TOLUCOMBI Comp. 80/12,5 mg (Comprimido)

Introducción

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tolucombi 40 mg/12,5 mg comprimidos EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 40 mg de telmisartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida. Excipientes con efecto conocido:
Cada comprimido contiene 57 mg de lactosa (como monohidrato) y 147,04 mg de sorbitol (E420).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.
Comprimidos de 40 mg/12,5 mg: de color blanco a casi blanco o blanco rosado en una cara y de color rosa jaspeado en la cara opuesta del comprimido biconvexo ovalado de dos capas, dimensiones del comprimido
15 mm x 7 mm.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.
Tolucombi, asociación a dosis fijas (40 mg de telmisartán/12,5 mg de hidroclorotiazida), está indicado en adultos cuya presión arterial no puede controlarse adecuadamente sólo con telmisartán.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Tolucombi debe tomarse en pacientes cuya presión arterial no puede controlarse adecuadamente sólo con telmisartán. Se recomienda el ajuste individual de la dosis de cada uno de los dos componentes, antes de cambiar a la asociación a dosis fijas. Si es clínicamente apropiado, puede considerarse el cambio directo de la monoterapia a las asociaciones fijas.
- Tolucombi 40 mg/12,5 mg puede administrarse una vez al día en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con telmisartán 40 mg.
- Tolucombi 80 mg/12,5 mg puede administrarse una vez al día en pacientes cuya presión arterial no
se controla adecuadamente con telmisartán 80 mg.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

Se aconseja una monitorización periódica de la función renal (ver sección 4.4).
El uso concomitante de telmisartán con aliskireno está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal
(tasa de filtración glomerular (TFG) < 60 ml/min/1,73 m₂) (ver sección 4.3).

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, la posología no debe superar los
40 mg/12,5 mg de Tolucombi una vez al día. Tolucombi está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con función hepática insuficiente (ver sección 4.4).

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de dosis.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tolucombi en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Los comprimidos de Tolucombi son para administración oral una vez al día y deben tomarse con líquido, con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Hipersensibilidad a otras sustancias derivadas de la sulfonamida (ya que hidroclorotiazida es un medicamento derivado de la sulfonamida).
- Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
- Colestasis y trastornos obstructivos biliares.
- Insuficiencia hepática grave.
- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
- Hipopotasemia refractaria, hipercalcemia.
El uso concomitante de telmisartán con aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m₂) (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII)
durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Insuficiencia hepática

Tolucombi no debe administrarse en pacientes con colestasis, trastornos obstructivos biliares o insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3) ya que telmisartán se elimina principalmente con la bilis. Puede esperarse que estos pacientes presenten un aclaramiento hepático de telmisartán reducido.
Además, Tolucombi debe utilizarse con precaución en pacientes con función hepática insuficiente o
enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñas alteraciones del equilibrio de líquidos y electrolitos pueden precipitar un coma hepático. No se dispone de experiencia clínica con Tolucombi en pacientes con insuficiencia hepática.

Hipertensión renovascular

En pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, tratados con medicamentos que afecten al sistema renina-angiotensina-aldosterona, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal.

Insuficiencia renal y trasplante renal

Tolucombi no debe administrarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina
<30 ml/min) (ver sección 4.3). No se dispone de experiencia respecto a la administración de Tolucombi en pacientes que han sufrido un trasplante renal reciente. La experiencia con Tolucombi en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada es escasa y, por lo tanto, se recomienda la monitorización periódica de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico. En pacientes con función renal insuficiente puede aparecer una azoemia asociada a diuréticos.

Hipovolemia intravascular

En pacientes con depleción de volumen y/o sodio, ocasionada por un tratamiento intensivo con diuréticos, por una dieta restrictiva en sal, por diarreas o vómitos, puede producirse una hipotensión sintomática, especialmente después de la primera dosis. Estas situaciones deben ser corregidas antes de la administración de Tolucombi.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona

El uso de telmisartán en combinación con aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m₂) (ver sección 4.3).
Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona se han notificado casos de hipotensión, síncope, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluyendo fallo renal agudo) en individuos susceptibles, especialmente si se utilizan en combinación con otros medicamentos que afectan
a este sistema. Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej. administrando telmisartán con otros bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona). Si se considera necesaria la administración conjunta, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal.

Otras situaciones con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona

En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema
renina-angiotensina-aldosterona (p. ej. pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con medicamentos que afectan a este sistema se ha asociado a hipotensión aguda, hiperazoemia, oliguria o, raramente, fallo renal agudo (ver sección 4.8).

Aldosteronismo primario

Los pacientes con aldosteronismo primario no responden, generalmente, a los medicamentos
antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. En consecuencia, no se recomienda el uso de Tolucombi.

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva

Como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Efectos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa, mientras que en pacientes diabéticos en tratamiento con insulina o antidiabéticos y en tratamiento con telmisartán puede aparecer hiperglucemia. Por lo tanto, en estos pacientes se debe considerar una monitorización de la glucosa en sangre. Cuando esté indicado, puede ser necesario un ajuste de la dosis de insulina o de antidiabéticos. Durante el tratamiento con tiazidas puede ponerse de manifiesto una diabetes mellitus latente.
Un aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos se ha asociado con el tratamiento diurético con tiazidas; sin embargo, con la dosis de 12,5 mg contenida en Tolucombi no se han descrito efectos o éstos han sido mínimos. En algunos pacientes tratados con tiazidas puede aparecer hiperuricemia o desencadenarse una gota franca.

Desequilibrio electrolítico

Como con cualquier paciente tratado con diuréticos, debe procederse a la determinación periódica de los electrólitos en suero a intervalos adecuados. Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden ser causa de desequilibrio de líquidos o electrólitos (incluyendo hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Son signos de indicio de desequilibrio de líquidos o de electrólitos la sequedad de boca, sed, astenia, letargia, somnolencia, inquietud, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales tales como náuseas o vómitos (ver sección 4.8).
- Hipopotasemia
Si bien puede desarrollarse hipopotasemia con el uso de diuréticos tiazídicos, el tratamiento simultáneo
con telmisartán puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con diuresis enérgica, en pacientes que reciben una ingesta oral inadecuada de electrólitos y en pacientes tratados simultáneamente con corticosteroides o la hormona adrenocorticotropa (ACTH) (ver sección 4.5).
- Hiperpotasemia
A la inversa, es posible una hiperpotasemia debida al antagonismo de los receptores de la angiotensina II
(AT₁) por el componente telmisartán de Tolucombi. Si bien no se ha documentado una hiperpotasemia clínicamente significativa con Tolucombi, los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal y/o insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus. Con Tolucombi deben administrarse conjuntamente con precaución, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio (ver sección 4.5).
- Hiponatremia y alcalosis hipoclorémica
No existe evidencia de que Tolucombi reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por diuréticos. Por lo general, el déficit de cloruro es leve y no suele requerir tratamiento.
- Hipercalcemia
Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y producir una elevación intermitente y ligera del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia marcada puede ser indicio de hiperparatiroidismo encubierto. La administración de tiazidas debe interrumpirse antes de realizar pruebas de la función paratiroidea.
- Hipomagnesemia
Las tiazidas han demostrado aumentar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede producir una hipomagnesemia (ver sección 4.5).

Sorbitol y lactosa monohidrato

Este medicamento contiene lactosa monohidrato y sorbitol. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa y/o a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa- galactosa no deben tomar este medicamento.

Diferencias étnicas

Al igual que sucede con otros antagonistas de los receptores de la angiotensina II, telmisartán es aparentemente menos eficaz en la disminución de la presión arterial en la población de raza negra que en las demás, posiblemente a causa de una mayor prevalencia de niveles bajos de renina entre la población hipertensa de raza negra.

Otras

Como sucede con cualquier fármaco antihipertensivo, un descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica, puede producir un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

General

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, si bien son más probables en pacientes con antecedentes de este tipo.
Con el uso de diuréticos tiazídicos, entre ellos la hidroclorotiazida, se ha descrito exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.
Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con diuréticos tiazídicos (ver sección 4.8). Si se presenta una reacción de fotosensibilidad durante el tratamiento se recomienda la interrupción del mismo.
Si se considera necesario volver a administrar el diurético, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol o a los rayos UVA artificiales.

Miopía Aguda y Glaucoma de Ángulo Cerrado

La hidroclorotiazida, una sulfonamida, puede provocar una reacción idiosincrática, dando lugar a miopía transitoria aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen una aparición brusca de agudeza visual disminuida o dolor ocular y típicamente aparecen entre horas y semanas después del inicio del tratamiento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede dar lugar a una pérdida de visión permanente. El tratamiento primario consiste en suspender la hidroclorotiazida tan rápido como sea posible. Si no se consigue controlar la presión ocular puede ser necesario considerar tratamientos médicos o quirúrgicos inmediatos. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir un historial de alergia a sulfonamida o penicilina.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

La combinación de telmisartán con aliskireno está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m₂) y no se recomienda en otros pacientes (ver secciones 4.3 y
4.4).

Litio

Medicamentos asociados con la pérdida de potasio y la hipopotasemia (p. ej. otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, corticosteroides, ACTH, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, ácido salicílico y derivados).

Si estos fármacos se prescriben junto con la asociación hidroclorotiazida-telmisartán, se aconseja monitorizar los niveles plasmáticos de potasio. Estos medicamentos pueden potenciar el efecto de hidroclorotiazida sobre el potasio sérico (ver sección 4.4).

Medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio o inducir hiperpotasemia (p. ej. inhibidores ECA, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio, ciclosporina u otros medicamentos tales como la heparina sódica)

Si estos medicamentos se prescriben junto con la asociación hidroclorotiazida-telmisartán, se aconseja
monitorizar los niveles plasmáticos de potasio. En base a la experiencia con el uso de otros medicamentos que contrarrestan el sistema renina-angiotensina, la administración concomitante de los medicamentos antes mencionados puede llevar a aumentar el potasio sérico y, por lo tanto, no se recomienda (ver sección
4.4).

Medicamentos afectados por alteraciones del potasio en suero

Se recomienda la monitorización periódica del potasio en suero y del ECG cuando Tolucombi se
administra con estos medicamentos afectados por alteraciones del potasio en suero (p. ej. glucósidos digitálicos, antiarrítmicos) y los siguientes medicamentos inductores de torsades de pointes (que incluyen algunos antiarrítmicos), ya que la hipopotasemia es un factor de predisposición de torsades de pointes.
- antiarrítmicos de Clase Ia (p. ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
- antiarrítmicos de Clase III (p. ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
- algunos antipsicóticos (p. ej. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
- otros (p. ej. bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacino, terfenadina, vincamina IV).

Glucósidos digitálicos

La hipomagnesemia o hipopotasemia inducida por las tiazidas favorece la aparición de arritmia inducida por los digitálicos (ver sección 4.4).

Digoxina

Cuando se administró telmisartán conjuntamente con digoxina se observaron aumentos medios en el pico de la concentración plasmática (49%) y en el valle de la concentración plasmática (20%) de digoxina. Al iniciar, ajustar e interrumpir el tratamiento con telmisartán, se deben monitorizar los niveles de digoxina para mantenerlos en el rango terapéutico.

Otros agentes antihipertensivos

Telmisartán puede aumentar el efecto hipotensor de otros antihipertensivos.

Antidiabéticos (orales e insulina)

Puede ser necesario un ajuste de la dosis del antidiabético (ver sección 4.4).

Metformina

La metformina debe utilizarse con precaución: existe riesgo de acidosis láctica inducida por un posible fallo de la función renal asociado a hidroclorotiazida.

Colestiramina y resinas de colestipol

La absorción de hidroclorotiazida se altera en presencia de resinas de intercambio aniónico.

Antiinflamatorios no esteroideos

El tratamiento con AINE (es decir, ácido acetilsalicílico administrado en dosis propias de un tratamiento antiinflamatorio, inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos) puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos y los efectos antihipertensivos de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II. En algunos pacientes con la función renal alterada (por ejemplo pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con la función renal alterada), la administración conjunta de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y agentes inhibidores de la ciclooxigenasa puede resultar en un mayor deterioro de la función renal, incluyendo posible fallo renal agudo, que normalmente es reversible. Por lo tanto, la combinación debe administrarse con precaución,
especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben ser hidratados de forma adecuada, y debe considerarse la monitorización de la función renal al inicio del tratamiento concomitante y de forma periódica a partir de entonces.
En uno de los estudios, la administración conjunta de telmisartán y ramipril condujo a un aumento de hasta
2,5 veces la AUC_0-24y C_máxde ramipril y ramiprilato. Se desconoce la relevancia clínica de esta observación.

Aminas presoras (p. ej. noradrenalina)

El efecto de aminas presoras puede estar disminuido.

Miorrelajantes no despolarizantes (p. ej. tubocurarina)

Hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los miorrelajantes no despolarizantes.

Medicamentos utilizados en el tratamiento de la gota (p. ej. probenecid, sulfinpirazona y alopurinol) Puede ser necesario el ajuste de dosis de los medicamentos uricosúricos ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel de ácido úrico en suero. Puede ser necesario un aumento de la dosis del probenecid o de la sulfinpirazona. La administración conjunta de la tiazida puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad del alopurinol.

Sales de calcio

Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar los niveles de calcio en suero debido a una excreción reducida.
Si es necesario prescribir suplementos de calcio, los niveles de calcio en suero deben monitorizarse y proceder al correspondiente ajuste de dosis.

Beta-bloqueantes y diazóxido

El efecto hiperglucemiante de los betabloqueantes y del diazóxido puede ser potenciado por las tiazidas.

Anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de diuréticos del tipo de las tiazidas al reducir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciamiento gástrico.

Amantadina

Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos ocasionados por la amantadina.

Citotóxicos (p. ej. ciclofosfamida, metotrexato)

Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de medicamentos citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.
En base a sus propiedades farmacológicas es posible que los siguientes medicamentos potencien el efecto hipotensor de todos los antihipertensivos incluyendo telmisartán: baclofeno, amifostina.
Además, la hipotensión ortostática puede agravarse por el alcohol, los barbitúricos, los narcóticos o los antidepresivos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y
4.4).

No existen datos suficientes sobre la utilización de Tolucombi en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARA II, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Ver sección 5.3).
Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonido de la función renal y del cráneo.
Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
Se dispone de experiencia limitada sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. En base al mecanismo de acción farmacológico de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión fetoplacentaria y puede provocar efectos fetales y neonatales como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.
La hidroclorotiazida no se debe usar para tratar el edema gestacional, la hipertensión gestacional o la preclampsia, debido al riesgo de disminución del volumen plasmático y de hipoperfusión placentaria, sin ningún efecto beneficioso sobre el curso de la enfermedad.
La hidroclorotiazida no se debe usar para tratar la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, excepto en situaciones raras en las que no se pueda utilizar ningún otro tratamiento.

Lactancia

Puesto que no existe información relativa a la utilización de este medicamento durante la lactancia, se recomienda no administrar Tolucombi durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros.
La hidroclorotiazida se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna. A dosis altas, las tiazidas provocan una diuresis intensa que puede inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de Tolucombi durante la lactancia. En caso de utilizar Tolucombi durante la lactancia, se deben utilizar las dosis más bajas posibles.

Fertilidad

En estudios preclínicos, no se han observado efectos de telmisartán e hidroclorotiazida en la fertilidad de machos y hembras.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Al conducir vehículos o manejar maquinaria, se debe tener en cuenta que con el tratamiento antihipertensivo, como por ejemplo con Tolucombi, pueden producirse ocasionalmente mareos o somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa más frecuente es mareo. Raramente puede aparecer angioedema grave (≥1/10.000 a
<1/1.000).
La incidencia global de las reacciones adversas descrita con Tolucombi fue comparable a aquella descrita con solo telmisartán, en ensayos clínicos controlados aleatorizados que incluyeron 1471 pacientes aleatorizados que recibieron telmisartán junto con hidroclorotiazida (835) o telmisartán solo (636). La relación entre las reacciones adversas y la dosis no se ha establecido y no se ha observado una correlación con el sexo, edad o raza de los pacientes.

Resumen tabulado de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en todos los ensayos clínicos y que se producen más frecuentemente (p≤0,05) con telmisartán junto con hidroclorotiazida que con placebo, se muestran a continuación, de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema. Las reacciones adversas conocidas para cada componente individual, pero que no han sido observadas en los ensayos clínicos, pueden producirse durante el tratamiento con Tolucombi.
Las reacciones adversas han sido ordenadas según sus frecuencias utilizando la siguiente clasificación:
muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000,
<1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Infecciones e infestaciones
Raras: Bronquitis, faringitis, sinusitis
Trastornos del sistema inmunológico
Raros: Exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico₁
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes: Hipopotasemia
Raros: Hiperuricemia, hiponatremia
Trastornos psiquiátricos
Poco frecuentes: Ansiedad
Raros: Depresión
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Mareo
Poco frecuentes: Síncope, parestesia
Raros: Insomnio, trastornos del sueño
Trastornos oculares
Raros: Alteraciones visuales, visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes: Vértigo
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes: Taquicardia, arritmias
Trastornos vasculares
Poco frecuentes: Hipotensión, hipotensión ortostática
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes: Disnea
Raros: Distrés respiratorio (incluyendo neumonía y edema pulmonar)
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes: Diarrea, sequedad de boca, flatulencia
Raros: Dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, vómitos, gastritis
Trastornos hepatobiliares
Raros: Función hepática anómala/trastorno hepático₂
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Raros: Angioedema (incluyendo desenlace mortal), eritema, prurito, exantema, hiperhidrosis, urticaria
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes: Dolor de espalda, espasmos musculares, mialgia
Raros: Artralgia, calambres musculares, dolor en las
extremidades
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes: Disfunción eréctil
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes: Dolor en el pecho
Raros: Enfermedad pseudogripal, dolor
Exploraciones complementarias:
Poco frecuentes: Aumento del ácido úrico en sangre
Raras: Aumento de la creatinina en sangre, aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, aumento de enzimas hepáticas
1: Basado en la experiencia poscomercialización.
2: Ver subsección ”Descripción de reacciones adversas seleccionadas” para más descripciones.

Información adicional sobre los componentes individuales

Las reacciones adversas, notificadas previamente con uno de los componentes individuales, pueden ser reacciones adversas potenciales con Tolucombi, incluso aunque no se hayan observado en los ensayos clínicos.

Telmisartán:

Las reacciones adversas se producen con frecuencia similar en pacientes tratados con placebo y con telmisartán.
En ensayos controlados con placebo, la incidencia global de reacciones adversas descrita con telmisartán (41,4%) fue normalmente comparable a placebo (43,9%). Las reacciones adversas detalladas a continuación han sido recogidas de todos los ensayos clínicos de pacientes tratados con telmisartán para la hipertensión o de pacientes de 50 años de edad en adelante que presentaban un alto riesgo de padecer acontecimientos cardiovasculares.
Infecciones e infestaciones
Poco frecuentes: Infección del tracto respiratorio superior,
infección del tracto urinario incluyendo cistitis
Raros: Sepsis incluyendo casos con desenlace mortal3
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuentes: Anemia
Raros: Eosinofilia, trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Raros: Hipersensibilidad, reacciones anafilácticas
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes: Hiperpotasemia
Raros: Hipoglucemia (en pacientes diabéticos)
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes: Bradicardia
Trastornos del sistema nervioso
Raros: Somnolencia
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes: Tos
Muy raros: Enfermedad pulmonar intersticial₃
Trastornos gastrointestinales
Raros: Molestias de estómago
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Raros: Eczema, erupción medicamentosa, erupción cutánea tóxica
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Raros: Artrosis, dolor en los tendones
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes: Insuficiencia renal (incluyendo fallo renal agudo)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes: Astenia
Exploraciones complementarias
Raros: Disminución de hemoglobina
3: Ver subsección ”Descripción de reacciones adversas seleccionadas” para más descripciones. Hidroclorotiazida:
Hidroclorotiazida puede causar o exacerbar la hipovolemia lo que puede llevar a un desequilibrio
electrolítico (ver sección 4.4).
Las reacciones adversas de frecuencia no conocida notificadas con la administración de hidroclorotiazida sola incluyen:
Infecciones e infestaciones
Frecuencia no conocida: Sialoadenitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuencia no conocida: Anemia aplásica, anemia hemolítica, depresión de la médula ósea, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuencia no conocida: Reacciones anafilácticas, hipersensibilidad
Trastornos endocrinos
Frecuencia no conocida: Control inadecuado de la diabetes mellitus
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuencia no conocida: Anorexia, disminución del apetito, desequilibrio
electrolítico, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipovolemia
Trastornos psiquiátricos
Frecuencia no conocida: Inquietud
Trastornos del sistema nervioso
Frecuencia no conocida: Mareo
Trastornos oculares
Frecuencia no conocida: Xantopsia, miopía aguda, glaucoma de ángulo cerrado
Trastornos vasculares
Frecuencia no conocida: Vasculitis necrosante
Trastornos gastrointestinales
Frecuencia no conocida: Pancreatitis, molestias de estómago
Trastornos hepatobiliares
Frecuencia no conocida: Ictericia hepatocelular, ictericia colestásica
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuencia no conocida: Síndrome pseudolúpico, reacciones de fotosensibilidad, vasculitis cutánea, necrolisis
epidérmica tóxica
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuencia no conocida: Debilidad
Trastornos renales y urinarios
Frecuencia no conocida: Nefritis intersticial, disfunción renal, glucosuria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuencia no conocida: Fiebre
Exploraciones complementarias
Frecuencia no conocida: Aumento de los triglicéridos

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Función hepática anormal/trastorno hepático

La mayoría de casos de función hepática anormal/trastorno hepático procedentes de la experiencia
poscomercialización con telmisartán se dieron en pacientes japoneses. Los pacientes japoneses tienen mayor probabilidad de experimentar estas reacciones adversas.

Sepsis

En el ensayo PRoFESS se observó una mayor incidencia de sepsis con telmisartán en comparación con placebo. Este acontecimiento puede ser un hallazgo casual o estar relacionado con un mecanismo actualmente no conocido (ver sección 5.1).

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial procedentes de la experiencia
poscomercialización asociados temporalmente a la toma de telmisartán. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

La información disponible de sobredosis con telmisartán en humanos es limitada. No se ha establecido el grado en que hidroclorotiazida se elimina por hemodiálisis.

Síntomas

Las manifestaciones más destacadas en caso de sobredosis de telmisartán fueron hipotensión y taquicardia; también se han notificado bradicardia, mareo, vómitos, aumento de la creatinina sérica y fallo renal agudo. La sobredosis de hidroclorotiazida se asocia con depleción de electrólitos (hipopotasemia, hipocloremia) e hipovolemia como resultado de diuresis excesiva. Los signos y síntomas más habituales de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede tener como consecuencia espasmos musculares y/o arritmia acentuada asociada con el uso concomitante de glucósidos digitálicos o determinados medicamentos antiarrítmicos.

Tratamiento

Telmisartán no se elimina por hemodiálisis. El paciente debe someterse a una monitorización estrecha y el
tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. El tratamiento depende del tiempo transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los síntomas. Entre las medidas sugeridas se incluye la inducción del vómito y/o el lavado gástrico. El carbón activado puede ser útil en el tratamiento de las sobredosis. Deben monitorizarse con frecuencia la creatinina y los electrólitos séricos. En caso de hipotensión el paciente debe ser colocado en decúbito supino, con administración rápida de sales y reposición de la volemia.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina II y diuréticos, código ATC: C09DA07
Tolucombi es una asociación de un antagonista de los receptores de la angiotensina II, telmisartán, y un diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La asociación de estos componentes tiene un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor grado que la administración única de cada uno de los componentes. Tolucombi una vez al día produce reducciones eficaces y suaves de la presión arterial dentro del rango de dosis terapéuticas.
Telmisartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II subtipo 1 (AT₁), eficaz por vía oral. Telmisartán desplaza a la angiotensina II, con una afinidad muy elevada, de su lugar de unión al receptor subtipo AT₁, el cual es responsable de las conocidas acciones de la angiotensina II. Telmisartán no presenta ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT₁. Telmisartán se une selectivamente al receptor AT₁. La unión es de larga duración. Telmisartán no muestra una afinidad destacable por otros receptores, incluyendo los AT₂y otros receptores AT menos caracterizados. El papel funcional de estos receptores no es conocido ni tampoco el efecto de su posible sobreestimulación por la angiotensina II, cuyos niveles están aumentados por telmisartán. Los niveles plasmáticos de aldosterona son disminuidos por telmisartán. Telmisartán no inhibe la renina plasmática humana ni bloquea los canales iónicos. Telmisartán no inhibe la enzima convertidora de la angiotensina (quininasa II), enzima que también degrada la bradiquinina. Por lo tanto, no es de esperar una potenciación de los efectos adversos mediados por bradiquinina.
Una dosis de 80 mg de telmisartán administrada a voluntarios sanos inhibe casi completamente el
aumento de la presión arterial producido por la angiotensina II. El efecto inhibidor se mantiene durante 24 horas y es todavía medible hasta las 48 horas.
Después de la administración de la primera dosis de telmisartán, el inicio de la actividad antihipertensiva se produce gradualmente en 3 horas. La reducción máxima de la presión arterial se alcanza generalmente a las
4-8 semanas de iniciar el tratamiento y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. El efecto
antihipertensivo persiste de forma constante hasta 24 horas después de la administración, incluso durante las últimas 4 horas previas a la administración siguiente, tal como se demuestra por mediciones ambulatorias de la presión arterial. Esto se confirma por mediciones hechas en el punto de máximo efecto e inmediatamente antes de la dosis siguiente (relación valle/pico, constantemente por encima del 80%, observada después de dosis de 40 y 80 mg de telmisartán en estudios clínicos controlados con placebo).
En pacientes hipertensos, telmisartán reduce la presión arterial tanto sistólica como diastólica sin afectar a la frecuencia del pulso. La eficacia antihipertensiva de telmisartán es comparable a la de fármacos representativos de otras clases de antihipertensivos (tal como se demostró en ensayos clínicos en los
cuales se comparó telmisartán con amlodipino, atenolol, enalaprilo, hidroclorotiazida y lisinoprilo).
Después de la interrupción brusca del tratamiento con telmisartán, la presión arterial vuelve gradualmente a los valores pretratamiento durante un periodo de varios días, sin evidencia de hipertensión de rebote.
En los ensayos clínicos, donde se compararon directamente los dos tratamientos antihipertensivos, la
incidencia de tos seca fue significativamente menor en pacientes tratados con telmisartán que en aquellos tratados con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.

Prevención cardiovascular

El ensayo ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) comparó los efectos de telmisartán, ramipril y la combinación de telmisartán y ramipril sobre los resultados cardiovasculares en 25.620 pacientes de 55 años de edad o mayores con historia de arteriopatía coronaria, ictus, ataque isquémico transitorio (AIT), arteriopatía periférica o diabetes mellitus tipo 2 acompañados de evidencia de daños en los órganos diana (p. ej. retinopatía, hipertrofia ventricular izquierda, macro o microalbuminuria), al ser una población en riesgo de acontecimientos cardiovasculares.
Los pacientes se aleatorizaron a uno de los siguientes tres grupos de tratamiento: telmisartán 80 mg (n=8.542), ramipril 10 mg (n=8.576), o la combinación de telmisartán 80 mg más ramipril 10 mg (n=8.502), y se les realizó seguimiento durante un tiempo de observación medio de 4,5 años.
Telmisartán mostró un efecto similar a ramipril en la reducción de la variable principal compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva. La incidencia de la variable principal fue similar en los grupos de telmisartán (16,7%) y ramipril (16,5%). El cociente de riesgos para telmisartán versus ramipril fue de 1,01 (intervalo de confianza 97,5% 0,93 – 1,10, p (no inferioridad) = 0,0019 en un margen de 1,13). La tasa de mortalidad
por cualquier causa fue de 11,6% y 11,8% entre los pacientes tratados con telmisartán y ramipril,
respectivamente.
Se observó que la eficacia de telmisartán era similar a la de ramipril en la variable secundaria pre- especificada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal [0,99 (intervalo de confianza 97,5% 0,90 – 1,08), p (no inferioridad) = 0,0004], variable principal en el ensayo de referencia HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), que había estudiado el efecto de ramipril versus placebo.
El ensayo TRANSCEND aleatorizó pacientes intolerantes a los IECA con criterios de inclusión similares al ensayo ONTARGET con telmisartán 80 mg (n=2.954) o placebo (n=2.972), ambos administrados además del tratamiento convencional. La duración media del seguimiento fue de 4 años y 8 meses. No se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de la variable principal compuesta (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva) [15,7% en el grupo de telmisartán y 17,0% en el grupo de placebo con un cociente de riesgos de 0,92 (intervalo de confianza 95% 0,81 – 1,05, p=0,22)]. En la variable secundaria pre-especificada compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal hubo evidencia de un beneficio de telmisartán en comparación con placebo [0,87 (intervalo de confianza 95% 0,76 – 1,00, p=0,048)]. No hubo ninguna evidencia de beneficio en la mortalidad cardiovascular (cociente de riesgos 1,03, intervalo de confianza 95% 0,85 – 1,24).
Tos y angioedema se notificaron con menor frecuencia en pacientes tratados con telmisartán que en pacientes tratados con ramipril, mientras que hipotensión se notificó con mayor frecuencia con telmisartán.
Combinar telmisartán y ramipril no añadió ningún beneficio adicional a ramipril o telmisartán solos, la mortalidad CV y todas las causas de mortalidad fueron numéricamente superiores con la combinación. Además, hubo una incidencia significativamente superior de hiperpotasemia, insuficiencia renal, hipotensión y síncope en el brazo de la combinación. Por lo tanto, no se recomienda el uso de la combinación de telmisartán y ramipril en esta población.
En el ensayo “Prevention Regimen for Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS), en pacientes de
50 años en adelante, que habían padecido un accidente cerebrovascular reciente, se observó una mayor
incidencia de sepsis con el tratamiento de telmisartán en comparación con el grupo de placebo, 0,70% frente a 0,49% [RR 1,43 (intervalo de confianza del 95% [1,00-2,06)]; la incidencia de casos de sepsis mortal fue mayor en pacientes que tomaban telmisartán (0,33%) frente a pacientes que tomaban placebo (0,16%) [RR 2,07 (intervalo de confianza del 95 % 1,14-3,76)]. La mayor tasa de casos de sepsis observada en asociación con el uso de telmisartán podría ser un hecho aislado o estar relacionado con un mecanismo actualmente no conocido.
Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. No se conoce a fondo el mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos. Las tiazidas afectan a los mecanismos tubulares renales de reabsorción de electrólitos aumentando directamente la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de hidroclorotiazida reduce el volumen de plasma, potencia la actividad de la renina en plasma, aumenta la secreción de aldosterona, con el consiguiente incremento de la pérdida de bicarbonato y potasio urinarios, y reduce el potasio en suero. Debido, al parecer, al bloqueo del sistema remina-angiotensiva-aldosterona, la administración simultánea de telmisartán tiende a invertir la pérdida de potasio asociada con estos diuréticos. Con hidroclorotiazidas, la diuresis se inicia en 2 horas y el efecto máximo se alcanza al cabo de unas 4 horas, mientras que la acción tiene una duración aproximada de 6 -
12 horas.
Estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovasculares.
Se desconocen, por el momento, los efectos de la asociación a dosis fijas de telmisartán/HCTZ sobre la mortalidad y morbilidad cardiovascular.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La administración concomitante de hidroclorotiazida y telmisartán carece de efecto sobre las respectivas farmacocinéticas de estos dos fármacos en individuos sanos.

Absorción

Telmisartán: Después de la administración oral, las concentraciones máximas de telmisartán se alcanzan
0,5-1,5 horas después de la administración de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de telmisartán a dosis de 40 mg y 160 mg fue del 42% y 58% respectivamente. La comida reduce ligeramente la biodisponibilidad de telmisartán con una reducción del área bajo la curva concentración plasmática-
tiempo (AUC) de alrededor del 6% con el comprimido de 40 mg y de alrededor del 19% después de una dosis de 160 mg. Tres horas después de la administración las concentraciones en plasma son similares si telmisartán se administra en ayunas o con alimento. No se prevé que la pequeña disminución de la AUC provoque una disminución de la eficacia terapéutica. La farmacocinética de telmisartán administrado por vía oral no es lineal dentro del intervalo de dosis de 20-160 mg con aumentos más que proporcionales de las concentraciones en plasma (C_máxy AUC) con dosis progresivamente mayores. Telmisartán no se acumula significativamente en el plasma en caso de administración repetida.
Hidroclorotiazida: Después de la administración oral de Tolucombi, las concentraciones máximas de
hidroclorotiazida se alcanzan aproximadamente al cabo de 1,0-3,0 horas después de la administración de la dosis. En base a la excreción renal acumulativa de hidroclorotiazida, la biodisponibilidad absoluta fue alrededor del 60%.

Distribución

Telmisartán se une de forma elevada a las proteínas plasmáticas (>99,5%), principalmente a la albúmina y
a la glucoproteína alfa-1 ácida. El volumen de distribución aparente de telmisartán es de aproximadamente
500 litros indicando una unión tisular adicional.
La unión de hidroclorotiazida a las proteínas plasmáticas es del 68% y su volumen aparente de distribución es de 0,83 - 1,14 l/kg.

Biotransformación

Telmisartán se metaboliza por conjugación para formar un acilglucurónido farmacológicamente inactivo. El glucurónido del compuesto original es el único metabolito que ha sido identificado en humanos. Después de una dosis única de telmisartán marcado con C₁₄, el glucurónido representa aproximadamente
el 11% de la radiactividad medida en plasma. Las isoenzimas del citocromo P450 no se ven afectadas en el metabolismo de telmisartán.
Hidroclorotiazida no se metaboliza en el ser humano.

Eliminación

Telmisartán: Después de la administración intravenosa u oral de telmisartán marcado con C₁₄la mayor parte de la dosis administrada (>97%) se eliminó en las heces vía excreción biliar. En orina sólo se
encontraron cantidades insignificantes. El aclaramiento plasmático total de telmisartán después de la administración oral es >1500 ml/min. La semivida de eliminación terminal fue >20 horas. Hidroclorotiazida se excreta casi completamente como fármaco inalterado en la orina. Alrededor del 60%
de la dosis oral se elimina en el plazo de 48 horas. El aclaramiento renal es de alrededor de 250 a
300 ml/min. La semivida de eliminación terminal de hidroclorotiazida es de 10 - 15 horas.

Grupos especiales de población

Edad avanzada

La farmacocinética de telmisartán no difiere entre los pacientes de edad avanzada y los menores de 65
años.

Sexo

Las concentraciones de telmisartán son por lo general 2-3 veces mayores en las mujeres que en los varones. Sin embargo, en ensayos clínicos no se han encontrado en mujeres elevaciones significativas de la respuesta de la presión arterial ni de la incidencia de hipotensión ortostática. No se requiere ajuste de dosis. Se advirtió una tendencia a concentraciones de telmisartán en plasma en mujeres superiores a las de los hombres. Esto no fue considerado de relevancia clínica.

Insuficiencia renal

La excreción renal no contribuye al aclaramiento de telmisartán. En base a la escasa experiencia en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min, media aprox. 50 ml/min) no se requiere ajuste de dosis en pacientes con función renal reducida. Telmisartán no se elimina de la sangre por hemodiálisis. En pacientes con función renal insuficiente la velocidad de eliminación de hidroclorotiazida está reducida. En un estudio típico realizado en pacientes con un aclaramiento medio de creatinina de 90 ml/min la semivida de eliminación de hidroclorotiazida estaba aumentada. La semivida de eliminación en pacientes funcionalmente anéfricos es de alrededor de 34 horas.

Insuficiencia hepática

Los estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática mostraron un aumento de la biodisponibilidad absoluta hasta casi el 100%. La semivida de eliminación no varía en pacientes con insuficiencia hepática.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios preclínicos de seguridad realizados con la administración conjunta de telmisartán e hidroclorotiazida en ratas y perros normotensos, las dosis que producían una exposición comparable a la del rango terapéutico clínico no dieron lugar a hallazgos adicionales no observados previamente con la administración única de cada una de estas sustancias. No se observaron hallazgos toxicológicos de relevancia para el uso terapéutico en humanos.
Hallazgos toxicológicos bien conocidos correspondientes a estudios preclínicos con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina II fueron: una reducción de los parámetros de la serie roja (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito), alteraciones de la hemodinámica renal (aumento de la creatinina y nitrógeno ureico en sangre), aumento de la actividad de la renina en plasma, hipertrofia/hiperplasia de células yuxtaglomerulares y lesión de la mucosa gástrica. Las lesiones gástricas podrían evitarse o mejorar con suplementos salinos orales y alojamiento en grupo de los animales. En perros se observaron dilatación y atrofia de túbulos renales. Se considera que estos hallazgos obedecen a la actividad farmacológica de telmisartán.
No se observó evidencia clara de un efecto teratógeno; sin embargo, a niveles de dosis tóxicas de telmisartán se observó un efecto en el desarrollo postnatal de la descendencia como, por ejemplo, peso corporal inferior y retraso en abrir los ojos.
Telmisartán no mostró evidencia de mutagenicidad ni de actividad clastogénica de importancia en estudios

in vitro ni de carginogenicidad en ratas y ratones. Estudios con hidroclorotiazida han demostrado

evidencia equívoca de efecto genotóxico o carcinogénico en algunos modelos experimentales. No obstante, la amplia experiencia en humanos con hidroclorotiazida no ha conseguido demostrar una asociación entre su uso y un aumento de neoplasmas.
Para el potencial fetotóxico de la asociación telmisartán/hidroclorotiazida ver sección 4.6.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Hidroxipropilcelulosa Lactosa monohidrato Estearato de magnesio Manitol
Meglumina
Povidona (K30)
Óxido de hierro rojo (E172)
Sílice coloidal anhidra Hidróxido sódico (E524) Fumarato de estearilo sódico Sorbitol (E420)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísteres (lámina de OPA/Al/PVC//lámina de Al): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 y 100 comprimidos en una caja.
Blísteres (lámina de OPA/Al/PE con desecante//lámina de Al): 14 y 98 comprimidos en una caja. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/821/001
EU/1/13/821/002
EU/1/13/821/003
EU/1/13/821/004
EU/1/13/821/005
EU/1/13/821/006
EU/1/13/821/007
EU/1/13/821/008
EU/1/13/821/009
EU/1/13/821/010
EU/1/13/821/031

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13/marzo/2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tolucombi 80 mg/12,5 mg comprimidos EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 80 mg de telmisartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida. Excipientes con efecto conocido:
Cada comprimido contiene 114 mg de lactosa (como monohidrato) y 294,08 mg de sorbitol (E420).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.
Comprimidos de 80 mg/12,5 mg: de color blanco a casi blanco o blanco rosado en una cara y de color rosa jaspeado en la cara opuesta del comprimido biconvexo ovalado de dos capas, dimensiones del comprimido
18 mm x 9 mm.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.
Tolucombi asociación a dosis fijas (80 mg de telmisartán/12,5 mg de hidroclorotiazida), está indicado en adultos cuya presión arterial no puede controlarse adecuadamente sólo con telmisartán.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, la posología no debe superar los
40 mg/12,5 mg de Tolucombi una vez al día. Tolucombi está contraindicado en pacientes con insuficiencia
hepática grave. Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con función hepática insuficiente
(ver sección 4.4).

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de dosis.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tolucombi en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Los comprimidos de Tolucombi son para administración oral una vez al día y deben tomarse con líquido, con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Hipersensibilidad a otras sustancias derivadas de la sulfonamida (ya que hidroclorotiazida es un
medicamento derivado de la sulfonamida).
- Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
- Colestasis y trastornos obstructivos biliares.
- Insuficiencia hepática grave.
- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).
- Hipopotasemia refractaria, hipercalcemia.
El uso concomitante de telmisartán con aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m₂) (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Insuficiencia hepática

Tolucombi no debe administrarse en pacientes con colestasis, trastornos obstructivos biliares o insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3) ya que telmisartán se elimina principalmente con la bilis. Puede esperarse que estos pacientes presenten un aclaramiento hepático de telmisartán reducido.
Además, Tolucombi debe utilizarse con precaución en pacientes con función hepática insuficiente o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñas alteraciones del equilibrio de líquidos y electrolitos pueden precipitar un coma hepático. No se dispone de experiencia clínica con Tolucombi en pacientes con insuficiencia hepática.

Hipertensión renovascular

En pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón funcional,
tratados con medicamentos que afecten al sistema renina-angiotensina-aldosterona, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal.

Insuficiencia renal y trasplante renal

Hipovolemia intravascular

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona

El uso de telmisartán en combinación con aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m₂) (ver sección 4.3).
Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona se han notificado casos de hipotensión, síncope, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluyendo fallo renal agudo) en individuos susceptibles, especialmente si se utilizan en combinación con otros medicamentos que afectan a este sistema. Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina- aldosterona (p. ej. administrando telmisartán con otros bloqueantes del sistema renina-angiotensina- aldosterona). Si se considera necesaria la administración conjunta, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal.

Otras situaciones con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona

Aldosteronismo primario

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva

Como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Efectos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa, mientras que en pacientes diabéticos en tratamiento con insulina o antidiabéticos y en tratamiento con telmisartán puede aparecer hipoglucemia. Por lo tanto, en estos pacientes se debe considerar una monitorización de la glucosa en sangre. Cuando
esté indicado, puede ser necesario un ajuste de la dosis de insulina o de antidiabéticos. Durante el
tratamiento con tiazidas puede ponerse de manifiesto una diabetes mellitus latente.
Un aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos se ha asociado con el tratamiento diurético con tiazidas; sin embargo, con la dosis de 12,5 mg contenida en Tolucombi no se han descrito efectos o éstos han sido mínimos. En algunos pacientes tratados con tiazidas puede aparecer hiperuricemia o desencadenarse una gota franca.

Desequilibrio electrolítico

Como con cualquier paciente tratado con diuréticos, debe procederse a la determinación periódica de los electrólitos en suero a intervalos adecuados.
Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden ser causa de desequilibrio de líquidos o electrólitos (incluyendo hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Son signos de indicio de desequilibrio de líquidos o de electrólitos la sequedad de boca, sed, astenia, letargia, somnolencia,
inquietud, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos
gastrointestinales tales como náuseas o vómitos (ver sección 4.8).
- Hipopotasemia
Si bien puede desarrollarse hipopotasemia con el uso de diuréticos tiazídicos, el tratamiento simultáneo con telmisartán puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con diuresis enérgica, en pacientes que reciben una ingesta oral inadecuada de electrólitos y en pacientes tratados simultáneamente con corticosteroides o la hormona adrenocorticotropa (ACTH) (ver sección 4.5).
- Hiperpotasemia
A la inversa, es posible una hiperpotasemia debida al antagonismo de los receptores de la angiotensina II (AT₁) por el componente telmisartán de Tolucombi. Si bien no se ha documentado una hiperpotasemia clínicamente significativa con Tolucombi, los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal y/o insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus. Con Tolucombi deben administrarse conjuntamente con precaución, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio (ver sección 4.5).
- Hiponatremia y alcalosis hipoclorémica
No existe evidencia de que Tolucombi reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por diuréticos. Por lo general, el déficit de cloruro es leve y no suele requerir tratamiento.
- Hipercalcemia
Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y producir una elevación intermitente y ligera del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia marcada puede ser indicio de hiperparatiroidismo encubierto. La administración de tiazidas debe interrumpirse antes de realizar pruebas de la función paratiroidea.
- Hipomagnesemia
Las tiazidas han demostrado aumentar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede producir una hipomagnesemia (ver sección 4.5).

Sorbitol y lactosa monohidrato

Diferencias étnicas

Al igual que sucede con otros antagonistas de los receptores de la angiotensina II, telmisartán es aparentemente,menos eficaz en la disminución de la presión arterial en la población de raza negra que en las demás, posiblemente a causa de una mayor prevalencia de niveles bajos de renina entre la población hipertensa de raza negra.

Otras

General

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin
antecedentes de alergia o asma bronquial, si bien son más probables en pacientes con antecedentes de este tipo.
Con el uso de diuréticos tiazídicos, entre ellos la hidroclorotiazida, se ha descrito exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.
Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con diuréticos tiazídicos (ver sección 4.8). Si se presenta una reacción de fotosensibilidad durante el tratamiento se recomienda la interrupción del
mismo. Si se considera necesario volver a administrar el diurético, se recomienda proteger las zonas
expuestas al sol o a los rayos UVA artificiales.

Miopía Aguda y Glaucoma de Ángulo Cerrado

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Litio

Si estos fármacos se prescriben junto con la asociación hidroclorotiazida-telmisartán, se aconseja monitorizar los niveles plasmáticos de potasio. Estos medicamentos pueden potenciar el efecto de
hidroclorotiazida sobre el potasio sérico (ver sección 4.4).

Si estos medicamentos se prescriben junto con la asociación hidroclorotiazida-telmisartán, se aconseja monitorizar los niveles plasmáticos de potasio. En base a la experiencia con el uso de otros medicamentos que contrarrestan el sistema renina-angiotensina, la administración concomitante de los medicamentos antes mencionados puede llevar a aumentar el potasio sérico y, por lo tanto, no se recomienda (ver sección
4.4).

Medicamentos afectados por alteraciones del potasio en suero

Se recomienda la monitorización periódica del potasio en suero y del ECG cuando Tolucombi se administra con estos medicamentos afectados por alteraciones del potasio en suero (p. ej. glucósidos digitálicos, antiarrítmicos) y los siguientes medicamentos inductores de torsades de pointes (que incluyen algunos antiarrítmicos), ya que la hipopotasemia es un factor de predisposición de torsades de pointes.
- antiarrítmicos de Clase Ia (p. ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
- antiarrítmicos de Clase III (p. ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
- algunos antipsicóticos (p. ej. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
- otros (p. ej. bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina,
esparfloxacino, terfenadina, vincamina IV).

Glucósidos digitálicos

La hipomagnesemia o hipopotasemia inducida por las tiazidas favorece la aparición de arritmia inducida por los digitálicos (ver sección 4.4).

Digoxina

Otros agentes antihipertensivos

Telmisartán puede aumentar el efecto hipotensor de otros antihipertensivos.

Antidiabéticos (orales e insulina)

Puede ser necesario un ajuste de la dosis del antidiabético (ver sección 4.4).

Metformina

La metformina debe utilizarse con precaución: existe riesgo de acidosis láctica inducida por un posible
fallo de la función renal asociado a hidroclorotiazida.

Colestiramina y resinas de colestipol

La absorción de hidroclorotiazida se altera en presencia de resinas de intercambio aniónico.

Antiinflamatorios no esteroideos

El tratamiento con AINE (es decir, ácido acetilsalicílico administrado en dosis propias de un tratamiento
antiinflamatorio, inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos) puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos y los efectos antihipertensivos de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II. En algunos pacientes con la función renal alterada (p. ej. pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con la función renal alterada), la administración conjunta de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y agentes inhibidores de la ciclooxigenasa
puede resultar en un mayor deterioro de la función renal, incluyendo posible fallo renal agudo, que normalmente es reversible. Por lo tanto, la combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben ser hidratados de forma adecuada, y debe
considerarse la monitorización de la función renal al inicio del tratamiento concomitante y de forma
periódica a partir de entonces.
En uno de los estudios, la administración conjunta de telmisartán y ramipril condujo a un aumento de hasta 2,5 veces la AUC_0-24y C_máxde ramipril y ramiprilato. Se desconoce la relevancia clínica de esta observación.

Aminas presoras (p. ej. noradrenalina)

El efecto de aminas presoras puede estar disminuido.

Miorrelajantes no despolarizantes (p. ej. tubocurarina)

Hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los miorrelajantes no despolarizantes.

Sales de calcio

Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar los niveles de calcio en suero debido a una excreción reducida. Si es necesario prescribir suplementos de calcio, los niveles de calcio en suero deben monitorizarse y proceder al correspondiente ajuste de dosis.

Beta-bloqueantes y diazóxido

El efecto hiperglucemiante de los betabloqueantes y del diazóxido puede ser potenciado por las tiazidas.

Amantadina

Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos ocasionados por la amantadina.

Citotóxicos (p. ej. ciclofosfamida, metotrexato)

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y
4.4).
No existen datos suficientes sobre la utilización de Tolucombi en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Ver sección 5.3).
Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonido de la función renal y del cráneo.
Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
Se dispone de experiencia limitada sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. En base al mecanismo de acción farmacológico de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión fetoplacentaria y puede provocar efectos fetales y neonatales como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.
La hidroclorotiazida no se debe usar para tratar el edema gestacional, la hipertensión gestacional o la preclampsia, debido al riesgo de disminución del volumen plasmático y de hipoperfusión placentaria, sin ningún efecto beneficioso sobre el curso de la enfermedad.
La hidroclorotiazida no se debe usar para tratar la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, excepto en situaciones raras en las que no se pueda utilizar ningún otro tratamiento.

Lactancia

Fertilidad

En estudios preclínicos, no se han observado efectos de telmisartán e hidroclorotiazida en la fertilidad de machos y hembras.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Al conducir vehículos o manejar maquinaria, se debe tener en cuenta que con el tratamiento antihipertensivo, como por ejemplo con Tolucombi, pueden producirse ocasionalmente mareos o somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa más frecuente es mareo. Raramente puede aparecer angioedema grave (≥1/10.000 a
<1/1.000).
La incidencia global de las reacciones adversas descrita con Tolucombi fue comparable a aquella descrita con sólo telmisartán, en ensayos clínicos controlados aleatorizados que incluyeron 1471 pacientes aleatorizados que recibieron telmisartán junto con hidroclorotiazida (835) o telmisartán solo (636). La relación entre las reacciones adversas y la dosis no se ha establecido y no se ha observado una correlación con el sexo, edad o raza de los pacientes.

Resumen tabulado de reacciones adversas

₁

sistémico
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes: Hipopotasemia
Raros: Hiperuricemia, hiponatremia
Trastornos psiquiátricos
Poco frecuentes: Ansiedad
Raros: Depresión
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Mareo
Poco frecuentes: Síncope, parestesia
Raros: Insomnio, trastornos del sueño
Trastornos oculares
Raros: Alteraciones visuales, visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes: Vértigo
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes: Taquicardia, arritmias
Trastornos vasculares
Poco frecuentes: Hipotensión, hipotensión ortostática
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes: Disnea
Raros: Distrés respiratorio (incluyendo neumonía y edema pulmonar)
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes: Diarrea, sequedad de boca, flatulencia
Raros: Dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, vómitos, gastritis
Trastornos hepatobiliares
Raros: Función hepática anómala/trastorno hepático₂
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Raros: Angioedema (incluyendo desenlace mortal),
eritema, prurito, exantema, hiperhidrosis, urticaria
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes: Dolor de espalda, espasmos musculares, mialgia
Raros: Artralgia, calambres musculares, dolor en las extremidades
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes: Disfunción eréctil
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes: Dolor en el pecho
Raros: Enfermedad pseudogripal, dolor
Exploraciones complementarias:
Poco frecuentes: Aumento del ácido úrico en sangre
Raras: Aumento de la creatinina en sangre, aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, aumento de enzimas hepáticas
1: Basado en la experiencia poscomercialización.
2: Ver sección subsección “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” para más descripciones.

Información adicional sobre los componentes individuales

Telmisartán:

₃

Muy raros: Enfermedad pulmonar intersticial
Trastornos gastrointestinales
Raros: Molestias de estómago
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Raros: Eczema, erupción medicamentosa, erupción cutánea tóxica
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Raros: Artrosis, dolor en los tendones
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes: Insuficiencia renal (incluyendo fallo renal agudo)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes: Astenia
Exploraciones complementarias
Raros: Disminución de hemoglobina
3: Ver subsección ”Descripción de reacciones adversas seleccionadas” para más descripciones. Hidroclorotiazida:
Hidroclorotiazida puede causar o exacerbar la hipovolemia lo que puede llevar a un desequilibrio electrolítico (ver sección 4.4).
Las reacciones adversas de frecuencia no conocida notificadas con la administración de hidroclorotiazida sola incluyen:
Infecciones e infestaciones
Frecuencia no conocida: Sialoadenitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuencia no conocida: Anemia aplásica, anemia hemolítica, depresión de la médula ósea, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuencia no conocida: Reacciones anafilácticas, hipersensibilidad
Trastornos endocrinos
Frecuencia no conocida: Control inadecuado de la diabetes mellitus
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuencia no conocida: Anorexia, disminución del apetito, desequilibrio electrolítico, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipovolemia
Trastornos psiquiátricos
Frecuencia no conocida: Inquietud
Trastornos del sistema nervioso
Frecuencia no conocida: Mareo
Trastornos oculares
Frecuencia no conocida: Xantopsia, miopía aguda, glaucoma de ángulo
cerrado
Trastornos vasculares
Frecuencia no conocida: Vasculitis necrosante
Trastornos gastrointestinales
Frecuencia no conocida: Pancreatitis, molestias de estómago
Trastornos hepatobiliares
Frecuencia no conocida: Ictericia hepatocelular, ictericia colestásica
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuencia no conocida: Síndrome pseudolúpico, reacciones de fotosensibilidad, vasculitis cutánea, necrolisis epidérmica tóxica
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuencia no conocida: Debilidad
Trastornos renales y urinarios
Frecuencia no conocida: Nefritis intersticial, disfunción renal, glucosuria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuencia no conocida: Fiebre
Exploraciones complementarias
Frecuencia no conocida: Aumento de los triglicéridos

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Función hepática anormal/trastorno hepático

Sepsis

Enfermedad pulmonar intersticial

Notificación de sospechas de reacciones adversas

4.9 Sobredosis

La información disponible de sobredosis con telmisartán en humanos es limitada. No se ha establecido el grado en que hidroclorotiazida se elimina por hemodiálisis.

Síntomas

Tratamiento

Telmisartán no se elimina por hemodiálisis. El paciente debe someterse a una monitorización estrecha y el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. El tratamiento depende del tiempo transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los síntomas. Entre las medidas sugeridas se incluye la inducción del vómito y/o el lavado gástrico. El carbón activado puede ser útil en el tratamiento de las sobredosis. Deben monitorizarse con frecuencia la creatinina y los electrólitos séricos. En caso de hipotensión el paciente debe ser colocado en decúbito supino, con administración rápida de sales y reposición de la volemia.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina II y diuréticos, código ATC: C09DA07
Tolucombi es una asociación de un antagonista de los receptores de la angiotensina II, telmisartán, y un diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La asociación de estos componentes tiene un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor grado que la administración única de cada uno de los componentes. Tolucombi una vez al día produce reducciones eficaces y suaves de la presión arterial dentro del rango de dosis terapéuticas.
Telmisartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II subtipo 1 (AT₁), eficaz por vía oral. Telmisartán desplaza a la angiotensina II, con una afinidad muy elevada, de su lugar de unión al receptor subtipo AT₁, el cual es responsable de las conocidas acciones de la angiotensina II. Telmisartán no presenta ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT₁. Telmisartán se une selectivamente al receptor AT₁. La unión es de larga duración. Telmisartán no muestra una afinidad destacable por otros receptores, incluyendo los AT₂y otros receptores AT menos caracterizados. El papel funcional de estos receptores no es conocido ni tampoco el efecto de su posible sobreestimulación por la angiotensina II, cuyos niveles están aumentados por telmisartán. Los niveles plasmáticos de aldosterona son disminuidos por telmisartán. Telmisartán no inhibe la renina plasmática humana ni bloquea los canales iónicos. Telmisartán no inhibe la enzima convertidora de la angiotensina (quininasa II), enzima que también degrada la bradiquinina. Por lo tanto, no es de esperar una potenciación de los efectos adversos
mediados por bradiquinina.
Una dosis de 80 mg de telmisartán administrada a voluntarios sanos, inhibe casi completamente el aumento de la presión arterial producido por la angiotensina II. El efecto inhibidor se mantiene durante
24 horas y es todavía medible hasta las 48 horas.
Después de la administración de la primera dosis de telmisartán, el inicio de la actividad antihipertensiva se produce gradualmente en 3 horas. La reducción máxima de la presión arterial se alcanza generalmente a las
4-8 semanas de iniciar el tratamiento y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. El efecto
antihipertensivo persiste de forma constante hasta 24 horas después de la administración, incluso durante las últimas 4 horas previas a la administración siguiente, tal como se demuestra por mediciones ambulatorias de la presión arterial. Esto se confirma por mediciones hechas en el punto de máximo efecto e inmediatamente antes de la dosis siguiente (relación valle/pico, constantemente por encima del 80%, observada después de dosis de 40 y 80 mg de telmisartán en estudios clínicos controlados con placebo).
En pacientes hipertensos, telmisartán reduce la presión arterial tanto sistólica como diastólica sin afectar a la frecuencia del pulso. La eficacia antihipertensiva de telmisartán es comparable a la de fármacos representativos de otras clases de antihipertensivos (tal como se demostró en ensayos clínicos en los cuales se comparó telmisartán con amlodipino, atenolol, enalaprilo, hidroclorotiazida y lisinoprilo).
Después de la interrupción brusca del tratamiento con telmisartán, la presión arterial vuelve gradualmente a los valores pretratamiento durante un periodo de varios días, sin evidencia de hipertensión de rebote.
En los ensayos clínicos, donde se compararon directamente los dos tratamientos antihipertensivos, la incidencia de tos seca fue significativamente menor en pacientes tratados con telmisartán que en aquellos tratados con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.

Prevención cardiovascular

El ensayo ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) comparó los efectos de telmisartán, ramipril y la combinación de telmisartán y ramipril sobre los resultados cardiovasculares en 25.620 pacientes de 55 años de edad o mayores con historia de arteriopatía coronaria, ictus, ataque isquémico transitorio (AIT), arteriopatía periférica o diabetes mellitus tipo 2 acompañados de evidencia de daños en los órganos diana (p. ej. retinopatía, hipertrofia ventricular izquierda, macro o microalbuminuria), al ser una población en riesgo de acontecimientos cardiovasculares.
Los pacientes se aleatorizaron a uno de los siguientes tres grupos de tratamiento: telmisartán 80 mg (n=8.542), ramipril 10 mg (n=8.576), o la combinación de telmisartán 80 mg más ramipril 10 mg (n=8.502), y se les realizó seguimiento durante un tiempo de observación medio de 4,5 años.
Telmisartán mostró un efecto similar a ramipril en la reducción de la variable principal compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva. La incidencia de la variable principal fue similar en los grupos de telmisartán (16,7%) y ramipril (16,5%). El cociente de riesgos para telmisartán versus ramipril fue de 1,01 (intervalo de confianza 97,5% 0,93 – 1,10, p (no inferioridad) = 0,0019 en un margen de 1,13). La tasa de mortalidad
por cualquier causa fue de 11,6% y 11,8% entre los pacientes tratados con telmisartán y ramipril,
respectivamente.
Se observó que la eficacia de telmisartán era similar a la de ramipril en la variable secundaria pre- especificada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal [0,99 (intervalo de confianza 97,5% 0,90 – 1,08), p (no inferioridad) = 0,0004], variable principal en el ensayo de referencia HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), que había estudiado el efecto de ramipril versus placebo.
El ensayo TRANSCEND aleatorizó pacientes intolerantes a los IECA con criterios de inclusión similares al ensayo ONTARGET con telmisartán 80 mg (n=2.954) o placebo (n=2.972), ambos administrados además del tratamiento convencional. La duración media del seguimiento fue de 4 años y 8 meses. No se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de la variable principal compuesta (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva) [15,7% en el grupo de telmisartán y 17,0% en el grupo de placebo con un cociente de riesgos de 0,92 (intervalo de confianza 95% 0,81 – 1,05, p=0,22)]. En la variable secundaria pre-especificada compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal hubo evidencia de un beneficio de telmisartán en comparación con placebo [0,87 (intervalo de confianza 95% 0,76 – 1,00, p=0,048)]. No hubo ninguna evidencia de beneficio en la mortalidad cardiovascular (cociente de riesgos 1,03, intervalo de confianza 95% 0,85 – 1,24).
Tos y angioedema se notificaron con menor frecuencia en pacientes tratados con telmisartán que en pacientes tratados con ramipril, mientras que hipotensión se notificó con mayor frecuencia con telmisartán.
Combinar telmisartán y ramipril no añadió ningún beneficio adicional a ramipril o telmisartán solos, la mortalidad CV y todas las causas de mortalidad fueron numéricamente superiores con la combinación. Además, hubo una incidencia significativamente superior de hiperpotasemia, insuficiencia renal, hipotensión y síncope en el brazo de la combinación. Por lo tanto, no se recomienda el uso de la combinación de telmisartán y ramipril en esta población.
En el ensayo “Prevention Regimen for Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS), en pacientes de
50 años en adelante, que habían padecido un accidente cerebrovascular reciente, se observó una mayor incidencia de sepsis con el tratamiento de telmisartán en comparación con el grupo de placebo, 0,70% frente a 0,49% [RR 1,43 (intervalo de confianza del 95% [1,00-2,06)]; la incidencia de casos de sepsis mortal fue mayor en pacientes que tomaban telmisartán (0,33%) frente a pacientes que tomaban placebo (0,16%) [RR 2,07 (intervalo de confianza del 95 % 1,14-3,76)]. La mayor tasa de casos de sepsis observada en asociación con el uso de telmisartán podría ser un hecho aislado o estar relacionado con un mecanismo actualmente no conocido.
Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. No se conoce a fondo el mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos. Las tiazidas afectan a los mecanismos tubulares renales de reabsorción de electrólitos aumentando directamente la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de hidroclorotiazida reduce el volumen de plasma, potencia la actividad de la renina en plasma, aumenta la secreción de aldosterona, con el consiguiente incremento de la pérdida de bicarbonato y potasio urinarios, y reduce el potasio en suero. Debido, al parecer, al bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la administración simultánea de telmisartán tiende a invertir la pérdida de potasio asociada con estos diuréticos. Con hidroclorotiazidas, la diuresis se inicia en 2 horas y el efecto máximo se alcanza al cabo de unas 4 horas, mientras que la acción tiene una duración aproximada de 6 - 12 horas. Estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovasculares.
Se desconocen, por el momento, los efectos de la asociación a dosis fijas de telmisartán/HCTZ sobre la mortalidad y morbilidad cardiovascular.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La administración concomitante de hidroclorotiazida y telmisartán carece de efecto sobre las respectivas farmacocinéticas de estos dos fármacos en individuos sanos.

Absorción

Telmisartán: Después de la administración oral, las concentraciones máximas de telmisartán se alcanzan
0,5-1,5 horas después de la administración de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de telmisartán a dosis
de 40 y 160 mg fue del 42% y 58% respectivamente. La comida reduce ligeramente la biodisponibilidad de telmisartán con una reducción del área bajo la curva concentración plasmática-tiempo (AUC) de alrededor del 6% con el comprimido de 40 mg y de alrededor del 19% después de una dosis de 160 mg. Tres horas después de la administración las concentraciones en plasma son similares si telmisartán se administra en ayunas o con alimento. No se prevé que la pequeña disminución de la AUC provoque una disminución de
la eficacia terapéutica. La farmacocinética de telmisartán administrado por vía oral no es lineal dentro del intervalo de dosis de 20-160 mg con aumentos más que proporcionales de las concentraciones en plasma (C_máxy AUC) con dosis progresivamente mayores. Telmisartán no se acumula significativamente en el plasma en caso de administración repetida.
Hidroclorotiazida: Después de la administración oral de Tolucombi, las concentraciones máximas de hidroclorotiazida se alcanzan aproximadamente al cabo de 1,0-3,0 horas después de la administración de la dosis. En base a la excreción renal acumulativa de hidroclorotiazida, la biodisponibilidad absoluta fue alrededor del 60%.

Distribución

Biotransformación

Telmisartán se metaboliza por conjugación para formar un acilglucurónido farmacológicamente inactivo.
El glucurónido del compuesto original es el único metabolito que ha sido identificado en humanos.
Después de una dosis única de telmisartán marcado con C₁₄, el glucurónido representa aproximadamente el
11% de la radiactividad medida en plasma. Las isoenzimas del citocromo P450 no se ven afectadas en el
metabolismo de telmisartán.
Hidroclorotiazida no se metaboliza en el ser humano.

Eliminación

Telmisartán: Después de la administración intravenosa u oral de telmisartán marcado con C₁₄la mayor parte de la dosis administrada (>97%) se eliminó en las heces vía excreción biliar. En orina sólo se
encontraron cantidades insignificantes. El aclaramiento plasmático total de telmisartán después de la
administración oral es >1500 ml/min. La semivida de eliminación terminal fue >20 horas.
Hidroclorotiazida se excreta casi completamente como fármaco inalterado en la orina. Alrededor del 60%
de la dosis oral se elimina en el plazo de 48 horas. El aclaramiento renal es de alrededor de 250 a
300 ml/min. La semivida de eliminación terminal de hidroclorotiazida es de 10 a 15 horas.

Grupos especiales de población

Edad avanzada

La farmacocinética de telmisartán no difiere entre los pacientes de edad avanzada y los menores de
65 años.

Sexo

Las concentraciones de telmisartán son por lo general 2-3 veces mayores en las mujeres que en los
varones. Sin embargo, en ensayos clínicos no se han encontrado en mujeres elevaciones significativas de la respuesta de la presión arterial ni de la incidencia de hipotensión ortostática. No se requiere ajuste de dosis. Se advirtió una tendencia a concentraciones de telmisartán en plasma en mujeres superiores a las de los hombres. Esto no fue considerado de relevancia clínica.

Insuficiencia renal

Insuficiencia hepática

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios preclínicos de seguridad realizados con la administración conjunta de telmisartán e hidroclorotiazida en ratas y perros normotensos, las dosis que producían una exposición comparable a la del rango terapéutico clínico no dieron lugar a hallazgos adicionales no observados previamente con la administración única de cada una de estas sustancias. No se observaron hallazgos toxicológicos de
relevancia para el uso terapéutico en humanos.
Hallazgos toxicológicos bien conocidos correspondientes a estudios preclínicos con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina II fueron: una reducción de los parámetros de la serie roja (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito), alteraciones de la hemodinámica renal (aumento de la creatinina y nitrógeno ureico en sangre), aumento de la actividad de la renina en plasma, hipertrofia/hiperplasia de células yuxtaglomerulares y lesión de la mucosa gástrica. Las lesiones gástricas podrían evitarse o mejorar con suplementos salinos orales y alojamiento en grupo de los animales. En perros se observaron dilatación y atrofia de túbulos renales. Se considera que estos hallazgos obedecen a la actividad farmacológica de telmisartán.
No se observó evidencia clara de un efecto teratógeno; sin embargo, a niveles de dosis tóxicas de telmisartán se observó un efecto en el desarrollo postnatal de la descendencia como, por ejemplo, peso corporal inferior y retraso en abrir los ojos.
Telmisartán no mostró evidencia de mutagenicidad ni de actividad clastogénica de importancia en estudios in vitro ni de carginogenicidad en ratas y ratones. Estudios con hidroclorotiazida han demostrado evidencia equívoca de efecto genotóxico o carcinogénico en algunos modelos experimentales. No obstante, la amplia experiencia en humanos con hidroclorotiazida no ha conseguido demostrar una asociación entre su uso y
un aumento de neoplasmas.
Para el potencial fetotóxico de la asociación telmisartán/hidroclorotiazida ver sección 4.6.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Hidroxipropilcelulosa Lactosa monohidrato Estearato de magnesio Mannitol
Meglumina
Povidona (K30)
Óxido de hierro rojo (E172) Sílice coloidal anhidra Hidróxido sódico (E524) Fumarato de estearilo sódico Sorbitol (E420)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/821/011
EU/1/13/821/012
EU/1/13/821/013
EU/1/13/821/014
EU/1/13/821/015
EU/1/13/821/016
EU/1/13/821/017
EU/1/13/821/018
EU/1/13/821/019
EU/1/13/821/020
EU/1/13/821/032

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13/marzo/2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tolucombi 80 mg/25 mg comprimidos EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 80 mg de telmisartán y 25 mg de hidroclorotiazida. Excipientes con efecto conocido:
Cada comprimido contiene 114 mg de lactosa (como monohidrato) y 294,08 mg de sorbitol (E420).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.
Comprimidos de 80 mg/25 mg: de color blanco a blanco amarillento en una cara y de color amarillo jaspeado en la cara opuesta del comprimido biconvexo ovalado de dos capas, dimensiones del comprimido
18 mm x 9 mm.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.
Tolucombi, asociación a dosis fijas (80 mg de telmisartán/25 mg de hidroclorotiazida), está indicado en adultos cuya presión arterial no puede controlarse adecuadamente con Tolucombi 80 mg/12,5 mg (80 mg de telmisartán/12,5 mg de hidroclorotiazida) o adultos que previamente han sido estabilizados con telmisartán e hidroclorotiazida por separado.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Tolucombi debe tomarse en pacientes cuya presión arterial no puede controlarse adecuadamente sólo con telmisartán. Se recomienda el ajuste individual de la dosis de cada uno de los dos componentes, antes de cambiar a la asociación a dosis fijas. Si es clínicamente apropiado, puede considerarse el cambio directo de la monoterapia a las asociaciones fijas.
- Tolucombi 80 mg/25 mg puede administrarse una vez al día en pacientes cuya presión arterial no puede controlarse adecuadamente con Tolucombi 80 mg/12,5 mg o pacientes que previamente han sido estabilizados con telmisartán e hidroclorotiazida por separado.
Tolucombi también está disponible en las dosis 40 mg/12,5 mg y 80 mg/12,5 mg.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, la posología no debe superar los
40 mg/12,5 mg de Tolucombi una vez al día. Tolucombi está contraindicado en pacientes con insuficiencia
hepática grave. Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con función hepática insuficiente
(ver sección 4.4).

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de dosis.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tolucombi en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Los comprimidos de Tolucombi son para administración oral una vez al día y deben tomarse con líquido, con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Hipersensibilidad a otras sustancias derivadas de la sulfonamida (ya que hidroclorotiazida es un
medicamento derivado de la sulfonamida).
- Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
- Colestasis y trastornos obstructivos biliares.
- Insuficiencia hepática grave.
- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
- Hipopotasemia refractaria, hipercalcemia.
El uso concomitante de telmisartán con aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m₂) (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Insuficiencia hepática

Tolucombi no debe administrarse en pacientes con colestasis, trastornos obstructivos biliares o
insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3) ya que telmisartán se elimina principalmente con la bilis. Puede esperarse que estos pacientes presenten un aclaramiento hepático de telmisartán reducido.
Además, Tolucombi debe utilizarse con precaución en pacientes con función hepática insuficiente o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñas alteraciones del equilibrio de líquidos y electrolitos pueden precipitar un coma hepático. No se dispone de experiencia clínica con Tolucombi en pacientes con insuficiencia hepática.

Hipertensión renovascular

En pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón funcional,
tratados con medicamentos que afecten al sistema renina-angiotensina-aldosterona, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal.

Insuficiencia renal y trasplante renal

Tolucombi no debe administrarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina
< 30 ml/min) (ver sección 4.3). No se dispone de experiencia respecto a la administración de Tolucombi en
pacientes que han sufrido un trasplante renal reciente. La experiencia con Tolucombi en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada es escasa y, por lo tanto, se recomienda la monitorización periódica de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico. En pacientes con función renal insuficiente puede aparecer una azoemia asociada a diuréticos.

Hipovolemia intravascular

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona

El uso de telmisartán en combinación con aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m₂) (ver sección 4.3).
Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona se han notificado casos de hipotensión, síncope, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluyendo fallo renal agudo) en individuos susceptibles, especialmente si se utilizan en combinación con otros medicamentos que afectan a este sistema. Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona
(p. ej. administrando telmisartán con otros bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona). Si se
considera necesaria la administración conjunta, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal.

Otras situaciones con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona

En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema
renina-angiotensina-aldosterona (p. ej. pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad
renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con medicamentos que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, hiperazoemia, oliguria o, raramente, fallo renal agudo (ver sección 4.8).

Aldosteronismo primario

Los pacientes con aldosteronismo primario no responden, generalmente, a los medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. En consecuencia, no se recomienda el uso de Tolucombi.

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva

Como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Efectos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa, mientras que en pacientes diabéticos en tratamiento con insulina o antidiabéticos y en tratamiento con telmisartán puede aparecer hipoglucemia. Por lo tanto, en estos pacientes se debe considerar una monitorización de la glucosa en sangre. Cuando esté indicado, puede ser necesario un ajuste de la dosis de insulina o de antidiabéticos. Durante el tratamiento con tiazidas puede ponerse de manifiesto una diabetes mellitus latente.
Un aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos se ha asociado con el tratamiento diurético con tiazidas; sin embargo, con la dosis de 12,5 mg contenida en Tolucombi no se han descrito efectos o éstos han sido mínimos. En algunos pacientes tratados con tiazidas puede aparecer hiperuricemia o desencadenarse una gota franca.

Desequilibrio electrolítico

Como con cualquier paciente tratado con diuréticos, debe procederse a la determinación periódica de los electrólitos en suero a intervalos adecuados.
Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden ser causa de desequilibrio de líquidos o electrólitos
(incluyendo hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Son signos de indicio de desequilibrio de líquidos o de electrólitos la sequedad de boca, sed, astenia, letargia, somnolencia, inquietud, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales tales como náuseas o vómitos (ver sección 4.8).
- Hipopotasemia
Si bien puede desarrollarse hipopotasemia con el uso de diuréticos tiazídicos, el tratamiento simultáneo con telmisartán puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con diuresis enérgica, en pacientes que reciben una ingesta oral inadecuada de electrólitos y en pacientes tratados simultáneamente con corticosteroides o la hormona adrenocorticotropa (ACTH) (ver sección 4.5).
- Hiperpotasemia
A la inversa, es posible una hiperpotasemia debida al antagonismo de los receptores de la angiotensina II
(AT₁) por el componente telmisartán de Tolucombi. Si bien no se ha documentado una hiperpotasemia clínicamente significativa con Tolucombi, los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal y/o insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus. Con Tolucombi deben administrarse conjuntamente con precaución, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio (ver sección 4.5).
- Hiponatremia y alcalosis hipoclorémica
No existe evidencia de que Tolucombi reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por diuréticos. Por lo general, el déficit de cloruro es leve y no suele requerir tratamiento.
- Hipercalcemia
Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y producir una elevación intermitente y ligera del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia marcada puede ser indicio de hiperparatiroidismo encubierto. La administración de tiazidas debe interrumpirse antes de realizar pruebas de la función paratiroidea.
- Hipomagnesemia
Las tiazidas han demostrado aumentar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede producir una hipomagnesemia (ver sección 4.5).

Sorbitol y lactosa monohidrato

Este medicamento contiene lactosa monohidrato y sorbitol. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa y/o a la galactosa, insufiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa- galactosa no deben tomar este medicamento.

Diferencias étnicas

Al igual que sucede con otros antagonistas de los receptores de la angiotensina II, telmisartán es
aparentemente menos eficaz en la disminución de la presión arterial en la población de raza negra que en las demás, posiblemente a causa de una mayor prevalencia de niveles bajos de renina entre la población hipertensa de raza negra.

Otras

Como sucede con cualquier fármaco antihipertensivo, un descenso excesivo de la presión arterial en
pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica, puede producir un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

General

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, si bien son más probables en pacientes con antecedentes de este tipo.
Con el uso de diuréticos tiazídicos, entre ellos la hidroclorotiazida, se ha descrito exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.
Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con diuréticos tiazídicos (ver sección 4.8). Si se presenta una reacción de fotosensibilidad durante el tratamiento se recomienda la interrupción del mismo. Si se considera necesario volver a administrar el diurético, se recomienda proteger las zonas expuestas al
sol o a los rayos UVA artificiales.

Miopía Aguda y Glaucoma de Ángulo Cerrado

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Litio

Durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones de litio sérico así como de su toxicidad. Se han notificado asimismo casos raros con antagonistas del receptor de la angiotensina II (incluyendo Tolucombi). No se recomienda la administración conjunta de litio con Tolucombi (ver sección
4.4). Si esta asociación se considera imprescindible, se recomienda una cuidadosa monitorización del nivel
de litio en suero durante la administración concomitante. Medicamentos asociados con la pérdida de potasio y la hipopotasemia (p. ej. otros diuréticos kaliuréticos,
laxantes, corticosteroides, ACTH, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, ácido salicílico y derivados).
Si estos fármacos se prescriben junto con la asociación hidroclorotiazida-telmisartán, se aconseja monitorizar los niveles plasmáticos de potasio. Estos medicamentos pueden potenciar el efecto de hidroclorotiazida sobre el potasio sérico (ver sección 4.4).

Medicamentos afectados por alteraciones del potasio en suero

Se recomienda la monitorización periódica del potasio en suero y del ECG cuando Tolucombi se administra con estos medicamentos afectados por alteraciones del potasio en suero (p. ej. glucósidos digitálicos, antiarrítmicos) y los siguientes medicamentos inductores de torsades de pointes (que incluyen algunos antiarrítmicos), ya que la hipopotasemia es un factor de predisposición de torsades de pointes.

- antiarrítmicos de Clase Ia (p. ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
- antiarrítmicos de Clase III (p. ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
- algunos antipsicóticos (p. ej. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
- otros (p. ej. bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacino, terfenadina, vincamina IV).

Glucósidos digitálicos

La hipomagnesemia o hipopotasemia inducida por las tiazidas favorece la aparición de arritmia inducida por los digitálicos (ver sección 4.4).

Digoxina

Cuando se administró telmisartán conjuntamente con digoxina se observaron aumentos medios en el pico
de la concentración plasmática (49%) y en el valle de la concentración plasmática (20%) de digoxina. Al iniciar, ajustar e interrumpir el tratamiento con telmisartán, se deben monitorizar los niveles de digoxina para mantenerlos en el rango terapéutico.

Otros agentes antihipertensivos

Telmisartán puede aumentar el efecto hipotensor de otros antihipertensivos.

Antidiabéticos (orales e insulina)

Puede ser necesario un ajuste de la dosis del antidiabético (ver sección 4.4).

Metformina

La metformina debe utilizarse con precaución: existe riesgo de acidosis láctica inducida por un posible fallo de la función renal asociado a hidroclorotiazida.

Colestiramina y resinas de colestipol

La absorción de hidroclorotiazida se altera en presencia de resinas de intercambio aniónico.

Antiinflamatorios no esteroideos

El tratamiento con AINE (es decir, ácido acetilsalicílico administrado en dosis propias de un tratamiento
antiinflamatorio, inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos) puede reducir los efectos diuréticos,
natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos y los efectos antihipertensivos de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II. En algunos pacientes con la función renal alterada (p. ej. pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con la función renal alterada), la administración conjunta de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y agentes inhibidores de la ciclooxigenasa puede resultar en un mayor deterioro de la función renal, incluyendo posible fallo renal agudo, que normalmente es reversible. Por lo tanto, la combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben ser hidratados de forma adecuada, y debe considerarse
la monitorización de la función renal al inicio del tratamiento concomitante y de forma periódica a partir de entonces.
En uno de los estudios, la administración conjunta de telmisartán y ramipril condujo a un aumento de hasta 2,5 veces la AUC_0-24y C_máxde ramipril y ramiprilato. Se desconoce la relevancia clínica de esta observación.

Aminas presoras (p. ej. noradrenalina)

El efecto de aminas presoras puede estar disminuido.

Miorrelajantes no despolarizantes (p. ej. tubocurarina)

Hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los miorrelajantes no despolarizantes.

Sales de calcio

Beta-bloqueantes y diazóxido

El efecto hiperglucemiante de los betabloqueantes y del diazóxido puede ser potenciado por las tiazidas.

Amantadina

Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos ocasionados por la amantadina.

Citotóxicos (p. ej. ciclofosfamida, metotrexato)

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

No existen datos suficientes sobre la utilización de Tolucombi en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Ver sección 5.3). Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonido de la función renal y del cráneo.
Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por
si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
Se dispone de experiencia limitada sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. En base al mecanismo de acción farmacológico de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión fetoplacentaria y puede provocar efectos fetales y neonatales como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.
La hidroclorotiazida no se debe usar para tratar el edema gestacional, la hipertensión gestacional o la preclampsia, debido al riesgo de disminución del volumen plasmático y de hipoperfusión placentaria, sin ningún efecto beneficioso sobre el curso de la enfermedad.
La hidroclorotiazida no se debe usar para tratar la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, excepto en situaciones raras en las que no se pueda utilizar ningún otro tratamiento.

Lactancia

Fertilidad

En estudios preclínicos, no se han observado efectos de telmisartán e hidroclorotiazida en la fertilidad de machos y hembras.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Al conducir vehículos o manejar maquinaria, se debe tener en cuenta que con el tratamiento antihipertensivo, como por ejemplo con Tolucombi, pueden producirse ocasionalmente mareos o somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa más frecuente es mareo. Raramente puede aparecer angioedema grave (≥1/10.000 a
<1/1.000).
La incidencia global y el tipo de reacciones adversas descritas con telarmisán/hidroclorotiazida
80 mg/25 mg fue comparable a las descritas con telarmisán/hidroclorotiazida 80 mg/12,5 mg. No se ha
establecido una relación entre las reacciones adversas y la dosis, ni tampoco se ha observado una correlación con el sexo, la edad o la raza de los pacientes.

Resumen tabulado de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en todos los ensayos clínicos y que se producen más frecuentemente (p≤0,05) con telmisartán junto a hidroclorotiazida que con placebo, se muestran a continuación, de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema. Las reacciones adversas conocidas para cada componente individual, pero que no han sido observadas en los ensayos clínicos, pueden producirse durante el tratamiento con Tolucombi.
Las reacciones adversas han sido ordenadas según sus frecuencias utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Infecciones e infestaciones
Raras: Bronquitis, faringitis, sinusitis
Trastornos del sistema inmunológico
Raros: Exacerbación o activación de lupus eritematoso

₁

sistémico
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes: Hipopotasemia
Raros: Hiperuricemia, hiponatremia
Trastornos psiquiátricos
Poco frecuentes: Ansiedad
Raros: Depresión
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Mareo
Poco frecuentes: Síncope, parestesia
Raros: Insomnio, trastornos del sueño
Trastornos oculares
Raros: Alteraciones visuales, visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes: Vértigo
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes: Taquicardia, arritmias
Trastornos vasculares
Poco frecuentes: Hipotensión, hipotensión ortostática
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes: Disnea
Raros: Distrés respiratorio (incluyendo neumonía y
edema pulmonar)
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes: Diarrea, sequedad de boca, flatulencia
Raros: Dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, vómitos, gastritis
Trastornos hepatobiliares
Raros: Función hepática anómala/trastorno hepático₂
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Raros: Angioedema (incluyendo desenlace mortal), eritema, prurito, exantema, hiperhidrosis, urticaria
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes: Dolor de espalda, espasmos musculares, mialgia
Raros: Artralgia, calambres musculares, dolor en las extremidades
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes: Disfunción eréctil
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes: Dolor en el pecho
Raros: Enfermedad pseudogripal, dolor
Exploraciones complementarias:
Poco frecuentes: Aumento del ácido úrico en sangre
Raras: Aumento de la creatinina en sangre, aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, aumento de enzimas hepáticas
1: Basado en la experiencia poscomercialización.
2: Ver sección subsección “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” para más descripciones.

Información adicional sobre los componentes individuales

Las reacciones adversas, notificadas previamente con uno de los componentes individuales, pueden
ser reacciones adversas potenciales con Tolucombi, incluso aunque no se hayan observado en los ensayos clínicos.

Telmisartán:

₃

Muy raros: Enfermedad pulmonar intersticial
Trastornos gastrointestinales
Raros: Molestias de estómago
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Raros: Eczema, erupción medicamentosa, erupción cutánea tóxica
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Raros: Artrosis, dolor en los tendones
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes: Insuficiencia renal (incluyendo fallo renal
agudo)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes: Astenia
Exploraciones complementarias
Raros: Disminución de hemoglobina
3: Ver subsección “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” para más descripciones. Hidroclorotiazida:
Hidroclorotiazida puede causar o exacerbar la hipovolemia lo que puede llevar a un desequilibrio electrolítico (ver sección 4.4).
Las reacciones adversas de frecuencia no conocida notificadas con la administración de hidroclorotiazida sola incluyen:
Infecciones e infestaciones
Frecuencia no conocida: Sialoadenitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuencia no conocida: Anemia aplásica, anemia hemolítica, depresión
de la médula ósea, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuencia no conocida: Reacciones anafilácticas, hipersensibilidad
Trastornos endocrinos
Frecuencia no conocida: Control inadecuado de la diabetes mellitus
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuencia no conocida: Anorexia, disminución del apetito, desequilibrio electrolítico, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipovolemia
Trastornos psiquiátricos
Frecuencia no conocida: Inquietud
Trastornos del sistema nervioso
Frecuencia no conocida: Mareo
Trastornos oculares
Frecuencia no conocida: Xantopsia, miopía aguda, glaucoma de ángulo cerrado
Trastornos vasculares
Frecuencia no conocida: Vasculitis necrosante
Trastornos gastrointestinales
Frecuencia no conocida: Pancreatitis, molestias de estómago
Trastornos hepatobiliares
Frecuencia no conocida: Ictericia hepatocelular, ictericia colestásica
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuencia no conocida: Síndrome pseudolúpico, reacciones de
fotosensibilidad, vasculitis cutánea, necrolisis epidérmica tóxica
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuencia no conocida: Debilidad
Trastornos renales y urinarios
Frecuencia no conocida: Nefritis intersticial, disfunción renal, glucosuria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuencia no conocida: Fiebre
Exploraciones complementarias
Frecuencia no conocida: Aumento de los triglicéridos

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Función hepática anormal/trastorno hepático

La mayoría de casos de función hepática anormal/trastorno hepático procedentes de la experiencia poscomercialización con telmisartán se dieron en pacientes japoneses. Los pacientes japoneses tienen mayor probabilidad de experimentar estas reacciones adversas.

Sepsis

Enfermedad pulmonar intersticial

Notificación de sospechas de reacciones adversas

4.9 Sobredosis

La información disponible de sobredosis con telmisartán en humanos es limitada. No se ha establecido el grado en que hidroclorotiazida se elimina por hemodiálisis.

Síntomas

Las manifestaciones más destacadas en caso de sobredosis de telmisartán fueron hipotensión y taquicardia;
también se han notificado bradicardia, mareo, vómitos, aumento de la creatinina sérica y fallo renal agudo. La sobredosis de hidroclorotiazida se asocia con depleción de electrólitos (hipopotasemia, hipocloremia) e hipovolemia como resultado de diuresis excesiva. Los signos y síntomas más habituales de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede tener como consecuencia espasmos musculares y/o
arritmia acentuada asociada con el uso concomitante de glucósidos digitálicos o determinados medicamentos antiarrítmicos.

Tratamiento

Telmisartán no se elimina por hemodiálisis. El paciente debe someterse a una monitorización estrecha y el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. El tratamiento depende del tiempo transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los síntomas. Entre las medidas sugeridas se incluye la inducción del vómito y/o el lavado gástrico. El carbón activado puede ser útil en el tratamiento de las sobredosis. Deben monitorizarse con frecuencia la creatinina y los electrólitos séricos. En caso de hipotensión el paciente debe ser colocado en decúbito supino, con administración rápida de sales y reposición de la volemia.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina II y diuréticos, código ATC: C09DA07
Tolucombi es una asociación de un antagonista de los receptores de la angiotensina II, telmisartán, y un diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La asociación de estos componentes tiene un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor grado que la administración única de cada uno de los componentes. Tolucombi una vez al día produce reducciones eficaces y suaves de la presión arterial dentro del rango de dosis terapéuticas.
Telmisartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II subtipo 1 (AT₁), eficaz por vía oral. Telmisartán desplaza a la angiotensina II, con una afinidad muy elevada, de su lugar de unión al receptor subtipo AT₁, el cual es responsable de las conocidas acciones de la angiotensina II. Telmisartán no presenta ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT₁. Telmisartán se une selectivamente al receptor AT₁. La unión es de larga duración. Telmisartán no muestra una afinidad destacable por otros receptores, incluyendo los AT₂y otros receptores AT menos caracterizados. El papel funcional de estos receptores no es conocido ni tampoco el efecto de su posible sobreestimulación por la angiotensina II, cuyos niveles están aumentados por telmisartán. Los niveles plasmáticos de aldosterona son disminuidos por telmisartán. Telmisartán no inhibe la renina plasmática humana ni bloquea los canales iónicos. Telmisartán no inhibe la enzima convertidora de la angiotensina (quininasa II), enzima que también degrada la bradiquinina. Por lo tanto, no es de esperar una potenciación de los efectos adversos mediados por bradiquinina.
Una dosis de 80 mg de telmisartán administrada a voluntarios sanos, inhibe casi completamente el aumento de la presión arterial producido por la angiotensina II. El efecto inhibidor se mantiene durante 24 horas y es todavía medible hasta las 48 horas.
Después de la administración de la primera dosis de telmisartán, el inicio de la actividad antihipertensiva se produce gradualmente en 3 horas. La reducción máxima de la presión arterial se alcanza generalmente a las
4-8 semanas de iniciar el tratamiento y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. El efecto antihipertensivo persiste de forma constante hasta 24 horas después de la administración, incluso durante las últimas 4 horas previas a la administración siguiente, tal como se demuestra por mediciones
ambulatorias de la presión arterial. Esto se confirma por mediciones hechas en el punto de máximo efecto e inmediatamente antes de la dosis siguiente (relación valle/pico, constantemente por encima del 80%, observada después de dosis de 40 y 80 mg de telmisartán en estudios clínicos controlados con placebo).
En pacientes hipertensos, telmisartán reduce la presión arterial tanto sistólica como diastólica sin afectar a la frecuencia del pulso. La eficacia antihipertensiva de telmisartán es comparable a la de fármacos representativos de otras clases de antihipertensivos (tal como se demostró en ensayos clínicos en los cuales
se comparó telmisartán con amlodipino, atenolol, enalaprilo, hidroclorotiazida y lisinoprilo).
En un ensayo clínico (n = 687 pacientes evaluados en relación a la eficacia) controlado, a doble ciego, en pacientes que no responden a la asociación 80 mg/12,5 mg, se demostró una mayor disminución de la presión arterial con la asociación 80 mg/25 mg en comparación con el tratamiento continuado con la asociación 80 mg/12,5 mg de 2,7/1,6 mmHg (PS/PD; diferencia en los cambios promedio corregidos respecto al valor basal). En un ensayo de seguimiento con la asociación 80 mg/25 mg, la presión arterial disminuyó aún más (dando lugar a una reducción global de 11,5/9,9 mmHg [PS/PD]).
En un análisis agrupado de dos ensayos clínicos similares a doble ciego, controlados con placebo y de 8 semanas de duración, frente a una combinación de valsartán/hidroclorotiazida de 160 mg/25 mg (n = 2121 pacientes evaluados en relación a la eficacia), se demostró un aumento significativo de la capacidad de disminución de la presión arterial de 2,2/1,2 mmHg (PS/PD; diferencia en los cambios promedio corregidos respecto al valor basal) favorable a la asociación telmisartán/hidroclorotiazida 80 mg/25 mg.
Después de la interrupción brusca del tratamiento con telmisartán, la presión arterial vuelve gradualmente a los valores pretratamiento durante un periodo de varios días, sin evidencia de hipertensión de rebote.
En los ensayos clínicos, donde se compararon directamente los dos tratamientos antihipertensivos, la incidencia de tos seca fue significativamente menor en pacientes tratados con telmisartán que en aquellos tratados con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.

Prevención cardiovascular

El ensayo ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) comparó los efectos de telmisartán, ramipril y la combinación de telmisartán y ramipril sobre los resultados cardiovasculares en 25.620 pacientes de 55 años de edad o mayores con historia de arteriopatía coronaria, ictus, ataque isquémico transitorio (AIT), arteriopatía periférica o diabetes mellitus tipo 2 acompañados de evidencia de daños en los órganos diana (p. ej. retinopatía, hipertrofia ventricular izquierda, macro o microalbuminuria), al ser una población en riesgo de acontecimientos cardiovasculares.
Los pacientes se aleatorizaron a uno de los siguientes tres grupos de tratamiento: telmisartán 80 mg (n=8.542), ramipril 10 mg (n=8.576), o la combinación de telmisartán 80 mg más ramipril 10 mg (n=8.502), y se les realizó seguimiento durante un tiempo de observación medio de 4,5 años.
Telmisartán mostró un efecto similar a ramipril en la reducción de la variable principal compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva. La incidencia de la variable principal fue similar en los grupos de telmisartán (16,7%) y ramipril (16,5%). El cociente de riesgos para telmisartán versus ramipril fue de 1,01 (intervalo de confianza 97,5% 0,93 – 1,10, p (no inferioridad) = 0,0019 en un margen de 1,13). La tasa de mortalidad
por cualquier causa fue de 11,6% y 11,8% entre los pacientes tratados con telmisartán y ramipril, respectivamente.
Se observó que la eficacia de telmisartán era similar a la de ramipril en la variable secundaria pre- especificada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal [0,99 (intervalo de confianza 97,5% 0,90 – 1,08), p (no inferioridad) = 0,0004], variable principal en el ensayo de referencia HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), que había estudiado el efecto de ramipril versus placebo.
El ensayo TRANSCEND aleatorizó pacientes intolerantes a los IECA con criterios de inclusión similares al ensayo ONTARGET con telmisartán 80 mg (n=2.954) o placebo (n=2.972), ambos administrados además del tratamiento convencional. La duración media del seguimiento fue de 4 años y 8 meses. No se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de la variable principal compuesta (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva) [15,7% en el grupo de telmisartán y 17,0% en el grupo de placebo con
un cociente de riesgos de 0,92 (intervalo de confianza 95% 0,81 – 1,05, p=0,22)]. En la variable secundaria pre-especificada compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal hubo evidencia de un beneficio de telmisartán en comparación con placebo [0,87 (intervalo de confianza 95% 0,76 – 1,00, p=0,048)]. No hubo ninguna evidencia de beneficio en la mortalidad cardiovascular (cociente de riesgos 1,03, intervalo de confianza 95% 0,85 – 1,24).
Tos y angioedema se notificaron con menor frecuencia en pacientes tratados con telmisartán que en pacientes tratados con ramipril, mientras que hipotensión se notificó con mayor frecuencia con telmisartán.
Combinar telmisartán y ramipril no añadió ningún beneficio adicional a ramipril o telmisartán solos, la mortalidad CV y todas las causas de mortalidad fueron numéricamente superiores con la combinación. Además, hubo una incidencia significativamente superior de hiperpotasemia, insuficiencia renal, hipotensión y síncope en el brazo de la combinación. Por lo tanto, no se recomienda el uso de la combinación de telmisartán y ramipril en esta población.
En el ensayo “Prevention Regimen for Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS), en pacientes de
50 años en adelante, que habían padecido un accidente cerebrovascular reciente, se observó una mayor incidencia de sepsis con el tratamiento de telmisartán en comparación con el grupo de placebo, 0,70% frente a 0,49% [RR 1,43 (intervalo de confianza del 95% [1,00-2,06)]; la incidencia de casos de sepsis mortal fue mayor en pacientes que tomaban telmisartán (0,33%) frente a pacientes que tomaban placebo (0,16%) [RR 2,07 (intervalo de confianza del 95% 1,14-3,76)]. La mayor tasa de casos de sepsis observada en asociación con el uso de telmisartán podría ser un hecho aislado o estar relacionado con un mecanismo actualmente no conocido.
Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. No se conoce a fondo el mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos. Las tiazidas afectan a los mecanismos tubulares renales de reabsorción de electrólitos aumentando directamente la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de hidroclorotiazida reduce el volumen de plasma, potencia la actividad de la renina en plasma, aumenta la secreción de aldosterona, con el consiguiente incremento de la pérdida de bicarbonato y potasio urinarios, y reduce el potasio en suero. Debido, al parecer, al bloqueo del sistema
renina-angiotensina-aldosterona, la administración simultánea de telmisartán tiende a invertir la pérdida de
potasio asociada con estos diuréticos. Con hidroclorotiazidas, la diuresis se inicia en 2 horas y el efecto máximo se alcanza al cabo de unas 4 horas, mientras que la acción tiene una duración aproximada de 6 - 12 horas.
Estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovasculares.
Se desconocen, por el momento, los efectos de la asociación a dosis fijas de telmisartán /HCTZ sobre la mortalidad y morbilidad cardiovascular.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La administración concomitante de hidroclorotiazida y telmisartán carece de efecto sobre las respectivas farmacocinéticas de estos dos fármacos en individuos sanos.

Absorción

Telmisartán: Después de la administración oral, las concentraciones máximas de telmisartán se alcanzan
0,5-1,5 horas después de la administración de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de telmisartán a dosis de 40 mg y 160 mg fue 42% y 58% respectivamente. La comida reduce ligeramente la biodisponibilidad de telmisartán con una reducción del área bajo la curva concentración plasmática- tiempo (AUC) de alrededor del 6% con el comprimido de 40 mg y de alrededor del 19% después de una dosis de 160 mg. Tres horas después de la administración las concentraciones en plasma son similares si
telmisartán se administra en ayunas o con alimento. No se prevé que la pequeña disminución de la AUC provoque una disminución de la eficacia terapéutica. La farmacocinética de telmisartán administrado por vía oral no es lineal dentro del intervalo de dosis de 20-160 mg con aumentos más que proporcionales de las concentraciones en plasma (C_máxy AUC) con dosis progresivamente mayores. Telmisartán no se acumula significativamente en el plasma en caso de administración repetida.
Hidroclorotiazida: Después de la administración oral de Tolucombi, las concentraciones máximas de hidroclorotiazida se alcanzan aproximadamente al cabo de 1,0-3,0 horas después de la administración de la dosis. En base a la excreción renal acumulativa de hidroclorotiazida, la biodisponibilidad absoluta fue alrededor del 60%.

Distribución

Biotransformación

Telmisartán se metaboliza por conjugación para formar un acilglucurónido farmacológicamente inactivo.
El glucurónido del compuesto original es el único metabolito que ha sido identificado en humanos.
Después de una dosis única de telmisartán marcado con C₁₄, el glucurónido representa aproximadamente el
11% de la radiactividad medida en plasma. Las isoenzimas del citocromo P450 no se ven afectadas en el
metabolismo de telmisartán.
Hidroclorotiazida no se metaboliza en el ser humano.

Eliminación

Telmisartán: Después de la administración intravenosa u oral de telmisartán marcado con C₁₄la mayor parte de la dosis administrada (>97%) se eliminó en las heces vía excreción biliar. En orina sólo se
encontraron cantidades insignificantes. El aclaramiento plasmático total de telmisartán después de la administración oral es >1500 ml/min. La semivida de eliminación terminal fue >20 horas.
Hidroclorotiazida se excreta casi completamente como fármaco inalterado en la orina. Alrededor del 60%
de la dosis oral se elimina en el plazo de 48 horas. El aclaramiento renal es de alrededor de 250 a
300 ml/min. La semivida de eliminación terminal de hidroclorotiazida es de 10 a 15 horas.

Grupos especiales de población

Edad avanzada

La farmacocinética de telmisartán no difiere entre los pacientes de edad avanzada y los menores de 65 años.

Sexo

Las concentraciones de telmisartán son por lo general 2-3 veces mayores en las mujeres que en los
varones. Sin embargo, en ensayos clínicos no se han encontrado en mujeres elevaciones significativas de la respuesta de la presión arterial ni de la incidencia de hipotensión ortostática. No se requiere ajuste de dosis. Se advirtió una tendencia a concentraciones de telmisartán en plasma en mujeres superiores a las de los hombres. Esto no fue considerado de relevancia clínica.

Insuficiencia renal

La excreción renal no contribuye al aclaramiento de telmisartán. En base a la escasa experiencia en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min, media
aprox. 50 ml/min) no se requiere ajuste de dosis en pacientes con función renal reducida. Telmisartán no se elimina de la sangre por hemodiálisis. En pacientes con función renal insuficiente la velocidad de eliminación de hidroclorotiazida está reducida. En un estudio típico realizado en pacientes con un aclaramiento medio de creatinina de 90 ml/min la semivida de eliminación de hidroclorotiazida estaba aumentada. La semivida de eliminación en pacientes funcionalmente anéfricos es de alrededor de 34 horas.

Insuficiencia hepática

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios preclínicos adicionales con la combinación de dosis fija 80 mg/25 mg.
En estudios preclínicos de seguridad anteriores realizados con la administración conjunta de telmisartán e hidroclorotiazida en ratas y perros normotensos, las dosis que producían una exposición comparable a la del rango terapéutico clínico, no dieron lugar a nuevos hallazgos no observados previamente con la administración de estas sustancias por separado. No se observaron hallazgos toxicológicos de relevancia para el uso terapéutico en humanos.
Hallazgos toxicológicos bien conocidos correspondientes a estudios preclínicos con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina II fueron: una reducción de los parámetros de la serie roja (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito), alteraciones de la hemodinámica renal (aumento de la creatinina y nitrógeno ureico en sangre), aumento de la actividad de la renina en plasma, hipertrofia/hiperplasia de células yuxtaglomerulares y lesión de la mucosa gástrica. Las lesiones gástricas podrían evitarse o mejorar con suplementos salinos orales y alojamiento en grupo de los animales. En perros se observaron dilatación y atrofia de túbulos renales. Se considera que estos hallazgos obedecen a la actividad farmacológica de telmisartán.
No se observó evidencia clara de un efecto teratógeno; sin embargo, a niveles de dosis tóxicas de telmisartán se observó un efecto en el desarrollo postnatal de la descendencia como, por ejemplo, peso corporal inferior y retraso en abrir los ojos.
Telmisartán no mostró evidencia de mutagenicidad ni de actividad clastogénica de importancia en estudios

in vitro ni de carginogenicidad en ratas y ratones. Estudios con hidroclorotiazida han demostrado evidencia equívoca de efecto genotóxico o carcinogénico en algunos modelos experimentales. No obstante, la amplia experiencia en humanos con hidroclorotiazida no ha conseguido demostrar una asociación entre su uso y

un aumento de neoplasmas.
Para el potencial fetotóxico de la asociación telmisartán/hidroclorotiazida ver sección 4.6.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Hidroxipropilcelulosa Lactosa monohidrato Estearato de magnesio Manitol
Meglumina
Povidona (K30)
Sílice coloidal anhidra
Hidróxido sódico (E524) Fumarato de estearilo sódico
Sorbitol (E420)
Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

8. NUMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/821/021
EU/1/13/821/022
EU/1/13/821/023
EU/1/13/821/024
EU/1/13/821/025
EU/1/13/821/026
EU/1/13/821/027
EU/1/13/821/028
EU/1/13/821/029
EU/1/13/821/030
EU/1/13/821/033

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13/marzo/2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

ANEXO II

A. FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES RELATIVAS AL USO SEGURO Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

KRKA-POLSKA Sp.z.o.o. ul. Równoleg?a 5
02-235 Warszawa
Polonia

KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Eslovenia
TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Alemania

KRKA – FARMA d.o.o, DPC Jastrebarsko
Cvetkovi? bb
10450 Jastrebarsko
Croacia

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· Informes periódicos de seguridad (IPS)
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.
Se debe presentar un PGR actualizado:
· A petición de la Agencia Europea de Medicamentos
· Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).
Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden presentar conjuntamente.
Se debe presentar un PGR actualizado en fecha límite acordada por el CHMP.

ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERIOR

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tolucombi 40 mg/12,5 mg comprimidos EFG Telmisartán/Hidroclorotiazida

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 40 mg de telmisartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa monohidrato y sorbitol (E420). Para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Comprimido.

Blíster (lámina de OPA/Al/PVC//lámina de Al):

14 comprimidos
28 comprimidos
30 comprimidos
56 comprimidos
60 comprimidos
84 comprimidos
90 comprimidos
98 comprimidos
100 comprimidos

Blíster (lámina de OPA/Al/PE con desecante//lámina de Al):

14 comprimidos

98 comprimidos

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

EXP

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/821/001
EU/1/13/821/002
EU/1/13/821/003
EU/1/13/821/004
EU/1/13/821/005
EU/1/13/821/006
EU/1/13/821/007
EU/1/13/821/008
EU/1/13/821/009
EU/1/13/821/010

EU/1/13/821/031

13. NÚMERO DE LOTE

Lot

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Tolucombi 40 mg/12,5 mg

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

BLÍSTER

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tolucombi 40 mg/12,5 mg comprimidos EFG Telmisartán/Hidroclorotiazida

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

KRKA

3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lot

5. OTROS

Sólo en blísteres que contengan 7 comprimidos

LU MA MI JU VI SA DO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERIOR

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tolucombi 80 mg/12,5 mg comprimidos EFG Telmisartán/Hidroclorotiazida

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 80 mg de telmisartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa monohidrato y sorbitol (E420). Para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Comprimido.

Blíster (lámina de OPA/Al/PVC//lámina de Al):

14 comprimidos
28 comprimidos
30 comprimidos
56 comprimidos
60 comprimidos
84 comprimidos
90 comprimidos
98 comprimidos
100 comprimidos

Blíster (lámina de OPA/Al/PE con desecante//lámina de Al):

14 comprimidos

98 comprimidos

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

EXP

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/821/011
EU/1/13/821/012
EU/1/13/821/013
EU/1/13/821/014
EU/1/13/821/015
EU/1/13/821/016
EU/1/13/821/017
EU/1/13/821/018
EU/1/13/821/019
EU/1/13/821/020

EU/1/13/821/032

13. NÚMERO DE LOTE

Lot

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Tolucombi 80 mg/12,5 mg

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

BLÍSTER

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tolucombi 80 mg/12,5 mg comprimidos EFG Telmisartán/Hidroclorotiazida

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

KRKA

3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lot

5. OTROS

Sólo en blísteres que contengan 7 comprimidos

LU MA MI JU VI SA DO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERIOR

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tolucombi 80 mg/25 mg comprimidos EFG Telmisartán/Hidroclorotiazida

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 80 mg de telmisartán y 25 mg de hidroclorotiazida.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa monohidrato y sorbitol (E420). Para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Comprimido.

Blíster (lámina de OPA/Al/ PVC //lámina de Al):

14 comprimidos
28 comprimidos
30 comprimidos
56 comprimidos
60 comprimidos
84 comprimidos
90 comprimidos
98 comprimidos
100 comprimidos

Blíster (lámina de OPA/Al/ PE con desecante//lámina de Al):

14 comprimidos

98 comprimidos

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

EXP

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/821/021
EU/1/13/821/022
EU/1/13/821/023
EU/1/13/821/024
EU/1/13/821/025
EU/1/13/821/026
EU/1/13/821/027
EU/1/13/821/028
EU/1/13/821/029
EU/1/13/821/030

EU/1/13/821/033

13. NÚMERO DE LOTE

Lot

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Tolucombi 80 mg/25 mg

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

BLÍSTER

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tolucombi 80 mg/25 mg comprimidos EFG Telmisartán/Hidroclorotiazida

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

KRKA

3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lot

5. OTROS

Sólo en blísteres que contengan 7 comprimidos

LU MA MI JU VI SA DO

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el usuario

Tolucombi 40 mg/12,5 mg comprimidos EFG Tolucombi 80 mg/12,5 mg comprimidos EFG Tolucombi 80 mg/25 mg comprimidos EFG Telmisartán/Hidroclorotiazida

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos
adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1. Qué es Tolucombi y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Tolucombi
3. Cómo tomar Tolucombi
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Tolucombi
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Tolucombi y para qué se utiliza

Tolucombi es una asociación de dos principios activos, telmisartán e hidroclorotiazida en un comprimido. Ambos principios activos ayudan a controlar la tensión arterial elevada.
- Telmisartán pertenece a un grupo de medicamentos conocidos como antagonistas de los receptores de la angiotensina II. La angiotensina II es una sustancia producida en su organismo que provoca que sus vasos sanguíneos se estrechen, aumentando por tanto su tensión arterial. Telmisartán bloquea el efecto de la angiotensina II, de modo que se relajan los vasos sanguíneos y se reduce su tensión arterial.
- Hidroclorotiazida pertenece a un grupo de medicamentos conocidos como diuréticos tiazídicos, que aumentan su eliminación de orina produciendo una disminución de su tensión arterial.
La tensión arterial elevada, si no se trata, puede dañar los vasos sanguíneos de diversos órganos, lo cual en ocasiones puede provocar un ataque al corazón, fallo del corazón o del riñón, ictus o ceguera. Habitualmente no hay síntomas de tensión arterial elevada antes de que el daño ocurra. Por lo tanto, es importante controlar de forma periódica la presión arterial para comprobar que se encuentra dentro del rango normal.

Tolucombi (40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg) se utiliza para el tratamiento de la tensión arterial elevada (hipertensión esencial) en adultos cuya tensión arterial no se controla suficientemente cuando se utiliza telmisartán solo.

Tolucombi (80 mg/25 mg) se utiliza para el tratamiento de la tensión arterial elevada (hipertensión esencial) en adultos cuya tensión arterial no se controla adecuadamente con Tolucombi 80 mg/12,5 mg o en pacientes que previamente han sido estabilizados con telmisartán e hidroclorotiazida por separado.

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Tolucombi

No tome Tolucombi:

- si es alérgico a telmisartán o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos
en la sección 6);
- si es alérgico a hidroclorotiazida o a otros medicamentos derivados de la sulfonamida;
- si está embarazada de más de 3 meses. (En cualquier caso, es mejor evitar tomar Tolucombi también
al inicio de su embarazo - ver sección Embarazo);
- si tiene problemas graves en el hígado como, por ejemplo, colestasis u obstrucción biliar (problemas de drenaje de la bilis desde el higado y la vesícula biliar) o cualquier otra enfermedad grave en el hígado;
- si padece alguna enfermedad grave en el riñón;
- si su médico determina que tiene niveles bajos de potasio o niveles altos de calcio en sangre, que no mejoran con el tratamiento;
- si tiene diabetes mellitus o insuficiencia renal y está tratado con aliskiren.
Si cualquiera de lo anteriormente mencionado le ocurre, comuníqueselo a su médico o farmacéutico antes de utilizar Tolucombi.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico si padece o ha padecido alguno de los siguientes trastornos o enfermedades:
- Tensión arterial baja (hipotensión), que puede presentarse si está usted deshidratado (pérdida excesiva de agua corporal) o padece deficiencia de sales debido a un tratamiento con diuréticos, dieta baja en sodio, diarrea, vómitos o hemodiálisis
- Enfermedad o trasplante de riñón
- Estenosis de la arteria renal (estrechamiento de los vasos sanguíneos de uno o ambos riñones)
- Enfermedad del hígado
- Problemas de corazón
- Diabetes
- Gota
- Niveles elevados de aldosterona (retención de agua y sal en el cuerpo junto con desequilibrio de
varios minerales de la sangre)
- Lupus eritematoso sistémico (llamado también “lupus” o “LES”) una enfermedad en la que el sistema inmune del cuerpo ataca el propio cuerpo
- El principio activo hidroclorotiazida puede provocar una reacción poco común, dando lugar a una disminución de la visión y dolor en los ojos. Estos síntomas pueden ser indicativos de un aumento de la presión en su ojo y pueden aparecer entre horas y semanas después de tomar Tolucombi. Si no
se trata, puede conducir a un deterioro permanente de la visión permanente.
Consulte a su médico antes de tomar Tolucombi:
- si está tomando aliskiren, un medicamento utilizado para tratar la presión arterial elevada.
- si está tomando digoxina.
Si está embarazada, si sospecha que pudiera estarlo o si planea quedarse embarazada, debe informar a su médico. No se recomienda el uso de Tolucombi al inicio del embarazo (3 primeros meses) y en ningún caso debe administrarse a partir del tercer mes de embarazo porque puede causar daños graves a su bebé, ver sección Embarazo.
El tratamiento con hidroclorotiazida puede causar un desequilibrio electrolítico en su cuerpo. Los síntomas típicos de un desequilibrio de líquidos o electrolitos incluyen sequedad de boca, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, dolor o calambres musculares, nauseas, vómitos, fatiga de los músculos y un ritmo anormalmente rápido del corazón (más de 100 latidos por minuto). Si experimenta cualquiera de estos síntomas comuníqueselo a su médico.
También debe informar a su médico si experimenta mayor sensibilidad de la piel al sol con síntomas de quemadura solar (como enrojecimiento, picor, hinchazón, aparición de ampollas) que aparecen con mayor rapidez de lo habitual.
Si va a ser sometido a una operación quirúrgica (cirugía) o a anestesia, debe informar a su médico de que está tomando Tolucombi.
Tolucombi puede ser menos eficaz para disminuir la presión de la sangre en pacientes de raza negra.

Niños y adolescentes

No se recomienda la utilización de Tolucombi en niños y adolescentes menores de 18 años de edad.

Uso de Tolucombi con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar
cualquier otro medicamento. Su médico puede necesitar cambiar la dosis de esos otros medicamentos o tomar otras precauciones. En algunos casos, es posible que deba interrumpir el uso de alguno de estos medicamentos, especialmente si está utilizando junto con Tolucombi alguno de los medicamentos indicados a continuación:
- Medicamentos que contienen litio para el tratamiento de algunos tipos de depresión.
- Medicamentos asociados con niveles bajos de potasio en sangre (hipopotasemia) como por ejemplo otros diuréticos, laxantes (p. ej. aceite de ricino), corticosteroides (p. ej. prednisona), ACTH (hormona adrenocorticotropa), amfotericina (medicamento antifúngico), carbenoxolona (utilizado en el tratamiento de úlceras bucales), penicilina G sódica (un antibiótico) y ácido acetilsalicílico y derivados.
- Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio, inhibidores de la ECA que pueden aumentar los niveles de potasio en sangre.
- Medicamentos para el corazón (p. ej. digoxina) o medicamentos utilizados para controlar el ritmo de su corazón (p. ej. quinidina, disopiramida).
- Medicamentos utilizados en el tratamiento de trastornos mentales (p. ej. tioridazina, clorpromazina,
levomepromazina).
- Otros medicamentos utilizados para tratar la tensión arterial alta, esteroides, analgésicos, medicamentos para el tratamiento del cáncer, gota o artritis, y suplementos de vitamina D.
- Aliskiren, un medicamento utilizado para tratar la presión arterial elevada.
- Digoxina.
Tolucombi puede aumentar la capacidad de otros medicamentos para disminuir la tensión arterial o de medicamentos que potencialmente pueden disminuir la tensión arterial (p. ej. baclofeno, amifostina). Además, la disminución en la tensión arterial puede verse agravada por el alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos. Usted puede notar este efecto como mareo al incorporarse. Debe informar a su médico sobre la necesidad de ajustar la dosis de sus otros medicamentos mientras está utilizando Tolucombi.
El efecto de Tolucombi puede disminuir al utilizar AINE (medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, p. ej. aspirina o ibuprofeno).

Embarazo y lactancia

Embarazo

Debe informar a su médico si está embarazada, si sospecha que pudiera estarlo o si planea quedarse
embarazada. Por lo general, su médico le aconsejará que deje de tomar Tolucombi antes de quedarse embarazada o tan pronto como se quede embarazada, y le recomendará tomar otro medicamento
antihipertensivo en su lugar. No se recomienda utilizar Tolucombi durante el embarazo y en ningún caso debe administrarse a partir del tercer mes de embarazo, ya que puede causar daños graves a su bebé cuando se administra a partir de ese momento.

Lactancia

Informe a su médico si va a iniciar o está en periodo de lactancia puesto que no se recomienda administrar Tolucombi a mujeres durante este periodo. Su médico puede decidir administrarle un tratamiento que sea más adecuado si quiere dar el pecho.

Conducción y uso de máquinas

Algunos pacientes se sienten mareados o cansados cuando toman Tolucombi. Si se siente mareado o
cansado, no conduzca ni utilice maquinaria.

Tolucombi contiene lactosa monohidrato y sorbitol

Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.

3. Cómo tomar Tolucombi

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.
La dosis recomendada de Tolucombi es de un comprimido al día. Intente tomar un comprimido cada día a la misma hora. Puede tomar Tolucombi con o sin alimentos. Los comprimidos deben tragarse con un poco de agua u otra bebida no alcohólica. Es importante que tome Tolucombi cada día hasta que su médico le indique lo contrario.
Si su hígado no funciona correctamente, la dosis habitual no debe superar los 40 mg/12,5 mg una vez al día.

Si toma más Tolucombi del que debe

Si accidentalmente toma demasiados comprimidos, contacte inmediatamente con su médico o
farmacéutico o con el servicio de urgencias del hospital más próximo.

Si olvidó tomar Tolucombi

Si olvida tomar el medicamento, no se preocupe. Tome la dosis tan pronto como lo recuerde y continúe
como antes. Si no toma su comprimido un día, tome su dosis normal al día siguiente. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Algunos efectos adversos pueden ser graves y requieren de atención médica inmediata:

Si experimenta cualquiera de los siguientes síntomas, debe visitar a su médico inmediatamente:
Sepsis* (frecuentemente llamada “infección de la sangre”), es una infección grave que implica una reacción inflamatoria de todo el organismo, hinchazón rápida de la piel y las mucosas (angioedema);
estos efectos adversos son raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas) pero son extremadamente graves y los pacientes deben dejar de tomar el medicamento y visitar a su médico inmediatamente. Si estos efectos adversos no son tratados, pueden ser mortales. Se ha observado un aumento de la incidencia de sepsis con telmisartán solo; sin embargo, no se puede descartar para Tolucombi.

Posibles efectos adversos de Tolucombi:

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas): Mareo.

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

Disminución de los niveles de potasio en sangre, ansiedad, desmayo (síncope), sensación de cosquilleo, hormigueo (parestesia), mareo (vértigo), latidos rápidos del corazón (taquicardia), alteraciones del ritmo del corazón, tensión arterial baja, disminución repentina de la tensión arterial al incorporarse, respiración entrecortada (disnea), diarrea, sequedad de boca, flatulencia, dolor de espalda, espasmos de los músculos, dolor de los músculos, disfunción eréctil (incapacidad de tener o mantener una erección), dolor de pecho y aumento de los niveles de ácido úrico en sangre.

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):

Inflamación de los pulmones (bronquitis), activación o empeoramiento del lupus eritematoso sistémico
(una enfermedad en la que el sistema inmunológico del organismo ataca al propio organismo, lo que causa dolor de articulaciones, erupciones cutáneas y fiebre), dolor de garganta, inflamación de los senos paranasales, sensación de tristeza (depresión), dificultad para dormirse (insomnio), alteración de la visión, dificultad para respirar, dolor abdominal, estreñimiento, distensión abdominal (dispepsia), malestar general, inflamación en el estómago (gastritis), alteración en el funcionamiento del hígado (los pacientes japoneses muestran más tendencia a experimentar este efecto adverso), hinchazón rápida de la piel y las mucosas que puede causar la muerte (angioedema incluyendo desenlace mortal), enrojecimiento en la
piel (eritema), reacciones alérgicas tales como picor o erupción, aumento de la sudoración, ronchas (urticaria), dolor de las articulaciones (artralgia) y dolor en las extremidades, calambres en los músculos, enfermedad pseudogripal, dolor, aumento de los niveles de ácido úrico, niveles bajos de sodio, aumento de los niveles de creatinina, enzimas hepáticas o creatina fosfocinasa en sangre.
Las reacciones adversas notificadas para uno de los componentes individuales pueden ser potenciales reacciones adversas de Tolucombi, aunque no se hayan observado en los ensayos clínicos con este producto.

Telmisartán

Se han descrito adicionalmente los siguientes efectos adversos en pacientes que toman telmisartán solo:

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

Infección del tracto respiratorio superior (p. ej. dolor de garganta, inflamación de los senos paranasales, resfriado común), infecciones del tracto urinario, deficiencia de células rojas de la sangre (anemia), niveles altos de potasio, ritmo lento del corazón (bradicardia), alteración en el funcionamiento del riñón incluyendo fallo renal agudo, debilidad, tos.

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):

Sepsis* (frecuentemente llamada “infección de la sangre”, es una infección grave que implica una
reacción inflamatoria de todo el organismo y que puede producir la muerte), bajo recuento de plaquetas (trombocitopenia), aumento de ciertas células blancas de la sangre (eosinofilia), reacciones alérgicas graves (p. ej. hipersensibilidad, reacciones anafilácticas, erupción por medicamentos), niveles de azúcar en sangre bajos (en pacientes diabéticos), molestias de estómago, eczema (un transtorno de la piel), artrosis, inflamación de los tendones, disminución de la hemoglobina (una proteína de la sangre),
somnolencia.

Efectos adversos muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas): Fibrosis progresiva del tejido de los pulmones (enfermedad pulmonar intersticial) **

* Esto puede haber sido un hallazgo casual o estar relacionado con un mecanismo actualmente no conocido.
** Se han notificado casos de fibrosis progresiva del tejido de los pulmones durante la toma de telmisartán. Sin embargo, se desconoce si telmisartán fue la causa.

Hidroclorotiazida

Se han descrito adicionalmente los siguientes efectos adversos en pacientes que toman hidroclorotiazida sola:

Efectos adversos de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): Inflamación de la glándula salival, disminución del número de células en la sangre, incluyendo un bajo recuento de células rojas y blancas de la sangre, bajo recuento de plaquetas (trombocitopenia); reacciones alérgicas graves (p. ej. hipersensibilidad, reacciones anafilácticas), disminución o pérdida del apetito; inquietud, mareo, visión borrosa o amarillenta, disminución de la visión y dolor en los ojos (posibles signos de miopía aguda o glaucoma agudo de ángulo cerrado), inflamación de los vasos sanguíneos (vasculitis necrotizante), inflamación del páncreas, molestias de estómago, coloración amarilla de la piel o de los ojos (ictericia), síndrome seudolúpico (una condición que mimetiza una enfermedad llamada lupus eritematoso sistémico en la que el sistema inmunológico del organismo ataca al propio organismo), trastornos de la piel como inflamación de los vasos sanguíneos de la piel, aumento de la sensibilidad a la luz del sol o formación de ampollas y descamaciones en la capa superficial de la piel (necrolisis epidermica tóxica), debilidad, inflamación del riñón o alteración de su función, glucosa en la orina (glucosuria), fiebre, alteración del equilibrio electrolítico, niveles altos de colesterol en sangre, disminución del volumen sanguíneo, aumento de los niveles de azúcar o grasa en la sangre.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de

posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Tolucombi

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el cartón y en el blíster después de “EXP”. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para proteger de la luz.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Tolucombi

- Los principios activos son telmisartán e hidroclorotiazida.
Cada comprimido contiene 40 mg de telmisartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Cada comprimido contiene 80 mg de telmisartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida. Cada comprimido contiene 80 mg de telmisartán y 25 mg de hidroclorotiazida.
- Los demás componentes son hidroxipropilcelulosa, lactosa monohidrato, estearato de
magnesio, manitol, meglumina, povidona (K30), óxido de hierro rojo (E172) en los comprimidos de 40 mg/12,5 mg y 80 mg/12,5 mg, y sílice coloidal anhidra, hidróxido sódico (E524), fumarato de estearilo sódico, sorbitol (E420) y óxido de hierro amarillo (E172) en los comprimidos de 80 mg/25 mg.

Aspecto del producto y contenido del envase

Comprimidos de 40 mg/12,5 mg: de color blanco a casi blanco o blanco rosado en una cara y de color rosa
jaspeado en la cara opuesta del comprimido biconvexo ovalado de dos capas, dimensiones del comprimido
15 mm x 7 mm.
Comprimidos de 80 mg/12,5 mg: de color blanco a casi blanco o blanco rosado en una cara y de color rosa jaspeado en la cara opuesta del comprimido biconvexo ovalado de dos capas, dimensiones del comprimido
18 mm x 9 mm.
Comprimidos de 80 mg/25 mg: de color blanco a blanco amarillento en una cara y de color amarillo jaspeado en la cara opuesta del comprimido biconvexo ovalado de dos capas, dimensiones del comprimido
18 mm x 9 mm.
Blísteres (lámina de OPA/Al/PVC//lámina de Al): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 y 100 comprimidos en una caja.
Blísteres (lámina de OPA/Al/PE con desecante//lámina de Al): 14 y 98 comprimidos en una caja. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

Responsable de la fabricación

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia
KRKA-POLSKA Sp. z o.o., ul. Równoleg?a 5, 02-235 Warszawa, Polonia
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Alemania
KRKA – FARMA d.o.o, DPC Jastrebarsko, Cvetkovi? bb, 10450 Jastrebarsko, Croacia
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien KRKA, d.d., Novo mesto Tél/Tel: + 32 (0)3 321 63 52

Lietuva

UAB KRKA Lietuva
Tel: + 370 5 236 27 40

????????

???????????????? ?? KRKA ? ????????
Te?.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg KRKA, d.d., Novo mesto Tél/Tel: + 32 (0)3 321 63 52

?eská republika

KRKA ?R, s.r.o.
Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 361 (0) 355 8490

Danmark Malta

KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
E. J. Busuttil Ltd.
Tel: + 356 21 445 885

Deutschland

TAD Pharma GmbH
Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland

Focus Care Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 (0)75 6150511

Eesti

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 (0) 6 671 658

Norge

KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλ?δα

QUALIA PHARMA S.A. Τηλ: +30 (0)210 2832941

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España

KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 81

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France

KRKA France Eurl
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Portugal

KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska

KRKA - FARMA d.o.o.
Tel: + 385 1 6312 100

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland

KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 293 91 80

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland

KRKA Sverige AB
Sími: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Italia

KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841

Suomi/Finland

KRKA Sverige AB
Puh/Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Κ?προς

Kipa Pharmacal Ltd.
Τηλ: + 357 24 651 882

Sverige

KRKA Sverige AB
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija

KRKA Latvija SIA
Tel: + 371 6 733 86 10

United Kingdom

Consilient Health (UK) Ltd.
Tel: + 44 (0)2089562310

Fecha de la última revisión de este prospecto:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

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TOLUCOMBI Comp. 80/12,5 mg (Comprimido)

Introducción

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

3. FORMA FARMACÉUTICA

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

4.2 Posología y forma de administración

4.3 Contraindicaciones

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8 Reacciones adversas

4.9 Sobredosis

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

5.2 Propiedades farmacocinéticas

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

6.2 Incompatibilidades

6.3 Periodo de validez

6.4 Precauciones especiales de conservación

6.5 Naturaleza y contenido del envase

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

3. FORMA FARMACÉUTICA

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

4.2 Posología y forma de administración

4.3 Contraindicaciones

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8 Reacciones adversas

4.9 Sobredosis

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

5.2 Propiedades farmacocinéticas

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

6.2 Incompatibilidades

6.3 Periodo de validez

6.4 Precauciones especiales de conservación

6.5 Naturaleza y contenido del envase

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

3. FORMA FARMACÉUTICA

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

4.2 Posología y forma de administración

4.3 Contraindicaciones

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8 Reacciones adversas

4.9 Sobredosis

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

5.2 Propiedades farmacocinéticas

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

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