PREZISTA Susp. oral 100 mg/ml (Suspensión oral)

Introducción

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PREZISTA 100 mg/ml suspensión oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de suspensión oral contiene 100 mg de darunavir (como etanolato). Excipiente con efecto conocido: cada mililitro contiene 3,43 miligramos de metil parahidroxibenzoato
de sodio (E219).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión oral
Suspensión opaca de color blanco a blanquecino

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

PREZISTA, administrado con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en pacientes adultos y pediátricos a partir de los 3 años de edad y con al menos 15 kg de peso corporal (ver sección 4.2).
PREZISTA, administrado de forma conjunta con cobicistat, está indicado para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en pacientes adultos (ver sección 4.2). Antes de iniciar el tratamiento con PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, es preciso prestar una especial atención al historial de tratamiento del paciente y las mutaciones asociadas con agentes diferentes. El uso de PREZISTA debe guiarse por el historial de tratamiento y el análisis del genotipo o fenotipo (cuando proceda).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Una vez que se inicie el tratamiento con PREZISTA, se debe advertir a los pacientes que no cambien la dosis, ni la forma de la dosis, ni interrumpan el tratamiento sin consultar con su médico.
El perfil de interacción de darunavir depende de si se utiliza como potenciador farmacocinético ritonavir o cobicistat. Darunavir puede tener por tanto diferentes contraindicaciones y
recomendaciones con medicamentos concomitantes dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir o con cobicistat (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5).

Posología

PREZISTA debe administrarse siempre por vía oral junto con cobicistat o dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. En
consecuencia se debe consultar antes de instaurar el tratamiento con PREZISTA el Resumen de las
Características del Producto de cobicistat o ritonavir según aplique. Cobicistat no está indicado para su uso en pautas de dos veces al día o para su uso en población pediátrica.

Pacientes adultos sin tratamiento antirretroviral previo (naïve)

La pauta posológica recomendada es 800 mg una vez al día con 150 mg de cobicistat una vez al día o
100 mg de ritonavir una vez al día tomada con comida.

Pacientes adultos previamente tratados con TAR

La pauta posológica recomendada es 600 mg dos veces al día tomada con ritonavir 100 mg dos veces al día tomada con alimento.
Se puede usar una pauta posológica de 800 mg una vez al día junto con 150 mg de cobicistat una vez
al día o 100 mg de ritonavir una vez al día tomada con alimento en pacientes previamente tratados con medicamentos antirretrovirales sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l.
* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V
Si el análisis del genotipo del VIH-1 no está disponible, la pauta posológica recomendada es
PREZISTA 600 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día tomada con comida.

Pacientes pediátricos sin tratamiento antirretroviral previo (naïve) (de entre 3 a 17 años de edad y al menos 15 kilogramos de peso)

La dosis de PREZISTA y ritonavir basada en función del peso en pacientes pediátricos se detalla en la
tabla siguiente. No se ha establecido qué dosis de cobicistat utilizar con PREZISTA en niños menores de 18 años de edad.

Dosis recomendada de PREZISTA y ritonavira para el tratamiento de pacientes pediátricos sin tratamiento antirretroviral previo (naïve)

Peso corporal (kg)

Dosis (una vez al día con comida)

? 15 kg a < 30 kg

600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir una vez al día

? 30 kg a < 40 kg

675 mg (6,8 ml)b PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir una vez al día

? 40 kg

800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir una vez al día

a solución oral de ritonavir: 80 mg/ml

b ajustado hasta la dosis de suspensión conveniente

Pacientes pediátricos previamente tratados con TAR (3 a 17 años de edad y con peso al menos de

15 kilogramos)

Se recomienda utilizar de forma habitual una pauta de PREZISTA dos veces al día junto con ritonavir tomada con alimento.
Se puede utilizar una pauta posológica de PREZISTA administrada con ritonavir una vez al día con alimentos en pacientes con experiencia previa a medicamentos antirretrovirales sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l.
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V
La dosis basada en peso de PREZISTA y ritonavir en pacientes pediátricos se detalla en la tabla siguiente. La posología recomendada de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir no debe exceder la dosis adulta recomendada (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez al día). No se ha establecido qué dosis de cobicistat utilizar con PREZISTA en niños menores de 18 años de edad.

Dosis recomendada de PREZISTA y ritonavira para el tratamiento de pacientes pediátricos

previamente tratados

Peso corporal (kg)

Dosis (una vez al día con

comida)

Dosis (dos veces al día con comida)

≥ 15 kg a < 30 kg

600 mg (6 ml)

PREZISTA/100 mg (1,2 ml)

ritonavir una vez al día

380 mg (3,8 ml) PREZISTA/50 mg

(0,6 ml) ritonavir dos veces al día

≥ 30 kg a < 40 kg

675 mg (6,8 ml)b

460 mg (4,6 ml) PREZISTA/60 mg

PREZISTA/100 mg (1,2 ml)

ritonavir una vez al día

(0,8 ml) ritonavir dos veces al día

? 40 kg

800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir una vez al día

600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml)

ritonavir dos veces al día

a solución oral de ritonavir: 80 mg/ml

b ajustado hasta la dosis de suspensión conveniente

En los pacientes pediátricos previamente tratados con ARV está recomendado el test genotípico del VIH. Sin embargo, cuando el test genotípico no está disponible, la pauta de PREZISTA/ritonavir una vez al día está recomendada en los pacientes pediátricos previamente no tratados con inhibidores de la proteasa del VIH (naïve) y la pauta de dos veces al día está recomendada en los pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa del VIH.
La suspensión oral de PREZISTA puede ser utilizada en pacientes con dificultad para tragar los comprimidos de PREZISTA. También están disponibles los comprimidos recubiertos con película de
75 mg, 150 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg y 800 mg.

Recomendación sobre dosis omitidas

Esta recomendación está basada en la semivida de darunavir en presencia de cobicistat o ritonavir y en el intervalo de dosis recomendado de aproximadamente cada 12 horas (pauta de dos veces al día) o de aproximadamente 24 horas (pauta de una vez al día).
· Si utiliza el régimen de dos veces al día: se indicará a los pacientes que en el caso de que una dosis de PREZISTA y/o ritonavir fuera olvidada y no hubieran pasado más de 6 horas desde la hora habitual, tomen la dosis prescrita de PREZISTA y ritonavir junto con algún alimento lo antes posible. Si advierten el olvido 6 horas más tarde de la hora habitual, no deben tomar la dosis omitida, sino que el paciente debe reanudar la pauta posológica habitual.
· Si utiliza el régimen de una vez al día: se indicará a los pacientes que en el caso de que una dosis de PREZISTA y/o cobicistat o ritonavir fuera olvidada y no hubieran pasado más de
12 horas desde la hora habitual, tomen la dosis prescrita de PREZISTA y cobicistat o ritonavir
junto con algún alimento lo antes posible. Si advierten el olvido más de 12 horas tarde de la hora habitual, no deben tomar la dosis omitida, sino que el paciente debe reanudar la pauta posológica habitual.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

En esta población la información disponible es limitada, y por lo tanto, en este grupo de edad
PREZISTA se debe usar con cuidado (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Darunavir se metaboliza por el sistema hepático. En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child- Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B) no se recomienda ajuste de dosis, sin embargo,
PREZISTA se debe usar con precaución en estos pacientes. No hay datos farmacocinéticos disponibles
en pacientes con insuficiencia hepática grave. La insuficiencia hepática grave puede causar un aumento de la exposición de darunavir y un empeoramiento de su perfil de seguridad. Por lo tanto, no se debe usar PREZISTA en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No es preciso ajustar las dosis de darunavir/ritonavir en los pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 5.2). No se ha estudiado cobicistat en pacientes sometidos a diálisis, y, por tanto, no se
puede hacer una recomendación de uso de darunavir/cobicistat en estos pacientes.
Cobicistat inhibe la secreción tubular de creatinina y puede causar aumentos ligeros en la creatinina sérica y ligeros descensos en el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, el uso del aclaramiento de
creatinina como una estimación de la capacidad de eliminación renal puede ser engañosa. Por tanto, Cobicistat como potenciador farmacocinético de darunavir no debe ser iniciado en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 70 ml/min si cualquier agente administrado de forma conjunta requiere un ajuste de la dosis en base del aclaramiento de creatinina: p. ej., emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir dipovoxil.
Para información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

Pacientes pediátricos

PREZISTA no se debe de utilizar en niños
- por debajo de los 3 años de edad, debido a problemas de seguridad (ver secciones 4.4 y 5.3), ó,
- con un peso menor a 15 kg de peso corporal, dado que no se ha utilizado la dosis para esta población en un número suficiente de pacientes (ver sección 5.1)
La administración de PREZISTA 800 mg una vez al día con dosis bajas de ritonavir en adolescentes naïve al tratamiento ARV de entre 12 y 17 años de edad con un peso de al menos 40 kg conduce a exposiciones a darunavir dentro del rango terapéutico establecido en los pacientes adultos que reciben la misma pauta posológica. Dado que también se ha registrado PREZISTA una vez al día para el tratamiento de los pacientes adultos previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+
≥ 100 células x 106/l, la misma indicación de PREZISTA una vez al día se aplica a los niños previamente tratados de entre 3 y 17 años de edad con un peso de al menos 15 kg.

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Embarazo y posparto

No se requiere ajuste de dosis de darunavir/ritonavir durante el embarazo y posparto. Prezista se debe utilizar durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo (ver las
secciones 4.4, 4.6 y 5.2).

Forma de administración

Se indicará a los pacientes que tomen PREZISTA con cobicistat o dosis bajas de ritonavir dentro de los 30 minutos después de terminar una comida. El tipo de alimento no afecta a la exposición a
darunavir (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2).
La suspensión de PREZISTA se administra por vía oral. Agite el frasco vigorosamente antes de cada dosis. La pipeta de dosificación para la administración oral no se debe utilizar con otros medicamentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).
El tratamiento concomitante con cualquiera de los siguientes medicamentos está contraindicado dado que se esperan descensos en las concentraciones plasmáticas de darunavir, ritonavir y cobicistat y la posible pérdida de efecto terapéutico (ver secciones 4.4 y 4.5).
Aplicable a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat:
- La combinación del producto lopinavir/ritonavir (ver sección 4.5).
- Los inductores potentes del CYP3A, rifampicina y medicamentos a base de plantas que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Se prevee que la administración de
forma conjunta reduce las concentraciones plasmáticas de darunavir, ritonavir y cobicistat, lo
cual podría conducir a una pérdida del efecto terapéutico y a un posible desarrollo de resistencia
(ver secciones 4.4 y 4.5)
Aplicable a darunavir potenciado con cobicistat, no cuando está potenciado con ritonavir:
- Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A que darunavir potenciado con ritonavir. El uso concomitante con inductores potentes de CYP3A está contraindicado, dado que éstos pueden reducir la exposición a cobicistat y darunavir conduciendo a una pérdida del efecto terapéutico. Los inductores potentes de CYP3A incluyen p. ej., carbamazepina, fenobarbital y fenitoína (ver sección 4.4 y 4.5).
Darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat inhibe la eliminación de principios activos cuya eliminación depende en gran medida de CYP3A, lo cual conlleva a un aumento en la exposición de aquellos medicamentos administrados conjuntamente. Por lo tanto, el tratamiento concomitante con este tipo de medicamentos en los que concentraciones plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales está contraindicada (aplica a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat). Estos principios activos incluyen p.ej.:
- alfuzosina (antagonista alfa 1-adrenoreceptor)
- amiodarona, bepridilo, dronedarona, quinidina, ranolazina, lidocaína sistémica
(antiarrítmicos/antianginosos)
- astemizol, terfenadina (antihistamínicos)
- colchicina cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (antigotosos) (ver sección 4.5)
- derivados del cornezuelo de centeno (p.ej., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina,
metilergonovina)
- elbasvir/grazoprevir (antiviral de acción directa para el virus de la hepatitis C)
- cisaprida (fármacos con acción sobre la motilidad gastrointestinal)
- lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol (antipsicóticos/neurolépticos) (ver sección 4.5)
- triazolam, midazolam administrado por vía oral (sedantes/hipnóticos) (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5)
- sildenafilo - cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafilo
(inhibidores de PDE-5)
- simvastatina y lovastatina (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) (ver sección 4.5)
- ticagrelor (antiagregante plaquetario) (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.
Se aconseja una evaluación regular de la respuesta virológica. Para ajustar la carencia o pérdida de respuesta virológica, se deben realizar pruebas de resistencia.
PREZISTA se debe administrar siempre por vía oral con cobicistat o dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección
5.2). La Ficha Técnica de cobicistat o ritonavir según aplique, debe por tanto ser consultada antes de iniciar el tratamiento con PREZISTA.
El incremento de la dosis de ritonavir por encima de lo recomendado en la sección 4.2, no modificó significativamente las concentraciones de darunavir. Por lo tanto, no se recomienda variar la dosis de cobicistat o ritonavir.
Darunavir se une en su mayor parte a la glucoproteína α1-ácido. Esta unión a la proteína plasmática depende de la concentración, indicativo de la saturación del enlace. Por lo tanto, no se puede descartar el desplazamiento de la proteína de fármacos con gran afinidad por la glucoproteína α1-ácido (ver sección 4.5).

Pacientes previamente tratados con TAR – administración una vez al día

PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones
asociadas a resistencia a darunavir o con una carga viral ≥ 100.000 copias/ml o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l (ver sección 4.2). No se han estudiado en esta población las combinaciones con otros tratamientos de base optimizados (TBOs) aparte de las combinaciones con
≥ 2 ITIANs. La disponibilidad de datos para pacientes con subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada (ver sección 5.1).

Población pediátrica

No se recomienda el uso de PREZISTA en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o que pesan menos de 15 kilogramos de peso (ver secciones 4.2 y 5.3).

Embarazo

Se debe utilizar Prezista durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo. Se debe tener precaución en las mujeres embarazadas que tomen medicamentos concomitantes
que puedan provocar mayor descenso en la exposición de darunavir (ver las secciones 4.5 y 5.2).

Población de edad avanzada

Se dispone de información limitada sobre el uso de PREZISTA en pacientes de 65 años o más, por lo que la administración de PREZISTA a pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, dada
la frecuencia mayor de deterioro de la función hepática y de enfermedades concomitantes u otras medicaciones (ver secciones 4.2 y 5.2).

Exantemas cutáneos graves

Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir/ritonavir (N=3.063), se han notificado en el
0,4% de los pacientes exantemas cutáneos graves, que pueden venir acompañados de fiebre y/o elevación de las transaminasas. En raras ocasiones (< 0,1%), se han notificado DRESS (Síndrome de Hipersensibilidad Sistémico con Eosinofilia) y Síndrome de Stevens-Johnson, así como necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada durante el periodo de post- comercialización. El tratamiento con PREZISTA debe ser interrumpido inmediatamente si aparecen signos o síntomas de exantema cutáneo grave. Éstos pueden incluir, aunque no están limitados a, exantema grave o exantema acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones bucales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.
El exantema ocurre más frecuentemente en pacientes previamente tratados que reciben una pauta terapéutica consistente en PREZISTA/ritonavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin PREZISTA (ver sección 4.8).
Darunavir contiene una molécula sulfonamida. PREZISTA se debe usar con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfamidas.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatitis inducida por medicamentos (por ej. hepatitis aguda, hepatitis citolítica) al administrar PREZISTA. Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir/ritonavir (N=3.063), se notificó hepatitis en el 0,5% de los pacientes que estaban recibiendo terapia antirretroviral en combinación con PREZISTA/ritonavir. En pacientes que previamente hayan sufrido una disfunción hepática, incluyendo hepatitis activa crónica B o C, tienen un aumento del riesgo de padecer alteraciones de la función hepática incluyendo reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente letales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte la información relevante de estos medicamentos.
Previamente al inicio de la terapia con PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, se deben llevar a cabo las pruebas de laboratorio adecuadas y los pacientes deben, asimismo ser monitorizados durante el tratamiento. Se debe considerar la monitorización del aumento de AST/ALT en aquellos pacientes con enfermedades crónicas subyacentes tales como hepatitis crónica, cirrosis, o en pacientes que tenían transaminasas elevadas previas al tratamiento, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir.
Si tiene lugar cualquier prueba o evidencia en la que surja una nueva disfunción hepática o haya un empeoramiento de la misma (incluyendo cualquier elevación clínica significativa de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia) en pacientes que utilizan PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, se debe considerar interrumpir o suspender el tratamiento inmediatamente.

Pacientes con enfermedades concomitantes

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de PREZISTA en pacientes con enfermedades hepáticas graves subyacentes, por lo tanto, PREZISTA está contraindicado en pacientes con insuficiencia
hepática grave. Debido a un incremento en las concentraciones plasmáticas libres de darunavir,
PREZISTA se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).

Insuficiencia renal

No se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología de darunavir/ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Tanto darunavir como ritonavir presentan una gran afinidad por las proteínas
plasmáticas, por lo que no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su eliminación de forma significativa. Por lo tanto, para estos pacientes no se requieren precauciones
especiales ni ajustes de la posología (ver secciones 4.2 y 5.2). No se ha estudiado cobicistat en los pacientes sometidos a diálisis, por lo tanto, no se puede hacer una recomendación del uso de darunavir/cobicistat en estos pacientes (ver sección 4.2).
Cobicistat disminuye el aclaramiento estimado de creatinina debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina. Ésto se debe tener en consideración si se administra darunavir con cobicistat a pacientes en los cuales el aclaramiento estimado de creatinina se utiliza para ajustar la dosis de los medicamentos administrado de forma conjunta (ver sección 4.2 y Ficha Técnica de cobicistat).
Actualmente no hay datos adecuados para determinar si la administración de forma conjunta de tenofovir disoproxil fumarato y cobicistat está asociada a un mayor riesgo de reacciones adversas renales en comparación con tratamientos que incluyen tenofovir disoproxil fumarato sin cobicistat.

Pacientes hemofílicos

Se ha descrito un incremento de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en los pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa.
Algunos de estos pacientes recibieron tratamiento adicional con factor VIII. En más de la mitad de los
casos descritos, la administración de IPs se mantuvo o se reinició, si se había interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque el mecanismo de acción no se ha dilucidado. Así pues, debe informarse a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un incremento de las hemorragias.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la
enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que
relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Osteonecrosis

Aunque se considera que su etiología es multifactorial (incluyendo empleo de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, mayor índice de masa corporal) se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado (TARC) durante mucho tiempo. Debe indicarse a
los pacientes que acudan a un servicio de atención sanitaria en caso de padecer dolores o rigidez de las articulaciones o dificultad para moverse.

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Cuando se inicia un tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por el VIH
con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos o latentes, y provocar situaciones clínicas graves o un empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Algunos ejemplos de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (conocido previamente como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y proceder a su tratamiento cuando se considere necesario. Además, en ensayos clínicos con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, se ha observado la reactivación de herpes simplex y herpes zóster.
También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).

Interacciones con otros medicamentos

Potenciador farmacocinético y medicación concomitante

Darunavir tiene diferentes perfiles de interacción dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir o con cobicistat:
- Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A: por lo tanto, el uso concomitante de darunavir/cobicistat e inductores potentes de CYP3A está contraindicado
(ver secciones 4.3), y el uso concomitante con un inductor de CYP3A leve a moderado no está recomendado (ver sección 4.5). El uso concomitante de darunavir/ritonavir y darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina y medicamentos a base de plantas que
contienen la hierba de San Juan, Hypericum perforatum, está contraindicado (ver sección 4.5).
- A diferencia de ritonavir, cobicistat no tiene efecto inductor sobre las enzimas o proteínas transportadoras (ver sección 4.5). Si cambiamos el potenciador de ritonavir a cobicistat, se
requiere precaución durante las dos primeras semanas de tratamiento con darunavir/cobicistat,
particularmente si la dosis de cualquier medicamento administrado de forma concomitante ha sido titulada o ajustada durante el uso de ritonavir como potenciador. En estos casos puede ser
necesaria una reducción de la dosis del medicamento concomitante.
Efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día. Ver el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 75 mg, 150 mg,
300 mg o 600 mg comprimidos (ver sección 4.5).
En pacientes tratados con colchicina e inhibidores fuertes del CYP3A y de la glicoproteína P (gp-P; ver secciones 4.3 y 4.5), se han notificado interacciones con medicamentos, letales y potencialmente mortales.
La suspensión oral de PREZISTA contiene metil parahidroxibenzoato de sodio (E219) que puede causar reacciones alérgicas (posiblemente retardada).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El perfil de interacción de darunavir puede variar dependiendo de si se utiliza ritonavir o cobicistat como potenciador del fármaco. Las recomendaciones dadas para el uso concomitante de darunavir y otros medicamentos pueden por lo tanto diferir dependiendo de si darunavir es potenciado con
ritonavir o con cobicistat (ver secciones 4.3 y 4.4), y se requiere también precaución desde el primer momento de tratamiento si cambia el potenciador de ritonavir a cobicistat (ver sección 4.4).

Medicamentos que afectan a la exposición de darunavir (ritonavir como potenciador) Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de CYP3A. Cabe esperar que los medicamentos que inducen la actividad del CYP3A aumenten el aclaramiento de darunavir y ritonavir, lo cual, causaría una reducción en las concentraciones plasmáticas de estos componentes y a consecuencia de esto, de darunavir, provocando la pérdida de efecto terapéutico y el posible desarrollo de resistencia (ver secciones 4.3 y 4.4). Los inductores CYP3A que están contraindicados incluyen p. ej., rifampicina, hierba de San Juan y lopinavir.

La administración conjunta de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que inhiben el CYP3A pueden disminuir el aclaramiento de darunavir y ritonavir, lo cual provocaría un aumento de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir. No se recomienda la administración conjunta con los inhibidores potentes de CYP3A4 y se debe tener precaución con las interacciones que están descritas en la siguiente tabla de interación (p. ej. indinavir, azoles sistémicos como ketoconazol y clotrimazol).

Medicamentos que afectan a la exposición de darunavir (cobicistat como potenciador) Darunavir y cobicistat se metabolizan a través de CYP3A, y la administración de forma conjunta con inductores del CYP3A puede por tanto resultar en una exposición plasmática subterapéutica a darunavir. Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A que darunavir potenciado con ritonavir: está contraindicada la administración de forma conjunta de darunavir/cobicistat con medicamentos que son inductores potentes de CYP3A (p.ej., hierba de San Juan, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, y fenitoína) (ver sección 4.3). No está recomendada la administración de forma conjunta de darunavir/cobicistat con inductores del CYP3A leves a

moderados (p. ej., efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, telaprevir, fluticasona, y bosentán) (ver la siguiente tabla de interacción).
Para la administración de forma conjunta con inhibidores fuertes del CYP3A, se aplican las mismas recomendaciones independientemente de si darunavir es potenciado con ritonavir o con cobicistat (ver sección de arriba).

Medicamentos que pueden estar afectados por darunavir potenciado con ritonavir

Darunavir y ritonavir son inhibidores del CYP3A, CYP2D6 y gp-P. La administración concomitante
de darunavir/ritonavir con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la vía de CYP3A y/o CYP2D6 o transportados por gp-P, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente incremento o prolongación de su efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas.
Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentos que dependan en gran medida de CYP3A para su eliminación y en los que un aumento de la exposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o que puedan causar la muerte (índice terapéutico estrecho) (ver sección 4.3).
El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir, consistió en un incremento aproximado de
14 veces la exposición sistémica a darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Por lo tanto,
darunavir sólo se debe administrar en combinación con un potenciador farmacocinético (ver sección
5.2).
Un ensayo clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 en presencia de darunavir/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de dosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar o
prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y por el CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.
Aunque el efecto sobre CYP2C8 sólo haya sido estudiado in vitro, la administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) pueden causar disminución de la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.
Ritonavir inhibe los transportadores de la glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3, y la administración de forma conjunta con substratos de estos transportadores puede provocar aumentos en las concentraciones plasmáticas de estos compuestos (p. ej., dabigatrán etexilato, digoxina, estatinas y bosentán; ver la siguiente tabla de Interacción).

Medicamentos que pueden estar afectados por darunavir potenciado con cobicistat

Las recomendaciones de darunavir potenciado con ritonavir son también adecuadas para darunavir
potenciado con cobicistat con relación a los sustratos de CYP3A4, CYP2D6, glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3 (ver contraindicaciones y recomendaciones presentes en la sección anterior).
Cobicistat 150 mg dado junto con darunavir 800 mg una vez al día potencia los parámetros
farmacocinéticos de darunavir en una forma comparable a ritonavir (ver sección 5.2).
A diferencia de ritonavir, cobicistat no induce al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o
UGT1A1. Para mayor información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

Tabla de interacciones

Los estudios de interacciones se han realizado solamente en adultos.
Algunos de los estudios de interacción (indicados con # en la tabla siguiente) se han llevado a cabo con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con un diferente régimen de dosificación (ver sección 4.2 Posología). Por tanto, los efectos sobre los medicamentos concomitantes pueden estar subestimados y puede estar indicada la monitorización clínica de la seguridad.
El perfil de interacción de darunavir depende de si ritonavir o cobicistat se utiliza como potenciador farmacocinético. Por lo tanto, darunavir puede tener diferentes recomendaciones para la medicación concomitante dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir o cobicistat. Ninguno de los estudios de interacción presentes en la tabla han sido llevados a cabo con darunavir potenciado con cobicistat. Se aplican las mismas recomendaciones, a no ser que se indique específicamente. Para mayor información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.
La tabla siguiente recoge las interacciones entre darunavir/ritonavir y los antirretrovirales y medicamentos distintos de los antirretrovirales (“ND” no determinado). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la media del ratio geométrico, siendo dentro (↔), por debajo (↓) o superior (↑) del intervalo 80-125%.
En la siguiente tabla se especifica el potenciador farmacocinético específico cuando las recomendaciones difieren. Cuando la recomendación es la misma para PREZISTA cuando se administra de forma conjunta con una dosis baja de ritonavir o con cobicistat, se utiliza el término “PREZISTA potenciado”.

INTERACCIONES Y DOSIS RECOMENDADAS CON OTROS MEDICAMENTOS

Medicamentos por áreas terapéuticas

Interacción

Variación de la media geométrica (%)

Recomendaciones relativas a la administración de forma conjunta

ANTIRRETROVIRALES DEL VIH

Inhibidores de la integrasa

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 22%

dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔*

* Utilizando comparaciones cruzadas de estudios con datos previos farmacocinéticos

PREZISTA potenciado y

dolutegravir se pueden utilizar sin ajustes de dosis.

Elvitegravir

elvitegravir AUC ↔

elvitegravir Cmin ↔ elvitegravir Cmax ↔ darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 17% darunavir Cmax ↔

Cuando se utiliza PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir (600/100 mg dos veces al día) en combinación con elvitegravir, la dosis de elvitegravir debe ser 150 mg una vez al día.

No se debe utilizar PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat en combinación con otro antirretroviral que requiera fármacopotenciador dado que no se ha establecido una recomendación de dosis para esta combinación.

No se ha establecido la farmacocinética y recomendaciones de posología para distintas dosis de darunavir ni para elvitegravir/cobicistat. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir a dosis distintas de

600/100 mg dos veces al día con elvitegravir. La administración de forma conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y elvitegravir en presencia de cobicistat no está recomendada.

Raltegravir

Algunos de los estudios sugieren que

raltegravir puede provocar una disminución ligera en las concentraciones plasmáticas de darunavir.

Hasta el momento el efecto de

raltegravir en las concentraciones plasmáticas de darunavir no parece ser clínicamente relevante. PREZISTA potenciado se puede utilizar con raltegravir sin ajuste de dosis.

Inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs)

Didanosina

400 mg una vez al día

didanosina AUC ↓ 9%

didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA

potenciado y didanosina se puede utilizar sin ajustes de dosis. Didanosina se debe administrar con el estómago vacío, es decir, 1 hora antes o 2 horas después de la administración de PREZISTA potenciado con alimentos.

Tenofovir disoproxil

fumarato

300 mg una vez al día

tenofovir AUC ↑ 22%

tenofovir Cmin ↑ 37%

tenofovir Cmax ↑ 24%

#darunavir AUC ↑ 21%

#darunavir C ↑ 24%

min

#darunavir C ↑ 16%

max

(↑ tenofovir a consecuencia del efecto

sobre el transporte de MDR-1 en los túbulos renales)

Puede estar indicado el control de la

función renal cuando PREZISTA potenciado se administra en combinación con tenofovir, sobre todo en pacientes con enfermedad renal o sistémica subyacente, o en pacientes que toman fármacos

nefrotóxicos.

La administración de forma conjunta de PREZISTA con cobicistat reduce el aclaramiento de creatinina. Consulte la sección 4.4 si el aclaramiento de creatinina se utiliza para ajustar la dosis de tenofovir.

Abacavir

Emtricitabina Lamivudina Estavudina Zidovudina

No se ha estudiado. Puesto que las

diferentes vías de eliminación de los demás INTIs zidovudina, emtricitabina, estavudina y lamivudina, son fundamentalmente excretados renalmente, y que el metabolismo de abacavir no está mediado por el CYP450, no se espera que se produzcan interacciones entre estos medicamentos y PREZISTA potenciado.

PREZISTA potenciado administrado

de forma conjunta se puede utilizar con estos INTIs sin ajustar la dosis.

La administración de forma conjunta de PREZISTA con cobicistat reduce el aclaramiento de creatinina. Consulte la sección 4.4 si el aclaramiento de creatinina se utiliza para ajustar la dosis de emtricitabina o lamivudina.

Inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INNTIs)

Efavirenz

600 mg una vez al día

efavirenz AUC ↑ 21%

efavirenz Cmin ↑ 17%

efavirenz Cmax ↑ 15%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir C ↓ 31%

min

#darunavir C ↓ 15%

max

(↑ efavirenz como consecuencia de la

inhibición del CYP3A)

(↓ darunavir como consecuencia de la inducción del CYP3A)

Puede estar indicado el control de la

toxicidad del sistema nervioso central asociada con un aumento de la exposición a efavirenz, cuando PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con efavirenz.

Efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si

se va a usar efavirenz en

combinación con PREZISTA/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (ver sección 4.4).

No se recomienda la administración de forma conjunta con PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat (ver sección 4.4).

Etravirina

100 mg dos veces al día

etravirina AUC ↓ 37%

etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y 200 mg dos veces al día de etravirina, se puede administrar sin ajustes de dosis.

No se recomienda la administración de forma conjunta de PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat (ver sección 4.4).

Nevirapina

200 mg dos veces al día

nevirapina AUC ↑ 27%

nevirapina Cmin ↑ 47%

nevirapina Cmax ↑ 18%

#darunavir: las concentraciones se mostraron en línea con los datos previos

(↑ nevirapina como consecuencia de la

inhibición del CYP3A)

La combinación de PREZISTA

administrado junto con dosis bajas de ritonavir y nevirapina puede administrarse sin necesidad de ajustar la dosis.

No se recomienda la administración de forma conjunta de PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat (ver sección 4.4).

Rilpivirina

150 mg una vez al día

rilpivirina AUC ↑ 130%

rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

PREZISTA potenciado y rilpivirina,

se puede utilizar sin ajustes de dosis.

Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), sin coadministración adicional de dosis bajas de ritonavir†

Atazanavir

300 mg una vez al día

atazanavir AUC ↔

atazanavir Cmin ↑ 52%

atazanavir Cmax ↓ 11%

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

Atazanavir: comparación de atazanavir/ritonavir 300/100 mg una vez al día versus atazanavir 300 mg una vez al

día en combinación con darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día.

Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día en combinación con atazanavir 300 mg una vez al día.

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y atazanavir

se puede administrar sin necesidad de ajustar la posología.

PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat no se debe utilizar en combinación con otros agentes antirretrovirales que necesiten ser potenciados a través de la administración de forma conjunta con un inhibidor del CYP3A4 (ver sección 4.5).

Indinavir

800 mg dos veces al día

indinavir AUC ↑ 23%

indinavir Cmin ↑ 125%

indinavir Cmax ↔

#darunavir AUC ↑ 24%

#darunavir C ↑ 44%

min

#darunavir C ↑ 11%

max

Indinavir: comparación de indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces al día versus indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg dos veces al día Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir

400/100 mg en combinación con indinavir

800 mg dos veces al día.

Cuando se utilice en combinación

con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, puede precisarse el ajuste de la dosis de indinavir de

800 mg dos veces al día a

600 mg dos veces al día en caso de intolerancia.

PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat no se debe utilizar en combinación con otros agentes antirretrovirales que necesiten ser potenciados a través de la administración de forma conjunta con un inhibidor del CYP3A4 (ver sección 4.5).

Saquinavir

1.000 mg dos veces al día

#darunavir AUC ↓ 26%

#darunavir C ↓ 42%

min

#darunavir C ↓ 17%

max

saquinavir AUC ↓ 6%

saquinavir Cmin ↓ 18%

saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: comparación de saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día versus saquinavir/darunavir/ritonavir

1.000/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir

400/100 mg en combinación con saquinavir 1.000 mg dos veces al día.

No se recomienda combinar

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir con saquinavir.

PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat no se debe utilizar en combinación con otros agentes antirretrovirales que necesiten ser potenciados a través de la administración de forma conjunta con un inhibidor del CYP3A4 (ver sección 4.5).

Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), con administración de forma conjunta de dosis bajas de ritonavir

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg dos veces al día

lopinavir AUC ↑ 9%

lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21%

‡ basado en valores de dosis no normalizados

Debido a una disminución en la

exposición (AUC) de darunavir en un

40%, no se han establecido las dosis apropiadas de la combinación. Por lo tanto, el uso concomitante de PREZISTA potenciado y la combinación de lopinavir/ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3).

ANTAGONISTAS DEL CCR5

Maraviroc

150 mg dos veces al día

maraviroc AUC ↑ 305%

maraviroc Cmin ND

maraviroc Cmax ↑ 129%

Las concentraciones de darunavir,

ritonavir se mostraron en línea con los datos previos

La dosis de maraviroc debería ser

150 mg dos veces al día cuando se coadministra con PREZISTA potenciado.

ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTOR

Alfuzosina

Basándose en consideraciones teóricas, se

espera que PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de alfuzosina. (inhibición de CYP3A)

La administración conjunta de

PREZISTA potenciado y alfuzosina está contraindicada (ver sección 4.3).

ANESTÉSICOS

Alfentanilo

No se ha estudiado. El metabolismo de

alfentanilo es mediado vía CYP3A, y podría como tal ser inhibido por PREZISTA potenciado.

El uso concomitante de PREZISTA

potenciado puede necesitar bajar la dosis de alfentanilo y requerir un seguimiento por el riesgo de provocar una depresión respiratoria prolongada o retardada.

ANTIANGINOSOS/ANTIARRÍTMICOS

Disopiramida

Flecainida Mexiletina Propafenona

Amiodarona Bepridilo Dronedarona Lidocaína (sistémica) Quinidina

Ranolazina

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antiarrítmicos.

(inhibición CYP3A y/o CYP2D6)

Hay que tener precaución y, si es

posible, se recomienda controlar la concentración terapéutica de estos antiarrítmicos cuando se administren simultáneamente con PREZISTA potenciado.

PREZISTA potenciado y amiodarona, bepridilo, dronedarona, lidocaína sistémica, quinidina, o ranolazina está contraindicado (ver sección 4.3).

Digoxina

dosis única de 0,4 mg

digoxina AUC ↑ 61%

digoxina Cmin ND

digoxina Cmax ↑ 29%

(↑ digoxina, posiblemente como

consecuencia de la inhibición de la glicoproteína P)

Puesto que la digoxina posee un

índice terapéutico estrecho, se recomienda prescribir inicialmente la dosis de digoxina más baja posible en caso de pacientes que toman tratamiento con PREZISTA potenciado. La dosis de digoxina

deberá ajustarse con precisión para

obtener el efecto clínico deseado mientras se evalúa el estado clínico general del sujeto.

ANTIBIÓTICOS

Claritromicina

500 mg dos veces al día

claritromicina AUC ↑ 57%

claritromicina Cmin ↑ 174%

claritromicina Cmax ↑ 26%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir C ↑ 1%

min

#darunavir C ↓ 17%

max

Las concentraciones del metabolito 14-

OH-claritromicina fueron indetectables en combinación con PREZISTA/ritonavir.

(↑ claritromicina como consecuencia de la inhibición del CYP3A y, posiblemente de la glicoproteína P)

Se debe tener precaución cuando

claritromicina se combina con

PREZISTA potenciado.

En los pacientes con insuficiencia renal se debe consultar la dosis recomendada en la Ficha Técnica de claritromicina.

ANTICOAGULANTES

Apixabán

Etexilato de dabigatrán

Rivaroxabán

No se ha estudiado. La administración de

forma conjunta de PREZISTA potenciado con estos anticoagulantes puede aumentar las concentraciones del anticoagulante. (inhibición del CYP3A y/o glicoproteína P)

No se recomienda el uso de

PREZISTA potenciado y estos anticoagulantes.

Warfarina

No se ha estudiado. Las concentraciones

de warfarina pueden verse afectadas cuando se coadministra con PREZISTA potenciado.

Se debería controlar el cociente

internacional normalizado (INR) cuando se combine warfarina con PREZISTA potenciado.

ANTIEPILÉPTICOS

Fenobarbital

Fenitoína

No se ha estudiado. Se prevé que

fenobarbital y fenitoína provoquen un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir y su potenciador. (dado que son inductores de las enzimas CYP450)

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar en combinación con estos medicamentos.

El uso de estos medicamentos con PREZISTA/cobicistat está contraindicado (ver sección 4.3).

Carbamazepina

200 mg dos veces al día

carbamazepina AUC ↑ 45%

carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔

No se recomienda ningún ajuste de

dosis para PREZISTA/ritonavir. Si es necesario combinar PREZISTA/ritonavir y carbamazepina, se debe vigilar a los pacientes debido a la posible

aparición de reacciones adversas relacionadas con la carbamazepina.

Se deben vigilar las concentraciones de carbamazepina y ajustar su dosis para conseguir una respuesta adecuada. Dependiendo de los hallazgos, es posible que la dosis de

carbamazepina en presencia de

PREZISTA/ritonavir tenga que reducirse de un 25% a un 50%.

El uso de carbamazepina con PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat está contraindicado (ver sección 4.3).

ANTIDEPRESIVOS

Paroxetina

20 mg una vez al día

Sertralina

50 mg una vez al día

Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodona

paroxetina AUC ↓ 39%

paroxetina Cmin ↓ 37%

paroxetina Cmax ↓ 36%

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

sertralina AUC ↓ 49%

sertralina Cmin ↓ 49%

sertralina Cmax ↓ 44%

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↓ 6%

min

#darunavir C ↔

max

A diferencia de estos datos con PREZISTA/ritonavir, PREZISTA/cobicistat puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos antidepresivos

(inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A).

El uso concomitante de PREZISTA potenciado y estos antidepresivos puede aumentar las concentraciones de los antidepresivos.

(inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A)

Si los antidepresivos se administran

junto con PREZISTA potenciado, la aproximación recomendada es un ajuste de la dosis del antidepresivo en base a una evaluación clínica de la respuesta del antidepresivo. Además, en los pacientes con una dosis estable de estos antidepresivos que inician tratamiento con PREZISTA potenciado se debe vigilar la

respuesta del antidepresivo.

Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre conjuntamente PREZISTA potenciado con estos antidepresivos y puede ser necesario un ajuste de la dosis del antidepresivo.

ANTIDIABÉTICOS

Metformina

No se ha estudiado. Se espera que en base

a consideraciones teóricas PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat aumente las concentraciones plasmáticas

de metformina. (inhibición MATE1)

Se recomienda una vigilancia

estrecha de los pacientes y ajuste de la dosis de metformina en pacientes que estén tomando PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat.

(no aplica para PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir)

ANTIMICÓTICOS

Voriconazol

No se ha estudiado. Ritonavir puede

reducir las concentraciones plasmáticas de voriconazol.

(inducción de las enzimas CYP450)

Las concentraciones de voriconazol pueden aumentar o disminuir cuando se administra de forma conjunta PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat (inhibición de las enzimas CYP450)

Voriconazol no se debe combinar con

PREZISTA potenciado, a menos, que el balance beneficio-riesgo justifique el empleo de voriconazol.

Ketoconazol

200 mg dos veces al día

ketoconazol AUC ↑ 212%

ketoconazol Cmin ↑ 868%

ketoconazol Cmax ↑ 111%

#darunavir AUC ↑ 42%

#darunavir C ↑ 73%

min

#darunavir C ↑ 21%

max

(inhibición del CYP3A)

Se recomienda precaución y

monitorización clínica cuando se combine con PREZISTA potenciado. Cuando se necesita la administración de forma conjunta, la dosis diaria de ketoconazol no debe exceder los

200 mg.

Fluconazol

Posaconazol

No se ha estudiado. PREZISTA

potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas del antimicótico (inhibición de glicoproteína P) y posaconazol o fluconazol pueden

aumentar las concentraciones de darunavir. (inhibición de CYP3A)

Se recomienda precaución y

vigilancia clínica.

Itraconazol

No se ha estudiado. El uso sistémico

concomitante de itraconazol y PREZISTA potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir

e itraconazol.

(inhibición del CYP3A)

Se recomienda precaución y

monitorización clínica cuando se combine con PREZISTA potenciado. Cuando se necesita la administración de forma conjunta, la dosis diaria de itraconazol no debe exceder los

200 mg.

Clotrimazol

No se ha estudiado. El uso sistémico

concomitante de clotrimazol y PREZISTA potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o clotrimazol.

darunavir AUC24h ↑ 33% (a partir de un modelo de farmacocinética poblacional)

Se recomienda precaución y

monitorización clínica, cuando se necesita la administración de forma conjunta de clotrimazol.

MEDICAMENTOS ANTIGOTA

Colchicina

No se ha estudiado. El uso concomitante

de colchicina y PREZISTA potenciado puede aumentar la exposición a colchicina. (inhibición del CYP3A y/o glicoproteína- P)

Si se requiere administrar

PREZISTA potenciado en pacientes con función renal o hepática normal, se recomienda una reducción de la dosis de colchicina o interrupción del tratamiento con colchicina. En pacientes con insuficiencia renal o

hepática, el uso de colchicina con

PREZISTA potenciado está contraindicado (ver sección 4.3).

ANTIMALÁRICOS

Artemeter/Lumefantrina

80/480 mg, 6 dosis a las

0, 8, 24, 36, 48 y 60 horas

artemeter AUC ↓ 16%

artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinina AUC ↓ 18% dihidroartemisinina Cmin ↔ dihidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 13%

darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA

potenciado y artemeter/lumefantrina puede ser utilizada sin ajuste de dosis; sin embargo, debido al aumento en la exposición de lumefantrina, esta combinación se debe utilizar con precaución.

ANTIMICOBACTERIANOS

Rifampicina

Rifapentina

No se ha estudiado. Rifapentina y

rifampicina son potentes inductores del CYP3A y han demostrado causar profundas disminuciones en las concentraciones de otros inhibidores de la proteasa, lo que puede dar lugar a un fracaso virológico y al desarrollo de resistencias (inducción de la enzima

CYP450). Durante los intentos para vencer la exposición disminuída aumentando la dosis de otros inhibidores de la proteasa con dosis bajas de ritonavir, se observó

una alta frecuencia de reacciones hepáticas con rifampicina.

La combinación de rifapentina y

PREZISTA potenciado no está recomendada.

La combinación de rifampicina y PREZISTA potenciado está contraindicada (ver sección 4.3).

Rifabutina

150 mg días alternos

rifabutina AUC** ↑ 55%

rifabutina C ** ↑ ND

min

rifabutina C ** ↔

max

darunavir AUC ↑ 53%

darunavir Cmin ↑ 68%

darunavir Cmax ↑ 39%

** suma de los grupos activos de rifabutina

(medicamento original + 25-O-desacetil metabolito)

En el estudio de interacción se observó una exposición sistémica diaria comparable

para rifabutina entre el tratamiento de

300 mg una vez al día en monoterapia y el de 150 mg días alternos en combinación con PREZISTA/ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un aumento de unas 10 veces en la exposición diaria al metabolito activo 25-O-desacetilrifabutina. Además,

el AUC de la suma de los grupos activos de la rifabutina (medicamento original

+ 25-O-desacetil metabolito) aumentó 1,6 veces, mientras que la Cmax seguía siendo comparable.

No hay datos de comparación de la dosis de referencia con una dosis diaria de rifabutina de 150 mg.

(Rifabutina es un inductor y sustrato de las enzimas CYP3A). Se observó un aumento de la exposición sistémica a darunavir cuando se administró PREZISTA junto

con 100 mg de ritonavir y rifabutina

(150 mg días alternos).

En pacientes que reciben la

combinación con PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir, se justifica una reducción de la dosis de rifabutina del 75% de

la dosis habitual de 300 mg/día (p. ej. rifabutina 150 mg días alternos) y

una mayor supervisión de las reacciones adversas relacionadas con rifabutina. En caso de problemas de seguridad, se debe considerar un aumento adicional del intervalo de

dosificación para rifabutina y/o la

supervisión de los niveles de rifabutina.

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales de tratamiento de la tuberculosis en pacientes

infectados con VIH.

Basado en el perfil de seguridad de PREZISTA/ritonavir, este aumento en la exposición a darunavir en presencia de rifabutina, no justifica un ajuste de dosis para PREZISTA/ritonavir.

En base al modelo farmacocinético, esta reducción de dosis del 75% se aplica también si los pacientes reciben rifabutina en dosis distintas a

300 mg/día.

La administración de forma conjunta de PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat y rifabutina no está recomendada.

ANTINEOPLÁSICOS

Dasatinib

Nilotinib Vinblastina Vincristina

Everolimus

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antineoplásicos.

(inhibición de CYP3A)

Las concentraciones de estos

medicamentos pueden aumentar cuando se administran al mismo tiempo que PREZISTA potenciado, con la consiguiente posibilidad de que aumenten los acontecimientos adversos asociados a estos agentes.

Se recomienda precaución cuando se

combine uno de estos medicamentos con PREZISTA potenciado.

No se recomienda el uso concomitante de everolimus y PREZISTA potenciado.

ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO

Ticagrelor

No se ha estudiado. La administración de

forma conjunta con PREZISTA potenciado puede conducir a un aumento sustancial en la exposición a ticagrelor.

La administración concomitante de

PREZISTA potenciado con ticagrelor está contraindicada (ver sección 4.3).

Se recomienda el uso de otros antiagregantes plaquetarios no afectados por la inhibición o inducción de CYP (por ejemplo prasugrel).

ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS

Quetiapina

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos.

(inhibición de CYP3A)

La administración concomitante de

PREZISTA potenciado y quetiapina está contraindicada dado que puede aumentar la toxicidad asociada a quetiapina. Las concentraciones aumentadas de quetiapina pueden llevar a un estado de coma (ver sección 4.3).

Perfenazina

Risperidona

Tioridazina

Lurasidona Pimozida Sertindol

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos.

(inhibición de CYP3A, CYP2D6 y/o glicoproteína P)

Puede ser necesaria una reducción de

la dosis para estos medicamentos cuando se administren de forma conjunta con PREZISTA potenciado.

Está contraindicada la administración concomitante de PREZISTA potenciado y lurasidona, pimozida o sertindol (ver sección 4.3).

β-BLOQUEANTES

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos β- bloqueantes.

(inhibición de CYP2D6)

Se recomienda vigilancia clínica

cuando se administre de forma conjunta PREZISTA potenciado con β-bloqueantes. Se debe considerar reducir la dosis del β-bloqueante.

BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO

Amlodipino

Diltiazem Felodipino Nicardipino Nifedipino Verapamilo

No se ha estudiado. Se prevé que

PREZISTA potenciado haga aumentar las concentraciones plasmáticas de los bloqueantes de los canales de calcio. (inhibición del CYP3A y/o CYP2D6)

Se recomienda el control clínico de

los efectos terapéuticos y adversos cuando estos medicamentos se administran de manera concomitante con PREZISTA potenciado.

CORTICOSTEROIDES

Corticosteroides

metabolizados principalmente por CYP3A (incluyendo betametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, prednisona,

triamcinolona).

Fluticasona: en un estudio clínico en el que

se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir dos veces al día, administrado de forma conjunta con 50 microgramos de propionato de fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, los niveles plasmáticos de

propionato de fluticasona aumentaron

considerablemente, mientras que los

niveles de cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86% (intervalo de confianza 90% de 82-89%). Cuando se inhala fluticasona pueden aparecer

mayores efectos. En pacientes que reciben ritonavir y fluticasona inhalado o administrado por vía intranasal se han informado casos de efectos corticosteroides sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión

suprarrenal; Son todavía desconocidos los

efectos de una alta exposición de fluticasona sistémica sobre los niveles plasmáticos de ritonavir.

Otros corticosteroides: interación no estudiada. Las concentraciones

plasmáticas de estos medicamentos pueden estar aumentadas cuando se administran conjuntamente con PREZISTA

potenciado, dando lugar a concentraciones de cortisol en suero reducidas.

El uso concomitante de PREZISTA

potenciado y corticosteroides que se metabolizan por CYP3A (p.ej., propionato de fluticasona u otros corticosteroides inhalados o nasales) puede aumentar el riesgo de desarrollar efectos sistémicos

relacionados con los corticosteroides,

incluido síndrome de Cushing y supresión suprarrenal.

No se recomienda la administración conjunta con corticosteroides metabolizados por CYP3A a menos que el beneficio potencial para el paciente supere al riesgo, en cuyo caso, los pacientes deben tener un seguimiento para comprobar los efectos sistémicos de los corticosteroides. Se deben considerar corticosteroides alternativos que sean menos dependientes del metabolismo de CYP3A, por ejemplo, beclometasona para uso intranasal o por inhalación, de forma particular para un uso a largo plazo.

Dexametasona (por vía

sistémica)

No se ha estudiado. La dexametasona

puede provocar un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir. (inducción del CYP3A)

La combinación de dexametasona

por vía sistémica y PREZISTA potenciado se debe usar con precaución.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ENDOTELINA

Bosentán

No se ha estudiado. El uso concomitante

de bosentán y darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de bosentán.

Se espera que bosentán reduzca las concentraciones plasmáticasa de darunavir y/o su farmacopotenciador.

(inducción de CYP3A)

Se debe controlar la tolerabilidad de

los pacientes a bosentán cuando se administra de forma concomitante con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir.

La administración de forma conjunta de PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat y bosentán no está recomendada.

VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA

Inhibidores de la proteasa NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir

PREZISTA potenciado puede aumentar la

exposición a grazoprevir. (inhibición de CYP3A y OATP1B)

El uso concomitante de PREZISTA

potenciado y elbasvir/grazoprevir

está contraindicado (ver sección 4.3).

Telaprevir

750 mg cada 8 horas

telaprevir AUC ↓ 35%

telaprevir Cmin ↓ 32% telaprevir Cmax ↓ 36% darunavir AUC12 ↓ 40% darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40%

No se recomienda administrar de

forma conjunta PREZISTA

potenciado con telaprevir.

Boceprevir

800 mg tres veces al día

boceprevir AUC ↓ 32%

boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%

No se recomienda administrar de

forma conjunta PREZISTA

potenciado con boceprevir.

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159%

simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ?

La dosis de simeprevir en este estudio de interacción fue de 50 mg cuando se administraba de forma conjunta en combinación con darunavir/ritonavir, en comparación a 150 mg en el grupo de tratamiento sólo con simeprevir.

No se recomienda administrar de

forma conjunta PREZISTA

potenciado y simeprevir.

PRODUCTOS DE FITOTERAPIA

Hipérico o Hierba de San

Juan

(Hypericum perforatum)

No se ha estudiado. Se prevé que el

hipérico o hierba de San Juan produzca un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir o de su potenciador farmacocinético.

(inducción del CYP450)

PREZISTA potenciado administrado

de forma conjunta no se debe utilizar de manera concomitante con productos que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.3). Si un paciente está ya tomando hierba de San Juan, debe parar de tomarla y si es posible comprobar los niveles virales. La exposición a darunavir (y también la exposición a ritonavir) pueden aumentar al parar de tomar la hierba de San Juan. El efecto de inducción puede persistir durante al menos 2 semanas después de cesar el tratamiento con la hierba de San

Juan.

INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA

Lovastatina

Simvastatina

No se ha estudiado. Se espera que las

concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina aumenten notablemente en combinación con PREZISTA potenciado. (inhibición del CYP3A)

El aumento de las concentraciones

plasmáticas de lovastatina o simvastatina puede provocar

miopatía e incluso rabdomiólisis. Por tanto, está contraindicada la administración simultánea de PREZISTA potenciado con lovastatina y simvastatina (ver sección 4.3).

Atorvastatina

10 mg una vez al día

atorvastatina AUC ↑ 3-4 veces

atorvastatina Cmin ↑ ≈5,5-10 veces atorvastatina Cmax ↑ ≈2 veces

#darunavir

Si se desea administrar atorvastatina

junto a PREZISTA potenciado, se recomienda empezar con una dosis de atorvastatina de 10 mg una vez al día. Un incremento gradual de la dosis de atorvastatina puede ser adaptada a la respuesta clínica.

Pravastatina

dosis única de 40 mg

pravastatina AUC ↑ 81%¶

pravastatina Cmin ND

pravastatina Cmax ↑ 63%

¶ se multiplicó 5 veces sólo en un subgrupo limitado

de sujetos

Cuando se requiera administrar de

forma conjunta pravastatina con PREZISTA potenciado, se recomienda iniciar la administración con la dosis de pravastatina más baja posible e incrementarla hasta conseguir el efecto clínico deseado

mientras se monitoriza la seguridad.

Rosuvastatina

10 mg una vez al día

rosuvastatina AUC ↑ 48%?

rosuvastatina Cmax ↑ 144%?

? en base a datos publicados

Cuando se requiera administrar de

forma conjunta rosuvastatina con PREZISTA potenciado, se recomienda iniciar la administración con la dosis de rosuvastatina más

baja posible y ajustarla gradualmente hasta conseguir el efecto clínico

deseado mientras se monitoriza la

seguridad.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2

Ranitidina

150 mg dos veces al día

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

PREZISTA potenciado se puede

administrar junto con antagonistas del receptor H2 sin ajustes de dosis.

INMUNOSUPRESORES

Ciclosporina

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

No se ha estudiado. La exposición a estos

inmunosupresores será incrementada cuando son administrados junto con PREZISTA potenciado.

(inhibición CYP3A)

En caso de administrar de forma

conjunta, se debe realizar un control de la dosis del agente inmunosupresor.

El uso concomitante de everolimus y PREZISTA potenciado no está recomendado.

BETA AGONISTAS INHALADOS

Salmeterol

No se ha estudiado. El uso concomitante

de salmeterol y darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de salmeterol.

No se recomienda el uso

concomitante de salmeterol y PREZISTA potenciado. La combinación puede dar lugar a un mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares con salmeterol, incluyendo la prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS / TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA A LOS OPIÁCEOS

Metadona

dosis única de entre

55 mg y 150 mg una vez al día

R(-) metadona AUC ↓ 16%

R(-) metadona Cmin ↓ 15% R(-) metadona Cmax ↓ 24%

PREZISTA/cobicistat, por el contrario, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de metadona (ver Ficha Técnica de cobicistat).

No se requieren ajustes en la dosis de

metadona cuando se empieza a administrar de forma conjunta con PREZISTA potenciado. Sin embargo, puede ser necesario un ajuste de la dosis de metadona cuando se administran concomitantemente durante un periodo más largo de tiempo. Por lo tanto, se recomienda monitorización clínica, ya que puede ser necesario ajustar la terapia de mantenimiento en algunos pacientes.

Buprenorfina/naloxona

8/2 mg–16/4 mg una vez al día

buprenorfina AUC ↓ 11%

buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxona AUC ↔

naloxona Cmin ND

naloxona Cmax ↔

No ha sido establecido la importancia

clínica del aumento en los parámetros farmacocinéticos de la norbuprenorfina. Puede que no sea necesario el ajuste de dosis para buprenorfina cuando se coadministra

con PREZISTA potenciado, pero se

recomienda una cuidadosa supervisión clínica para los signos de toxicidad opiácea.

ANTICONCEPTIVOS ESTROGÉNICOS

Etinilestradiol

Noretindrona

35 ?g/1 mg una vez al día

etinilestradiol AUC ↓ 44%

etinilestradiol Cmin ↓ 62% etinilestradiol Cmax ↓ 32% noretindrona AUC ↓ 14% noretindrona Cmin ↓ 30% noretindrona Cmax ↔

Se recomienda emplear métodos

anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos estrogénicos en combinación con PREZISTA potenciado. Las pacientes que están usando estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo deben ser controladas clínicamente por signos de deficiencia de estrógeno.

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 5 (PDE-5)

Para el tratamiento de la

disfunción eréctil Avanafilo Sildenafilo Tadalafilo Vardenafilo

En un estudio de interacción#, se constató

una exposición sistémica comparable a sildenafilo tras una dosis única oral de

100 mg de sildenafilo solo y de una dosis única oral de 25 mg de sildenafilo administrado de forma conjunta con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir.

La combinación de avanafilo y

PREZISTA potenciado está contraindicada (ver sección 4.3). La administración simultánea de otros inhibidores de PDE-5 para el tratamiento de la disfunción eréctil

con PREZISTA potenciado se debe hacer con precaución. Cuando se considere necesario el uso concomitante de PREZISTA potenciado y sildenafilo, vardenafilo

o tadalafilo, se recomienda usar dosis

únicas de sildenafilo no superiores a

25 mg en 48 horas, dosis únicas de vardenafilo no superiores a 2,5 mg en

72 horas o dosis únicas de tadalafilo no superiores a 10 mg en 72 horas.

Para el tratamiento de la

hipertensión arterial pulmonar

Sildenafilo

Tadalafilo

No se ha estudiado. El uso concomitante

de sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y administrado de forma conjuntaPREZISTA potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sildenafilo o tadalafilo.

(inhibición de CYP3A)

No se ha establecido una dosis segura

y eficaz de sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar administrado de forma conjunta con PREZISTA potenciado. Hay un incremento potencial de reacciones adversas asociadas a

sildenafilo (incluyendo trastornos

visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope). Por lo tanto, está contraindicada la coadministración de PREZISTA potenciado y sildenafilo cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).

No se recomienda la coadministración de tadalafilo con PREZISTA potenciado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Omeprazol

20 mg una vez al día

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

PREZISTA potenciado se puede administrar junto con inhibidores de la bomba de protones sin necesidad de ajustar la dosis.

SEDANTES/HIPNÓTICOS

Buspirona Clorazepato Diazepam Estazolam

Flurazepam

Midazolam (parenteral) Zolpidem

Midazolam (oral) Triazolam

No se ha estudiado. Los sedantes/hipnóticos son ampliamente metabolizados por el CYP3A.

La administración de forma conjunta con

PREZISTA potenciado puede causar un gran aumento en la concentración de estos medicamentos.

Si PREZISTA potenciado se administra conjuntamente con midazolam parenteral, se puede producir un gran aumento en la concentración de esta benzodiazepina. Los datos del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible aumento de

3-4 veces los niveles plasmáticos de midazolam.

Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta PREZISTA potenciado con estos sedantes/hipnóticos y se debe

considerar una dosis menor de los

sedantes/hipnóticos.

Si PREZISTA potenciado se administra de forma conjunta con midazolam parenteral, se debe administrar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en un entorno similar, que garantice una vigilancia médica estrecha del paciente y adecuado control médico en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar el ajuste de la dosis de midazolam, sobre todo si se administra más de una dosis de este medicamento.

Está contraindicado el uso de PREZISTA potenciado con triazolam o midazolam oral

(ver sección 4.3)

† En pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del uso de PREZISTA con 100 mg de ritonavir y otros IP del VIH (p.ej., (fos)amprenavir, nelfinavir y tipranavir). De acuerdo con las guías de tratamiento actuales, por lo general no se recomienda el

tratamiento dual con inhibidores de la proteasa.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

En general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el
VIH en mujeres embarazadas y por tanto, reducir el riesgo de trasmisión vertical del VIH al recién nacido se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el resultado del embarazo con el uso de darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios efectuados en animales, no han revelado efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el crecimiento postnatal (ver sección 5.3).
PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir sólo debe usarse en el embarazo, si el beneficio potencial justifica el posible riesgo.

Lactancia

No se sabe si darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir sí se excreta con la leche en esta especie y que en dosis altas (1.000 mg/kg/día) provoca toxicidad. Debido tanto a la transmisión potencial del VIH como a poder producir reacciones adversas en los lactantes, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia, si ellas reciben PREZISTA.

Fertilidad

No se dispone de datos del efecto de darunavir sobre la fertilidad de los seres humanos. En ratas no se han observado efectos de darunavir sobre el apareamiento ni la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de PREZISTA en combinación con cobicistat o ritonavir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, algunos pacientes describen mareos durante el tratamiento con regímenes que contienen PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, hecho que conviene tener en cuenta al valorar la capacidad de una persona para conducir o manejar maquinaria (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Durante el programa de desarrollo clínico (N=2.613 en pacientes que han sido tratados previamente y que han iniciado el tratamiento con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día), el 51,3% de los pacientes experimentaron al menos una reacción adversa. La duración total media del tratamiento para los sujetos fue de 95,3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los ensayos clínicos y de forma espontánea son diarrea, náuseas, exantema, cefalea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes de carácter grave son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis y pirexia.
En el análisis a las 96 semanas, el perfil de seguridad de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes naïve, fue semejante al observado en pacientes que habían sido previamente tratados con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, excepto por las náuseas, las cuales fueron observadas más frecuentemente en pacientes naïve. Se produjeron náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en el análisis a las 192 semanas en pacientes naïve en los que la duración media de tratamiento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día fue de
162,5 semanas.
Durante el ensayo clínico de Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N=313 pacientes naïve y previamente tratados), el 66,5 % de los pacientes presentaron al menos una reacción adversa. La duración media del tratamiento fue de 58,4 semanas. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron diarrea (28 %), náuseas (23 %), y exantema (16 %). Las reacciones adversas graves son diabetes mellitus, hipersensibilidad (a la medicación), síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, exantema y vómitos.
Para información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat. Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas se enumeran por categorías según la frecuencia y clasificación por órganos y
sistemas de MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen a continuación: muy frecuente
(? 1/10), frecuente (? 1/100 a < 1/10), poco frecuente (? 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a
< 1/1.000) y no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas observadas con darunavir/ritonavir en ensayos clínicos y post-comercialización

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Categoría de frecuencias

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

poco frecuente

herpes simple

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

poco frecuente

rara

trombocitopenia, neutropenia, anemia,

leucocitopenia

aumento del recuento de eosinófilos

Trastornos del sistema inmunológico

poco frecuente

síndrome inflamatorio de reconstitución inmune,

(medicamento) hipersensibilidad

Trastornos endocrinos

poco frecuente

hipotiroidismo, aumento sanguíneo de la

hormona estimulante del tiroides

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

frecuente

poco frecuente

diabetes mellitus, hipertrigliceridemia,

hipercolesterolemia, hiperlipidemia

gota, anorexia, pérdida de apetito, pérdida de

peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de las lipoproteínas de

alta densidad, aumento del apetito, polidipsia,

aumento de la lactasa deshidrogenasa sérica

Trastornos psiquiátricos

frecuente

poco frecuente

rara

insomnio

depresión, desorientación, ansiedad, trastornos del sueño, sueños anormales, pesadillas, pérdida de la libido

estado de confusión, alteración del estado de ánimo, agitación

Trastornos del sistema nervioso

frecuente

poco frecuente

rara

cefalea, neuropatía periférica, mareos

letargo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, trastorno de atención, alteración de la memoria, somnolencia

síncope, convulsión, ageusia, alteración del ritmo del sueño

Trastornos oculares

poco frecuente

rara

hiperemia conjuntival, xeroftalmía

alteración visual

Trastornos del oído y del laberinto

poco frecuente

vértigo

Trastornos cardiacos

poco frecuente

rara

infarto de miocardio, angina de pecho,

prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, taquicardia

infarto agudo de miocardio, bradicardia sinusal, palpitaciones

Trastornos vasculares

poco frecuente

hipertensión, rubor

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

poco frecuente

rara

disnea, tos, epistaxis, irritación de la garganta

rinorrea

Trastornos gastrointestinales

muy frecuente

frecuente

poco frecuente

rara

diarrea

vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento de la amilasa sérica, dispepsia, distensión abdominal, flatulencia

pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, estomatitis aftosa, arcadas, sequedad de boca, malestar abdominal, estreñimiento, aumento de la lipasa, eructo, disestesia oral

estomatitis, hematemesis, queilitis, labio seco, lengua saburral

Trastornos hepatobiliares

frecuente

poco frecuente

aumento de la alanina aminotransferasa

hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatomegalia, aumento de la transaminasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la gammaglutamil transferasa

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

frecuente

poco frecuente

rara

no conocida

exantema (incluyendo macular, maculopapular,

papular, exantema eritematoso y prurítico), prurito

angioedema, exantema generalizado, dermatitis alérgica, urticaria, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, piel seca, pigmentación de uña

DRESS, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis, dermatitis seborreica, lesión en la piel, xeroderma

necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática aguda generalizada

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

poco frecuente

rara

mialgia, osteonecrosis, espasmos musculares,

debilidad muscular, artralgia, dolor en las extremidades, osteoporosis, aumento de la creatina fosfoquinasa sérica

rigidez musculoesquelética, artritis, rigidez en las articulaciones

Trastornos renales y urinarios

poco frecuente

rara

insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal,

nefrolitiasis, aumento de creatinina sérica, proteinuria, bilirrubinuria, disuria, nocturia, condición anormal de orinar frecuente

disminución del aclaramiento renal de la creatinina

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

poco frecuente

disfunción eréctil, ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

frecuente

poco frecuente

rara

astenia, fatiga

pirexia, dolor de pecho, edema periférico, malestar, sensación de calor, irritabilidad, dolor

escalofríos, sensación anormal, xerosis

Reacciones adversas con darunavir/cobicistat en pacientes adultos

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Categoría de frecuencias

Reacción adversa

Trastornos del sistema inmunológico

frecuente

poco frecuente

(medicamento) hipersensibilidad

síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

frecuente

anorexia, diabetes mellitus, hipercolesterolemia,

hipertrigliceridemia, hiperlipidemia

Trastornos psiquiátricos

frecuente

sueños anormales

Trastornos del sistema nervioso

muy frecuente

Cefalea

Trastornos gastrointestinales

muy frecuente

frecuente

poco frecuente

diarrea, náuseas

vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, dispepsia, flatulencia, aumento de las enzimas pancreáticas

pancreatitis aguda

Trastornos hepatobiliares

frecuente

poco frecuente

aumento de las enzimas hepáticas

hepatitis*, hepatitis citolítica *

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

muy frecuente

frecuente rara

exantema (incluyendo macular, maculopapular,

papular, eritematoso, exantema prurítico, exantema generalizado, y dermatitis alérgica)

angioedema, prurito, urticaria

DRESS (hipersensibilidad al medicamento con eosinophilia y síntomas sistémicos)*, síndrome de Stevens-Johnson*

no conocida

necrólisis epidérmica tóxica*, pustulosis

exantemática aguda generalizada*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

frecuente

poco frecuente

mialgia

osteonecrosis*

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

poco frecuente

ginecomastia*

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

frecuente

poco frecuente

fatiga

astenia

Investigaciones

frecuente

aumento de la creatinina en sangre

* estas reacciones adversas no han sido notificadas con darunavir/cobicistat en los ensayos clínicos pero han sido identificadas en el tratamiento con darunavir/ritonavir y pueden ser también esperadas con darunavir/cobicistat.

Descripción de algunas reacciones adversas

Exantema

En los ensayos clínicos, el exantema fue mayoritariamente de leve a moderado, a menudo apareciendo en las primeras cuatro semanas de tratamiento y resolviéndose con la administración continua del
medicamento. En casos de exantema cutáneo grave, ver las advertencias en la sección 4.4. En un ensayo de un único brazo en el que se investigó darunavir 800 mg una vez al día en combinación con
cobicistat 150 mg una vez al día y otros antirretrovirales, el 2,2 % de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a exantema.
Durante el programa de desarrollo clínico de raltegravir en pacientes previamente tratados, el exantema, independientemente de la causalidad fue observado más frecuentemente en tratamientos con PREZISTA/ritonavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin PREZISTA/ritonavir. El exantema considerado por el investigador como relacionado con el fármaco ocurrió a frecuencias similares. La frecuencia de exantema ajustada a la exposición (todo debido a causalidad) fue de 10,9; 4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PYR), respectivamente; y el exantema relacionado con el fármaco fue 2,4, 1,1 y 2,3 por 100 PYR, respectivamente. Los exantemas observados en estudios clínicos fueron de leves a moderados en gravedad y no resultaron en una interrupción de la terapia (ver sección 4.4).

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Alteraciones musculoesqueléticas

Con el uso de los inhibidores de la proteasa, sobre todo en combinación con los INTIs, se han descrito elevaciones de la CPK, mialgias, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.
Se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con factores de riesgo conocidos, con enfermedad por VIH avanzada o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado y prolongado (TARC). Se desconoce la frecuencia de dicho trastorno (ver sección 4.4).

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas
latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la
enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Hemorragia en pacientes hemofílicos

Se han notificado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que están recibiendo inhibidores de la proteasa antirretroviral (ver sección 4.4).

Población pediátrica

La evaluación de seguridad en pacientes pediátricos se basa en el análisis de los datos de seguridad a
48 semanas de tres ensayos Fase II. Se evaluaron las siguientes poblaciones de pacientes (ver sección
5.1):
? 80 pacientes pediátricos con infección por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 6 a
17 años de edad y con un peso de al menos 20 kg, que recibieron comprimidos de PREZISTA
con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
? 21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 3 a
menos de 6 años de edad y con un peso entre 10 kg y menos de 20 kg (16 participantes con peso de 15 kg a menos de 20 kg) que recibieron suspensión oral de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
? 12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 naïve al tratamiento ARV de entre 12 a 17 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, que recibieron comprimidos de PREZISTA con dosis
bajas de ritonavir una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 5.1).
En general, el perfil de seguridad en estos pacientes pediátricos fue similar al observado en la población adulta.

Otras poblaciones especiales

Pacientes co-infectados por virus de hepatitis B y/o C

Entre 1.968 pacientes previamente tratados que estaban recibiendo PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir 600/100 mg dos veces al día, 236 pacientes fueron co-infectados por hepatitis B
o C. Los pacientes co-infectados tuvieron mayor probabilidad de tener elevados los niveles de las
transaminasas hepáticas en la situación basal y durante el tratamiento, que aquellos que no tenían hepatitis viral crónica (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Existe una experiencia limitada en relación con la sobredosis aguda de PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir en el ser humano. Se han administrado a voluntarios sanos dosis únicas de hasta 3.200 mg de darunavir como solución oral sola y de hasta
1.600 mg de la formulación en comprimidos de darunavir en combinación con ritonavir, sin efectos sintomáticos adversos.
No hay un antídoto específico para la sobredosis de PREZISTA. El tratamiento de la sobredosis de PREZISTA consiste en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, la eliminación del principio activo no absorbido podrá conseguirse con emesis.
También puede emplearse el carbón activado para facilitar la eliminación del principio activo no absorbido. Puesto que darunavir se une en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis permita la eliminación de cantidades significativas del principio activo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, inhibidores de la proteasa, código ATC: J05AE10.

Mecanismo de acción

Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas codificadas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras e infecciosas.

Actividad antiviral in vitro

Darunavir es activo frente a las cepas de laboratorio y los aislamientos clínicos del VIH-1 y frente a las cepas de laboratorio del VIH-2 en las líneas celulares T, las células mononucleares de la sangre
periférica humana y los macrófagos/monocitos humanos infectados de forma aguda, con la mediana de
los valores de concentraciones eficaces al 50% (CE50) que oscilan entre 1,2 y 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir demuestra actividad antiviral in vitro frente a una amplia gama de cepas primarias de los grupos M (A, B, C, D, E, F, G) y O del VIH-1, con valores CE50 entre < 0,1 y 4,3 nM.
Estos valores CE50 son muy inferiores a los límites de concentración tóxica celular de 50%, que oscilan entre 87 ?M y >100 ?M.

Resistencia

La selección in vitro de virus resistentes a darunavir de una cepa salvaje de VIH-1 fue muy larga (> 3 años). Los virus seleccionados no crecieron en presencia de concentraciones de darunavir superiores a
400 nM. Los virus seleccionados en esas condiciones y que mostraron una sensibilidad menor a
darunavir (23-50 veces) contenían sustituciones de 2 a 4 aminoácidos en el gen de la proteasa. El descenso de la sensibilidad a darunavir en los virus emergentes en la selección experimental podría no ser explicada por las mutaciones emergentes de estas proteasas.
Los datos de los ensayos clínicos realizados en pacientes previamente tratados con TAR (el ensayo TITAN y el análisis conjunto de los ensayos POWER 1, 2 y 3 y los ensayos DUET 1 y 2) mostraron que la respuesta virológica a PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir fue disminuyendo cuando basalmente estaban presentes 3 o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V y L89V) o cuando estas mutaciones se desarrollaron durante el tratamiento.
El incremento del fold change en el valor CE50 de darunavir en la visita basal se asoció con la disminución de la respuesta virológica. Se identificaron puntos de corte inferior y superior de 10 y 40. Las cepas con fold change basal ≤ 10 son sensibles; las cepas con un fold change mayor de 10 a 40 desarrollaron una disminución de la sensibilidad; las cepas con fold change > 40 son resistentes (ver Resultados clínicos).
Virus aislados de los pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día que experimentaron fracaso virológico por rebote que fueron sensibles a tipranavir en la visita basal permanecieron sensibles a tipranavir después del tratamiento en la enorme mayoría de los casos.
Los ratios más bajos de desarrollo de resistencia al virus VIH se observaron en los pacientes naïve
tratados con TAR que son tratados por primera vez con darunavir en combinación con otros TAR.
La tabla siguiente muestra el desarrollo de mutaciones a la proteasa del VIH-1 y pérdida de sensibilidad a los inhibidores de la proteasa en fracasos virológicos en la variable de los ensayos ARTEMIS, ODIN y TITAN.

ARTEMIS Semana 192

ODIN Semana 48

TITAN Semana 48

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg una vez al día N=343

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg una vez al día N=294

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg dos veces al día

N=296

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg dos veces al día

N=298

Número total de fracasos virológicosa, n (%) Rebotadores

Pacientes nunca suprimidos

55 (16,0%)

39 (11,4%)

16 (4,7%)

65 (22,1%)

11 (3,7%)

54 (18,4%)

54 (18,2%)

11 (3,7%)

43 (14,5%)

31 (10,4%)

16 (5,4%)

15 (5,0%)

Número de pacientes con fracaso virológico y genotipos pareados basales/endpoint, desarrollando mutacionesb

en el endpoint, n/N

Mutaciones primarias

(principales) en IP IP RAMs

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

6/28

10/28

Número de pacientes con fracaso virológico y fenotipos pareados basales/endpoint, mostrando pérdida de sensibilidad a inhibidores de la proteasa en el endpoint comparado con el estado basal, n/N

Inhibidores de proteasa darunavir

amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

a algoritmo TLOVR no FV censurado basado en carga viral < 50 copias/ml, excepto en el ensayo TITAN (carga viral

< 400 copias/ml)

b listados de mutaciones IAS-USA

Se observaron bajas tasas de desarrollo de resistencia al virus VIH-1 en los pacientes naïve a tratamiento ARV que son tratados por primera vez con darunavir/cobicistat una vez al día en combinación con otros tratamientos ARV, y en pacientes previamente tratados con medicamentos antirretrovirales sin mutaciones a darunavir que recibieron darunavir/cobicistat en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. La siguiente tabla muestra el desarrollo de mutaciones en la proteasa del VIH-1 y la resistencia a los IPs en los fracasos virológicos al final del ensayo GS-US-
216-130.

GS-US-216-130

Semana 48

Pacientes sin tratamiento

previo-naïve

darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al día

N=295

Pacientes previamente tratados

darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al día

N=18

Número de pacientes con fracaso virológicoa y datos de genotipo que desarrollan mutacionesb en el endpoint, n/N

Mutaciones primarias

(principales) en IP IP RAMs

0/8

2/8

1/7

1/7

Número de pacientes con fracaso virológicoa y datos de fenotipo que muestran resistencia a los IPs en el

endpointc, n/N

IP del VIH

darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir

tipranavir

0/8

0/8

0/8

0/8

0/8

0/8

0/8

0/7

0/7

0/7

0/7

0/7

0/7

0/7

a Los fracasos virológicos se definieron como: nunca suprimidos: reducción confirmada del log

del ARN del VIH-1 < 1

desde el momento basal y ≥ 50 copias/ml en la semana 8; rebrote: ARN del VIH-1< 50 copias/ml seguido por un ARN del VIH-1 confirmado ≥ 400 copias/ml ó un aumento confirmado del log10 del ARN del VIH-1> 1 desde el nadir; interrupciones con ARN del VIH-1 ≥ 400 copias/ml en la última visita

b Listados de IAS-USA

c No estaba disponible en GS-US216-130 el fenotipo basal

Resistencia cruzada

El fold change de darunavir fue menor de 10 veces para el 90% de 3.309 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o
tipranavir, lo que demuestra que los virus resistentes a la mayor parte de los IPs siguen siendo
sensibles a darunavir.
En los fracasos virológicos del ensayo ARTEMIS no se observó resistencia cruzada con los inhibidores de la proteasa. En los fracasos virológicos del ensayo GS-US-216-130 no se observó resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa del VIH.

Resultados clínicos

El efecto potenciador farmacocinético de cobicistat sobre darunavir se evaluó en un estudio Fase I en sujetos sanos a los que se les administró darunavir 800 mg con cobicistat a la dosis de 150 mg o ritonavir a la dosis de 100 mg una vez al día. Los parámetros farmacocinéticos de darunavir en el estado estacionario fueron comparables cuando estaba potenciado con cobicistat versus ritonavir. Para más información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

Pacientes adultos

Eficacia de 800 mg de darunavir una vez al día administrado de forma conjunta con 150 mg de cobicistat una vez al día en pacientes con o sin TAR previo (naïve)

GS-US-216-130 es un ensayo clínico Fase III, de un solo brazo, abierto, que evalúa la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad, y eficacia de darunavir con cobicistat en 313 pacientes adultos infectados por el VIH-1 (295 pacientes sin TAR previo (naïve) y 18 pacientes previamente
tratados). Estos pacientes recibieron 800 mg de darunavir una vez al día en combinación con 150 mg de cobicistat una vez al día con un tratamiento de base elegido por el investigador que consistía en
2 ITIANs activos.
Los pacientes infectados por el VIH-1 que fueron elegibles para este ensayo no tenían mutaciones a darunavir en la selección del genotipo y el ARN del VIH-1 en plasma era ≥ 1.000 copias/ml. La siguiente tabla muestra los datos de eficacia en el análisis en semana 48 del ensayo GS-US-216-130:

GS-US-216-130

Resultados en la Semana 48

Pacientes sin tratamiento ARV previo-naïve darunavir/cobicistat

800/150 mg una vez al día+ OBR N=295

Pacientes con tratamiento ARV previo darunavir/cobicistat

800/150 mg una vez al día + OBR

N=18

Todos los pacientes darunavir/cobicistat

800/150 mg una vez al día + OBR N=313

ARN del VIH-1

< 50 copias/mla

245 (83,1%)

8 (44,4%)

253 (80,8%)

media del cambio en el log del ARN del VIH-1 desde el basal (log10 copias/ml)

-3,01

-2,39

-2,97

cambio medio en el recuento de linfocitos CD4+ desde el basalb

+174

+102

+170

a Imputaciones según el algoritmo TLOVR

b Imputaciones de la última observación llevada adelante

Eficacia de PREZISTA 800 mg una vez al día administrado de forma conjunta con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes TAR-naïve

La evidencia de eficacia de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día está basada en el análisis
de los datos a 192 semanas del estudio ARTEMIS. Este estudio es un ensayo, aleatorizado, controlado y abierto en Fase III que evalúa el tratamiento antirretroviral en pacientes infectados con el VIH-1 que nunca han recibido fármacos antirretrovirales (naïve). En el estudio ARTEMIS se compara PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al día (administrados dos veces al día o en un régimen de una vez al día). Ambos brazos se combinaron junto con un régimen de fondo establecido consistente en tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día y emtricitabina 200 mg una vez al día.
La tabla siguiente muestra los datos de eficacia de los análisis a 48 semanas y a 96 semanas del estudio ARTEMIS:

ARTEMIS

Semana 48a

Semana 96b

Resultados

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg una vez al día

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200 mg por día N=346

Diferencia de tratamiento (95% IC de diferencia)

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg una vez al día

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200 mg por día N=346

Diferencia de tratamiento (95% IC de diferencia)

VIH-1 ARN

< 50 copias/mlc Todos los pacientes

Con VIH- ARN basal

< 100.000

Con VIH- ARN basal

≥ 100.000

Con recuento basal de linfocitos CD4+ < 200

Con recuento basal de linfocitos CD4+ ≥ 200

83,7% (287)

85,8% (194/226)

79,5% (93/117)

79,4% (112/141)

86,6% (175/202)

78,3% (271)

84,5% (191/226)

66,7% (80/120)

70,3% (104/148)

84,3% (167/198)

5,3%

(-0,5; 11,2)d

1,3%

(-5,2; 7,9)d

12,8% (1,6; 24,1)d

9,2%

(-0,8; 19,2)d

2,3%

(-4,6; 9,2)d

79,0% (271)

80,5% (182/226)

76,1% (89/117)

78,7% (111/141)

79,2% (160/202)

70,8% (245)

75,2% (170/226)

62,5% (75/120)

64,9% (96/148)

75,3% (149/198)

8,2% (1,7; 14,7)d

5,3%

(-2,3; 13,0)d

13,6% (1,9; 25,3)d

13,9% (3,5; 24,2)d

4,0%

(-4,3; 12,2)d

Mediana de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a partir del valor basal (x 106/l)e

137

141

171

188

a Datos basados en los análisis a la semana 48

b Datos basados en los análisis a la semana 96

c Imputaciones según algoritmo TLOVR

d Basado en una aproximación normal a la diferencia en % de respuesta

e No completar es una imputación de fracaso: los pacientes que interrumpieron antes de tiempo se imputan con un cambio igual a 0

La respuesta virológica de no-inferioridad al tratamiento PREZISTA/ritonavir, definida como el porcentaje de pacientes que alcanzan una carga viral menor de 50 copias/ml, fue demostrada (en el margen de no-inferioridad predefinido del 12%) tanto por Intención de Tratar (ITT) como por Protocolo (OP) en el análisis de 48 semanas. Estos resultados se confirmaron en los datos del análisis a
96 semanas de tratamiento en el ensayo ARTEMIS. Estos resultados de eficacia se mantuvieron a lo largo de 192 semanas de tratamiento en el estudio ARTEMIS.

Eficacia de PREZISTA 600 mg dos veces al día administrado de forma conjunta con 100 mg de ritonavir dos veces al día en pacientes tratados previamente con antirretrovirales

La evidencia de la eficacia de PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) en pacientes previamente tratados con TAR, se basa en el análisis de 96 semanas del ensayo clínico TITAN de Fase III en pacientes naïve a lopinavir previamente tratados con TAR, en el
análisis de 48 semanas del ensayo clínico Fase III ODIN en pacientes previamente tratados con TAR
sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir, y sobre los datos de los análisis de 96 semanas de los ensayos en Fase IIb POWER 1 y 2, en pacientes previamente tratados con TAR con alto nivel de
resistencia a IP.
TITAN es un ensayo Fase III aleatorizado, controlado, abierto que compara PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día) en pacientes adultos infectados por VIH-1 tratados previamente con TAR naïve a lopinavir. Ambos brazos usaron un régimen optimizado (OBR) consistiendo en al menos 2 antirretrovirales (ITIAN con o sin ITINAN).
La siguiente tabla muestra los datos de eficacia en el ensayo TITAN del análisis a las 48 semanas.

TITAN

Resultados

PREZISTA/ritonavir

600/100 mg dos veces al día + OBR

N=298

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día +

OBR

N=297

Diferencia de tratamiento (95% IC de diferencia)

Carga viral < 50 copias/mla

70,8% (211)

60,3% (179)

10,5% (2,9; 18,1)b

mediana de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a partir del valor basal (x 106/l)c

88

81

a Imputaciones según el algoritmo TLOVR

b Basado en una aproximación normal de la diferencia en % de respuesta

c NC=F

En el análisis de 48 semanas se demostró (en el margen predefinido de no inferioridad del 12%) la no inferioridad en la respuesta virológica al tratamiento de PREZISTA/ritonavir, definida como el porcentaje de pacientes con nivel plasmático de ARN VIH-1 < 400 y < 50 copias/ml, tanto en el análisis por protocolo, como por intención de tratar. Estos resultados se confirmaron en el análisis de datos de 96 semanas de tratamiento en el ensayo TITAN, con un 60,4% de pacientes en el brazo de PREZISTA/ritonavir teniendo ARN VIH-1< 50 copias/ml en la semana 96, comparado al 55,2% en el brazo de lopinavir/ritonavir [diferencia: 5,2%, 95% IC (-2,8; 13,1)].

ODIN es un ensayo Fase III, aleatorizado, abierto que compara PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día versus PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día en pacientes infectados con el virus VIH-1 previamente tratados con TAR con la prueba de resistencia genotípica realizada en el screening no mostrando mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (p. ej. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) y una carga viral plasmática en el screening

> 1.000 copias/ml. El análisis de eficacia está basado en el tratamiento durante 48 semanas (ver la tabla de abajo). Ambos brazos usaron un tratamiento de base optimizado (TBO) de ≥ 2 ITIANs.

ODIN

Resultados

PREZISTA/ritonavir

800/100 mg una vez al día + TBO N=294

PREZISTA/ritonavir

600/100 mg dos veces al día + TBO

N=296

Diferencia de tratamiento

(95% IC de diferencia)

Carga viral

< 50 copias/mla

Con una carga viral en el estado basal (copias/ml)

< 100.000

≥ 100.000

Con un recuento de linfocitos CD4+ en el estado basal (x 106/l)

≥ 100

< 100

Con subtipo VIH-1

Tipo B Tipo AE Tipo C Otroc

72,1% (212)

77,6% (198/255)

35,9% (14/39)

75,1% (184/245)

57,1% (28/49)

70,4% (126/179)

90,5% (38/42)

72,7% (32/44)

55,2% (16/29)

70,9% (210)

73,2% (194/265)

51,6% (16/31)

72,5% (187/258)

60,5% (23/38)

64,3% (128/199)

91,2% (31/34)

78,8% (26/33)

83,3% (25/30)

1,2% (-6,1; 8,5)b

4,4% (-3,0; 11,9)

-15,7% (-39,2; 7,7)

2,6% (-5,1; 10,3)

-3,4% (-24,5; 17,8)

6,1% (-3,4; 15,6)

-0,7% (-14,0; 12,6)

-6,1% (-2,6; 13,7)

-28,2% (-51,0;-5,3)

cambio en la media del recuento de linfocitos CD4+ desde el estado basal (x 106/l)e

108

112

-5d (-25; 16)

a Imputaciones según algoritmo TLOVR

b Basado en una aproximación normal de la diferencia en % de respuesta

c Subtipos A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, y CRF06_CPX

d Diferencia en medias

e Imputaciones de la última observación llevada adelante

A las 48 semanas, la respuesta virológica, definida como el porcentaje de pacientes con el nivel de carga viral < 50 copias/ml, con tratamiento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día demostró ser no inferior (en el margen predefinido de no inferioridad de 12%) comparado a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, tanto por los análisis por ITT como por protocolo (PP).
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR
no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir o carga viral ≥ 100.000 copias/ml o recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l (ver sección 4.2 y 4.4). La disponibilidad de datos para pacientes con subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada.

POWER 1 y POWER 2 son ensayos aleatorizados y controlados, comparando PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un grupo control que recibió un régimen de inhibidores de la proteasa (IPs) seleccionados por el investigador en pacientes infectados por el VIH-1 que habían fracasado a más de un tratamiento previo que contuviera a un IP. Se usó un OBR formado por al menos dos ITIANs, con o sin enfuvirtida (ENF) en ambos ensayos.

En la tabla siguiente se muestran los datos de eficacia obtenidos en los análisis efectuados a las
48 semanas y 96 semanas en el conjunto de los ensayos POWER 1 y POWER 2.

Datos conjuntos de POWER 1 y POWER 2

Semana 48

Semana 96

Resultados

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg dos veces al día

n=131

Control n=124

Diferencia de tratamiento

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg dos veces al día

n=131

Control n=124

Diferencia de tratamiento

Carga viral

< 50 copias/mla

45,0% (59)

11,3% (14)

33,7% (23,4%; 44,1%)c

38,9% (51)

8,9% (11)

30,1% (20,1; 40,0)c

Media de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a partir del valor basal (x 106/l)b

103

17

86

(57; 114)c

133

15

118 (83,9; 153,4)c

a Imputaciones según algoritmo TLOVR

b Imputación de la última observación llevada adelante

c Intervalos de confianza del 95%.

Los análisis de datos durante 96 semanas de tratamiento en los ensayos POWER demostraron la eficacia antirretroviral mantenida en el tiempo y el beneficio inmunológico.
De los 59 pacientes que alcanzaron una supresión viral completa (<50 copias/ml) en la semana 48, 47 pacientes (el 80% de los respondedores en la semana 48) mantuvieron la respuesta en la semana 96.

Genotipo o fenotipo basal y respuesta virológica

Se demostró que el genotipo a nivel basal y el fold change de darunavir (cambio en la sensibilidad relativa a referencia) son un factor predictivo de respuesta virológica.

Proporción de pacientes (%) con respuesta (ARN VIH-1 <50 copias/ml en la semana 24) a PREZISTA

administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) por genotipo basala y fold change de darunavir a nivel basal y por uso de enfuvirtida (ENF): Análisis de pacientes tratados de los ensayos POWER y DUET.

Número de mutaciones basalesa

FC basal de DRVb

Respuesta (ARN del

VIH-1

< 50 copias/ml en la semana 24)

%, n/N

Todos los intervalos

0-2

3

? 4

Todos los intervalos

? 10

10-40

> 40

Todos los pacientes

45%

455/1.014

54%

359/660

39%

67/172

12%

20/171

45%

455/1.014

55%

364/659

29%

59/203

8%

9/118

Pacientes tratados previamente o no con ENFc

39%

290/741

50%

238/477

29%

35/120

7%

10/135

39%

290/741

51%

244/477

17%

25/147

5%

5/94

Pacientes no tratados previamente con ENFd (naïve)

60%

165/273

66%

121/183

62%

32/52

28%

10/36

60%

165/273

66%

120/182

61%

34/56

17%

4/24

a Número de mutaciones de la lista de mutaciones asociadas con una menor respuesta a PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V)

b fold change en EC

50

c “Pacientes tratados previamente o no con ENF” son pacientes que no usaron ENF o que usaron ENF pero no por primera vez

d “Pacientes no tratados previamente con ENF” son pacientes que usaron ENF por primera vez

Pacientes pediátricos

Pacientes pediátricos previamente tratados con ARV de entre 6 años a menos de 18 años de edad, y con un peso de al menos 20 kg

DELPHI es un ensayo abierto Fase II para evaluar la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad, y

eficacia de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir en 80 pacientes pediátricos con infección por el VIH-1 previamente tratados con ARV, de 6 a 17 años de edad que pesan al menos 20 kg. Estos pacientes recibieron PREZISTA/ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 4.2 para posología recomendada por peso corporal). La respuesta virológica se definió como una disminución de la carga viral del ARN plasmático del VIH-1 de al menos 1,0 log10 versus la basal.
En el estudio, los pacientes con riesgo de interrumpir el tratamiento debido a intolerancia a la solución oral de ritonavir (p. ej. aversión al gusto) se les permitió cambiar a la formulación de cápsula. De los
44 pacientes que tomaban solución oral ritonavir, 27 se cambiaron a la formulación de cápsulas de
100 mg y no se observaron cambios en seguridad debido al exceso de la dosis de ritonavir basada en el peso.

DELPHI

Resultados a la semana 48

PREZISTA/ritonavir

N=80

Pacientes (%) con ARN VIH-1 < 50 copias/mla

47,5% (38)

Media de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a partir del valor basalb

147

a Imputaciones según algoritmo TLOVR.

b Pacientes que no completaron el ensayo están imputados como fracaso: en los pacientes que interrumpieron prematuramente se imputa un cambio igual a 0.

Según el algoritmo de TLOVR de no tener en cuenta los pacientes sin fracaso virológico, 24 (30,0%) pacientes presentaron fracaso virológico, de los cuales 17 (21,3%) pacientes fueron rebotes y 7 (8,8%) pacientes fueron no respondedores.

Pacientes pediátricos previamente tratados con ARV de entre 3 a menos de 6 años de edad

La farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de PREZISTA/ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales fueron evaluadas en el ensayo ARIEL, un ensayo Fase II, abierto realizado en 21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con ARV y con edades entre 3 y menos de 6 años y con un peso entre 10 kg y menos de
20 kg. Los pacientes recibieron una posología de tratamiento en función de su peso dos veces al día;
los pacientes con un peso entre 10 kg y menos de 15 kg recibieron 25/3 mg/kg de darunavir/ritonavir dos veces al día, y los pacientes con un peso entre 15 kg y menos de 20 kg recibieron 375/50 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día. En la semana 48, se evaluó la respuesta virológica, definida como el porcentaje de pacientes con carga viral en plasma confirmada < 50 copias/ml, en 16 pacientes pediátricos de 15 kg a menos de 20 kg y en 5 pacientes pediátricos de 10 kg a menos de 15 kg que recibieron PREZISTA/ritonavir en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección
4.2 para las recomendaciones de dosis por peso corporal).

ARIEL

Resultados en la semana 48

PREZISTA/ritonavir

10 kg a < 15 kg

N=5

15 kg a < 20 kg

N=16

ARN del VIH-1 < 50 copias/mla

80,0% (4)

81,3% (13)

porcentaje de cambio de CD4+

desde el valor basalb

4

4

cambio medio en el recuento celular de CD4+ desde el valor basalb

16

241

a Imputaciones según el algoritmo TLOVR.

b NC=F

Hay datos limitados de eficacia en pacientes pediátricos con peso menor a 15 kg y no se puede hacer una recomendación sobre la posología.

Pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV de entre 12 a menos de 18 años de edad, y con un peso de al menos 40 kg

DIONE es un ensayo abierto, Fase II que evaluó la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir en 12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 naïve

al tratamiento ARV de entre 12 a menos de 18 años de edad y con un peso de al menos 40 kg. Estos
pacientes recibieron PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. La respuesta virológica fue definida como una disminución de la carga viral plasmática (ARN del VIH-1) de al menos 1,0 log10 versus el valor basal.

DIONE

Resultados en la semana 48

PREZISTA/ritonavir

N=12

ARN del VIH-1 < 50 copias/mla

83,3% (10)

porcentaje de cambio de CD4+ desde el valor basal

14

cambio medio en el recuento celular de CD4+ desde el valor basalb

221

disminución ≥ 1,0 log10 desde el valor basal en la carga viral plasmática

100%

a Imputaciones según el algoritmo TLOVR.

b Pacientes que no completaron el ensayo están imputados como fracaso: en los pacientes que interrumpieron prematuramente se imputa un cambio igual a 0.

Embarazo y posparto

Darunavir /ritonavir (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez al día) en combinación con un tratamiento de base fue evaluado en un ensayo clínico de 34 mujeres embarazadas (17 en cada
brazo) durante el segundo y tercer trimestre, y posparto. La respuesta virológica se mantuvo a lo largo del periodo de estudio en ambos brazos. No ocurrió transmisión madre-hijo en los niños nacidos de
29 pacientes que estuvieron con tratamiento antirretroviral durante el parto. No hubo nuevos hallazgos de seguridad clínicamente relevantes comparados con el perfil de seguridad conocido de
darunavir/ritonavir en pacientes adultos infectados por el VIH-1 (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de darunavir, administrado de forma conjunta con cobicistat o ritonavir, se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH-1. La exposición a darunavir fue mayor en los pacientes infectados por el VIH-1 que en las personas sanas. La mayor exposición a darunavir de los pacientes infectados por el VIH-1, en comparación con las personas sanas, podría explicarse por las mayores concentraciones de la glucoproteína α1-ácida (GAA) de los primeros, que facilita la unión del fármaco a la GAA plasmática y, por tanto, el aumento de sus concentraciones plasmáticas.
Darunavir se metaboliza fundamentalmente a través del CYP3A. Cobicistat y ritonavir inhiben al
CYP3A y, por tanto, incrementa considerablemente la concentración plasmática de darunavir.
Para información sobre las propiedades farmacocinéticas de cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

Absorción

Después de su administración oral, la absorción de darunavir fue rápida. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco, en presencia de dosis bajas de ritonavir, suelen alcanzarse en 2,5-
4,0 horas.
La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de darunavir solo fue de aproximadamente un 37% y ascendió a aproximadamente un 82% en presencia de 100 mg de ritonavir administrados dos veces al día. El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir fue de un incremento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a darunavir cuando la dosis única de
600 mg de este último se administró por vía oral, combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día (ver sección 4.4).
Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de darunavir en presencia de cobicistat o dosis bajas de ritonavir es menor que cuando se administra con comida. Por tanto, los comprimidos de PREZISTA deben tomarse con cobicistat o ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no influye en la exposición a darunavir.

Distribución

Darunavir se une a las proteínas plasmáticas en una proporción aproximada de 95%. Darunavir se une sobre todo a la glucoproteína α1-ácida del plasma.
Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de darunavir solo, fue 88,1 ±
59,0 l (Media ± SD) y aumentó a 131 ± 49,9 l (Media ± SD) en presencia de 100 mg de ritonavir, dos veces al día.

Biotransformación

Los experimentos efectuados in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que darunavir experimenta fundamentalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir se metaboliza ampliamente en el
sistema CYP hepático y de forma casi exclusiva, por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo hecho en voluntarios sanos con 14C-darunavir demostró que la mayor parte de la radioactividad del plasma medida después de una dosis única de 400/100 mg de darunavir con ritonavir se debe al principio activo original. En el ser humano se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir; todos ellos con una actividad contra el VIH de tipo salvaje que es al menos 10 veces inferior a la de darunavir.

Eliminación

Después de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir con ritonavir, aproximadamente 79,5% y 13,9%
de la cantidad administrada, se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente. Aproximadamente 41,2% y 7,7% de la dosis recuperada en las heces y en la orina respectivamente, correspondieron a darunavir intacto. La semivida de eliminación terminal de darunavir fue de aproximadamente 15 horas cuando se combinó con ritonavir.
Los aclaramientos intravenosos de darunavir solo (150 mg) y en presencia de dosis bajas de ritonavir fueron de 32,8 l/hora y 5,9 l/hora, respectivamente.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en 74 pacientes pediátricos previamente tratados de 6 a 17 años de edad que pesan al menos 20 kg, mostró que la dosis administrada de PREZISTA/ritonavir basada en el peso corporal dio lugar a una exposición de darunavir comparable a la de adultos que habían recibido PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (ver sección 4.2).
La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en 14 pacientes pediátricos previamente tratados de 3 a menos de 6 años de edad y con un peso entre al menos 15 kg y menos de 20 kg, mostró que el resultado en la exposición a darunavir de dosis en función del peso era comparable al alcanzado en los adultos que habían recibido 600/100 mg de PREZISTA/ritonavir dos veces al día (ver sección 4.2).
La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 12 pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV, de edades de entre 12 y menos de 18 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, mostró que la dosis administrada de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una
vez al día resulta en una exposición a darunavir que era comparable a la alcanzada en los pacientes adultos que recibían PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día. Por tanto, se puede utilizar la misma dosis una vez al día en pacientes adolescentes previamente tratados de entre 12 y menos de
18 años de edad y al menos 40 kg de peso sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV- RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x
106/l (ver sección 4.2).

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 10 pacientes pediátricos previamente tratados, de 3 a menos de 6 años y con un peso de al menos 14 kg a menos
de 20 kg, mostró que las dosis basadas en el peso como resultado de la exposición a darunavir eran comparables a las alcanzadas en adultos que recibían PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día
(ver sección 4.2). Además, el modelo farmacocinético y la simulación de las exposiciones a darunavir en los pacientes pediátricos a lo largo de las edades de 3 a menos de 18 años confirmó la exposición a darunavir observada en los ensayos clínicos y permitió identificar las pautas posólogicas de
PREZISTA/ritonavir una vez al día basadas en el peso para los pacientes pediátricos con un peso de al menos 15 kg que eran pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV o previamente tratados sin
mutaciones asociadas a resistencia darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+≥ 100 células x 106/l (ver sección 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Población de edad avanzada

El análisis farmacocinético de población de los pacientes infectados por el VIH demostró que la farmacocinética de darunavir no difiere considerablemente en el intervalo de edad (18 a 75 años) estudiado (n = 12 pacientes, edad ≥ 65 años) (ver sección 4.4). Sin embargo, en pacientes mayores de
65 años, estaban disponibles sólo datos limitados.

Género

El análisis farmacocinético de población demostró una exposición a darunavir ligeramente mayor
(16,8%) en las mujeres infectadas por el VIH, en comparación con los varones. Esta diferencia no es clínicamente importante.

Insuficiencia renal

Los resultados de un estudio de balance de masa efectuado con 14C-darunavir con ritonavir demostraron que aproximadamente el 7,7% de la dosis administrada se excreta intacta por la orina.
Aunque darunavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, el análisis farmacocinético de esta población demostró que la farmacocinética de darunavir no se altera de manera significativa en los pacientes infectados por el VIH que presentan una insuficiencia renal moderada (AclCr de 30–
60 ml/min, n=20) (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática

Darunavir se metaboliza y elimina fundamentalmente por el hígado. En un ensayo de dosis múltiple con PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se demostró que las concentraciones plasmáticas totales de darunavir en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, n=8) y moderada (Child-Pugh Clase B, n=8) fueron comparables con las de los sujetos sanos. Sin embargo, las concentraciones libres de darunavir fueron aproximadamente 55% (Child-Pugh Clase A) y 100% (Child-Pugh Clase B) más altas, respectivamente. La importancia clínica de este incremento se desconoce, por lo tanto, PREZISTA se
debe usar con precaución. Todavía no se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de darunavir (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Embarazo y posparto

La exposición a darunavir total y ritonavir después de tomar darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día y darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día como parte de un tratamiento antirretroviral fue
en general más baja durante el embarazo comparado con el posparto. Sin embargo, para darunavir
libre (es decir, activo), los parámetros farmacocinéticos estuvieron menos reducidos durante el embarazo comparado con el posparto, debido al aumento de la fracción libre de darunavir durante el embarazo en comparación con el posparto.

Resultados farmacocinéticos de darunavir total después de la administración de darunavir/ritonavir a dosis de 600/100 mg dos veces al día como parte de un tratamiento antirretroviral, durante el segundo trimestre de embarazo, el tercer trimestre de embarazo y posparto

Farmacocinética de darunavir total (media ± DE)

Segundo trimestre de embarazo (n=11)a

Tercer trimestre de embarazo (n=11)

Posparto

(6-12 semanas) (n=11)

Cmax, ng/ml

4.601 ± 1.125

5.111 ± 1.517

6.499 ± 2.411

AUC12h, ng.h/ml

38.950 ± 10.010

43.700 ± 16.400

55.300 ± 27.020

Cmin, ng/mlb

1.980 ± 839,9

2.498 ± 1.193

2.711 ± 2.268

a n=10 para AUC

b excluyendo el valor de C

por debajo de Límite Inferior de Cuantificación, n=10 para posparto

Resultados farmacocinéticos de darunavir total después de la administración de darunavir/ritonavir a dosis de 800/100 mg una vez al día como parte de un tratamiento antirretroviral, durante el segundo trimestre de embarazo, el tercer trimestre de embarazo y posparto

Farmacocinética de darunavir total (media ± DE)

Segundo trimestre de embarazo (n=16)

Tercer trimestre de embarazo (n=14)

Posparto

(6-12 semanas) (n=15)

Cmax, ng/ml

4.988 ± 1.551

5.138 ± 1.243

7.445 ± 1.674

AUC24h, ng.h/ml

61.303 ± 16.232

60.439 ± 14.052

94.529 ± 28.572

Cmin, ng/mla

1.193 ± 509

1.098 ± 609

1.572 ± 1.108

a n=12 para posparto, n=15 para segundo trimestre y n=14 para tercer trimestre

En las mujeres que reciben darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día durante el segundo trimestre de embarazo, los valores medios intra- individuales de Cmax, AUC12h y Cmin para darunavir total fueron 28%, 24% y 17% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto; durante el tercer trimestre de embarazo, los valores de Cmax, AUC12h y Cmin para darunavir total fueron 19%, 17% más bajos y 2% más altos, respectivamente, en comparación con posparto.
En las mujeres que reciben darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día durante el segundo trimestre de embarazo, los valores medios intra- individuales de Cmax, AUC24h y Cmin para darunavir total fueron
34%, 34% y 32% más bajos, respectivamente, en comparación con posparto; durante el tercer trimestre de embarazo, los valores de Cmax, AUC24h y Cmin para darunavir total fueron 31%, 35% y
50% más bajos, respectivamente, en comparación con posparto.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se han realizado estudios de toxicología en animales que han sido expuestos a niveles de exposición clínicos, con darunavir sin combinar en ratones, ratas y perros y en combinación con ritonavir en ratas y perros.
En los estudios sobre toxicidad con dosis repetidas llevados a cabo en ratones, ratas y perros, se observaron únicamente efectos moderados de darunavir. En roedores, los órganos diana identificados fueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación de la sangre, el hígado y el tiroides. Se constató un descenso variable pero limitado de los parámetros eritrocitarios, junto con elevación del tiempo parcial de tromboplastina.
Se observaron cambios en el hígado (hipertrofia hepatocitaria, vacuolización, aumento de enzimas hepáticas) y en el tiroides (hipertrofia folicular). En la rata, la combinación de darunavir con ritonavir, conduce a un pequeño incremento en el efecto sobre parámetros eritrocitarios, hígado y tiroides y aumento de incidencia de fibrosis en los islotes pancreáticos (sólo en ratas masculinas) comparado con
tratamiento con darunavir solo. En el perro, no se hallaron signos de toxicidad importantes ni órganos diana hasta exposiciones equivalentes a la exposición clínica con la dosis recomendada.
En un estudio realizado en ratas, el número de cuerpos lúteos e implantaciones fueron inferiores en los casos de toxicidad materna. Por otro lado, no se constataron efectos sobre el apareamiento ni la fertilidad con la administración de dosis de darunavir de hasta 1.000 mg/kg/día y niveles de exposición inferiores (área bajo la curva de 0,5 veces) a los del ser humano con la dosis clínicamente
recomendada. Con valores similares de darunavir solo no se hallaron signos de teratogenia en ratas y conejos, ni tampoco en ratones tratados con el fármaco en combinación con ritonavir. Los niveles de
exposición fueron inferiores a los alcanzados en el hombre con la dosis clínica recomendada. En un
estudio de desarrollo pre y postnatal efectuado en ratas, darunavir administrado con y sin ritonavir, produjo una disminución transitoria del aumento del peso corporal de las crías pre-destete y hubo un retraso leve de la apertura de ojos y oídos. Darunavir en combinación con ritonavir causó una reducción del número de crías de rata que presentaron la respuesta refleja hacia el día 15 de lactancia y una supervivencia reducida de las crías durante la lactancia. Estos efectos pueden ser atribuidos a la exposición de las crías al principio activo en la leche materna y/o la toxicidad materna. Después del destete, no se apreciaron alteraciones funcionales asociadas a darunavir solo o combinado con ritonavir. En ratas jóvenes que reciben darunavir hasta los días 23-26, se observó un incremento de la mortalidad, y convulsiones en algunos animales. La exposición en plasma, hígado y cerebro fue considerablemente más alta que en ratas adultas después de dosis comparables en mg/kg entre los días
5 y 11 de vida. Después del día 23 de vida, la exposición fue comparable a la de las ratas adultas. El aumento de la exposición fue probablemente -al menos en parte- debido a la inmadurez de las enzimas que metabolizaban el fármaco en animales juveniles. No se observó mortalidad relacionada con el tratamiento en las ratas juveniles con dosis de 1.000 mg/kg de darunavir (dosis simple) en el día 26 de vida o en 500 mg/kg (dosis repetida) a partir del día 23 al 50 de vida, y las exposiciones y el perfil de toxicidad fueron comparables con las observadas en las ratas adultas.
PREZISTA con dosis bajas de ritonavir no se debe usar en pacientes pediátricos menores de 3 años, debido a las incertidumbres en cuanto a la velocidad de desarrollo de la barrera hematoencefálica y de las enzimas hepáticas.
Se evaluó el potencial cancerígeno de darunavir mediante la administración oral masiva a ratones y ratas hasta 104 semanas. Se administraron dosis diarias de 150, 450 y 1.000 mg/kg a ratones y dosis de
50, 150 y 500 mg/kg a ratas. Se observaron incrementos dosis-dependientes de la incidencia de adenomas hepatocelulares y carcinomas, en machos y hembras de ambas especies. En ratas masculinas
se observó adenoma folicular de células tiroideas. La administración de darunavir, en ratones o ratas, no causó un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de ningún otro tumor o neoplasia
benigno o maligno. Los tumores hepatocelulares y de tiroides observados en roedores, se considera que son de importancia limitada en humanos. La administración repetida de darunavir a ratas, originó la inducción de enzimas microsomales hepáticas y aumentó la eliminación de la hormona tiroidea, que
predispone a ratas, pero no a humanos, a neoplasias de tiroides. En las dosis más altas ensayadas, las exposiciones sistémicas de darunavir (basadas en el AUC) fueron de entre 0,4 a 0,7 veces (ratones) y
de 0,7 a 1 veces (ratas), las observadas en humanos a las dosis terapéuticas recomendadas.
Después de 2 años de administración de darunavir a exposiciones iguales o por debajo de la
exposición humana, se observaron cambios en el riñón de ratones (nefrosis) y ratas (nefropatía crónica progresiva).
Darunavir no fue mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo ensayo de mutación bacteriana inversa (Ames), aberración cromosómica en linfocitos humanos y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Hidroxipropilcelulosa Celulosa microcristalina Carmelosa de sodio
Ácido cítrico monohidrato
Sucralosa
Crema sabor fresa
Enmascarador del sabor
Metil parahidroxibenzoato de sodio (E219) Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)
Agua purificada

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C
No refrigerar o congelar. Evitar la exposición a excesivo calor. Conservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de cristal de dosis múltiple, color ámbar para 200 ml de suspensión con un cierre de polipropileno con boquilla de polietileno de baja densidad (LDPE) envasado con una pipeta de dosificación para la administración oral de 6 ml con graduaciones de 0,2 ml. El cuello del frasco contiene una boquilla de polietileno de baja densidad para colocar la pipeta dosificadora.
La suspensión oral de PREZISTA está disponible en cajas de un solo frasco.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial para su eliminación.
Agitar el frasco vigorosamente antes de cada dosis. La pipeta de dosificación oral suministrada no se debe utilizar para otros medicamentos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/380/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12 de febrero de 2007
Fecha de la última renovación: 19 de septiembre de 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PREZISTA 75 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de darunavir (como etanolato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.
Comprimido oblongo de color blanco de 9,2 mm, marcado con “75” en una cara y “TMC” en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

PREZISTA, administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamiento de pacientes con infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
PREZISTA 75 mg comprimidos puede utilizarse para proporcionar adecuadas pautas posológicas (ver sección 4.2):
· Para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana VIH-1 en pacientes adultos previamente tratados con tratamiento antirretroviral (TAR), incluyendo aquellos que han sido ampliamente pretratados.
· Para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en pacientes pediátricos a partir de los 3 años de edad y con al menos 15 kg de peso.
Antes de iniciar el tratamiento con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, es preciso prestar una especial atención al historial de tratamiento del paciente y las mutaciones asociadas con agentes diferentes. El uso de PREZISTA debe guiarse por el historial de tratamiento y el análisis del genotipo o fenotipo (cuando proceda).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Una vez que se inicie el tratamiento con PREZISTA, se debe advertir a los pacientes que no cambien la dosis, ni la forma de la dosis, ni interrumpan el tratamiento sin consultar con su médico.

Posología

PREZISTA debe administrarse siempre por vía oral junto con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. En consecuencia, debe consultarse el Resumen de las Características del Producto de ritonavir antes de instaurar el tratamiento con PREZISTA.
PREZISTA también está disponible en suspensión oral para el uso en pacientes con dificultad para tragar los comprimidos de PREZISTA (por favor consulte la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de PREZISTA suspensión oral).

Pacientes adultos previamente tratados con TAR

La pauta posológica recomendada es 600 mg dos veces al día tomada con ritonavir 100 mg dos veces al día tomada con alimentos. PREZISTA 75 mg comprimidos se puede usar para obtener la pauta posológica de 600 mg dos veces al día.
El uso de comprimidos de 75 mg para alcanzar la dosis recomendada es apropiado cuando hay una posibilidad de hipersensibilidad frente a agentes colorantes específicos, o dificultad para tragar los comprimidos de 300 mg o 600 mg.
Se puede usar una pauta posológica de 800 mg una vez al día junto con 150 mg de cobicistat una vez
al día o 100 mg de ritonavir una vez al día tomada con alimento en pacientes previamente tratados con medicamentos antirretrovirales sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l (ver el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 400 mg y 800 mg comprimidos).
* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Pacientes adultos sin tratamiento ARV previo (naïve)

Para pacientes naïve consultar las recomendaciones posológicas en el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 400 mg y 800 mg comprimidos.

Pacientes pediátricos sin tratamiento antirretroviral previo (naïve) (de entre 3 a 17 años de edad y al menos 15 kilogramos de peso).

La dosis de PREZISTA y ritonavir basada en función del peso en pacientes pediátricos se detalla en la
tabla siguiente.

Dosis recomendada de comprimidos de PREZISTA y ritonavira para el tratamiento de pacientes pediátricos (3 a 17 años) sin tratamiento antirretroviral previo (naïve)

Peso corporal (kg)

Dosis (una vez al día con comida)

? 15 kg a < 30 kg

600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una vez al día

? 30 kg a < 40 kg

675 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una vez al día

? 40 kg

800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una vez al día

a solución oral de ritonavir: 80 mg/ml

Pacientes pediátricos previamente tratados con ARV (de entre 3 a 17 años de edad y un peso de al menos 15 kg)

Se recomienda utilizar de forma habitual una pauta de PREZISTA dos veces al día junto con ritonavir
tomada con alimento.
Se puede utilizar una pauta posológica de PREZISTA administrada con ritonavir una vez al día con alimentos en pacientes con experiencia previa a medicamentos antirretrovirales sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l.
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V
La dosis basada en peso de PREZISTA y ritonavir en pacientes pediátricos se detalla en la tabla siguiente. La posología recomendada de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir no debe exceder la dosis adulta recomendada (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez al día).

Dosis recomendada para el tratamiento de pacientes pediátricos previamente tratados (de 3 a

17 años) para comprimidos de PREZISTA y ritonavira

Peso corporal (kg)

Dosis (una vez al día con comida)

Dosis (dos veces al día con comida)

≥ 15 kg–< 30 kg

600 mg PREZISTA/100 mg

ritonavir una vez al día

375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir

dos veces al día

≥ 30 kg–< 40 kg

675 mg PREZISTA/100 mg

ritonavir una vez al día

450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir

dos veces al día

≥ 40 kg

800 mg PREZISTA/100 mg

600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir

ritonavir una vez al día dos veces al día

ª con solución oral de ritonavir: 80 mg/ml
En los pacientes pediátricos previamente tratados con ARV está recomendado el test genotípico del VIH. Sin embargo, cuando el test genotípico no está disponible, la pauta posológica de PREZISTA/ritonavir una vez al día está recomendada en los pacientes pediátricos previamente no tratados con inhibidores de la proteasa del VIH (naïve) y la pauta de dos veces al día está recomendada en los pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa del VIH.
Cuando hay posibilidad de hipersensibilidad a agentes colorantes específicos podría ser apropiado el uso sólo de comprimidos de 75 mg y 150 mg o de la suspensión oral de 100 mg/ml para conseguir la dosis recomendada de PREZISTA.

Recomendación sobre dosis omitidas

Se indicará a los pacientes que en el caso de que una dosis de PREZISTA y/o ritonavir fuera olvidada y no hubieran pasado más de 6 horas desde la hora habitual, tomen la dosis prescrita de PREZISTA y ritonavir junto con algún alimento lo antes posible. Si advierten el olvido 6 horas más tarde de la hora habitual, no deben tomar la dosis omitida, sino que el paciente debe reanudar la pauta posológica habitual.
Esta recomendación está basada en la semivida de 15 horas de darunavir en presencia de ritonavir y en el intervalo de dosis recomendado de aproximadamente cada 12 horas.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

En esta población la información disponible es limitada, y por lo tanto, en este grupo de edad
PREZISTA se debe usar con cuidado (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Darunavir se metaboliza por el sistema hepático. En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child- Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B) no se recomienda ajuste de dosis, sin embargo,
PREZISTA se debe usar con precaución en estos pacientes. No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave. La insuficiencia hepática grave puede causar un
aumento de la exposición de darunavir y un empeoramiento de su perfil de seguridad. Por lo tanto, no se debe usar PREZISTA en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) (ver
secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No es preciso ajustar las dosis en los pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 5.2).

Pacientes pediátricos

PREZISTA/ritonavir no se debe utilizar en niños con un peso corporal menor de 15 kg dado que no se ha utilizado la dosis para esta población en un número suficiente de pacientes (ver sección 5.1).
PREZISTA/ritonavir no se debe utilizar en niños menores de 3 años de edad debido a problemas de seguridad (ver secciones 4.4 y 5.3).
Se ha analizado la exposición a darunavir en adolescentes naïve al tratamiento de entre 12 a 17 años de edad con un peso de al menos 40 kg que fueron tratados con PREZISTA 800 mg una vez al día y ésta se encontró dentro del rango terapéutico tal y como se ha establecido en los pacientes adultos que recibieron PREZISTA 800 mg una vez al día. En consecuencia, dado que también se ha registrado PREZISTA una vez al día para el tratamiento de los pacientes adultos previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l, la misma indicación de PREZISTA una vez al día se aplica a los niños previamente tratados de entre 3 y 17 años de edad con un peso de al menos
15 kg.

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Embarazo y posparto

No se requiere ajuste de dosis de darunavir/ritonavir durante el embarazo y posparto. Prezista se debe utilizar durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo (ver las
secciones 4.4, 4.6 y 5.2).

Forma de administración

Se indicará a los pacientes que tomen PREZISTA con dosis bajas de ritonavir dentro de los
30 minutos después de terminar una comida. El tipo de alimento no afecta a la exposición a darunavir
(ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).
La combinación de rifampicina y PREZISTA junto con dosis bajas de ritonavir (ver sección 4.5). La administración concomitante con la combinación de lopinavir/ritonavir (ver sección 4.5).
La administración concomitante con los medicamentos a base de plantas que contienen hierba de San
Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.5).
La administración concomitante de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir junto con principios
activos cuya eliminación depende en gran medida de CYP3A y en los que concentraciones plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales. Estos principios activos
incluyen p.ej.:
- alfuzosina (antagonista alfa 1-adrenoreceptor)
- amiodarona, bepridilo, dronedarona, quinidina, ranolazina, lidocaína sistémica
(antiarrítmicos/antianginosos)
- astemizol, terfenadina (antihistamínicos)
- colchicina cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia hepática renal y/o hepática
(antigotoso) (ver sección 4.5)
- derivados del cornezuelo de centeno (p.ej., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)
- elbasvir/grazoprevir (antiviral de acción directa para el virus de la hepatitis C)
- cisaprida (fármacos con acción sobre la motilidad gastrointestinal)
- lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol (antipsicóticos/neurolépticos) (ver sección 4.5)
- triazolam, midazolam administrado por vía oral (sedantes/hipnóticos) (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5)
- sildenafilo - cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafilo
(inhibidores de PDE-5)
- simvastatina y lovastatina (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) (ver sección 4.5)
- ticagrelor (antiagregante plaquetario) (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.
Se aconseja una evaluación regular de la respuesta virológica. Para ajustar la carencia o pérdida de respuesta virológica, se deben realizar pruebas de resistencia.
PREZISTA sólo debe administrarse en combinación con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético (ver sección 5.2).
El incremento de la dosis de ritonavir por encima de lo recomendado en la sección 4.2, no modificó significativamente las concentraciones de darunavir y, por lo tanto, esta práctica no está recomendada.
Darunavir se une en su mayor parte a la glucoproteína α1-ácido. Esta unión a la proteína plasmática depende de la concentración, indicativo de la saturación del enlace. Por lo tanto, no se puede descartar el desplazamiento de la proteína de fármacos con gran afinidad por la glucoproteína α1-ácido (ver sección 4.5).

Pacientes previamente tratados con TAR – administración una vez al día

PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones
asociadas a resistencia a darunavir o con una carga viral ≥ 100.000 copias/ml o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l (ver sección 4.2).No se han estudiado en esta población las combinaciones con otros tratamientos de base optimizados (TBOs) aparte de las combinaciones con
≥ 2 ITIANs. La disponibilidad de datos para subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada
(ver sección 5.1).

Población pediátrica

No se recomienda el uso de PREZISTA en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o que pesan menos de 15 kilogramos de peso (ver secciones 4.2 y 5.3).

Embarazo

Se debe utilizar Prezista durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo. Se debe tener precaución en las mujeres embarazadas que tomen medicamentos concomitantes que puedan provocar mayor descenso en la exposición de darunavir (ver las secciones 4.5 y 5.2).

Población de edad avanzada

Se dispone de información limitada sobre el uso de PREZISTA en pacientes de 65 años o más, por lo que la administración de PREZISTA a pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, dada la frecuencia mayor de deterioro de la función hepática y de enfermedades concomitantes u otras medicaciones (ver secciones 4.2 y 5.2).

Exantemas cutáneos graves

Durante el programa de desarrollo clínico (N=3.063), se han notificado en el 0,4% de los pacientes, exantemas cutáneos graves, que pueden venir acompañados de fiebre y/o elevación de las
transaminasas. En raras ocasiones (< 0,1%), se han notificado DRESS (Síndrome de Hipersensibilidad
Sistémico con Eosinofilia) y Síndrome de Stevens-Johnson, así como necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada durante el periodo de post-comercialización. El
tratamiento con PREZISTA/ritonavir debe ser interrumpido inmediatamente si aparecen signos o
síntomas de exantema cutáneo grave. Éstos pueden incluir, aunque no están limitados a, exantema grave o exantema acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones bucales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.
El exantema ocurre más frecuentemente en pacientes previamente tratados que reciben una pauta terapéutica consistente en PREZISTA + raltegravir comparado con pacientes tratados con PREZISTA sin raltegravir o raltegravir sin PREZISTA (ver sección 4.8).
Darunavir contiene una molécula sulfonamida. PREZISTA se debe usar con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfamidas.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatitis inducida por medicamentos (por ej. hepatitis aguda, hepatitis citolítica) al administrar PREZISTA. Durante el programa de desarrollo clínico (N=3.063), se notificó hepatitis en el 0,5% de los pacientes que estaban recibiendo terapia antirretroviral en combinación con
PREZISTA/ritonavir. En pacientes que previamente hayan sufrido una disfunción hepática, incluyendo hepatitis activa crónica B o C, tienen un aumento del riesgo de padecer alteraciones de la función hepática incluyendo reacciones adversas hepáticos graves y potencialmente letales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte la información relevante de estos medicamentos.
Previamente al inicio de la terapia con PREZISTA/ritonavir, se deben llevar a cabo las pruebas de laboratorio adecuadas y los pacientes deben, asimismo estar monitorizados durante el tratamiento. Se debe considerar la monitorización del aumento de AST/ALT en aquellos pacientes con enfermedades crónicas subyacentes tales como hepatitis crónica, cirrosis, o en pacientes que tenían transaminasas elevadas previas al tratamiento, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir.
Si tiene lugar cualquier prueba o evidencia en la que surja una nueva disfunción hepática o haya un empeoramiento de la misma (incluyendo cualquier elevación clínica significativa de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia) en pacientes que utilizan PREZISTA/ritonavir, se debe considerar interrumpir o suspender el tratamiento inmediatamente.

Pacientes con enfermedades concomitantes

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de PREZISTA en pacientes con enfermedades hepáticas graves subyacentes, por lo tanto, PREZISTA está contraindicado en pacientes con insuficiencia
hepática grave. Debido a un incremento en las concentraciones plasmáticas libres de darunavir,
PREZISTA se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).

Insuficiencia renal

No se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología en pacientes con insuficiencia renal. Tanto darunavir como ritonavir presentan una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que
no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su eliminación de forma
significativa. Por lo tanto, para estos pacientes no se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología (ver secciones 4.2 y 5.2).

Pacientes hemofílicos

Se ha descrito un incremento de la frecuencia de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en los pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la
proteasa. Algunos de estos pacientes recibieron tratamiento adicional con factor VIII. En más de la
mitad de los casos descritos, la administración de IPs se mantuvo o se reinició, si se había interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque el mecanismo de acción no
se ha dilucidado. Así pues, debe informarse a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un
incremento de las hemorragias.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Osteonecrosis

Aunque se considera que su etiología es multifactorial (incluyendo empleo de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, mayor índice de masa corporal) se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o que hayan estado
expuestos a tratamiento antirretroviral combinado (TARC) durante mucho tiempo. Debe indicarse a
los pacientes que acudan a un servicio de atención sanitaria en caso de padecer dolores o rigidez de las articulaciones o dificultad para moverse.

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Cuando se inicia un tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos o latentes, y provocar situaciones clínicas graves o un empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Algunos ejemplos de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (conocido previamente como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y proceder a su tratamiento cuando se considere necesario. Además, en ensayos clínicos con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, se ha observado la reactivación de herpes simplex y herpes zóster.
También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).

Interacciones con otros medicamentos

Varios de los estudios de interacción han sido realizados con darunavir a dosis más bajas de las recomendadas. Los efectos en la administración de forma conjunta de medicamentos pueden ser subestimados y puede estar indicada la supervisión clínica de seguridad. Para más detalles de interacciones con otros medicamentos ver sección 4.5.
Efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día. Ver el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 150 mg, 300 mg o
600 mg comprimidos (ver sección 4.5).
En pacientes tratados con colchicina e inhibidores fuertes del CYP3A y de la glicoproteína P (gp-P; ver secciones 4.3 y 4.5), se han notificado interacciones con medicamentos, letales y potencialmente mortales.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
Darunavir y ritonavir son inhibidores del CYP3A, CYP2D6 y gp-P. La administración concomitante de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la vía de CYP3A y/o CYP2D6 o transportados por gp-P, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente incremento o prolongación de su efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas.
PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentos que dependan en gran medida de CYP3A para su eliminación y en los que un aumento de la exposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o que puedan causar la muerte (índice terapéutico estrecho). (ver sección 4.3).
El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir, consistió en un incremento aproximado de
14 veces de la exposición sistémica a darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Por lo tanto,
PREZISTA sólo debe administrarse en combinación con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético (ver secciones 4.4 y 5.2).
Un ensayo clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 en presencia de PREZISTA/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de dosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y por el CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.
Aunque el efecto sobre CYP2C8 sólo haya sido estudiado in vitro, la administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) pueden causar disminución de la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.
Ritonavir inhibe los transportadores de la glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3, y la administración conjunta con sustratos de estos transportadores puede provocar un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos componentes (p.ej., etexilato de dabigatrán, digoxina, estatinas y bosentán, ver la tabla de interacciones de abajo).

Medicamentos que afectan a la exposición a darunavir/ritonavir

Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de la isoforma CYP3A. Cabe esperar que los medicamentos inductores de la actividad del CYP3A aumenten la eliminación de darunavir y ritonavir, lo cual, causaría una reducción de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir (p.ej., rifampicina, hierba de San Juan, lopinavir).
La administración de forma conjunta de darunavir y ritonavir con otros medicamentos inhibidores del
CYP3A, puede reducir la eliminación de darunavir y ritonavir y por lo tanto, aumentar sus concentraciones plasmáticas (p.ej., indinavir, azoles sistémicos como ketoconazol y clotrimazol). Estas interacciones se describen en la tabla de interacciones que figura a continuación.

Tabla de interacciones

La tabla siguiente recoge las interacciones entre PREZISTA/ritonavir y los antirretrovirales y medicamentos distintos de los antirretrovirales (“ND” no determinado). La dirección de la flecha para
cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la media del ratio geométrico, siendo dentro (↔), por debajo (↓) o superior (↑) del intervalo 80-125%.
Algunos de los estudios de interacción (indicados por # en la tabla siguiente) se realizaron con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con un régimen diferente de administración (ver sección 4.2
Posología). Por tanto, es posible que se hayan subestimado los efectos sobre los medicamentos administrados de forma conjunta y que esté indicada la monitorización clínica de seguridad.

INTERACCIONES Y DOSIS RECOMENDADAS CON OTROS MEDICAMENTOS

Medicamentos por áreas

terapéuticas

Interacción

Variación de la media geométrica (%)

Recomendaciones relativas a la

administración de forma conjunta

ANTIRRETROVIRALES DEL VIH

Inhibidores de la integrasa

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 22%

dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔*

* Utilizando comparaciones cruzadas de estudios con datos previos farmacocinéticos

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir y dolutegravir se pueden utilizar sin ajustar la dosis.

Elvitegravir

elvitegravir AUC ↔

elvitegravir Cmin ↔ elvitegravir Cmax ↔ darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 17% darunavir Cmax ↔

Cuando se utiliza PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir (600/100 mg dos veces al día) en combinación

con elvitegravir, la dosis de elvitegravir debe ser 150 mg una vez al día.

No se ha establecido la farmacocinética y recomendaciones de posología para distintas dosis de darunavir ni para elvitegravir/cobicistat. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir a dosis distintas de

600/100 mg dos veces al día con elvitegravir. La administración de forma conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y elvitegravir en presencia de cobicistat no está recomendada.

Raltegravir

Algunos de los estudios sugieren que

raltegravir puede provocar una disminución ligera en las concentraciones plasmáticas de darunavir.

Hasta el momento el efecto de

raltegravir en las concentraciones plasmáticas de darunavir no parece ser clínicamente relevante. PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se puede utilizar con raltegravir sin ajuste de dosis.

Inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs)

Didanosina

400 mg una vez al día

didanosina AUC ↓ 9%

didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y didanosina se puede utilizar sin ajustar la dosis. Didanosina se debe administrar con el estómago vacío, es decir, 1 hora antes o 2 horas después de la administración de PREZISTA/ritonavir con alimentos.

Tenofovir disoproxil

fumarato

300 mg una vez al día

tenofovir AUC ↑ 22%

tenofovir Cmin ↑ 37%

tenofovir Cmax ↑ 24%

#darunavir AUC ↑ 21%

#darunavir C ↑ 24%

min

#darunavir C ↑ 16% (↑ tenofovir a

max

consecuencia del efecto sobre el transporte

de MDR-1 en los túbulos renales)

Puede estar indicado el control de la

función renal cuando PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con tenofovir, sobre todo en pacientes con enfermedad renal o sistémica subyacente, o en pacientes que toman fármacos nefrotóxicos.

Abacavir

Emtricitabina Lamivudina Estavudina Zidovudina

No se ha estudiado. Puesto que las

diferentes vías de eliminación de los demás INTIs zidovudina, emtricitabina, estavudina y lamivudina, son fundamentalmente excretados renalmente, y que el metabolismo de abacavir no está mediado por el CYP450, no se espera que se produzcan interacciones entre estos medicamentos y PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede utilizarse con estos INTIs sin ajustar la dosis.

Inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INNTIs)

Efavirenz

600 mg una vez al día

efavirenz AUC ↑ 21%

efavirenz Cmin ↑ 17%

efavirenz Cmax ↑ 15%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir C ↓ 31%

min

#darunavir C ↓ 15%

max

(↑ efavirenz como consecuencia de la

inhibición del CYP3A)

(↓ darunavir como consecuencia de la inducción del CYP3A)

Puede estar indicado el control de la

toxicidad del sistema nervioso central asociada con un aumento de la exposición a efavirenz, cuando PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con

efavirenz.

Efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (ver sección 4.4).

Etravirina

100 mg dos veces al día

etravirina AUC ↓ 37%

etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y 200 mg dos veces al día de etravirina, se puede administrar sin ajustes de dosis.

Nevirapina

200 mg dos veces al día

nevirapina AUC ↑ 27%

nevirapina Cmin ↑ 47%

nevirapina Cmax ↑ 18%

#darunavir: las concentraciones se mostraron en línea con los datos previos

(↑ nevirapina como consecuencia de la

inhibición del CYP3A)

La combinación de PREZISTA

administrado junto con dosis bajas de ritonavir y nevirapina puede administrarse sin necesidad de ajustar la dosis.

Rilpivirina

150 mg una vez al día

rilpivirina AUC ↑ 130%

rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y rilpivirina, se puede utilizar sin ajustes de dosis.

Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), sin administración de forma conjunta adicional de dosis bajas de ritonavir†

Atazanavir

300 mg una vez al día

atazanavir AUC ↔

atazanavir Cmin ↑ 52%

atazanavir Cmax ↓ 11%

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

Atazanavir: comparación de atazanavir/ritonavir 300/100 mg una vez al día versus atazanavir 300 mg una vez al

día en combinación con darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día.

Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día en

combinación con atazanavir 300 mg una vez al día.

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y atazanavir puede administrarse sin necesidad de ajustar la posología.

Indinavir

800 mg dos veces al día

indinavir AUC ↑ 23%

indinavir Cmin ↑ 125%

indinavir Cmax ↔

#darunavir AUC ↑ 24%

#darunavir C ↑ 44%

min

#darunavir C ↑ 11%

max

Indinavir: comparación de indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces al día versus indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir

400/100 mg en combinación con indinavir

800 mg dos veces al día.

Cuando se utilice en combinación

con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, puede precisarse el ajuste de la dosis de indinavir de

800 mg dos veces al día a

600 mg dos veces al día en caso de intolerancia.

Saquinavir

1.000 mg dos veces al día

#darunavir AUC ↓ 26%

#darunavir C ↓ 42%

min

#darunavir C ↓ 17%

max

saquinavir AUC ↓ 6%

saquinavir Cmin ↓ 18%

saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: comparación de saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día versus saquinavir/darunavir/ritonavir

1.000/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir

400/100 mg en combinación con saquinavir 1.000 mg dos veces al día.

No se recomienda combinar

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir con saquinavir.

Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), con administración de forma conjunta de dosis bajas de ritonavir

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg dos veces al día

lopinavir AUC ↑ 9%

lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21%

‡ basado en valores de dosis no normalizados

Debido a una disminución en la

exposición (AUC) de darunavir en un 40%, no se han establecido las dosis apropiadas de la combinación. Por lo tanto, el uso concomitante de PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir

y la combinación de

lopinavir/ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3).

ANTAGONISTAS DEL CCR5

Maraviroc

150 mg dos veces al día

maraviroc AUC ↑ 305%

maraviroc Cmin ND

maraviroc Cmax ↑ 129%

Las concentraciones de darunavir,

ritonavir se mostraron en línea con los datos previos.

La dosis de maraviroc debería ser

150 mg dos veces al día cuando se coadministra con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir.

ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTOR

Alfuzosina

Basándose en consideraciones teóricas, se espera que PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de alfuzosina.

(inhibición de CYP3A)

La administración conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y alfuzosina está contraindicada (ver sección 4.3).

ANESTÉSICOS

Alfentanilo

No se ha estudiado. El metabolismo de

alfentanilo es mediado vía CYP3A, y podría como tal ser inhibido por PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

El uso concomitante de PREZISTA

y dosis bajas de ritonavir puede necesitar bajar la dosis de alfentanilo y requerir un seguimiento por el riesgo de provocar una depresión respiratoria prolongada o retardada.

ANTIANGINOSOS/ANTIARRÍTMICOS

Disopiramida

Flecainida Mexiletina Propafenona

Amiodarona Bepridilo Dronedarona Lidocaína (sistémica) Quinidina

Ranolazina

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos antiarrítmicos. (inhibición CYP3A y/o CYP2D6)

Hay que tener precaución y, si es

posible, se recomienda controlar la concentración terapéutica de estos antiarrítmicos cuando se administren simultáneamente con PREZISTA

con dosis bajas de ritonavir.

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y amiodarona, bepridilo, dronedarona, lidocaína sistémica, quinidina, o ranolazina está contraindicada (ver sección 4.3).

Digoxina

dosis única de 0,4 mg

digoxina AUC ↑ 61%

digoxina Cmin ND

digoxina Cmax ↑ 29%

(↑ digoxina, posiblemente como

consecuencia de la inhibición de la glicoproteína P)

Puesto que la digoxina posee un

índice terapéutico estrecho, se recomienda prescribir inicialmente la dosis de digoxina más baja posible en caso de pacientes que toman darunavir/ritonavir. La dosis de digoxina deberá ajustarse con precisión para obtener el efecto

clínico deseado mientras se evalúa el estado clínico general del sujeto.

ANTIBIÓTICOS

Claritromicina

500 mg dos veces al día

claritromicina AUC ↑ 57%

claritromicina Cmin ↑ 174%

claritromicina Cmax ↑ 26%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir C ↑ 1%

min

#darunavir C ↓ 17%

max

Las concentraciones del metabolito 14-

OH-claritromicina fueron indetectables en combinación con PREZISTA/ritonavir.

(↑ claritromicina como consecuencia de la inhibición del CYP3A y, posiblemente de la glicoproteína P)

Se debe tener precaución cuando

claritromicina se combina con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

ANTICOAGULANTES

Apixabán

Etexilato de dabigatrán

Rivaroxabán

No se ha estudiado. La administración de

forma conjunta de PREZISTA con estos anticoagulantes puede aumentar las concentraciones del anticoagulante. (inhibición del CYP3A y/o glicoproteína P)

No se recomienda el uso de

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y estos anticoagulantes.

Warfarina

No se ha estudiado. Las concentraciones

de warfarina pueden verse afectadas cuando se coadministra con darunavir en combinación con dosis bajas de ritonavir.

Se debería controlar el cociente

internacional normalizado (INR) cuando se combine warfarina con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

ANTIEPILÉPTICOS

Fenobarbital

Fenitoína

No se ha estudiado. Se prevé que

fenobarbital y fenitoína provoquen un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir.

(dado que son inductores de las enzimas

CYP450)

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar en combinación con estos medicamentos.

Carbamazepina

200 mg dos veces al día

carbamazepina AUC ↑ 45%

carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔

No se recomienda ningún ajuste de

dosis para PREZISTA/ritonavir. Si es necesario combinar PREZISTA/ritonavir y carbamazepina, se debe vigilar a los pacientes debido a la posible aparición de reacciones adversas relacionadas con la carbamazepina. Se deben vigilar las concentraciones de carbamazepina y ajustar su dosis para conseguir una respuesta adecuada. Dependiendo de los hallazgos, es posible que la dosis de carbamazepina en presencia de PREZISTA/ritonavir tenga que reducirse de un 25% a un 50%.

max

MEDICAMENTOS ANTIGOTA

Colchicina

No se ha estudiado. El uso concomitante

de colchicina y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar la exposición a la colchicina.

Si se requiere administrar

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir en pacientes con función renal o hepática normal, se recomienda una reducción de la dosis de colchicina o interrupción del tratamiento con

colchicina. No se debe administrar

colchicina con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección 4.4).

ANTIMALÁRICOS

Artemeter/Lumefantrina

80/480 mg, 6 dosis a las

0, 8, 24, 36, 48 y 60 horas

artemeter AUC ↓ 16%

artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinina AUC ↓ 18% dihidroartemisinina Cmin ↔ dihidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 13%

darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA y

artemeter/lumefantrina puede ser utilizada sin ajuste de dosis; sin embargo, debido al aumento en la exposición de lumefantrina, esta combinación se debe utilizar con

precaución.

ANTIMICOBACTERIANOS

Rifampicina

Rifapentina

No se ha estudiado. Rifapentina y

rifampicina son potentes inductores del CYP3A y han demostrado causar profundas disminuciones en las concentraciones de otros inhibidores de la proteasa, lo que puede dar lugar a un fracaso virológico y al desarrollo de

resistencias (inducción de la enzima

CYP450). Durante los intentos para vencer la exposición disminuída aumentando la dosis de otros inhibidores de la proteasa con dosis bajas de ritonavir, se observó

una alta frecuencia de reacciones hepáticas con rifampicina.

La combinación de rifapentina y

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir no está recomendada.

La combinación de rifampicina y PREZISTA junto con dosis bajas de ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3).

Rifabutina

150 mg días alternos

rifabutina AUC** ↑ 55%

rifabutina C ** ↑ ND

min

rifabutina C ** ↔

max

darunavir AUC ↑ 53%

darunavir Cmin ↑ 68%

darunavir Cmax ↑ 39%

** suma de los grupos activos de rifabutina

(medicamento original + 25-O-desacetil metabolito)

En el estudio de interacción se observó una exposición sistémica diaria comparable

para rifabutina entre el tratamiento de

300 mg una vez al día en monoterapia y el de 150 mg días alternos en combinación con PREZISTA/ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un aumento de unas 10 veces en la exposición diaria al metabolito activo 25-O-desacetilrifabutina. Además,

el AUC de la suma de los grupos activos

de la rifabutina (medicamento original

+ 25-O-desacetil metabolito) aumentó 1,6 veces, mientras que la Cmax seguía siendo comparable.

No hay datos de comparación de la dosis

de referencia con una dosis diaria de rifabutina de 150 mg.

(Rifabutina es un inductor y sustrato de las enzimas CYP3A). Se observó un aumento de la exposición sistémica a darunavir cuando se administró PREZISTA junto

con 100 mg de ritonavir y rifabutina

(150 mg días alternos).

En pacientes que reciben la

combinación, se justifica una reducción de la dosis de rifabutina del 75% de la dosis habitual de

300 mg/día (p. ej. rifabutina 150 mg días alternos) y una mayor supervisión de las reacciones

adversas relacionadas con rifabutina.

En caso de problemas de seguridad, se debe considerar un aumento adicional del intervalo de dosificación para rifabutina y/o la supervisión de los niveles de rifabutina.

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales de tratamiento de la tuberculosis en pacientes infectados con VIH.

Basado en el perfil de seguridad de PREZISTA/ritonavir, este aumento en la exposición a darunavir en presencia de rifabutina, no justifica un ajuste de dosis para PREZISTA/ritonavir.

En base al modelo farmacocinético, esta reducción de dosis del 75% se aplica también si los pacientes reciben rifabutina en dosis distintas a 300 mg/día.

ANTINEOPLÁSICOS

Dasatinib

Nilotinib Vinblastina Vincristina

Everolimus

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos antineoplásicos. (inhibición de CYP3A)

Las concentraciones de estos

medicamentos pueden aumentar cuando se administran al mismo tiempo que PREZISTA con dosis bajas de ritonavir, con la consiguiente posibilidad de que aumenten los acontecimientos adversos asociados a estos agentes.

Se recomienda precaución cuando se combine uno de estos agentes antineoplásicos con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir.

No se recomienda el uso concomitante de everolimus y PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO

Ticagrelor

No se ha estudiado. La administración de

forma conjunta con darunavir potenciado con dosis bajas de ritonavir puede conducir a un aumento sustancial en la exposición a ticagrelor.

La administración concomitante de

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir con ticagrelor está contraindicada (ver sección 4.3).

Se recomienda el uso de otros antiagregantes plaquetarios no afectados por la inhibición o inducción de CYP (por ejemplo prasugrel).

ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS

Quetiapina

Debido a que darunavir inhibe el CYP3A,

es esperable que las concentraciones de los antipsicóticos/neurolépticos aumenten.

La administración concomitante de

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y quetiapina está contraindicada dado que puede aumentar la toxicidad asociada a quetiapina. Las concentraciones aumentadas de quetiapina pueden

llevar a un estado de coma (ver

sección 4.3).

Risperidona

Tioridazina

Lurasidona Pimozida Sertindol

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos. (inhibición de CYP3A, CYP2D6 y/o glicoproteína P)

Puede ser necesaria una reducción

de la dosis para estos medicamentos cuando se administren de forma conjunta con PREZISTA administrado conjuntamente con dosis bajas de ritonavir.

Está contraindicada la administración concomitante de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y lurasidona, pimozida o sertindol (ver sección 4.3).

β-BLOQUEANTES

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos β-bloqueantes. (inhibición de CYP2D6)

Se recomienda vigilancia clínica

cuando se administre de forma conjunta PREZISTA con β- bloqueantes. Se debe considerar reducir la dosis del β-bloqueante.

BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO

Amlodipino

Diltiazem Felodipino Nicardipino Nifedipino Verapamilo

No se ha estudiado. Se prevé que

PREZISTA en combinación con dosis bajas de ritonavir haga aumentar las concentraciones plasmáticas de los bloqueantes de los canales de calcio. (inhibición del CYP3A y/o CYP2D6)

Se recomienda el control clínico de

los efectos terapéuticos y adversos cuando estos medicamentos se administran de manera concomitante con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir.

CORTICOSTEROIDES

Corticosteroides

metabolizados principalmente por CYP3A (incluyendo betametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, prednisona,

triamcinolona).

Fluticasona: en un estudio clínico en el que

se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir dos veces al día, administrado de forma conjunta con 50 microgramos de propionato de fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, los niveles plasmáticos de

propionato de fluticasona aumentaron

considerablemente, mientras que los

niveles de cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86% (intervalo de confianza 90% de 82-89%). Cuando se inhala fluticasona pueden aparecer

mayores efectos. En pacientes que reciben ritonavir y fluticasona inhalado o administrado por vía intranasal se han informado casos de efectos corticosteroides sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión

suprarrenal; Son todavía desconocidos los

efectos de una alta exposición de fluticasona sistémica sobre los niveles plasmáticos de ritonavir.

Otros corticosteroides: interación no estudiada. Las concentraciones

plasmáticas de estos medicamentos pueden estar aumentadas cuando se administran conjuntamente con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir, dando lugar concentraciones de cortisol en suero reducidas .

El uso concomitante de PREZISTA

con dosis bajas de ritonavir y corticosteroides que se metabolizan por CYP3A (p.ej., propionato de fluticasona u otros corticosteroides inhalados o nasales) puede aumentar el riesgo de desarrollar efectos

sistémicos relacionados con los

corticosteroides, incluido síndrome de Cushing y supresión suprarrenal. No se recomienda la administración conjunta con corticosteroides metabolizados por CYP3A a menos que el beneficio potencial para el paciente supere al riesgo, en cuyo caso, los pacientes deben tener un seguimiento para comprobar los efectos sistémicos de los corticosteroides. Se deben considerar corticosteroides alternativos que sean menos dependientes del metabolismo de CYP3A, por ejemplo, beclometasona para uso intranasal o por inhalación, de forma particular para un uso a largo plazo.

Dexametasona (por vía

sistémica)

No se ha estudiado. La dexametasona

puede provocar un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir. (inducción del CYP3A)

La combinación de dexametasona

por vía sistémica y PREZISTA coadministrada con dosis bajas de ritonavir se debe usar con precaución.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ENDOTELINA

Bosentán

No se ha estudiado. El uso concomitante

de bosentán y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de bosentán.

Se debe controlar la tolerabilidad de

los pacientes a bosentán cuando se administra de forma concomitante con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir.

VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA

Inhibidores de la proteasa NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir

puede aumentar la exposición a grazoprevir.

(inhibición de CYP3A y OATP1B)

El uso concomitante de PREZISTA

con dosis bajas de ritonavir y elbasvir/grazoprevir está contraindicado (ver sección 4.3).

Telaprevir

750 mg cada 8 horas

telaprevir AUC ↓ 35%

telaprevir Cmin ↓ 32% telaprevir Cmax ↓ 36% darunavir AUC12 ↓ 40% darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40%

No se recomienda administrar de

forma conjunta PREZISTA, con dosis bajas de ritonavir, con telaprevir.

Boceprevir

800 mg tres veces al día

boceprevir AUC ↓ 32%

boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%

No se recomienda administrar de

forma conjunta PREZISTA, con dosis bajas de ritonavir, con boceprevir.

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159%

simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ?

La dosis de simeprevir en este estudio de interacción fue de 50 mg cuando se administraba de forma conjunta en combinación con darunavir/ritonavir, en comparación a 150 mg en el grupo de tratamiento sólo con simeprevir.

No se recomienda administrar de

forma conjunta PREZISTA con

dosis bajas de ritonavir y simeprevir.

PRODUCTOS DE FITOTERAPIA

Hipérico o Hierba de San

Juan

(Hypericum perforatum)

No se ha estudiado. Se prevé que el

hipérico o hierba de San Juan produzca un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir. (inducción del CYP450)

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe utilizar de manera concomitante con productos que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.3). Si un paciente está ya tomando hierba de San Juan, debe parar de tomarla y si es posible comprobar los niveles virales. La exposición a darunavir (y también la exposición a ritonavir) pueden aumentar al parar de tomar la hierba de San Juan. El efecto de inducción puede persistir durante al menos 2 semanas después de cesar el tratamiento con la hierba de San Juan.

INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA

Lovastatina

Simvastatina

No se ha estudiado. Se espera que las

concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina aumenten notablemente en combinación con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

(inhibición del CYP3A)

El aumento de las concentraciones

plasmáticas de lovastatina o simvastatina puede provocar miopatía e incluso rabdomiólisis. Por tanto, está contraindicada la administración simultánea de PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir y lovastatina o simvastatina (ver sección 4.3).

Atorvastatina

10 mg una vez al día

atorvastatina AUC ↑ 3-4 veces

atorvastatina Cmin ↑ ≈5,5-10 veces atorvastatina Cmax ↑ ≈2 veces

#darunavir

Si se desea administrar atorvastatina

junto a PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, se recomienda empezar con una dosis de atorvastatina de

10 mg una vez al día. Un incremento gradual de la dosis de atorvastatina puede ser adaptada a la respuesta clínica.

Pravastatina

dosis única de 40 mg

pravastatina AUC ↑ 81%¶

pravastatina Cmin ND

pravastatina Cmax ↑ 63%

¶ se multiplicó 5 veces sólo en un subgrupo limitado

de sujetos.

Cuando se requiera administrar de

forma conjunta pravastatina con PREZISTA en combinación con dosis bajas de ritonavir, se recomienda iniciar la administración con la dosis de pravastatina más baja posible e incrementarla hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad.

Rosuvastatina

10 mg una vez al día

rosuvastatina AUC ↑ 48%?

rosuvastatina Cmax ↑ 144%?

? en base a datos publicados

Cuando se requiera administrar de

forma conjunta rosuvastatina con PREZISTA en combinación con dosis bajas de ritonavir, se recomienda iniciar la administración con la dosis de rosuvastatina más baja posible y ajustarla

gradualmente hasta conseguir el

efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2

Ranitidina

150 mg dos veces al día

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir se puede administrar junto con antagonistas del receptor H2 sin necesidad de ajustar la posología.

INMUNOSUPRESORES

Ciclosporina

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

No se ha estudiado. La exposición a estos

inmunosupresores será incrementada cuando son administrados junto con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. (inhibición CYP3A)

En caso de administración de forma

conjunta, se debe realizar un control de la dosis del agente inmunosupresor.

El uso concomitante de everolimus y PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no está recomendado.

BETA- AGONISTAS INHALADOS

Salmeterol

No se ha estudiado. El uso concomitante

de salmeterol y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de salmeterol.

No se recomienda el uso

concomitante de salmeterol y PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de

ritonavir. La combinación puede dar lugar a un mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares con salmeterol, incluyendo la prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS / TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA A LOS OPIÁCEOS

Metadona

dosis única de entre

55 mg y 150 mg una vez al día

R(-) metadona AUC ↓ 16%

R(-) metadona Cmin ↓ 15% R(-) metadona Cmax ↓ 24%

No se requieren ajustes en la dosis

de metadona cuando se empieza a administrar de forma conjunta con PREZISTA/ritonavir. Sin embargo, debido a la inducción del metabolismo producida por ritonavir, puede ser necesario un aumento de la dosis de metadona cuando se administran concomitantemente durante un periodo más largo de tiempo. Por lo

tanto, se recomienda monitorización clínica, ya que puede ser necesario ajustar la terapia de mantenimiento en algunos pacientes.

Buprenorfina/naloxona

8/2 mg–16/4 mg una vez al día

buprenorfina AUC ↓ 11%

buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxona AUC ↔

naloxona Cmin ND

naloxona Cmax ↔

No ha sido establecido la

importancia clínica del aumento en los parámetros farmacocinéticos de la norbuprenorfina. Puede que no sea necesario el ajuste de dosis para

buprenorfina cuando se coadministra con PREZISTA/ritonavir, pero se

recomienda una cuidadosa

supervisión clínica para los signos de toxicidad opiácea.

ANTICONCEPTIVOS ESTROGÉNICOS

Etinilestradiol

Noretindrona

35 ?g/1 mg una vez al día

etinilestradiol AUC ↓ 44%

etinilestradiol Cmin ↓ 62% etinilestradiol Cmax ↓ 32% noretindrona AUC ↓ 14% noretindrona Cmin ↓ 30% noretindrona Cmax ↔

Se recomienda emplear métodos

anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos estrogénicos en combinación con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. Las pacientes que están usando estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo deben ser controladas clínicamente por signos de deficiencia de estrógeno.

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 5 (PDE-5)

Para el tratamiento de la

disfunción eréctil Avanafilo Sildenafilo Tadalafilo Vardenafilo

En un estudio de interacción#, se constató

una exposición sistémica comparable a sildenafilo tras una dosis única oral de

100 mg de sildenafilo solo y de una dosis única oral de 25 mg de sildenafilo administrado de forma conjunta con PREZISTA y una dosis baja de ritonavir.

La combinación de avanafilo y

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3).

La administración simultánea de otros inhibidores de PDE-5 para el tratamiento de la disfunción eréctil con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir debe hacerse con precaución. Cuando se considere necesario el uso concomitante de PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo, se recomienda usar dosis únicas de sildenafilo no superiores a

25 mg en 48 horas, dosis únicas de vardenafilo no superiores a 2,5 mg en 72 horas o dosis únicas de tadalafilo no superiores a 10 mg en

72 horas.

Para el tratamiento de la

hipertensión arterial pulmonar

Sildenafilo

Tadalafilo

No se ha estudiado. El uso concomitante

de sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sildenafilo o tadalafilo.

No se ha establecido una dosis

segura y eficaz de sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión

arterial pulmonar administrado de forma conjunta con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir. Hay un incremento potencial de reacciones

adversas asociadas a sildenafilo

(incluyendo trastornos visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope). Por lo tanto, está contraindicada la co-administración de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y sildenafilo cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).

No se recomienda la co- administración de tadalafilo con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Omeprazol

20 mg una vez al día

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir se puede administrar junto con inhibidores de la bomba de protones sin necesidad de ajustar la dosis.

SEDANTES/HIPNÓTICOS

Buspirona Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Triazolam Zolpidem

Midazolam

No se ha estudiado. Los sedantes/hipnóticos son ampliamente metabolizados por el CYP3A.

La administración de forma conjunta con PREZISTA/ritonavir puede causar un gran aumento en la concentración de estos medicamentos.

En base a los datos de otros inhibidores de CYP3A, se espera que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean significativamente más altas cuando midazolam se administra por vía oral con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

Si PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra conjuntamente con midazolam parenteral, se puede producir un gran aumento en la concentración de esta benzodiazepina. Los datos del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren

un posible aumente de 3-4 veces los niveles plasmáticos de midazolam.

Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta PREZISTA con estos sedantes/hipnóticos y se debe considerar una dosis menor de los sedantes/hipnóticos. PREZISTA con dosis bajas de ritonavir está contraindicado con triazolam.

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir está contraindicado con midazolam administrado por vía oral (ver sección 4.3); por otro lado, se debe utilizar con precaución la administración conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y midazolam parenteral.

Si PREZISTA con dosis bajas de ritonavir se coadministra con midazolam parenteral, se debe administrar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en un entorno similar, que garantice una vigilancia médica estrecha del paciente y adecuado control médico en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar el ajuste de la dosis de midazolam, sobre todo si se administra más de una dosis de este medicamento.

† En pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del uso de PREZISTA con 100 mg de ritonavir y otros IP del VIH (p.ej., (fos)amprenavir, nelfinavir y tipranavir). De acuerdo con las guías de tratamiento actuales, por lo general no se recomienda el

tratamiento dual con inhibidores de la proteasa.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

En general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el
VIH en mujeres embarazadas y por tanto, reducir el riesgo de trasmisión vertical del VIH al recién nacido se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el resultado del embarazo con el uso de darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios efectuados en animales, no han revelado efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el crecimiento postnatal (ver sección 5.3).
PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir sólo debe usarse en el embarazo, si el beneficio potencial justifica el posible riesgo.

Lactancia

No se sabe si darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir sí se excreta con la leche en esta especie y que en dosis altas (1.000 mg/kg/día) provoca
toxicidad. Debido tanto a la transmisión potencial del VIH como a poder producir reacciones adversas
en los lactantes, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia, si ellas reciben PREZISTA.

Fertilidad

No se dispone de datos del efecto de darunavir sobre la fertilidad de los seres humanos. En ratas no se han observado efectos de darunavir sobre el apareamiento ni la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de PREZISTA en combinación con ritonavir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, algunos pacientes describen mareos durante el tratamiento con regímenes que contienen PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, hecho que conviene tener en cuenta al valorar la capacidad de una persona para conducir o manejar maquinaria (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Durante el programa de desarrollo clínico (N=2.613 en pacientes que han sido tratados previamente y que han iniciado el tratamiento con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día), el 51,3% de
los pacientes experimentaron al menos una reacción adversa. La duración total media del tratamiento para los sujetos fue de 95,3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los
ensayos clínicos y de forma espontánea son diarrea, náuseas, exantema, cefalea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes de carácter grave son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea,
hepatitis y pirexia.
En el análisis a las 96 semanas, el perfil de seguridad de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes naïve, fue semejante al observado en pacientes que habían sido previamente tratados con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, excepto por las náuseas, las cuales fueron observadas más frecuentemente en pacientes naïve. Se produjeron náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en el análisis a las 192 semanas en pacientes naïve en los que la duración media de tratamiento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día fue de
162,5 semanas.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran por categorías según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro
de cada categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen a continuación: muy frecuente
(? 1/10), frecuente (? 1/100 a < 1/10), poco frecuente (? 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a
< 1/1.000) y no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas en ensayos clínicos y post-comercialización

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Categoría de frecuencias

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

poco frecuente

herpes simple

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

poco frecuente

rara

trombocitopenia, neutropenia, anemia,

leucocitopenia

aumento del recuento de eosinófilos

Trastornos del sistema inmunológico

poco frecuente

síndrome inflamatorio de reconstitución inmune,

(medicamento) hipersensibilidad

Trastornos endocrinos

poco frecuente

hipotiroidismo, aumento sanguíneo de la

hormona estimulante del tiroides

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

frecuente

poco frecuente

diabetes mellitus, hipertrigliceridemia,

hipercolesterolemia, hiperlipidemia

gota, anorexia, pérdida de apetito, pérdida de

peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de las lipoproteínas de alta densidad, aumento del apetito, polidipsia, aumento de la lactasa deshidrogenasa sérica

Trastornos psiquiátricos

frecuente

poco frecuente

rara

insomnio

depresión, desorientación, ansiedad, trastornos del sueño, sueños anormales, pesadillas, pérdida de la libido

estado de confusión, alteración del estado de ánimo, agitación

Trastornos del sistema nervioso

frecuente

poco frecuente

rara

cefalea, neuropatía periférica, mareos

letargo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, trastorno de atención, alteración de la memoria, somnolencia

síncope, convulsión, ageusia, alteración del ritmo del sueño

Trastornos oculares

poco frecuente

rara

hiperemia conjuntival, xeroftalmía

alteración visual

Trastornos del oído y del laberinto

poco frecuente

vértigo

Trastornos cardiacos

poco frecuente

rara

infarto de miocardio, angina de pecho,

prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, taquicardia

infarto agudo de miocardio, bradicardia sinusal, palpitaciones

Trastornos vasculares

poco frecuente

hipertensión, rubor

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

poco frecuente

rara

disnea, tos, epistaxis, irritación de la garganta

rinorrea

Trastornos gastrointestinales

muy frecuente

frecuente

diarrea

vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento de la amilasa sérica, dispepsia, distensión abdominal, flatulencia

poco frecuente

rara

pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico,

estomatitis aftosa, arcadas, sequedad de boca, malestar abdominal, estreñimiento, aumento de la lipasa, eructo, disestesia oral

estomatitis, hematemesis, queilitis, labio seco, lengua saburral

Trastornos hepatobiliares

frecuente

poco frecuente

aumento de la alanina aminotransferasa

hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatomegalia, aumento de la transaminasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la gammaglutamil transferasa

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

frecuente

poco frecuente

raros

no conocida

exantema (incluyendo macular, maculopapular,

papular, exantema eritematoso y prurítico), prurito

angioedema, exantema generalizado, dermatitis alérgica, urticaria, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, piel seca, pigmentación de uña

DRESS, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis, dermatitis seborreica, lesión en la piel, xeroderma

necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática aguda generalizada

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

poco frecuente

rara

mialgia, osteonecrosis, espasmos musculares,

debilidad muscular, artralgia, dolor en las extremidades, osteoporosis, aumento de la

creatina fosfoquinasa sérica

rigidez musculoesquelética, artritis, rigidez en las articulaciones

Trastornos renales y urinarios

poco frecuente

rara

insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal,

nefrolitiasis, aumento de creatinina sérica, proteinuria, bilirrubinuria, disuria, nocturia,

condición anormal de orinar frecuente

disminución del aclaramiento renal de la creatinina

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

poco frecuente

disfunción eréctil, ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

frecuente

poco frecuente

rara

astenia, fatiga

pirexia, dolor de pecho, edema periférico, malestar, sensación de calor, irritabilidad, dolor

escalofríos, sensación anormal, xerosis

Descripción de algunas reacciones adversas

Exantema

En los ensayos clínicos, el exantema fue mayoritariamente de leve a moderado, a menudo apareciendo en las primeras cuatro semanas de tratamiento y resolviéndose con la administración continua del
medicamento. En casos de exantema cutáneo grave, ver las advertencias en la sección 4.4.
Durante el programa de desarrollo clínico de raltegravir en pacientes previamente tratados, el exantema, independientemente de la causalidad fue observado más frecuentemente en tratamientos con PREZISTA + raltegravir comparado con pacientes tratados con PREZISTA sin raltegravir o raltegravir sin PREZISTA. El exantema considerado por el investigador como relacionado con el fármaco ocurrió a frecuencias similares. La frecuencia de exantema ajustada a la exposición (todo debido a causalidad) fue de 10,9; 4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PYR), respectivamente; y el
exantema relacionado con el fármaco fue 2,4, 1,1 y 2,3 por 100 PYR, respectivamente. Los exantemas observados en estudios clínicos fueron de leves a moderados en gravedad y no resultaron en una
interrupción de la terapia (ver sección 4.4).

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Alteraciones musculoesqueléticas

Con el uso de los inhibidores de la proteasa, sobre todo en combinación con los INTIs, se han descrito elevaciones de la CPK, mialgias, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.
Se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con factores de riesgo conocidos, con enfermedad por VIH avanzada o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado y prolongado (TARC). Se desconoce la frecuencia de dicho trastorno (ver sección 4.4).

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas
latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la
enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Hemorragia en pacientes hemofílicos

Se han notificado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que están recibiendo inhibidores de la proteasa antirretroviral (ver sección 4.4).

Población pediátrica

La evaluación de seguridad en pacientes pediátricos se basa en el análisis de los datos de seguridad a
48 semanas de tres ensayos Fase II. Se evaluaron las siguientes poblaciones de pacientes (ver sección
5.1):
? 80 pacientes pediátricos con infección por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 6 a
17 años de edad y con un peso de al menos 20 kg, que recibieron comprimidos de PREZISTA
con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
? 21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 3 a
menos de 6 años de edad y con un peso entre 10 kg y menos de 20 kg (16 participantes con peso de 15 kg a menos de 20 kg) que recibieron suspensión oral de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
? 12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 naïve al tratamiento ARV de entre 12 a 17 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, que recibieron comprimidos de PREZISTA con dosis
bajas de ritonavir una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver
sección 5.1).
En general, el perfil de seguridad en estos pacientes pediátricos fue similar al observado en la población adulta.

Otras poblaciones especiales

Pacientes co-infectados por virus de hepatitis B y/o C

Entre 1.968 pacientes previamente tratados que estaban recibiendo PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir 600/100 mg dos veces al día, 236 pacientes fueron co-infectados por hepatitis B
o C. Los pacientes co-infectados tuvieron mayor probabilidad de tener elevados los niveles de las transaminasas hepáticas en la situación basal y durante el tratamiento, que aquellos que no tenían
hepatitis viral crónica (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Existe una experiencia limitada en relación con la sobredosis aguda de PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir en el ser humano. Se han administrado a voluntarios sanos dosis únicas de hasta 3.200 mg de darunavir como solución oral sola y de hasta 1.600 mg de la formulación en comprimidos de darunavir en combinación con ritonavir, sin efectos sintomáticos adversos.
No hay un antídoto específico para la sobredosis de PREZISTA. El tratamiento de la sobredosis de PREZISTA consiste en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, la eliminación del principio activo no absorbido podrá conseguirse con emesis.
También puede emplearse el carbón activado para facilitar la eliminación del principio activo no absorbido. Puesto que darunavir se une en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis permita la eliminación de cantidades significativas del principio activo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, inhibidores de la proteasa, código ATC: J05AE10.

Mecanismo de acción

Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas codificadas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras e infecciosas.

Actividad antiviral in vitro

Darunavir es activo frente a las cepas de laboratorio y los aislamientos clínicos del VIH-1 y frente a las cepas de laboratorio del VIH-2 en las líneas celulares T, las células mononucleares de la sangre
periférica humana y los macrófagos/monocitos humanos infectados de forma aguda, con la mediana de
los valores de concentraciones eficaces al 50% (CE50) que oscilan entre 1,2 y 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir demuestra actividad antiviral in vitro frente a una amplia gama de cepas primarias de los grupos M (A, B, C, D, E, F, G) y O del VIH-1, con valores CE50 entre < 0,1 y 4,3 nM.
Estos valores CE50 son muy inferiores a los límites de concentración tóxica celular de 50%, que oscilan entre 87 ?M y >100 ?M.

Resistencia

La selección in vitro de virus resistentes a darunavir de una cepa salvaje de VIH-1 fue muy larga (> 3 años). Los virus seleccionados no crecieron en presencia de concentraciones de darunavir superiores a
400 nM. Los virus seleccionados en esas condiciones y que mostraron una sensibilidad menor a darunavir (23-50 veces) contenían sustituciones de 2 a 4 aminoácidos en el gen de la proteasa. El
descenso de la sensibilidad a darunavir en los virus emergentes en la selección experimental podría no ser explicada por las mutaciones emergentes de estas proteasas.
Los datos de los ensayos clínicos realizados en pacientes previamente tratados con TAR (el ensayo TITAN y el análisis conjunto de los ensayos POWER 1, 2 y 3 y los ensayos DUET 1 y 2) mostraron que la respuesta virológica a PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir fue disminuyendo cuando basalmente estaban presentes 3 o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V y L89V) o cuando estas mutaciones se desarrollaron durante el tratamiento.
El incremento del fold change en el valor CE50 de darunavir en la visita basal se asoció con la disminución de la respuesta virológica. Se identificaron puntos de corte inferior y superior de 10 y 40. Las cepas con fold change basal ≤ 10 son sensibles; las cepas con un fold change mayor de 10 a 40 desarrollaron una disminución de la sensibilidad; las cepas con fold change > 40 son resistentes (ver Resultados clínicos).
Virus aislados de los pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día que experimentaron fracaso virológico por rebote que fueron sensibles a tipranavir en la visita basal permanecieron sensibles a tipranavir después del tratamiento en la enorme mayoría de los casos.
Los ratios más bajos de desarrollo de resistencia al virus VIH se observaron en los pacientes naïve
tratados con TAR que son tratados por primera vez con darunavir en combinación con otros TAR.
La tabla siguiente muestra el desarrollo de mutaciones y pérdida de sensibilidad a los inhibidores de la proteasa en fracasos virológicos en la variable de los ensayos ARTEMIS, ODIN y TITAN.

ARTEMIS

ODIN

TITAN

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg una vez al día N=343

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg una vez al día N=294

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg dos veces al día

N=296

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg dos veces al día

N=298

Número total de fracasos virológicosa, n (%)

Rebotadores Pacientes nunca suprimidos

55 (16,0%)

39 (11,4%)

16 (4,7%)

65 (22,1%)

11 (3,7%)

54 (18,4%)

54 (18,2%)

11 (3,7%)

43 (14,5%)

31 (10,4%)

16 (5,4%)

15 (5,0%)

Número de pacientes con fracaso virológico y genotipos pareados basales/endpoint, desarrollando mutacionesb

en el endpoint, n/N

Mutaciones

primarias (principales) en IP IP RAMs

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

6/28

10/28

Número de pacientes con fracaso virológico y fenotipos pareados basales/endpoint, mostrando pérdida de

sensibilidad a inhibidores de la proteasa en el endpoint comparado con el estado basal, n/N

Inhibidores de proteasa

darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

saquinavir

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranavir

0/39

0/58

0/41

1/25

a algoritmo TLOVR no FV censurado basado en carga viral < 50 copias/ml, excepto en el ensayo TITAN (carga viral

< 400 copias/ml)

b listados de mutaciones IAS-USA

Resistencia cruzada

El fold change de darunavir fue menor de 10 veces para el 90% de 3.309 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o
tipranavir, lo que demuestra que los virus resistentes a la mayor parte de los IPs siguen siendo
sensibles a darunavir.
En los fracasos virológicos del ensayo ARTEMIS no se observó resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa.

Resultados clínicos

Pacientes adultos
Para ver los resultados del ensayo clínico realizado en pacientes adultos naïve al TAR, ir al Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 400 mg y 800 mg comprimidos o de la suspensión oral 100 mg/ml.

Eficacia de PREZISTA 600 mg dos veces al día administrado de forma conjunta con 100 mg de ritonavir dos veces al día en pacientes tratados previamente con antirretrovirales

La evidencia de la eficacia de PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg
dos veces al día) en pacientes previamente tratados con TAR, se basa en el análisis de 96 semanas del ensayo clínico TITAN de Fase III en pacientes naïve a lopinavir previamente tratados con TAR, en el análisis de 48 semanas del ensayo clínico Fase III ODIN en pacientes previamente tratados con TAR sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir, y sobre los datos de los análisis de 96 semanas de los ensayos en Fase IIb POWER 1 y 2, en pacientes previamente tratados con TAR con alto nivel de resistencia a IP.
TITAN es un ensayo Fase III aleatorizado, controlado, abierto que compara PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día) en pacientes adultos infectados por VIH-1 tratados previamente con TAR naïve a lopinavir. Ambos brazos usaron un régimen optimizado (OBR) consistiendo en al menos 2 antirretrovirales (ITIAN con o sin ITINAN).
La siguiente tabla muestra los datos de eficacia en el ensayo TITAN del análisis a las 48 semanas.

TITAN

Resultados

PREZISTA/ritonavir

600/100 mg dos veces al día + OBR N=298

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día + OBR

N=297

Diferencia de tratamiento (95% IC de diferencia)

Carga viral < 50 copias/mla

70,8% (211)

60,3% (179)

10,5% (2,9; 18,1)b

Mediana de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a partir del valor basal (x 106/l)c

88

81

a Imputaciones según el algoritmo TLOVR

b Basado en una aproximación normal de la diferencia en % de respuesta

c NC=F

En el análisis de 48 semanas se demostró (en el margen predefinido de no inferioridad del 12%) la no inferioridad en la respuesta virológica al tratamiento de PREZISTA/ritonavir, definida como el porcentaje de pacientes con nivel plasmático de ARN VIH-1 < 400 y < 50 copias/ml, tanto en el
análisis por protocolo, como por intención de tratar. Estos resultados se confirmaron en el análisis de datos de 96 semanas de tratamiento en el ensayo TITAN, con un 60,4% de pacientes en el brazo de PREZISTA/ritonavir teniendo ARN VIH-1< 50 copias/ml en la semana 96, comparado al 55,2% en el brazo de lopinavir/ritonavir [diferencia: 5,2%, 95% IC (-2,8; 13,1)].

ODIN es un ensayo Fase III, aleatorizado, abierto que compara PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día versus PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día en pacientes infectados con el virus VIH-1 previamente tratados con TAR con la prueba de resistencia genotípica realizada en el screening no mostrando mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (p. ej. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) y una carga viral plasmática en el screening

> 1.000 copias/ml. El análisis de eficacia está basado en el tratamiento durante 48 semanas (ver la tabla de abajo). Ambos brazos usaron un tratamiento de base optimizado (TBO) de ≥ 2 ITIANs.

ODIN

Resultados

PREZISTA/ritonavir

800/100 mg una vez al día + TBO

N=294

PREZISTA/ritonavir

600/100 mg dos veces al día + TBO

N=296

Diferencia de tratamiento

(95% IC de diferencia)

Carga viral

< 50 copias/mla

Con una carga viral en el estado basal (copias/ml)

< 100.000

≥ 100.000

Con un recuento de linfocitos CD4+ en el estado basal (x 106/l)

≥ 100

< 100

Con subtipo VIH-1

Tipo B Tipo AE Tipo C Otroc

72,1% (212)

77,6% (198/255)

35,9% (14/39)

75,1% (184/245)

57,1% (28/49)

70,4% (126/179)

90,5% (38/42)

72,7% (32/44)

55,2% (16/29)

70,9% (210)

73,2% (194/265)

51,6% (16/31)

72,5% (187/258)

60,5% (23/38)

64,3% (128/199)

91,2% (31/34)

78,8% (26/33)

83,3% (25/30)

1,2% (-6,1; 8,5)b

4,4% (-3,0; 11,9)

-15,7% (-39,2; 7,7)

2,6% (-5,1; 10,3)

-3,4% (-24,5; 17,8)

6,1% (-3,4; 15,6)

-0,7% (-14,0; 12,6)

-6,1% (-2,6; 13,7)

-28,2% (-51,0;-5,3)

Cambio en la media del recuento de linfocitos CD4+ desde el estado basal (x 106/l)e

108

112

-5d (-25; 16)

a Imputaciones según algoritmo TLOVR

b Basado en una aproximación normal de la diferencia en % de respuesta

c Subtipos A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, y CRF06_CPX

d Diferencia en medias

e Imputaciones de la última observación llevada adelante

A las 48 semanas, la respuesta virológica, definida como el porcentaje de pacientes con el nivel de carga viral < 50 copias/ml, con tratamiento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día demostró ser no inferior (en el margen predefinido de no inferioridad de 12%) comparado a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, tanto por los análisis por ITT como por protocolo (PP).
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR
no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir o carga viral ≥ 100.000 copias/ml o recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l (ver sección 4.2 y 4.4). La disponibilidad de datos para pacientes con subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada.

POWER 1 y POWER 2 son ensayos aleatorizados y controlados, comparando PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un grupo control que recibió un régimen de inhibidores de la proteasa (IPs) seleccionados por el investigador en pacientes

infectados por el VIH-1 que habían fracasado a más de un tratamiento previo que contuviera a un IP. Se usó un OBR formado por al menos dos ITIANs, con o sin enfuvirtida (ENF) en ambos ensayos.
En la tabla siguiente se muestran los datos de eficacia obtenidos en los análisis efectuados a las
48 semanas y 96 semanas en el conjunto de los ensayos POWER 1 y POWER 2.

Datos conjuntos de POWER 1 y POWER 2

Semana 48

Semana 96

Resultados

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg dos veces al día

n=131

Control n=124

Diferencia de tratamiento

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg dos veces al día

n=131

Control n=124

Diferencia de tratamiento

Carga viral

< 50 copias/mla

45,0% (59)

11,3% (14)

33,7% (23,4%; 44,1%)c

38,9% (51)

8,9% (11)

30,1% (20,1; 40,0)c

Media de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a partir del valor basal (x 106/l)b

103

17

86

(57; 114)c

133

15

118 (83,9; 153,4)c

a Imputaciones según algoritmo TLOVR

b Imputación de la última observación llevada adelante

c Intervalos de confianza del 95%.

Los análisis de datos durante 96 semanas de tratamiento en los ensayos POWER demostraron la eficacia antirretroviral mantenida en el tiempo y el beneficio inmunológico.
De los 59 pacientes que alcanzaron una supresión viral completa (<50 copias/ml) en la semana 48, 47 pacientes (el 80% de los respondedores en la semana 48) mantuvieron la respuesta en la semana 96.

Genotipo o fenotipo basal y respuesta virológica

Se demostró que el genotipo a nivel basal y el fold change de darunavir (cambio en la sensibilidad relativa a referencia) son un factor predictivo de respuesta virológica.

Proporción de pacientes (%) con respuesta (ARN VIH-1 <50 copias/ml en la semana 24) a PREZISTA

administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) por genotipo basala y fold change de darunavir a nivel basal y por uso de enfuvirtida (ENF): Análisis de pacientes tratados

de los ensayos POWER y DUET.

Número de mutaciones basalesa

FC basal de DRVb

Respuesta (ARN del

VIH-1

< 50 copias/ml en la semana 24)

%, n/N

Todos los intervalos

0-2

3

? 4

Todos los intervalos

? 10

10-40

> 40

Todos los pacientes

45%

455/1.014

54%

359/660

39%

67/172

12%

20/171

45%

455/1.014

55%

364/659

29%

59/203

8%

9/118

Pacientes tratados

previamente o no con ENFc

39%

290/741

50%

238/477

29%

35/120

7%

10/135

39%

290/741

51%

244/477

17%

25/147

5%

5/94

Pacientes no

tratados previamente con ENFd (naïve)

60%

165/273

66%

121/183

62%

32/52

28%

10/36

60%

165/273

66%

120/182

61%

34/56

17%

4/24

a Número de mutaciones de la lista de mutaciones asociadas con una menor respuesta a PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V)

b fold change en EC

50

c “Pacientes tratados previamente o no con ENF” son pacientes que no usaron ENF o que usaron ENF pero no por primera vez

d “Pacientes no tratados previamente con ENF” son pacientes que usaron ENF por primera vez

Pacientes pediátricos

Para ver los resultados de los ensayos clínicos en pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV de entre 12 a 17 años de edad, consulte el Resumen de las Características del Producto para PREZISTA
400 mg y 800 mg comprimidos o PREZISTA 100 mg/ml suspensión oral.

Pacientes pediátricos previamente tratados con ARV de entre 6 años a menos de 18 años de edad, con un peso de al menos 20 kg

DELPHI es un ensayo abierto Fase II para evaluar la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir en 80 pacientes pediátricos con infección por el

VIH-1 previamente tratados con ARV, de 6 a 17 años de edad que pesan al menos 20 kg. Estos pacientes recibieron PREZISTA/ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos
antirretrovirales (ver sección 4.2 para posología recomendada por peso corporal). La respuesta virológica se definió como una disminución de la carga viral del ARN plasmático del VIH-1 de al menos 1,0 log10 versus la basal.
En el estudio, los pacientes con riesgo de interrumpir el tratamiento debido a intolerancia a la solución oral de ritonavir (p. ej. aversión al gusto) se les permitió cambiar a la formulación de cápsula. De los
44 pacientes que tomaban solución oral ritonavir, 27 se cambiaron a la formulación de cápsulas de
100 mg y no se observaron cambios en seguridad debido al exceso de la dosis de ritonavir basada en el peso.

DELPHI

Resultados a la semana 48

PREZISTA/ritonavir

N=80

Pacientes (%) con ARN VIH-1 < 50 copias/mla

47,5% (38)

Media de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a partir del valor basalb

147

a Imputaciones según algoritmo TLOVR.

b Pacientes que no completaron el ensayo están imputados como fracaso: en los pacientes que interrumpieron prematuramente se imputa un cambio igual a 0.

Según el algoritmo de TLOVR de no tener en cuenta los pacientes sin fracaso virológico, 24 (30,0%) pacientes presentaron fracaso virológico, de los cuales 17 (21,3%) pacientes fueron rebotes y 7 (8,8%) pacientes fueron no respondedores.

Pacientes pediátricos previamente tratados con ARV de entre 3 a menos de 6 años de edad

La farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de PREZISTA/ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales fueron evaluadas en el ensayo ARIEL, un ensayo Fase II, abierto realizado en 21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con ARV y con edades entre 3 y menos de 6 años de edad y con un peso entre 10 kg y menos de 20 kg. Los pacientes recibieron una posología de tratamiento en función de su peso dos veces al día; los pacientes con un peso entre 10 kg y menos de 15 kg recibieron 25/3 mg/kg de darunavir/ritonavir dos veces al día, y los pacientes con un peso entre 15 kg y menos de 20 kg recibieron 375/50 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día. En la semana 48, se evaluó la respuesta virológica, definida como el porcentaje de pacientes con carga viral en plasma confirmada
< 50 copias/ml, en 16 pacientes pediátricos de 15 kg a menos de 20 kg y en 5 pacientes pediátricos de
10 kg a menos de 15 kg que recibieron PREZISTA/ritonavir en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 4.2 para las recomendaciones de dosis por peso corporal).

ARIEL

Resultados en la semana 48

PREZISTA/ritonavir

10 kg a < 15 kg

N=5

15 kg a < 20 kg

N=16

ARN del VIH-1 < 50 copias/mla

80,0% (4)

81,3% (13)

porcentaje de cambio de CD4+

desde el valor basalb

4

4

cambio medio en el recuento celular de CD4+ desde el valor basalb

16

241

a Imputaciones según el algoritmo TLOVR.

b NC=F

Hay datos limitados de eficacia en pacientes pediátricos con peso menor a 15 kg y no se puede hacer una recomendación sobre la posología.

Embarazo y posparto

Darunavir /ritonavir (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez al día) en combinación con un tratamiento de base fue evaluado en un ensayo clínico de 34 mujeres embarazadas (17 en cada brazo) durante el segundo y tercer trimestre, y posparto. La respuesta virológica se mantuvo a lo largo del periodo de estudio en ambos brazos. No ocurrió transmisión madre-hijo en los niños nacidos de
29 pacientes que estuvieron con tratamiento antirretroviral durante el parto. No hubo nuevos hallazgos de seguridad clínicamente relevantes comparados con el perfil de seguridad conocido de
darunavir/ritonavir en pacientes adultos infectados por el VIH-1 (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de darunavir, administrado de forma conjunta con ritonavir, se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH-1. La exposición a darunavir fue mayor en los pacientes infectados por el VIH-1 que en las personas sanas. La mayor exposición a darunavir de los pacientes infectados por el VIH-1, en comparación con las personas sanas, podría explicarse por las mayores concentraciones de la glucoproteína α1-ácida (GAA) de los primeros, que facilita la unión del fármaco a la GAA plasmática y, por tanto, el aumento de sus concentraciones plasmáticas.
Darunavir se metaboliza fundamentalmente a través del CYP3A. Ritonavir inhibe al CYP3A y, por tanto, incrementa considerablemente la concentración plasmática de darunavir.

Absorción

Después de su administración oral, la absorción de darunavir fue rápida. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco, en presencia de dosis bajas de ritonavir, suelen alcanzarse en 2,5-
4,0 horas.
La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de darunavir solo fue de aproximadamente un 37% y ascendió a aproximadamente un 82% en presencia de 100 mg de ritonavir administrados dos veces al día. El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir fue de un incremento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a darunavir cuando la dosis única de
600 mg de este último se administró por vía oral, combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día (ver sección 4.4).
Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de darunavir en presencia de una dosis baja de ritonavir es un 30% menor que cuando se administra con comida. Por tanto, los comprimidos de PREZISTA deben tomarse con ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no influye en la exposición a darunavir.

Distribución

Darunavir se une a las proteínas plasmáticas en una proporción aproximada de 95%. Darunavir se une sobre todo a la glucoproteína α1-ácida del plasma.
Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de darunavir solo, fue 88,1 ±
59,0 l (Media ± SD) y aumentó a 131 ± 49,9 l (Media ± SD) en presencia de 100 mg de ritonavir, dos veces al día.

Biotransformación

Los experimentos efectuados in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que darunavir experimenta fundamentalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir se metaboliza ampliamente en el
sistema CYP hepático y de forma casi exclusiva, por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo hecho en voluntarios sanos con 14C-darunavir demostró que la mayor parte de la radioactividad del plasma medida después de una dosis única de 400/100 mg de darunavir con ritonavir se debe al principio activo original. En el ser humano se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir; todos ellos con una actividad que es al menos 10 veces inferior a la de darunavir contra el VIH de tipo salvaje.

Eliminación

Después de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir con ritonavir, aproximadamente 79,5% y 13,9%
de la cantidad administrada, se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente. Aproximadamente 41,2% y 7,7% de la dosis recuperada en las heces y en la orina respectivamente, correspondieron a darunavir intacto. La semivida de eliminación terminal de darunavir fue de aproximadamente 15 horas cuando se combinó con ritonavir.
Los aclaramientos intravenosos de darunavir solo (150 mg) y en presencia de dosis bajas de ritonavir fueron de 32,8 l/hora y 5,9 l/hora, respectivamente.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en 74 pacientes pediátricos previamente tratados de 6 a 17 años de edad que pesan al menos 20 kg, mostró que la dosis administrada de PREZISTA/ritonavir basada en el peso corporal dio lugar a una exposición de darunavir comparable a la de adultos que habían recibido PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (ver sección 4.2).
La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en 14 pacientes pediátricos previamente tratados de 3 a menos de 6 años de edad y con un peso entre al menos 15 kg y menos de 20 kg, mostró que el resultado en la exposición a darunavir de dosis en función del peso era comparable al alcanzado en los adultos que habían recibido 600/100 mg de PREZISTA/ritonavir dos veces al día (ver sección 4.2).
La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 12 pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV, de edades de entre 12 y menos de 18 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, mostró que la dosis administrada de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día resulta en una exposición a darunavir que era comparable a la alcanzada en los pacientes adultos que recibían PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día. Por tanto, se puede utilizar la misma dosis una vez al día en pacientes adolescentes previamente tratados de entre 12 y menos de
18 años de edad y al menos 40 kg de peso sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV- RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x
106/l (ver sección 4.2).

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 10 pacientes pediátricos previamente tratados, de 3 a menos de 6 años y con un peso de al menos 14 kg a menos
de 20 kg, mostró que las dosis basadas en el peso como resultado de la exposición a darunavir eran
comparables a las alcanzadas en adultos que recibían PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día (ver sección 4.2). Además, el modelo farmacocinético y la simulación de las exposiciones a darunavir en los pacientes pediátricos a lo largo de las edades de 3 a menos de 18 años confirmó la exposición a darunavir observada en los ensayos clínicos y permitió identificar las pautas posólogicas de PREZISTA/ritonavir una vez al día basadas en el peso para los pacientes pediátricos con un peso de al menos 15 kg que eran pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV o previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+≥ 100 células x 106/l (ver sección 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Población de edad avanzada

El análisis farmacocinético de población de los pacientes infectados por el VIH demostró que la farmacocinética de darunavir no difiere considerablemente en el intervalo de edad (18 a 75 años)
estudiado (n = 12 pacientes, edad ≥ 65 años) (ver sección 4.4). Sin embargo, en pacientes mayores de
65 años, estaban disponibles sólo datos limitados.

Género

El análisis farmacocinético de población demostró una exposición a darunavir ligeramente mayor
(16,8%) en las mujeres infectadas por el VIH, en comparación con los varones. Esta diferencia no es clínicamente importante.

Insuficiencia renal

Los resultados de un estudio de balance de masa efectuado con 14C-darunavir con ritonavir demostraron que aproximadamente el 7,7% de la dosis administrada se excreta intacta por la orina.
Aunque darunavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, el análisis farmacocinético de esta población demostró que la farmacocinética de darunavir no se altera de manera significativa en los pacientes infectados por el VIH que presentan una insuficiencia renal moderada (AclCr de 30–
60 ml/min, n=20) (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática

Darunavir se metaboliza y elimina fundamentalmente por el hígado. En un ensayo de dosis múltiple con PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se
demostró que las concentraciones plasmáticas totales de darunavir en sujetos con insuficiencia
hepática leve (Child-Pugh Clase A, n=8) y moderada (Child-Pugh Clase B, n=8) fueron comparables con las de los sujetos sanos. Sin embargo, las concentraciones libres de darunavir fueron
aproximadamente 55% (Child-Pugh Clase A) y 100% (Child-Pugh Clase B) más altas,
respectivamente. La importancia clínica de este incremento se desconoce, por lo tanto, PREZISTA se debe usar con precaución. Todavía no se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de darunavir (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Embarazo y posparto

La exposición a darunavir total y ritonavir después de tomar darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día y darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día como parte de un tratamiento antirretroviral fue en general más baja durante el embarazo comparado con el posparto. Sin embargo, para darunavir
libre (es decir, activo), los parámetros farmacocinéticos estuvieron menos reducidos durante el embarazo comparado con el posparto, debido al aumento de la fracción libre de darunavir durante el
embarazo en comparación con el posparto.

Resultados farmacocinéticos de darunavir total después de la administración de darunavir/ritonavir a dosis de 600/100 mg dos veces al día como parte de un tratamiento antirretroviral, durante el segundo trimestre de embarazo, el tercer trimestre de embarazo y posparto

Farmacocinética de darunavir total (media ± DE)

Segundo trimestre de embarazo (n=11)a

Tercer trimestre de embarazo (n=11)

Posparto

(6-12 semanas) (n=11)

Cmax, ng/ml

4.601 ± 1.125

5.111 ± 1.517

6.499 ± 2.411

AUC12h, ng.h/ml

38.950 ± 10.010

43.700 ± 16.400

55.300 ± 27.020

Cmin, ng/mlb

1.980 ± 839,9

2.498 ± 1.193

2.711 ± 2.268

a n=10 para AUC

12h

b excluyendo el valor de C

por debajo de Límite Inferior de Cuantificación, n=10 para posparto

Resultados farmacocinéticos de darunavir total después de la administración de darunavir/ritonavir a dosis de 800/100 mg una vez al día como parte de un tratamiento antirretroviral, durante el segundo trimestre de embarazo, el tercer trimestre de embarazo y posparto

Farmacocinética de darunavir total (media ± DE)

Segundo trimestre de embarazo (n=16)

Tercer trimestre de embarazo (n=14)

Posparto

(6-12 semanas) (n=15)

Cmax, ng/ml

4.988 ± 1.551

5.138 ± 1.243

7.445 ± 1.674

AUC24h, ng.h/ml

61.303 ± 16.232

60.439 ± 14.052

94.529 ± 28.572

Cmin, ng/mla

1.193 ± 509

1.098 ± 609

1.572 ± 1.108

a n=12 para posparto, n=15 para segundo trimestre y n=14 para tercer trimestre

En las mujeres que reciben darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día durante el segundo trimestre de embarazo, los valores medios intra- individuales de Cmax, AUC12h y Cmin para darunavir total fueron 28%, 24% y 17% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto; durante el tercer trimestre de embarazo, los valores de Cmax, AUC12h y Cmin para darunavir total fueron 19%, 17% más bajos y 2% más altos, respectivamente, en comparación con posparto.
En las mujeres que reciben darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día durante el segundo trimestre de embarazo, los valores medios intra- individuales de Cmax, AUC24h y Cmin para darunavir total fueron
34%, 34% y 32% más bajos, respectivamente, en comparación con posparto; durante el tercer trimestre de embarazo, los valores de Cmax, AUC24h y Cmin para darunavir total fueron 31%, 35% y
50% más bajos, respectivamente, en comparación con posparto.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se han realizado estudios de toxicología en animales que han sido expuestos a niveles de exposición clínicos, con darunavir sin combinar en ratones, ratas y perros y en combinación con ritonavir en ratas y perros.
En los estudios sobre toxicidad con dosis repetidas llevados a cabo en ratones, ratas y perros, se observaron únicamente efectos moderados de darunavir. En roedores, los órganos diana identificados fueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación de la sangre, el hígado y el tiroides. Se constató un descenso variable pero limitado de los parámetros eritrocitarios, junto con elevación del tiempo parcial de tromboplastina.
Se observaron cambios en el hígado (hipertrofia hepatocitaria, vacuolización, aumento de enzimas hepáticas) y en el tiroides (hipertrofia folicular). En la rata, la combinación de darunavir con ritonavir, conduce a un pequeño incremento en el efecto sobre parámetros eritrocitarios, hígado y tiroides y aumento de incidencia de fibrosis en los islotes pancreáticos (sólo en ratas masculinas) comparado con
tratamiento con darunavir solo. En el perro, no se hallaron signos de toxicidad importantes ni órganos diana hasta exposiciones equivalentes a la exposición clínica con la dosis recomendada.
En un estudio realizado en ratas, el número de cuerpos lúteos e implantaciones fueron inferiores en los casos de toxicidad materna. Por otro lado, no se constataron efectos sobre el apareamiento ni la fertilidad con la administración de dosis de darunavir de hasta 1.000 mg/kg/día y niveles de exposición inferiores (área bajo la curva de 0,5 veces) a los del ser humano con la dosis clínicamente recomendada. Con valores similares de darunavir solo no se hallaron signos de teratogenia en ratas y conejos, ni tampoco en ratones tratados con el fármaco en combinación con ritonavir. Los niveles de exposición fueron inferiores a los alcanzados en el hombre con la dosis clínica recomendada. En un estudio de desarrollo pre y postnatal efectuado en ratas, darunavir administrado con y sin ritonavir, produjo una disminución transitoria del aumento del peso corporal de las crías pre-destete y hubo un retraso leve de la apertura de ojos y oídos. Darunavir en combinación con ritonavir causó una
reducción del número de crías de rata que presentaron la respuesta refleja hacia el día 15 de lactancia y una supervivencia reducida de las crías durante la lactancia. Estos efectos pueden ser atribuidos a la exposición de las crías al principio activo en la leche materna y/o la toxicidad materna. Después del destete, no se apreciaron alteraciones funcionales asociadas a darunavir solo o combinado con ritonavir. En ratas jóvenes que reciben darunavir hasta los días 23-26, se observó un incremento de la mortalidad, y convulsiones en algunos animales. La exposición en plasma, hígado y cerebro fue considerablemente más alta que en ratas adultas después de dosis comparables en mg/kg entre los días
5 y 11 de vida. Después del día 23 de vida, la exposición fue comparable a la de las ratas adultas. El aumento de la exposición fue probablemente -al menos en parte- debido a la inmadurez de las enzimas que metabolizaban el fármaco en animales juveniles. No se observó mortalidad relacionada con el tratamiento en las ratas juveniles con dosis de 1.000 mg/kg de darunavir (dosis simple) en el día 26 de vida o en 500 mg/kg (dosis repetida) a partir del día 23 al 50 de vida, y las exposiciones y el perfil de toxicidad fueron comparables con las observadas en las ratas adultas.
PREZISTA con dosis bajas de ritonavir no se debe usar en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad, debido a las incertidumbres en cuanto a la velocidad de desarrollo de la barrera
hematoencefálica y de las enzimas hepáticas.
Se evaluó el potencial cancerígeno de darunavir mediante la administración oral masiva a ratones y ratas hasta 104 semanas. Se administraron dosis diarias de 150, 450 y 1.000 mg/kg a ratones y dosis de
50, 150 y 500 mg/kg a ratas. Se observaron incrementos dosis-dependientes de la incidencia de adenomas hepatocelulares y carcinomas, en machos y hembras de ambas especies. En ratas masculinas
se observó adenoma folicular de células tiroideas. La administración de darunavir, en ratones o ratas, no causó un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de ningún otro tumor o neoplasia
benigno o maligno. Los tumores hepatocelulares y de tiroides observados en roedores, se considera que son de importancia limitada en humanos. La administración repetida de darunavir a ratas, originó la inducción de enzimas microsomales hepáticas y aumentó la eliminación de la hormona tiroidea, que
predispone a ratas, pero no a humanos, a neoplasias de tiroides. En las dosis más altas ensayadas, las exposiciones sistémicas de darunavir (basadas en el AUC) fueron de entre 0,4 a 0,7 veces (ratones) y
de 0,7 a 1 veces (ratas), las observadas en humanos a las dosis terapéuticas recomendadas.
Después de 2 años de administración de darunavir a exposiciones iguales o por debajo de la
exposición humana, se observaron cambios en el riñón de ratones (nefrosis) y ratas (nefropatía crónica progresiva).
Darunavir no fue mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo ensayo de mutación bacteriana inversa (Ames), aberración cromosómica en linfocitos humanos y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Sílice coloidal anhidra Crospovidona

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido

Poli(vinil alcohol) – parcialmente hidrolizado
Macrogol 3350
Dióxido de titanio (E171) Talco

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de plástico blanco opaco de 160 ml de polietileno de alta densidad (HDPE) que contiene 480 comprimidos, provisto de tapón de polipropileno (PP) con cierre de seguridad resistente a la manipulación por niños.
Caja con tamaño para un frasco.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/380/005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12 de febrero de 2007
Fecha de la última renovación: 19 de septiembre de 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PREZISTA 150 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de darunavir (como etanolato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.
Comprimido ovalado de color blanco de 13,7 mm, marcado con “150” en una cara y “TMC” en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

PREZISTA, administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamiento de pacientes con infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
PREZISTA 150 mg comprimidos puede utilizarse para proporcionar adecuadas pautas posológicas
(ver sección 4.2):
· Para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana VIH-1 en pacientes adultos previamente tratados con tratamiento antirretroviral (TAR), incluyendo aquellos que han sido ampliamente pretratados.
· Para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en pacientes pediátricos a partir de los 3 años de edad y con al menos 15 kg de peso.
Antes de iniciar el tratamiento con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, es preciso prestar una especial atención al historial de tratamiento del paciente y las mutaciones asociadas con agentes diferentes. El uso de PREZISTA debe guiarse por el historial de tratamiento y el análisis del genotipo o fenotipo (cuando proceda).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Una vez que se inicie el tratamiento con PREZISTA, se debe advertir a los pacientes que no cambien la dosis, ni la forma de la dosis, ni interrumpan el tratamiento sin consultar con su médico.

Posología

PREZISTA debe administrarse siempre por vía oral junto con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. En consecuencia, debe consultarse el Resumen de las Características del Producto de ritonavir antes de instaurar el tratamiento con PREZISTA.
PREZISTA también está disponible en suspensión oral para el uso en pacientes con dificultad para tragar los comprimidos de PREZISTA (por favor consulte la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de PREZISTA suspensión oral).

Pacientes adultos previamente tratados con TAR

La pauta posológica recomendada es 600 mg dos veces al día tomada con ritonavir 100 mg dos veces al día tomada con alimentos. PREZISTA 150 mg comprimidos se puede usar para obtener la pauta posológica de 600 mg dos veces al día.
El uso de comprimidos de 150 mg para alcanzar la dosis recomendada es apropiado cuando hay una posibilidad de hipersensibilidad frente a agentes colorantes específicos, o dificultad para tragar los comprimidos de 300 mg o 600 mg.
Se puede usar una pauta posológica de 800 mg una vez al día junto con 150 mg de cobicistat una vez
al día o 100 mg de ritonavir una vez al día tomada con alimento en pacientes previamente tratados con medicamentos antirretrovirales sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l (ver el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 400 mg y 800 mg comprimidos).
* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Pacientes adultos sin tratamiento ARV previo (naïve)

Para pacientes naïve consultar las recomendaciones posológicas en el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 400 mg y 800 mg comprimidos.

Pacientes pediátricos sin tratamiento antirretroviral previo (naïve) (de entre 3 a 17 años de edad y al menos 15 kilogramos de peso).

La dosis de PREZISTA y ritonavir basada en función del peso en pacientes pediátricos se detalla en la tabla siguiente.

Dosis recomendada de comprimidos de PREZISTA y ritonavira para el tratamiento de pacientes pediátricos (3 a 17 años) sin tratamiento antirretroviral previo (naïve)

Peso corporal (kg)

Dosis (una vez al día con comida)

? 15 kg a < 30 kg

600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una vez al día

? 30 kg a < 40 kg

675 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una vez al día

? 40 kg

800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una vez al día

a solución oral de ritonavir: 80 mg/ml

Pacientes pediátricos previamente tratados con ARV (de entre 3 a 17 años de edad y un peso de al menos 15 kg)

Se recomienda utilizar de forma habitual una pauta de PREZISTA dos veces al día junto con ritonavir tomada con alimento.
Se puede utilizar una pauta posológica de PREZISTA administrada con ritonavir una vez al día con alimentos en pacientes con experiencia previa a medicamentos antirretrovirales sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l.
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V
La dosis basada en peso de PREZISTA y ritonavir en pacientes pediátricos se detalla en la tabla siguiente. La posología recomendada de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir no debe exceder la dosis adulta recomendada (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez al día).

Dosis recomendada para el tratamiento de pacientes pediátricos previamente tratados (de 3 a

17 años) para comprimidos de PREZISTA y ritonavira

Peso corporal (kg)

Dosis (una vez al día con

comida)

Dosis (dos veces al día con comida)

≥ 15 kg–< 30 kg

600 mg PREZISTA/100 mg

ritonavir una vez al día

375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir

dos veces al día

≥ 30 kg–< 40 kg

675 mg PREZISTA/100 mg

ritonavir una vez al día

450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir

dos veces al día

≥ 40 kg 800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una vez al día

ª con solución oral de ritonavir: 80 mg/ml
600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir dos veces al día
En los pacientes pediátricos previamente tratados con ARV está recomendado el test genotípico del VIH. Sin embargo, cuando el test genotípico no está disponible, la pauta posológica de PREZISTA/ritonavir una vez al día está recomendada en los pacientes pediátricos previamente no tratados con inhibidores de la proteasa del VIH (naïve) y la pauta de dos veces al día está recomendada en los pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa del VIH.
Cuando hay posibilidad de hipersensibilidad a agentes colorantes específicos podría ser apropiado el uso sólo de comprimidos de 75 mg y 150 mg o de la suspensión oral de 100 mg/ml para conseguir la dosis recomendada de PREZISTA.

Recomendación sobre dosis omitidas

Se indicará a los pacientes que en el caso de que una dosis de PREZISTA y/o ritonavir fuera olvidada y no hubieran pasado más de 6 horas desde la hora habitual, tomen la dosis prescrita de PREZISTA y
ritonavir junto con algún alimento lo antes posible. Si advierten el olvido 6 horas más tarde de la hora habitual, no deben tomar la dosis omitida, sino que el paciente debe reanudar la pauta posológica
habitual.
Esta recomendación está basada en la semivida de 15 horas de darunavir en presencia de ritonavir y en el intervalo de dosis recomendado de aproximadamente cada 12 horas.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

En esta población la información disponible es limitada, y por lo tanto, en este grupo de edad
PREZISTA se debe usar con cuidado (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Darunavir se metaboliza por el sistema hepático. En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child- Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B) no se recomienda ajuste de dosis, sin embargo,
PREZISTA se debe usar con precaución en estos pacientes. No hay datos farmacocinéticos disponibles
en pacientes con insuficiencia hepática grave. La insuficiencia hepática grave puede causar un aumento de la exposición de darunavir y un empeoramiento de su perfil de seguridad. Por lo tanto, no se debe usar PREZISTA en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No es preciso ajustar las dosis en los pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 5.2).

Pacientes pediátricos

PREZISTA/ritonavir no se debe utilizar en niños con un peso corporal menor de 15 kg dado que no se ha utilizado la dosis para esta población en un número suficiente de pacientes (ver sección 5.1).
PREZISTA/ritonavir no se debe utilizar en niños menores de 3 años de edad debido a problemas de
seguridad (ver secciones 4.4 y 5.3).
Se ha analizado la exposición a darunavir en adolescentes naïve al tratamiento de entre 12 a 17 años de edad con un peso de al menos 40 kg que fueron tratados con PREZISTA 800 mg una vez al día y ésta se encontró dentro del rango terapéutico tal y como se ha establecido en los pacientes adultos que recibieron PREZISTA 800 mg una vez al día. En consecuencia, dado que también se ha registrado PREZISTA una vez al día para el tratamiento de los pacientes adultos previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l, la misma indicación de PREZISTA una vez al día se aplica a los niños previamente tratados de entre 3 y 17 años de edad con un peso de al menos
15 kg.

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Embarazo y posparto

No se requiere ajuste de dosis de darunavir/ritonavir durante el embarazo y posparto. Prezista se debe utilizar durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo (ver las

secciones 4.4, 4.6 y 5.2).

Forma de administración

Se indicará a los pacientes que tomen PREZISTA con dosis bajas de ritonavir dentro de los
30 minutos después de terminar una comida. El tipo de alimento no afecta a la exposición a darunavir
(ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).
La combinación de rifampicina y PREZISTA junto con dosis bajas de ritonavir (ver sección 4.5). La administración concomitante con la combinación de lopinavir/ritonavir (ver sección 4.5).
La administración concomitante con los medicamentos a base de plantas que contienen hierba de San
Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.5).
La administración concomitante de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir junto con principios
activos cuya eliminación depende en gran medida de CYP3A y en los que concentraciones plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales. Estos principios activos
incluyen p.ej.:
- alfuzosina (antagonista alfa 1-adrenoreceptor)
- amiodarona, bepridilo, dronedarona, quinidina, ranolazina, lidocaína sistémica
(antiarrítmicos/antianginosos)
- astemizol, terfenadina (antihistamínicos)
- colchicina cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia hepática renal y/o hepática
(antigotoso) (ver sección 4.5)
- derivados del cornezuelo de centeno (p.ej., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)
- elbasvir/grazoprevir (antiviral de acción directa para el virus de la hepatitis C)
- cisaprida (fármacos con acción sobre la motilidad gastrointestinal)
- lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol (antipsicóticos/neurolépticos) (ver sección 4.5)
- triazolam, midazolam administrado por vía oral (sedantes/hipnóticos) (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5)
- sildenafilo - cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafilo
(inhibidores de PDE-5)
- simvastatina y lovastatina (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) (ver sección 4.5)
- ticagrelor (antiagregante plaquetario) (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.
Se aconseja una evaluación regular de la respuesta virológica. Para ajustar la carencia o pérdida de respuesta virológica, se deben realizar pruebas de resistencia.
PREZISTA sólo debe administrarse en combinación con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético (ver sección 5.2).
El incremento de la dosis de ritonavir por encima de lo recomendado en la sección 4.2, no modificó significativamente las concentraciones de darunavir y, por lo tanto, esta práctica no está recomendada.
Darunavir se une en su mayor parte a la glucoproteína α1-ácido. Esta unión a la proteína plasmática depende de la concentración, indicativo de la saturación del enlace. Por lo tanto, no se puede descartar el desplazamiento de la proteína de fármacos con gran afinidad por la glucoproteína α1-ácido (ver sección 4.5).

Pacientes previamente tratados con TAR – administración una vez al día

PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones
asociadas a resistencia a darunavir o con una carga viral ≥ 100.000 copias/ml o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l (ver sección 4.2).No se han estudiado en esta población las combinaciones con otros tratamientos de base optimizados (TBOs) aparte de las combinaciones con
≥ 2 ITIANs. La disponibilidad de datos para subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada
(ver sección 5.1).

Población pediátrica

No se recomienda el uso de PREZISTA en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o que pesan menos de 15 kilogramos de peso (ver secciones 4.2 y 5.3).

Embarazo

Se debe utilizar Prezista durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo. Se debe tener precaución en las mujeres embarazadas que tomen medicamentos concomitantes que puedan provocar mayor descenso en la exposición de darunavir (ver las secciones 4.5 y 5.2).

Población de edad avanzada

Se dispone de información limitada sobre el uso de PREZISTA en pacientes de 65 años o más, por lo que la administración de PREZISTA a pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, dada la frecuencia mayor de deterioro de la función hepática y de enfermedades concomitantes u otras medicaciones (ver secciones 4.2 y 5.2).

Exantemas cutáneos graves

Durante el programa de desarrollo clínico (N=3.063), se han notificado en el 0,4% de los pacientes, exantemas cutáneos graves, que pueden venir acompañados de fiebre y/o elevación de las
transaminasas. En raras ocasiones (< 0,1%), se han notificado DRESS (Síndrome de Hipersensibilidad
Sistémico con Eosinofilia) y Síndrome de Stevens-Johnson, así como necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada durante el periodo de post-comercialización. El
tratamiento con PREZISTA/ritonavir debe ser interrumpido inmediatamente si aparecen signos o
síntomas de exantema cutáneo grave. Éstos pueden incluir, aunque no están limitados a, exantema grave o exantema acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones bucales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.
El exantema ocurre más frecuentemente en pacientes previamente tratados que reciben una pauta terapéutica consistente en PREZISTA + raltegravir comparado con pacientes tratados con PREZISTA sin raltegravir o raltegravir sin PREZISTA (ver sección 4.8).
Darunavir contiene una molécula sulfonamida. PREZISTA se debe usar con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfamidas.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatitis inducida por medicamentos (por ej. hepatitis aguda, hepatitis citolítica) al administrar PREZISTA. Durante el programa de desarrollo clínico (N=3.063), se notificó hepatitis en el 0,5% de los pacientes que estaban recibiendo terapia antirretroviral en combinación con
PREZISTA/ritonavir. En pacientes que previamente hayan sufrido una disfunción hepática, incluyendo hepatitis activa crónica B o C, tienen un aumento del riesgo de padecer alteraciones de la función hepática incluyendo reacciones adversas hepáticos graves y potencialmente letales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte la información relevante de estos medicamentos.
Previamente al inicio de la terapia con PREZISTA/ritonavir, se deben llevar a cabo las pruebas de laboratorio adecuadas y los pacientes deben, asimismo estar monitorizados durante el tratamiento. Se debe considerar la monitorización del aumento de AST/ALT en aquellos pacientes con enfermedades crónicas subyacentes tales como hepatitis crónica, cirrosis, o en pacientes que tenían transaminasas elevadas previas al tratamiento, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir.
Si tiene lugar cualquier prueba o evidencia en la que surja una nueva disfunción hepática o haya un empeoramiento de la misma (incluyendo cualquier elevación clínica significativa de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia) en pacientes que utilizan PREZISTA/ritonavir, se debe considerar interrumpir o suspender el tratamiento inmediatamente.

Pacientes con enfermedades concomitantes

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de PREZISTA en pacientes con enfermedades hepáticas graves subyacentes, por lo tanto, PREZISTA está contraindicado en pacientes con insuficiencia
hepática grave. Debido a un incremento en las concentraciones plasmáticas libres de darunavir,
PREZISTA se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).

Insuficiencia renal

No se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología en pacientes con insuficiencia renal. Tanto darunavir como ritonavir presentan una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que
no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su eliminación de forma
significativa. Por lo tanto, para estos pacientes no se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología (ver secciones 4.2 y 5.2).

Pacientes hemofílicos

Se ha descrito un incremento de la frecuencia de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en los pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la
proteasa. Algunos de estos pacientes recibieron tratamiento adicional con factor VIII. En más de la
mitad de los casos descritos, la administración de IPs se mantuvo o se reinició, si se había interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque el mecanismo de acción no
se ha dilucidado. Así pues, debe informarse a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un
incremento de las hemorragias.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Osteonecrosis

Aunque se considera que su etiología es multifactorial (incluyendo empleo de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, mayor índice de masa corporal) se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o que hayan estado
expuestos a tratamiento antirretroviral combinado (TARC) durante mucho tiempo. Debe indicarse a
los pacientes que acudan a un servicio de atención sanitaria en caso de padecer dolores o rigidez de las articulaciones o dificultad para moverse.

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Cuando se inicia un tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos o latentes, y provocar situaciones clínicas graves o un empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Algunos ejemplos de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (conocido previamente como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y proceder a su tratamiento cuando se considere necesario. Además, en ensayos clínicos con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, se ha observado la reactivación de herpes simplex y herpes zóster.
También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).

Interacciones con otros medicamentos

Varios de los estudios de interacción han sido realizados con darunavir a dosis más bajas de las recomendadas. Los efectos en la administración de forma conjunta de medicamentos pueden ser subestimados y puede estar indicada la supervisión clínica de seguridad. Para más detalles de interacciones con otros medicamentos ver sección 4.5.
Efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día. Ver el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 75 mg, 300 mg o
600 mg comprimidos (ver sección 4.5).
En pacientes tratados con colchicina e inhibidores fuertes del CYP3A y de la glicoproteína P (gp-P; ver secciones 4.3 y 4.5), se han notificado interacciones con medicamentos, letales y potencialmente mortales.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
Darunavir y ritonavir son inhibidores del CYP3A, CYP2D6 y gp-P. La administración concomitante de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la vía de CYP3A y/o CYP2D6 o transportados por gp-P, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente incremento o prolongación de su efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas.
PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentos que dependan en gran medida de CYP3A para su eliminación y en los que un aumento de la exposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o que puedan causar la muerte (índice terapéutico estrecho). (ver sección 4.3).
El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir, consistió en un incremento aproximado de
14 veces de la exposición sistémica a darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Por lo tanto,
PREZISTA sólo debe administrarse en combinación con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético (ver secciones 4.4 y 5.2).
Un ensayo clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 en presencia de PREZISTA/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de dosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y por el CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.
Aunque el efecto sobre CYP2C8 sólo haya sido estudiado in vitro, la administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) pueden causar disminución de la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.
Ritonavir inhibe los transportadores de la glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3, y la administración conjunta con sustratos de estos transportadores puede provocar un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos componentes (p.ej., etexilato de dabigatrán, digoxina, estatinas y bosentán, ver la tabla de interacciones de abajo).

Medicamentos que afectan a la exposición a darunavir/ritonavir

Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de la isoforma CYP3A. Cabe esperar que los medicamentos inductores de la actividad del CYP3A aumenten la eliminación de darunavir y ritonavir, lo cual, causaría una reducción de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir (p.ej., rifampicina, hierba de San Juan, lopinavir).
La administración de forma conjunta de darunavir y ritonavir con otros medicamentos inhibidores del
CYP3A, puede reducir la eliminación de darunavir y ritonavir y por lo tanto, aumentar sus concentraciones plasmáticas (p.ej., indinavir, azoles sistémicos como ketoconazol y clotrimazol). Estas interacciones se describen en la tabla de interacciones que figura a continuación.

Tabla de interacciones

La tabla siguiente recoge las interacciones entre PREZISTA/ritonavir y los antirretrovirales y medicamentos distintos de los antirretrovirales (“ND” no determinado). La dirección de la flecha para
cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la media del ratio geométrico, siendo dentro (↔), por debajo (↓) o superior (↑) del intervalo 80-125%.
Algunos de los estudios de interacción (indicados por # en la tabla siguiente) se realizaron con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con un régimen diferente de administración (ver sección 4.2
Posología). Por tanto, es posible que se hayan subestimado los efectos sobre los medicamentos administrados de forma conjunta y que esté indicada la monitorización clínica de seguridad.

INTERACCIONES Y DOSIS RECOMENDADAS CON OTROS MEDICAMENTOS

Medicamentos por áreas

terapéuticas

Interacción

Variación de la media geométrica (%)

Recomendaciones relativas a la

administración de forma conjunta

ANTIRRETROVIRALES DEL VIH

Inhibidores de la integrasa

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 22%

dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔*

* Utilizando comparaciones cruzadas de estudios con datos previos farmacocinéticos

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir y dolutegravir se pueden utilizar sin ajustar la dosis.

Elvitegravir

elvitegravir AUC ↔

elvitegravir Cmin ↔ elvitegravir Cmax ↔ darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 17% darunavir Cmax ↔

Cuando se utiliza PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir (600/100 mg dos veces al día) en combinación

con elvitegravir, la dosis de elvitegravir debe ser 150 mg una vez al día.

No se ha establecido la farmacocinética y recomendaciones de posología para distintas dosis de darunavir ni para elvitegravir/cobicistat. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir a dosis distintas de

600/100 mg dos veces al día con elvitegravir. La administración de forma conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y elvitegravir en presencia de cobicistat no está recomendada.

Raltegravir

Algunos de los estudios sugieren que

raltegravir puede provocar una disminución ligera en las concentraciones plasmáticas de darunavir.

Hasta el momento el efecto de

raltegravir en las concentraciones plasmáticas de darunavir no parece ser clínicamente relevante. PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se puede utilizar con raltegravir sin ajuste de dosis.

Inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs)

Didanosina

400 mg una vez al día

didanosina AUC ↓ 9%

didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y didanosina se puede utilizar sin ajustar la dosis. Didanosina se debe administrar con el estómago vacío, es decir, 1 hora antes o 2 horas después de la administración de PREZISTA/ritonavir con alimentos.

Tenofovir disoproxil

fumarato

300 mg una vez al día

tenofovir AUC ↑ 22%

tenofovir Cmin ↑ 37%

tenofovir Cmax ↑ 24%

#darunavir AUC ↑ 21%

#darunavir C ↑ 24%

min

#darunavir C ↑ 16% (↑ tenofovir a

max

consecuencia del efecto sobre el transporte

de MDR-1 en los túbulos renales)

Puede estar indicado el control de la

función renal cuando PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con tenofovir, sobre todo en pacientes con enfermedad renal o sistémica subyacente, o en pacientes que toman fármacos nefrotóxicos.

Abacavir

Emtricitabina Lamivudina Estavudina Zidovudina

No se ha estudiado. Puesto que las

diferentes vías de eliminación de los demás INTIs zidovudina, emtricitabina, estavudina y lamivudina, son fundamentalmente excretados renalmente, y que el metabolismo de abacavir no está mediado por el CYP450, no se espera que se produzcan interacciones entre estos medicamentos y PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede utilizarse con estos INTIs sin ajustar la dosis.

Inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INNTIs)

Efavirenz

600 mg una vez al día

efavirenz AUC ↑ 21%

efavirenz Cmin ↑ 17%

efavirenz Cmax ↑ 15%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir C ↓ 31%

min

#darunavir C ↓ 15%

max

(↑ efavirenz como consecuencia de la

inhibición del CYP3A)

(↓ darunavir como consecuencia de la inducción del CYP3A)

Puede estar indicado el control de la

toxicidad del sistema nervioso central asociada con un aumento de la exposición a efavirenz, cuando PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con

efavirenz.

Efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (ver sección 4.4).

Etravirina

100 mg dos veces al día

etravirina AUC ↓ 37%

etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y 200 mg dos veces al día de etravirina, se puede administrar sin ajustes de dosis.

Nevirapina

200 mg dos veces al día

nevirapina AUC ↑ 27%

nevirapina Cmin ↑ 47%

nevirapina Cmax ↑ 18%

#darunavir: las concentraciones se mostraron en línea con los datos previos

(↑ nevirapina como consecuencia de la

inhibición del CYP3A)

La combinación de PREZISTA

administrado junto con dosis bajas de ritonavir y nevirapina puede administrarse sin necesidad de ajustar la dosis.

Rilpivirina

150 mg una vez al día

rilpivirina AUC ↑ 130%

rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y rilpivirina, se puede utilizar sin ajustes de dosis.

Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), sin administración de forma conjunta adicional de dosis bajas de ritonavir†

Atazanavir

300 mg una vez al día

atazanavir AUC ↔

atazanavir Cmin ↑ 52%

atazanavir Cmax ↓ 11%

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

Atazanavir: comparación de atazanavir/ritonavir 300/100 mg una vez al día versus atazanavir 300 mg una vez al

día en combinación con darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día.

Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día en

combinación con atazanavir 300 mg una vez al día.

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y atazanavir puede administrarse sin necesidad de ajustar la posología.

Indinavir

800 mg dos veces al día

indinavir AUC ↑ 23%

indinavir Cmin ↑ 125%

indinavir Cmax ↔

#darunavir AUC ↑ 24%

#darunavir C ↑ 44%

min

#darunavir C ↑ 11%

max

Indinavir: comparación de indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces al día versus indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir

400/100 mg en combinación con indinavir

800 mg dos veces al día.

Cuando se utilice en combinación

con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, puede precisarse el ajuste de la dosis de indinavir de

800 mg dos veces al día a

600 mg dos veces al día en caso de intolerancia.

Saquinavir

1.000 mg dos veces al día

#darunavir AUC ↓ 26%

#darunavir C ↓ 42%

min

#darunavir C ↓ 17%

max

saquinavir AUC ↓ 6%

saquinavir Cmin ↓ 18%

saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: comparación de saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día versus saquinavir/darunavir/ritonavir

1.000/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir

400/100 mg en combinación con saquinavir 1.000 mg dos veces al día.

No se recomienda combinar

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir con saquinavir.

Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), con administración de forma conjunta de dosis bajas de ritonavir

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg dos veces al día

lopinavir AUC ↑ 9%

lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21%

‡ basado en valores de dosis no normalizados

Debido a una disminución en la

exposición (AUC) de darunavir en un 40%, no se han establecido las dosis apropiadas de la combinación. Por lo tanto, el uso concomitante de PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir

y la combinación de

lopinavir/ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3).

ANTAGONISTAS DEL CCR5

Maraviroc

150 mg dos veces al día

maraviroc AUC ↑ 305%

maraviroc Cmin ND

maraviroc Cmax ↑ 129%

Las concentraciones de darunavir,

ritonavir se mostraron en línea con los datos previos.

La dosis de maraviroc debería ser

150 mg dos veces al día cuando se coadministra con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir.

ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTOR

Alfuzosina

Basándose en consideraciones teóricas, se

espera que PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de alfuzosina. (inhibición de CYP3A)

La administración conjunta de

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y alfuzosina está contraindicada (ver sección 4.3).

ANESTÉSICOS

Alfentanilo

No se ha estudiado. El metabolismo de

alfentanilo es mediado vía CYP3A, y podría como tal ser inhibido por PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

El uso concomitante de PREZISTA

y dosis bajas de ritonavir puede necesitar bajar la dosis de alfentanilo y requerir un seguimiento por el riesgo de provocar una depresión respiratoria prolongada o retardada.

ANTIANGINOSOS/ANTIARRÍTMICOS

Disopiramida

Flecainida Mexiletina Propafenona

Amiodarona Bepridilo Dronedarona Lidocaína (sistémica) Quinidina

Ranolazina

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos antiarrítmicos. (inhibición CYP3A y/o CYP2D6)

Hay que tener precaución y, si es

posible, se recomienda controlar la concentración terapéutica de estos antiarrítmicos cuando se administren simultáneamente con PREZISTA

con dosis bajas de ritonavir.

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y amiodarona, bepridilo, dronedarona, lidocaína sistémica, quinidina, o ranolazina está contraindicada (ver sección 4.3).

Digoxina

dosis única de 0,4 mg

digoxina AUC ↑ 61%

digoxina Cmin ND

digoxina Cmax ↑ 29%

(↑ digoxina, posiblemente como

consecuencia de la inhibición de la glicoproteína P)

Puesto que la digoxina posee un

índice terapéutico estrecho, se recomienda prescribir inicialmente la dosis de digoxina más baja posible

en caso de pacientes que toman darunavir/ritonavir. La dosis de digoxina deberá ajustarse con precisión para obtener el efecto clínico deseado mientras se evalúa el estado clínico general del sujeto.

ANTIBIÓTICOS

Claritromicina

500 mg dos veces al día

claritromicina AUC ↑ 57%

claritromicina Cmin ↑ 174%

claritromicina Cmax ↑ 26%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir C ↑ 1%

min

#darunavir C ↓ 17%

max

Las concentraciones del metabolito 14-

OH-claritromicina fueron indetectables en combinación con PREZISTA/ritonavir.

(↑ claritromicina como consecuencia de la inhibición del CYP3A y, posiblemente de la glicoproteína P)

Se debe tener precaución cuando

claritromicina se combina con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

ANTICOAGULANTES

Apixabán

Etexilato de dabigatrán

Rivaroxabán

No se ha estudiado. La administración de

forma conjunta de PREZISTA con estos anticoagulantes puede aumentar las concentraciones del anticoagulante. (inhibición del CYP3A y/o glicoproteína P)

No se recomienda el uso de

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y estos anticoagulantes.

Warfarina

No se ha estudiado. Las concentraciones

de warfarina pueden verse afectadas cuando se coadministra con darunavir en combinación con dosis bajas de ritonavir.

Se debería controlar el cociente

internacional normalizado (INR) cuando se combine warfarina con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

ANTIEPILÉPTICOS

Fenobarbital

Fenitoína

No se ha estudiado. Se prevé que

fenobarbital y fenitoína provoquen un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir.

(dado que son inductores de las enzimas

CYP450)

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar en combinación con estos medicamentos.

Carbamazepina

200 mg dos veces al día

carbamazepina AUC ↑ 45%

carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔

No se recomienda ningún ajuste de

dosis para PREZISTA/ritonavir. Si es necesario combinar PREZISTA/ritonavir y carbamazepina, se debe vigilar a los pacientes debido a la posible aparición de reacciones adversas relacionadas con la carbamazepina. Se deben vigilar las concentraciones de carbamazepina y ajustar su dosis para conseguir una respuesta adecuada. Dependiendo de los hallazgos, es posible que la dosis de carbamazepina en presencia de PREZISTA/ritonavir tenga que reducirse de un 25% a un 50%.

max

MEDICAMENTOS ANTIGOTA

Colchicina

No se ha estudiado. El uso concomitante

de colchicina y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar la exposición a la colchicina.

Si se requiere administrar

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir en pacientes con función renal o hepática normal, se recomienda una reducción de la dosis de colchicina o interrupción del tratamiento con

colchicina. No se debe administrar

colchicina con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección 4.4).

ANTIMALÁRICOS

Artemeter/Lumefantrina

80/480 mg, 6 dosis a las

0, 8, 24, 36, 48 y 60 horas

artemeter AUC ↓ 16%

artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinina AUC ↓ 18% dihidroartemisinina Cmin ↔ dihidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 13%

darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA y

artemeter/lumefantrina puede ser utilizada sin ajuste de dosis; sin embargo, debido al aumento en la exposición de lumefantrina, esta combinación se debe utilizar con

precaución.

ANTIMICOBACTERIANOS

Rifampicina

Rifapentina

No se ha estudiado. Rifapentina y

rifampicina son potentes inductores del CYP3A y han demostrado causar profundas disminuciones en las concentraciones de otros inhibidores de la proteasa, lo que puede dar lugar a un fracaso virológico y al desarrollo de

resistencias (inducción de la enzima

CYP450). Durante los intentos para vencer la exposición disminuída aumentando la dosis de otros inhibidores de la proteasa con dosis bajas de ritonavir, se observó

una alta frecuencia de reacciones hepáticas con rifampicina.

La combinación de rifapentina y

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir no está recomendada.

La combinación de rifampicina y PREZISTA junto con dosis bajas de ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3).

Rifabutina

150 mg días alternos

rifabutina AUC** ↑ 55%

rifabutina C ** ↑ ND

min

rifabutina C ** ↔

max

darunavir AUC ↑ 53%

darunavir Cmin ↑ 68%

darunavir Cmax ↑ 39%

** suma de los grupos activos de rifabutina

(medicamento original + 25-O-desacetil metabolito)

En el estudio de interacción se observó una exposición sistémica diaria comparable

para rifabutina entre el tratamiento de

300 mg una vez al día en monoterapia y el de 150 mg días alternos en combinación con PREZISTA/ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un aumento de unas 10 veces en la exposición diaria al metabolito activo 25-O-desacetilrifabutina. Además,

el AUC de la suma de los grupos activos

de la rifabutina (medicamento original

+ 25-O-desacetil metabolito) aumentó 1,6 veces, mientras que la Cmax seguía siendo comparable.

No hay datos de comparación de la dosis

de referencia con una dosis diaria de rifabutina de 150 mg.

(Rifabutina es un inductor y sustrato de las enzimas CYP3A). Se observó un aumento de la exposición sistémica a darunavir cuando se administró PREZISTA junto

con 100 mg de ritonavir y rifabutina

(150 mg días alternos).

En pacientes que reciben la

combinación, se justifica una reducción de la dosis de rifabutina del 75% de la dosis habitual de

300 mg/día (p. ej. rifabutina 150 mg días alternos) y una mayor supervisión de las reacciones

adversas relacionadas con rifabutina.

En caso de problemas de seguridad, se debe considerar un aumento adicional del intervalo de dosificación para rifabutina y/o la supervisión de los niveles de rifabutina.

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales de tratamiento de la tuberculosis en pacientes infectados con VIH.

Basado en el perfil de seguridad de PREZISTA/ritonavir, este aumento en la exposición a darunavir en presencia de rifabutina, no justifica un ajuste de dosis para PREZISTA/ritonavir.

En base al modelo farmacocinético, esta reducción de dosis del 75% se aplica también si los pacientes reciben rifabutina en dosis distintas a

300 mg/día.

ANTINEOPLÁSICOS

Dasatinib

Nilotinib Vinblastina Vincristina

Everolimus

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos antineoplásicos. (inhibición de CYP3A)

Las concentraciones de estos

medicamentos pueden aumentar cuando se administran al mismo tiempo que PREZISTA con dosis bajas de ritonavir, con la consiguiente posibilidad de que aumenten los acontecimientos adversos asociados a estos agentes.

Se recomienda precaución cuando se combine uno de estos agentes antineoplásicos con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir.

No se recomienda el uso concomitante de everolimus y PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO

Ticagrelor

No se ha estudiado. La administración de

forma conjunta con darunavir potenciado con dosis bajas de ritonavir puede conducir a un aumento sustancial en la exposición a ticagrelor.

La administración concomitante de

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir con ticagrelor está contraindicada (ver sección 4.3).

Se recomienda el uso de otros antiagregantes plaquetarios no afectados por la inhibición o inducción de CYP (por ejemplo prasugrel).

ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS

Quetiapina

Debido a que darunavir inhibe el CYP3A,

es esperable que las concentraciones de los antipsicóticos/neurolépticos aumenten.

La administración concomitante de

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y quetiapina está contraindicada dado que puede aumentar la toxicidad asociada a quetiapina. Las concentraciones aumentadas de quetiapina pueden

llevar a un estado de coma (ver

sección 4.3).

Risperidona

Tioridazina

Lurasidona Pimozida Sertindol

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos. (inhibición de CYP3A, CYP2D6 y/o glicoproteína P)

Puede ser necesaria una reducción de

la dosis para estos medicamentos cuando se administren de forma conjunta con PREZISTA administrado conjuntamente con dosis bajas de ritonavir.

Está contraindicada la administración concomitante de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y lurasidona, pimozida o sertindol (ver sección 4.3).

β-BLOQUEANTES

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos β-bloqueantes. (inhibición de CYP2D6)

Se recomienda vigilancia clínica

cuando se administre de forma conjunta PREZISTA con β- bloqueantes. Se debe considerar reducir la dosis del β-bloqueante.

BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO

Amlodipino

Diltiazem Felodipino Nicardipino Nifedipino Verapamilo

No se ha estudiado. Se prevé que

PREZISTA en combinación con dosis bajas de ritonavir haga aumentar las concentraciones plasmáticas de los bloqueantes de los canales de calcio. (inhibición del CYP3A y/o CYP2D6)

Se recomienda el control clínico de

los efectos terapéuticos y adversos cuando estos medicamentos se administran de manera concomitante con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir.

CORTICOSTEROIDES

Corticosteroides

metabolizados principalmente por CYP3A (incluyendo betametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, prednisona,

triamcinolona).

Fluticasona: en un estudio clínico en el que

se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir dos veces al día, administrado de forma conjunta con 50 microgramos de propionato de fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, los niveles plasmáticos de

propionato de fluticasona aumentaron

considerablemente, mientras que los

niveles de cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86% (intervalo de confianza 90% de 82-89%). Cuando se inhala fluticasona pueden aparecer

mayores efectos. En pacientes que reciben ritonavir y fluticasona inhalado o administrado por vía intranasal se han informado casos de efectos corticosteroides sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión

suprarrenal; Son todavía desconocidos los

efectos de una alta exposición de fluticasona sistémica sobre los niveles plasmáticos de ritonavir.

Otros corticosteroides: interación no estudiada. Las concentraciones

plasmáticas de estos medicamentos pueden estar aumentadas cuando se administran conjuntamente con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir, dando lugar a concentraciones de cortisol en suero reducidas.

El uso concomitante de PREZISTA

con dosis bajas de ritonavir y corticosteroides que se metabolizan por CYP3A (p.ej., propionato de fluticasona u otros corticosteroides inhalados o nasales) puede aumentar el riesgo de desarrollar efectos

sistémicos relacionados con los

corticosteroides, incluido síndrome de Cushing y supresión suprarrenal. No se recomienda la administración conjunta con corticosteroides metabolizados por CYP3A a menos que el beneficio potencial para el paciente supere al riesgo, en cuyo caso, los pacientes deben tener un seguimiento para comprobar los efectos sistémicos de los corticosteroides. Se deben considerar corticosteroides alternativos que

sean menos dependientes del metabolismo de CYP3A, por ejemplo, beclometasona para uso intranasal o por inhalación, de forma particular para un uso a largo plazo.

Dexametasona (por vía

sistémica)

No se ha estudiado. La dexametasona

puede provocar un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir. (inducción del CYP3A)

La combinación de dexametasona

por vía sistémica y PREZISTA coadministrada con dosis bajas de ritonavir se debe usar con precaución.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ENDOTELINA

Bosentán

No se ha estudiado. El uso concomitante

de bosentán y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de bosentán.

Se debe controlar la tolerabilidad de

los pacientes a bosentán cuando se administra de forma concomitante con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir.

VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA

Inhibidores de la proteasa NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir

puede aumentar la exposición a grazoprevir.

(inhibición de CYP3A y OATP1B)

El uso concomitante de PREZISTA

con dosis bajas de ritonavir y elbasvir/grazoprevir está contraindicado (ver sección 4.3).

Telaprevir

750 mg cada 8 horas

telaprevir AUC ↓ 35%

telaprevir Cmin ↓ 32% telaprevir Cmax ↓ 36% darunavir AUC12 ↓ 40% darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40%

No se recomienda administrar de

forma conjunta PREZISTA, con dosis bajas de ritonavir, con telaprevir.

Boceprevir

800 mg tres veces al día

boceprevir AUC ↓ 32%

boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%

No se recomienda administrar de

forma conjunta PREZISTA, con dosis bajas de ritonavir, con boceprevir.

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159%

simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ?

La dosis de simeprevir en este estudio de interacción fue de 50 mg cuando se administraba de forma conjunta en combinación con darunavir/ritonavir, en comparación a 150 mg en el grupo de tratamiento sólo con simeprevir.

No se recomienda administrar de

forma conjunta PREZISTA con

dosis bajas de ritonavir y simeprevir.

PRODUCTOS DE FITOTERAPIA

Hipérico o Hierba de San

Juan

(Hypericum perforatum)

No se ha estudiado. Se prevé que el

hipérico o hierba de San Juan produzca un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir. (inducción del CYP450)

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe utilizar de manera concomitante con productos que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.3). Si un paciente está ya tomando hierba de San Juan, debe parar de tomarla y si es posible comprobar los niveles virales. La exposición a darunavir (y también la exposición a ritonavir) pueden aumentar al parar de tomar la hierba de San Juan. El efecto de inducción puede persistir durante al menos 2 semanas después de cesar el tratamiento con la hierba de San Juan.

INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA

Lovastatina

Simvastatina

No se ha estudiado. Se espera que las

concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina aumenten notablemente en combinación con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

(inhibición del CYP3A)

El aumento de las concentraciones

plasmáticas de lovastatina o simvastatina puede provocar miopatía e incluso rabdomiólisis. Por tanto, está contraindicada la administración simultánea de PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir y lovastatina o simvastatina (ver sección 4.3).

Atorvastatina

10 mg una vez al día

atorvastatina AUC ↑ 3-4 veces

atorvastatina Cmin ↑ ≈5,5-10 veces atorvastatina Cmax ↑ ≈2 veces

#darunavir

Si se desea administrar atorvastatina

junto a PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, se recomienda empezar con una dosis de atorvastatina de

10 mg una vez al día. Un incremento gradual de la dosis de atorvastatina puede ser adaptada a la respuesta clínica.

Pravastatina

dosis única de 40 mg

pravastatina AUC ↑ 81%¶

pravastatina Cmin ND

pravastatina Cmax ↑ 63%

¶ se multiplicó 5 veces sólo en un subgrupo limitado

de sujetos.

Cuando se requiera administrar de

forma conjunta pravastatina con PREZISTA en combinación con dosis bajas de ritonavir, se recomienda iniciar la administración con la dosis de pravastatina más baja posible e incrementarla hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad.

Rosuvastatina

10 mg una vez al día

rosuvastatina AUC ↑ 48%?

rosuvastatina Cmax ↑ 144%?

? en base a datos publicados

Cuando se requiera administrar de

forma conjunta rosuvastatina con PREZISTA en combinación con dosis bajas de ritonavir, se recomienda iniciar la administración con la dosis de rosuvastatina más

baja posible y ajustarla gradualmente hasta conseguir el efecto clínico

deseado mientras se monitoriza la seguridad.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2

Ranitidina

150 mg dos veces al día

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir se puede administrar junto con antagonistas del receptor H2 sin necesidad de ajustar la posología.

INMUNOSUPRESORES

Ciclosporina

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

No se ha estudiado. La exposición a estos

inmunosupresores será incrementada cuando son administrados junto con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. (inhibición CYP3A)

En caso de administración de forma

conjunta, se debe realizar un control de la dosis del agente inmunosupresor.

El uso concomitante de everolimus y PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no está recomendado.

BETA- AGONISTAS INHALADOS

Salmeterol

No se ha estudiado. El uso concomitante

de salmeterol y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de salmeterol.

No se recomienda el uso

concomitante de salmeterol y PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. La combinación puede dar lugar a un mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares con salmeterol, incluyendo la prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS / TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA A LOS OPIÁCEOS

Metadona

dosis única de entre

55 mg y 150 mg una vez al día

R(-) metadona AUC ↓ 16%

R(-) metadona Cmin ↓ 15% R(-) metadona Cmax ↓ 24%

No se requieren ajustes en la dosis

de metadona cuando se empieza a administrar de forma conjunta con PREZISTA/ritonavir. Sin embargo, debido a la inducción del metabolismo producida por ritonavir, puede ser necesario un aumento de la dosis de metadona cuando se administran concomitantemente durante un periodo más largo de tiempo. Por lo

tanto, se recomienda monitorización clínica, ya que puede ser necesario ajustar la terapia de mantenimiento en algunos pacientes.

Buprenorfina/naloxona

8/2 mg–16/4 mg una vez al día

buprenorfina AUC ↓ 11%

buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxona AUC ↔

naloxona Cmin ND

naloxona Cmax ↔

No ha sido establecido la

importancia clínica del aumento en los parámetros farmacocinéticos de

la norbuprenorfina. Puede que no sea necesario el ajuste de dosis para buprenorfina cuando se coadministra con PREZISTA/ritonavir, pero se

recomienda una cuidadosa

supervisión clínica para los signos de toxicidad opiácea.

ANTICONCEPTIVOS ESTROGÉNICOS

Etinilestradiol

Noretindrona

35 ?g/1 mg una vez al día

etinilestradiol AUC ↓ 44%

etinilestradiol Cmin ↓ 62% etinilestradiol Cmax ↓ 32% noretindrona AUC ↓ 14% noretindrona Cmin ↓ 30% noretindrona Cmax ↔

Se recomienda emplear métodos

anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos estrogénicos en combinación con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. Las pacientes que están usando estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo deben ser controladas clínicamente por signos de deficiencia de estrógeno.

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 5 (PDE-5)

Para el tratamiento de la

disfunción eréctil Avanafilo Sildenafilo Tadalafilo Vardenafilo

En un estudio de interacción#, se constató

una exposición sistémica comparable a sildenafilo tras una dosis única oral de

100 mg de sildenafilo solo y de una dosis única oral de 25 mg de sildenafilo administrado de forma conjunta con PREZISTA y una dosis baja de ritonavir.

La combinación de avanafilo y

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3).

La administración simultánea de otros inhibidores de PDE-5 para el tratamiento de la disfunción eréctil con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir debe hacerse con precaución. Cuando se considere necesario el uso concomitante de PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo, se recomienda usar dosis únicas de sildenafilo no superiores a

25 mg en 48 horas, dosis únicas de vardenafilo no superiores a 2,5 mg en 72 horas o dosis únicas de tadalafilo no superiores a 10 mg en

72 horas.

Para el tratamiento de la

hipertensión arterial pulmonar

Sildenafilo

Tadalafilo

No se ha estudiado. El uso concomitante

de sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sildenafilo o tadalafilo.

No se ha establecido una dosis

segura y eficaz de sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión

arterial pulmonar administrado de forma conjunta con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir. Hay un incremento potencial de reacciones

adversas asociadas a sildenafilo

(incluyendo trastornos visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope). Por lo tanto, está contraindicada la co-administración de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y sildenafilo cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).

No se recomienda la co- administración de tadalafilo con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Omeprazol

20 mg una vez al día

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir se puede administrar junto con inhibidores de la bomba de protones sin necesidad de ajustar la dosis.

SEDANTES/HIPNÓTICOS

Buspirona

Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Triazolam Zolpidem

Midazolam

No se ha estudiado. Los

sedantes/hipnóticos son ampliamente metabolizados por el CYP3A.

La administración de forma conjunta con PREZISTA/ritonavir puede causar un gran aumento en la concentración de estos medicamentos.

En base a los datos de otros inhibidores de CYP3A, se espera que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean significativamente más altas cuando midazolam se administra por vía oral con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

Si PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra conjuntamente con midazolam parenteral, se puede producir un gran aumento en la concentración de esta benzodiazepina. Los datos del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren

un posible aumente de 3-4 veces los niveles plasmáticos de midazolam.

Se recomienda vigilancia clínica

cuando se administre de forma conjunta PREZISTA con estos sedantes/hipnóticos y se debe considerar una dosis menor de los sedantes/hipnóticos. PREZISTA con dosis bajas de ritonavir está contraindicado con triazolam.

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir está contraindicado con midazolam administrado por vía oral (ver sección 4.3); por otro lado, se debe utilizar con precaución la administración conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y midazolam parenteral.

Si PREZISTA con dosis bajas de ritonavir se coadministra con midazolam parenteral, se deberá administrar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en un entorno similar, que garantice una vigilancia médica estrecha del paciente y adecuado control médico en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar el ajuste de la dosis de midazolam, sobre todo si se administra más de una dosis de este medicamento.

† En pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del uso de PREZISTA con 100 mg de ritonavir y otros IP del VIH (p.ej., (fos)amprenavir, nelfinavir y tipranavir). De acuerdo con las guías de tratamiento actuales, por lo general no se recomienda el tratamiento dual con inhibidores de la proteasa.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

En general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el
VIH en mujeres embarazadas y por tanto, reducir el riesgo de trasmisión vertical del VIH al recién nacido se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el resultado del embarazo con el uso de darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios efectuados en animales, no han revelado efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el crecimiento postnatal (ver sección 5.3).
PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir sólo debe usarse en el embarazo, si el beneficio potencial justifica el posible riesgo.

Lactancia

No se sabe si darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir sí se excreta con la leche en esta especie y que en dosis altas (1.000 mg/kg/día) provoca
toxicidad. Debido tanto a la transmisión potencial del VIH como a poder producir reacciones adversas
en los lactantes, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia, si ellas reciben PREZISTA.

Fertilidad

No se dispone de datos del efecto de darunavir sobre la fertilidad de los seres humanos. En ratas no se han observado efectos de darunavir sobre el apareamiento ni la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de PREZISTA en combinación con ritonavir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, algunos pacientes describen mareos durante el tratamiento con regímenes que contienen PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, hecho que conviene tener en cuenta al valorar la capacidad de una persona para conducir o manejar maquinaria (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Durante el programa de desarrollo clínico (N=2.613 en pacientes que han sido tratados previamente y que han iniciado el tratamiento con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día), el 51,3% de
los pacientes experimentaron al menos una reacción adversa. La duración total media del tratamiento para los sujetos fue de 95,3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los
ensayos clínicos y de forma espontánea son diarrea, náuseas, exantema, cefalea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes de carácter grave son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea,
hepatitis y pirexia.
En el análisis a las 96 semanas, el perfil de seguridad de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes naïve, fue semejante al observado en pacientes que habían sido previamente tratados con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, excepto por las náuseas, las cuales fueron observadas más frecuentemente en pacientes naïve. Se produjeron náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en el análisis a las 192 semanas en pacientes naïve en los
que la duración media de tratamiento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día fue de
162,5 semanas.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran por categorías según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro
de cada categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen a continuación: muy frecuente
(? 1/10), frecuente (? 1/100 a < 1/10), poco frecuente (? 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a
< 1/1.000) y no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas en ensayos clínicos y post-comercialización

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Categoría de frecuencias

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

poco frecuente

herpes simple

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

poco frecuente

rara

trombocitopenia, neutropenia, anemia,

leucocitopenia

aumento del recuento de eosinófilos

Trastornos del sistema inmunológico

poco frecuente

síndrome inflamatorio de reconstitución inmune,

(medicamento) hipersensibilidad

Trastornos endocrinos

poco frecuente

hipotiroidismo, aumento sanguíneo de la

hormona estimulante del tiroides

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

frecuente

poco frecuente

diabetes mellitus, hipertrigliceridemia,

hipercolesterolemia, hiperlipidemia

gota, anorexia, pérdida de apetito, pérdida de

peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de las lipoproteínas de

alta densidad, aumento del apetito, polidipsia,

aumento de la lactasa deshidrogenasa sérica

Trastornos psiquiátricos

frecuente

poco frecuente

rara

insomnio

depresión, desorientación, ansiedad, trastornos del sueño, sueños anormales, pesadillas, pérdida de la libido

estado de confusión, alteración del estado de ánimo, agitación

Trastornos del sistema nervioso

frecuente

poco frecuente

rara

cefalea, neuropatía periférica, mareos

letargo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, trastorno de atención, alteración de la memoria, somnolencia

síncope, convulsión, ageusia, alteración del ritmo del sueño

Trastornos oculares

poco frecuente

rara

hiperemia conjuntival, xeroftalmía

alteración visual

Trastornos del oído y del laberinto

poco frecuente

vértigo

Trastornos cardiacos

poco frecuente

rara

infarto de miocardio, angina de pecho,

prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, taquicardia

infarto agudo de miocardio, bradicardia sinusal, palpitaciones

Trastornos vasculares

poco frecuente

hipertensión, rubor

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

poco frecuente

rara

disnea, tos, epistaxis, irritación de la garganta

rinorrea

Trastornos gastrointestinales

muy frecuente

frecuente

poco frecuente

rara

diarrea

vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento de la amilasa sérica, dispepsia, distensión abdominal, flatulencia

pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, estomatitis aftosa, arcadas, sequedad de boca, malestar abdominal, estreñimiento, aumento de la lipasa, eructo, disestesia oral

estomatitis, hematemesis, queilitis, labio seco, lengua saburral

Trastornos hepatobiliares

frecuente

poco frecuente

aumento de la alanina aminotransferasa

hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatomegalia, aumento de la transaminasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la gammaglutamil transferasa

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

frecuente

poco frecuente

raros

exantema (incluyendo macular, maculopapular,

papular, exantema eritematoso y prurítico), prurito

angioedema, exantema generalizado, dermatitis alérgica, urticaria, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, piel seca, pigmentación de uña

DRESS, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis, dermatitis seborreica, lesión en la piel, xeroderma

no conocida

necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis

exantemática aguda generalizada

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

poco frecuente

rara

mialgia, osteonecrosis, espasmos musculares,

debilidad muscular, artralgia, dolor en las extremidades, osteoporosis, aumento de la

creatina fosfoquinasa sérica

rigidez musculoesquelética, artritis, rigidez en las articulaciones

Trastornos renales y urinarios

poco frecuente

rara

insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal,

nefrolitiasis, aumento de creatinina sérica, proteinuria, bilirrubinuria, disuria, nocturia,

condición anormal de orinar frecuente

disminución del aclaramiento renal de la creatinina

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

poco frecuente

disfunción eréctil, ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

frecuente

poco frecuente

rara

astenia, fatiga

pirexia, dolor de pecho, edema periférico, malestar, sensación de calor, irritabilidad, dolor

escalofríos, sensación anormal, xerosis

Descripción de algunas reacciones adversas

Exantema

En los ensayos clínicos, el exantema fue mayoritariamente de leve a moderado, a menudo apareciendo en las primeras cuatro semanas de tratamiento y resolviéndose con la administración continua del medicamento. En casos de exantema cutáneo grave, ver las advertencias en la sección 4.4.
Durante el programa de desarrollo clínico de raltegravir en pacientes previamente tratados, el exantema, independientemente de la causalidad fue observado más frecuentemente en tratamientos con PREZISTA + raltegravir comparado con pacientes tratados con PREZISTA sin raltegravir o raltegravir sin PREZISTA. El exantema considerado por el investigador como relacionado con el fármaco ocurrió a frecuencias similares. La frecuencia de exantema ajustada a la exposición (todo debido a causalidad) fue de 10,9; 4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PYR), respectivamente; y el
exantema relacionado con el fármaco fue 2,4, 1,1 y 2,3 por 100 PYR, respectivamente. Los exantemas observados en estudios clínicos fueron de leves a moderados en gravedad y no resultaron en una interrupción de la terapia (ver sección 4.4).

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Alteraciones musculoesqueléticas

Con el uso de los inhibidores de la proteasa, sobre todo en combinación con los INTIs, se han descrito elevaciones de la CPK, mialgias, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.
Se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con factores de riesgo conocidos, con enfermedad por VIH avanzada o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado y prolongado (TARC). Se desconoce la frecuencia de dicho trastorno (ver sección 4.4).

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Hemorragia en pacientes hemofílicos

Se han notificado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que están recibiendo inhibidores de la proteasa antirretroviral (ver sección 4.4).

Población pediátrica

La evaluación de seguridad en pacientes pediátricos se basa en el análisis de los datos de seguridad a
48 semanas de tres ensayos Fase II. Se evaluaron las siguientes poblaciones de pacientes (ver sección
5.1):
? 80 pacientes pediátricos con infección por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 6 a
17 años de edad y con un peso de al menos 20 kg, que recibieron comprimidos de PREZISTA
con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
? 21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 3 a
menos de 6 años de edad y con un peso entre 10 kg y menos de 20 kg (16 participantes con peso de 15 kg a menos de 20 kg) que recibieron suspensión oral de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
? 12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 naïve al tratamiento ARV de entre 12 a 17 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, que recibieron comprimidos de PREZISTA con dosis
bajas de ritonavir una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 5.1).
En general, el perfil de seguridad en estos pacientes pediátricos fue similar al observado en la población adulta.

Otras poblaciones especiales

Pacientes co-infectados por virus de hepatitis B y/o C

Entre 1.968 pacientes previamente tratados que estaban recibiendo PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir 600/100 mg dos veces al día, 236 pacientes fueron co-infectados por hepatitis B
o C. Los pacientes co-infectados tuvieron mayor probabilidad de tener elevados los niveles de las transaminasas hepáticas en la situación basal y durante el tratamiento, que aquellos que no tenían
hepatitis viral crónica (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Existe una experiencia limitada en relación con la sobredosis aguda de PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir en el ser humano. Se han administrado a voluntarios sanos dosis únicas de hasta 3.200 mg de darunavir como solución oral sola y de hasta 1.600 mg de la formulación en comprimidos de darunavir en combinación con ritonavir, sin efectos sintomáticos adversos.
No hay un antídoto específico para la sobredosis de PREZISTA. El tratamiento de la sobredosis de PREZISTA consiste en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, la eliminación del principio activo no absorbido podrá conseguirse con emesis.
También puede emplearse el carbón activado para facilitar la eliminación del principio activo no absorbido. Puesto que darunavir se une en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis permita la eliminación de cantidades significativas del principio activo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, inhibidores de la proteasa, código ATC: J05AE10.

Mecanismo de acción

Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas codificadas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras e infecciosas.

Actividad antiviral in vitro

Darunavir es activo frente a las cepas de laboratorio y los aislamientos clínicos del VIH-1 y frente a las cepas de laboratorio del VIH-2 en las líneas celulares T, las células mononucleares de la sangre
periférica humana y los macrófagos/monocitos humanos infectados de forma aguda, con la mediana de
los valores de concentraciones eficaces al 50% (CE50) que oscilan entre 1,2 y 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir demuestra actividad antiviral in vitro frente a una amplia gama de cepas primarias de los grupos M (A, B, C, D, E, F, G) y O del VIH-1, con valores CE50 entre < 0,1 y 4,3 nM.
Estos valores CE50 son muy inferiores a los límites de concentración tóxica celular de 50%, que oscilan entre 87 ?M y >100 ?M.

Resistencia

La selección in vitro de virus resistentes a darunavir de una cepa salvaje de VIH-1 fue muy larga (> 3 años). Los virus seleccionados no crecieron en presencia de concentraciones de darunavir superiores a
400 nM. Los virus seleccionados en esas condiciones y que mostraron una sensibilidad menor a
darunavir (23-50 veces) contenían sustituciones de 2 a 4 aminoácidos en el gen de la proteasa. El descenso de la sensibilidad a darunavir en los virus emergentes en la selección experimental podría no ser explicada por las mutaciones emergentes de estas proteasas.
Los datos de los ensayos clínicos realizados en pacientes previamente tratados con TAR (el ensayo TITAN y el análisis conjunto de los ensayos POWER 1, 2 y 3 y los ensayos DUET 1 y 2) mostraron que la respuesta virológica a PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir fue disminuyendo cuando basalmente estaban presentes 3 o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V y L89V) o cuando estas mutaciones se desarrollaron durante el tratamiento.
El incremento del fold change en el valor CE50 de darunavir en la visita basal se asoció con la disminución de la respuesta virológica. Se identificaron puntos de corte inferior y superior de 10 y 40. Las cepas con fold change basal ≤ 10 son sensibles; las cepas con un fold change mayor de 10 a 40 desarrollaron una disminución de la sensibilidad; las cepas con fold change > 40 son resistentes (ver Resultados clínicos).
Virus aislados de los pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día que experimentaron fracaso virológico por rebote que fueron sensibles a tipranavir en la visita basal permanecieron sensibles a tipranavir después del tratamiento en la enorme mayoría de los casos.
Los ratios más bajos de desarrollo de resistencia al virus VIH se observaron en los pacientes naïve
tratados con TAR que son tratados por primera vez con darunavir en combinación con otros TAR.
La tabla siguiente muestra el desarrollo de mutaciones y pérdida de sensibilidad a los inhibidores de la proteasa en fracasos virológicos en la variable de los ensayos ARTEMIS, ODIN y TITAN.

ARTEMIS

ODIN

TITAN

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg una vez al día N=343

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg una vez al día N=294

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg dos veces al día

N=296

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg dos veces al día N=298

Número total de fracasos virológicosa, n (%)

Rebotadores

Pacientes nunca suprimidos

55 (16,0%)

39 (11,4%)

16 (4,7%)

65 (22,1%)

11 (3,7%)

54 (18,4%)

54 (18,2%)

11 (3,7%)

43 (14,5%)

31 (10,4%)

16 (5,4%)

15 (5,0%)

Número de pacientes con fracaso virológico y genotipos pareados basales/endpoint, desarrollando mutacionesb en el endpoint, n/N

Mutaciones primarias

(principales) en IP IP RAMs

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

6/28

10/28

Número de pacientes con fracaso virológico y fenotipos pareados basales/endpoint, mostrando pérdida de sensibilidad a inhibidores de la proteasa en el endpoint comparado con el estado basal, n/N

Inhibidores de proteasa darunavir amprenavir atazanavir

indinavir lopinavir saquinavir tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

a algoritmo TLOVR no FV censurado basado en carga viral < 50 copias/ml, excepto en el ensayo TITAN (carga viral < 400 copias/ml)

b listados de mutaciones IAS-USA

Resistencia cruzada

El fold change de darunavir fue menor de 10 veces para el 90% de 3.309 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o
tipranavir, lo que demuestra que los virus resistentes a la mayor parte de los IPs siguen siendo
sensibles a darunavir.
En los fracasos virológicos del ensayo ARTEMIS no se observó resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa.

Resultados clínicos

Pacientes adultos
Para ver los resultados del ensayo clínico realizado en pacientes adultos naïve al TAR, ir al Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 400 mg y 800 mg comprimidos o de la suspensión oral 100 mg/ml.

Eficacia de PREZISTA 600 mg dos veces al día administrado de forma conjunta con 100 mg de ritonavir dos veces al día en pacientes tratados previamente con antirretrovirales

La evidencia de la eficacia de PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg
dos veces al día) en pacientes previamente tratados con TAR, se basa en el análisis de 96 semanas del ensayo clínico TITAN de Fase III en pacientes naïve a lopinavir previamente tratados con TAR, en el análisis de 48 semanas del ensayo clínico Fase III ODIN en pacientes previamente tratados con TAR sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir, y sobre los datos de los análisis de 96 semanas de los ensayos en Fase IIb POWER 1 y 2, en pacientes previamente tratados con TAR con alto nivel de resistencia a IP.
TITAN es un ensayo Fase III aleatorizado, controlado, abierto que compara PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día) en pacientes adultos infectados por VIH-1 tratados previamente con TAR naïve a lopinavir. Ambos brazos usaron un régimen optimizado (OBR) consistiendo en al menos 2 antirretrovirales (ITIAN con o sin ITINAN).
La siguiente tabla muestra los datos de eficacia en el ensayo TITAN del análisis a las 48 semanas.

TITAN

Resultados

PREZISTA/ritonavir

600/100 mg dos veces al día + OBR

N=298

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día +

OBR

N=297

Diferencia de tratamiento (95% IC de diferencia)

Carga viral < 50 copias/mla

70,8% (211)

60,3% (179)

10,5% (2,9; 18,1)b

Mediana de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a partir del valor basal (x 106/l)c

88

81

a Imputaciones según el algoritmo TLOVR

b Basado en una aproximación normal de la diferencia en % de respuesta

c NC=F

En el análisis de 48 semanas se demostró (en el margen predefinido de no inferioridad del 12%) la no inferioridad en la respuesta virológica al tratamiento de PREZISTA/ritonavir, definida como el porcentaje de pacientes con nivel plasmático de ARN VIH-1 < 400 y < 50 copias/ml, tanto en el análisis por protocolo, como por intención de tratar. Estos resultados se confirmaron en el análisis de datos de 96 semanas de tratamiento en el ensayo TITAN, con un 60,4% de pacientes en el brazo de PREZISTA/ritonavir teniendo ARN VIH-1< 50 copias/ml en la semana 96, comparado al 55,2% en el brazo de lopinavir/ritonavir [diferencia: 5,2%, 95% IC (-2,8; 13,1)].

ODIN es un ensayo Fase III, aleatorizado, abierto que compara PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día versus PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día en pacientes infectados con el virus VIH-1 previamente tratados con TAR con la prueba de resistencia genotípica realizada en el screening no mostrando mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (p. ej. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) y una carga viral plasmática en el screening

> 1.000 copias/ml. El análisis de eficacia está basado en el tratamiento durante 48 semanas (ver la tabla de abajo). Ambos brazos usaron un tratamiento de base optimizado (TBO) de ≥ 2 ITIANs.

ODIN

Resultados

PREZISTA/ritonavir

800/100 mg una vez al día + TBO N=294

PREZISTA/ritonavir

600/100 mg dos veces al día + TBO

N=296

Diferencia de tratamiento

(95% IC de diferencia)

Carga viral

< 50 copias/mla

Con una carga viral en el estado basal (copias/ml)

< 100.000

≥ 100.000

Con un recuento de linfocitos CD4+ en el estado basal (x 106/l)

≥ 100

< 100

Con subtipo VIH-1

Tipo B

72,1% (212)

77,6% (198/255)

35,9% (14/39)

75,1% (184/245)

57,1% (28/49)

70,4% (126/179)

70,9% (210)

73,2% (194/265)

51,6% (16/31)

72,5% (187/258)

60,5% (23/38)

64,3% (128/199)

1,2% (-6,1; 8,5)b

4,4% (-3,0; 11,9)

-15,7% (-39,2; 7,7)

2,6% (-5,1; 10,3)

-3,4% (-24,5; 17,8)

6,1% (-3,4; 15,6)

Tipo AE Tipo C Otroc

90,5% (38/42)

72,7% (32/44)

55,2% (16/29)

91,2% (31/34)

78,8% (26/33)

83,3% (25/30)

-0,7% (-14,0; 12,6)

-6,1% (-2,6; 13,7)

-28,2% (-51,0;-5,3)

Cambio en la media del recuento de linfocitos CD4+ desde el estado basal (x 106/l)e

108

112

-5d (-25; 16)

a Imputaciones según algoritmo TLOVR

b Basado en una aproximación normal de la diferencia en % de respuesta

c Subtipos A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, y CRF06_CPX

d Diferencia en medias

e Imputaciones de la última observación llevada adelante

A las 48 semanas, la respuesta virológica, definida como el porcentaje de pacientes con el nivel de carga viral < 50 copias/ml, con tratamiento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día demostró ser no inferior (en el margen predefinido de no inferioridad de 12%) comparado a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, tanto por los análisis por ITT como por protocolo (PP).
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR
no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir o carga viral ≥ 100.000 copias/ml o recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l (ver sección 4.2 y 4.4). La disponibilidad de datos para pacientes con subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada.

POWER 1 y POWER 2 son ensayos aleatorizados y controlados, comparando PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un grupo control que recibió un régimen de inhibidores de la proteasa (IPs) seleccionados por el investigador en pacientes infectados por el VIH-1 que habían fracasado a más de un tratamiento previo que contuviera a un IP. Se usó un OBR formado por al menos dos ITIANs, con o sin enfuvirtida (ENF) en ambos ensayos.

En la tabla siguiente se muestran los datos de eficacia obtenidos en los análisis efectuados a las
48 semanas y 96 semanas en el conjunto de los ensayos POWER 1 y POWER 2.

Datos conjuntos de POWER 1 y POWER 2

Semana 48

Semana 96

Resultados

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg dos veces al día

n=131

Control n=124

Diferencia de tratamiento

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg dos veces al día

n=131

Control n=124

Diferencia de tratamiento

Carga viral

< 50 copias/mla

45,0% (59)

11,3% (14)

33,7% (23,4%; 44,1%)c

38,9% (51)

8,9% (11)

30,1% (20,1; 40,0)c

Media de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a partir del valor basal (x 106/l)b

103

17

86

(57; 114)c

133

15

118 (83,9; 153,4)c

a Imputaciones según algoritmo TLOVR

b Imputación de la última observación llevada adelante

c Intervalos de confianza del 95%.

Los análisis de datos durante 96 semanas de tratamiento en los ensayos POWER demostraron la eficacia antirretroviral mantenida en el tiempo y el beneficio inmunológico.
De los 59 pacientes que alcanzaron una supresión viral completa (<50 copias/ml) en la semana 48, 47 pacientes (el 80% de los respondedores en la semana 48) mantuvieron la respuesta en la semana 96.

Genotipo o fenotipo basal y respuesta virológica

Se demostró que el genotipo a nivel basal y el fold change de darunavir (cambio en la sensibilidad relativa a referencia) son un factor predictivo de respuesta virológica.

Proporción de pacientes (%) con respuesta (ARN VIH-1 <50 copias/ml en la semana 24) a PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) por genotipo basala y fold change de darunavir a nivel basal y por uso de enfuvirtida (ENF): Análisis de pacientes tratados de

los ensayos POWER y DUET.

Número de mutaciones basalesa

FC basal de DRVb

Respuesta (ARN del

VIH-1

< 50 copias/ml en la semana 24)

%, n/N

Todos los intervalos

0-2

3

? 4

Todos los intervalos

? 10

10-40

> 40

Todos los pacientes

45%

455/1.014

54%

359/660

39%

67/172

12%

20/171

45%

455/1.014

55%

364/659

29%

59/203

8%

9/118

Pacientes tratados previamente o no con ENFc

39%

290/741

50%

238/477

29%

35/120

7%

10/135

39%

290/741

51%

244/477

17%

25/147

5%

5/94

Pacientes no tratados previamente con ENFd (naïve)

60%

165/273

66%

121/183

62%

32/52

28%

10/36

60%

165/273

66%

120/182

61%

34/56

17%

4/24

a Número de mutaciones de la lista de mutaciones asociadas con una menor respuesta a PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V)

b fold change en EC

50

c “Pacientes tratados previamente o no con ENF” son pacientes que no usaron ENF o que usaron ENF pero no por primera vez

d “Pacientes no tratados previamente con ENF” son pacientes que usaron ENF por primera vez

Pacientes pediátricos

Para ver los resultados de los ensayos clínicos en pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV de entre 12 a 17 años de edad, consulte el Resumen de las Características del Producto para PREZISTA
400 mg y 800 mg comprimidos o PREZISTA 100 mg/ml suspensión oral.

Pacientes pediátricos previamente tratados con ARV de entre 6 años a menos de 18 años de edad, con un peso de al menos 20 kg

DELPHI es un ensayo abierto Fase II para evaluar la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir en 80 pacientes pediátricos con infección por el VIH-1 previamente tratados con ARV, de 6 a 17 años de edad que pesan al menos 20 kg. Estos

pacientes recibieron PREZISTA/ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 4.2 para posología recomendada por peso corporal). La respuesta
virológica se definió como una disminución de la carga viral del ARN plasmático del VIH-1 de al menos 1,0 log10 versus la basal.
En el estudio, los pacientes con riesgo de interrumpir el tratamiento debido a intolerancia a la solución oral de ritonavir (p. ej. aversión al gusto) se les permitió cambiar a la formulación de cápsula. De los
44 pacientes que tomaban solución oral ritonavir, 27 se cambiaron a la formulación de cápsulas de
100 mg y no se observaron cambios en seguridad debido al exceso de la dosis de ritonavir basada en el peso.

DELPHI

Resultados a la semana 48

PREZISTA/ritonavir

N=80

Pacientes (%) con ARN VIH-1 < 50 copias/mla

47,5% (38)

Media de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a partir del valor basalb

147

a Imputaciones según algoritmo TLOVR.

b Pacientes que no completaron el ensayo están imputados como fracaso: en los pacientes que interrumpieron prematuramente se imputa un cambio igual a 0.

Según el algoritmo de TLOVR de no tener en cuenta los pacientes sin fracaso virológico, 24 (30,0%) pacientes presentaron fracaso virológico, de los cuales 17 (21,3%) pacientes fueron rebotes y 7 (8,8%) pacientes fueron no respondedores.

Pacientes pediátricos previamente tratados con ARV de entre 3 a menos de 6 años de edad

La farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de PREZISTA/ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales fueron evaluadas en el ensayo ARIEL, un
ensayo Fase II, abierto realizado en 21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente
tratados con ARV y con edades entre 3 y menos de 6 años de edad y con un peso entre 10 kg y menos de 20 kg. Los pacientes recibieron una posología de tratamiento en función de su peso dos veces al
día; los pacientes con un peso entre 10 kg y menos de 15 kg recibieron 25/3 mg/kg de
darunavir/ritonavir dos veces al día, y los pacientes con un peso entre 15 kg y menos de 20 kg recibieron 375/50 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día. En la semana 48, se evaluó la respuesta virológica, definida como el porcentaje de pacientes con carga viral en plasma confirmada
< 50 copias/ml, en 16 pacientes pediátricos de 15 kg a menos de 20 kg y en 5 pacientes pediátricos de
10 kg a menos de 15 kg que recibieron PREZISTA/ritonavir en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 4.2 para las recomendaciones de dosis por peso corporal).

ARIEL

Resultados en la semana 48

PREZISTA/ritonavir

10 kg a < 15 kg

N=5

15 kg a < 20 kg

N=16

ARN del VIH-1 < 50 copias/mla

80,0% (4)

81,3% (13)

porcentaje de cambio de CD4+

desde el valor basalb

4

4

cambio medio en el recuento celular de CD4+ desde el valor basalb

16

241

a Imputaciones según el algoritmo TLOVR.

b NC=F

Hay datos limitados de eficacia en pacientes pediátricos con peso menor a 15 kg y no se puede hacer una recomendación sobre la posología.

Embarazo y posparto

Darunavir /ritonavir (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez al día) en combinación con un tratamiento de base fue evaluado en un ensayo clínico de 34 mujeres embarazadas (17 en cada brazo) durante el segundo y tercer trimestre, y posparto. La respuesta virológica se mantuvo a lo largo del periodo de estudio en ambos brazos. No ocurrió transmisión madre-hijo en los niños nacidos de
29 pacientes que estuvieron con tratamiento antirretroviral durante el parto. No hubo nuevos hallazgos de seguridad clínicamente relevantes comparados con el perfil de seguridad conocido de
darunavir/ritonavir en pacientes adultos infectados por el VIH-1 (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de darunavir, administrado de forma conjunta con ritonavir, se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH-1. La exposición a darunavir fue mayor en los pacientes infectados por el VIH-1 que en las personas sanas. La mayor exposición a darunavir de los pacientes infectados por el VIH-1, en comparación con las personas sanas, podría explicarse por las mayores concentraciones de la glucoproteína α1-ácida (GAA) de los primeros, que facilita la unión del fármaco a la GAA plasmática y, por tanto, el aumento de sus concentraciones plasmáticas.
Darunavir se metaboliza fundamentalmente a través del CYP3A. Ritonavir inhibe al CYP3A y, por tanto, incrementa considerablemente la concentración plasmática de darunavir.

Absorción

Después de su administración oral, la absorción de darunavir fue rápida. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco, en presencia de dosis bajas de ritonavir, suelen alcanzarse en 2,5-
4,0 horas.
La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de darunavir solo fue de aproximadamente un 37% y ascendió a aproximadamente un 82% en presencia de 100 mg de ritonavir administrados dos veces al día. El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir fue de un incremento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a darunavir cuando la dosis única de
600 mg de este último se administró por vía oral, combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día (ver sección 4.4).
Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de darunavir en presencia de una dosis baja de ritonavir es un 30% menor que cuando se administra con comida. Por tanto, los comprimidos de PREZISTA deben tomarse con ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no influye en la exposición a darunavir.

Distribución

Darunavir se une a las proteínas plasmáticas en una proporción aproximada de 95%. Darunavir se une sobre todo a la glucoproteína α1-ácida del plasma.
Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de darunavir solo, fue 88,1 ±
59,0 l (Media ± SD) y aumentó a 131 ± 49,9 l (Media ± SD) en presencia de 100 mg de ritonavir, dos veces al día.

Biotransformación

Los experimentos efectuados in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que darunavir experimenta fundamentalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir se metaboliza ampliamente en el
sistema CYP hepático y de forma casi exclusiva, por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo hecho en voluntarios sanos con 14C-darunavir demostró que la mayor parte de la radioactividad del plasma medida después de una dosis única de 400/100 mg de darunavir con ritonavir se debe al principio activo original. En el ser humano se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir; todos ellos con una actividad que es al menos 10 veces inferior a la de darunavir contra el VIH de tipo salvaje.

Eliminación

Después de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir con ritonavir, aproximadamente 79,5% y 13,9%
de la cantidad administrada, se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente. Aproximadamente 41,2% y 7,7% de la dosis recuperada en las heces y en la orina respectivamente, correspondieron a darunavir intacto. La semivida de eliminación terminal de darunavir fue de aproximadamente 15 horas cuando se combinó con ritonavir.
Los aclaramientos intravenosos de darunavir solo (150 mg) y en presencia de dosis bajas de ritonavir fueron de 32,8 l/hora y 5,9 l/hora, respectivamente.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en 74 pacientes pediátricos previamente tratados de 6 a 17 años de edad que pesan al menos 20 kg, mostró que la dosis administrada de PREZISTA/ritonavir basada en el peso corporal dio lugar a una exposición de darunavir comparable a la de adultos que habían recibido PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (ver sección 4.2).
La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en 14 pacientes pediátricos previamente tratados de 3 a menos de 6 años de edad y con un peso entre al menos 15 kg y menos de 20 kg, mostró que el resultado en la exposición a darunavir de dosis en función del peso era comparable al alcanzado en los adultos que habían recibido 600/100 mg de PREZISTA/ritonavir dos veces al día (ver sección 4.2).
La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 12 pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV, de edades de entre 12 y menos de 18 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, mostró que la dosis administrada de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día resulta en una exposición a darunavir que era comparable a la alcanzada en los pacientes adultos que recibían PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día. Por tanto, se puede utilizar la misma dosis una vez al día en pacientes adolescentes previamente tratados de entre 12 y menos de
18 años de edad y al menos 40 kg de peso sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV- RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x
106/l (ver sección 4.2).

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 10 pacientes pediátricos previamente tratados, de 3 a menos de 6 años y con un peso de al menos 14 kg a menos
de 20 kg, mostró que las dosis basadas en el peso como resultado de la exposición a darunavir eran
comparables a las alcanzadas en adultos que recibían PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día (ver sección 4.2). Además, el modelo farmacocinético y la simulación de las exposiciones a darunavir en los pacientes pediátricos a lo largo de las edades de 3 a menos de 18 años confirmó la exposición a darunavir observada en los ensayos clínicos y permitió identificar las pautas posólogicas de PREZISTA/ritonavir una vez al día basadas en el peso para los pacientes pediátricos con un peso de al menos 15 kg que eran pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV o previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+≥ 100 células x 106/l (ver sección 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Población de edad avanzada

El análisis farmacocinético de población de los pacientes infectados por el VIH demostró que la farmacocinética de darunavir no difiere considerablemente en el intervalo de edad (18 a 75 años)
estudiado (n = 12 pacientes, edad ≥ 65 años) (ver sección 4.4). Sin embargo, en pacientes mayores de
65 años, estaban disponibles sólo datos limitados.

Género

El análisis farmacocinético de población demostró una exposición a darunavir ligeramente mayor (16,8%) en las mujeres infectadas por el VIH, en comparación con los varones. Esta diferencia no es clínicamente importante.

Insuficiencia renal

Los resultados de un estudio de balance de masa efectuado con 14C-darunavir con ritonavir demostraron que aproximadamente el 7,7% de la dosis administrada se excreta intacta por la orina.
Aunque darunavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, el análisis farmacocinético de esta población demostró que la farmacocinética de darunavir no se altera de manera significativa en los pacientes infectados por el VIH que presentan una insuficiencia renal moderada (AclCr de 30–
60 ml/min, n=20) (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática

Darunavir se metaboliza y elimina fundamentalmente por el hígado. En un ensayo de dosis múltiple con PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se demostró que las concentraciones plasmáticas totales de darunavir en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, n=8) y moderada (Child-Pugh Clase B, n=8) fueron comparables con las de los sujetos sanos. Sin embargo, las concentraciones libres de darunavir fueron
aproximadamente 55% (Child-Pugh Clase A) y 100% (Child-Pugh Clase B) más altas, respectivamente. La importancia clínica de este incremento se desconoce, por lo tanto, PREZISTA se debe usar con precaución. Todavía no se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de darunavir (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Embarazo y posparto

La exposición a darunavir total y ritonavir después de tomar darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día y darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día como parte de un tratamiento antirretroviral fue
en general más baja durante el embarazo comparado con el posparto. Sin embargo, para darunavir libre (es decir, activo), los parámetros farmacocinéticos estuvieron menos reducidos durante el
embarazo comparado con el posparto, debido al aumento de la fracción libre de darunavir durante el embarazo en comparación con el posparto.

Resultados farmacocinéticos de darunavir total después de la administración de darunavir/ritonavir a dosis de 600/100 mg dos veces al día como parte de un tratamiento antirretroviral, durante el segundo trimestre de embarazo, el tercer trimestre de embarazo y posparto

Farmacocinética de darunavir total (media ± DE)

Segundo trimestre de embarazo (n=11)a

Tercer trimestre de embarazo (n=11)

Posparto

(6-12 semanas) (n=11)

Cmax, ng/ml

4.601 ± 1.125

5.111 ± 1.517

6.499 ± 2.411

AUC12h, ng.h/ml

38.950 ± 10.010

43.700 ± 16.400

55.300 ± 27.020

Cmin, ng/mlb

1.980 ± 839,9

2.498 ± 1.193

2.711 ± 2.268

a n=10 para AUC

12h

b excluyendo el valor de C

por debajo de Límite Inferior de Cuantificación, n=10 para posparto

Resultados farmacocinéticos de darunavir total después de la administración de darunavir/ritonavir a dosis de 800/100 mg una vez al día como parte de un tratamiento antirretroviral, durante el segundo trimestre de embarazo, el tercer trimestre de embarazo y posparto

Farmacocinética de darunavir total (media ± DE)

Segundo trimestre de embarazo (n=16)

Tercer trimestre de embarazo (n=14)

Posparto

(6-12 semanas) (n=15)

Cmax, ng/ml

4.988 ± 1.551

5.138 ± 1.243

7.445 ± 1.674

AUC24h, ng.h/ml

61.303 ± 16.232

60.439 ± 14.052

94.529 ± 28.572

Cmin, ng/mla

1.193 ± 509

1.098 ± 609

1.572 ± 1.108

a n=12 para posparto, n=15 para segundo trimestre y n=14 para tercer trimestre

En las mujeres que reciben darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día durante el segundo trimestre de embarazo, los valores medios intra- individuales de Cmax, AUC12h y Cmin para darunavir total fueron 28%, 24% y 17% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto; durante el tercer trimestre de embarazo, los valores de Cmax, AUC12h y Cmin para darunavir total fueron 19%, 17% más bajos y 2% más altos, respectivamente, en comparación con posparto.
En las mujeres que reciben darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día durante el segundo trimestre de embarazo, los valores medios intra- individuales de Cmax, AUC24h y Cmin para darunavir total fueron
34%, 34% y 32% más bajos, respectivamente, en comparación con posparto; durante el tercer
trimestre de embarazo, los valores de Cmax, AUC24h y Cmin para darunavir total fueron 31%, 35% y
50% más bajos, respectivamente, en comparación con posparto.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se han realizado estudios de toxicología en animales que han sido expuestos a niveles de exposición clínicos, con darunavir sin combinar en ratones, ratas y perros y en combinación con ritonavir en ratas y perros.
En los estudios sobre toxicidad con dosis repetidas llevados a cabo en ratones, ratas y perros, se observaron únicamente efectos moderados de darunavir. En roedores, los órganos diana identificados fueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación de la sangre, el hígado y el tiroides. Se constató un descenso variable pero limitado de los parámetros eritrocitarios, junto con elevación del tiempo parcial de tromboplastina.
Se observaron cambios en el hígado (hipertrofia hepatocitaria, vacuolización, aumento de enzimas hepáticas) y en el tiroides (hipertrofia folicular). En la rata, la combinación de darunavir con ritonavir, conduce a un pequeño incremento en el efecto sobre parámetros eritrocitarios, hígado y tiroides y aumento de incidencia de fibrosis en los islotes pancreáticos (sólo en ratas masculinas) comparado con tratamiento con darunavir solo. En el perro, no se hallaron signos de toxicidad importantes ni órganos diana hasta exposiciones equivalentes a la exposición clínica con la dosis recomendada.
En un estudio realizado en ratas, el número de cuerpos lúteos e implantaciones fueron inferiores en los casos de toxicidad materna. Por otro lado, no se constataron efectos sobre el apareamiento ni la fertilidad con la administración de dosis de darunavir de hasta 1.000 mg/kg/día y niveles de exposición inferiores (área bajo la curva de 0,5 veces) a los del ser humano con la dosis clínicamente recomendada. Con valores similares de darunavir solo no se hallaron signos de teratogenia en ratas y conejos, ni tampoco en ratones tratados con el fármaco en combinación con ritonavir. Los niveles de exposición fueron inferiores a los alcanzados en el hombre con la dosis clínica recomendada. En un estudio de desarrollo pre y postnatal efectuado en ratas, darunavir administrado con y sin ritonavir, produjo una disminución transitoria del aumento del peso corporal de las crías pre-destete y hubo un retraso leve de la apertura de ojos y oídos. Darunavir en combinación con ritonavir causó una
reducción del número de crías de rata que presentaron la respuesta refleja hacia el día 15 de lactancia y una supervivencia reducida de las crías durante la lactancia. Estos efectos pueden ser atribuidos a la
exposición de las crías al principio activo en la leche materna y/o la toxicidad materna. Después del
destete, no se apreciaron alteraciones funcionales asociadas a darunavir solo o combinado con ritonavir. En ratas jóvenes que reciben darunavir hasta los días 23-26, se observó un incremento de la mortalidad, y convulsiones en algunos animales. La exposición en plasma, hígado y cerebro fue considerablemente más alta que en ratas adultas después de dosis comparables en mg/kg entre los días
5 y 11 de vida. Después del día 23 de vida, la exposición fue comparable a la de las ratas adultas. El aumento de la exposición fue probablemente -al menos en parte- debido a la inmadurez de las enzimas
que metabolizaban el fármaco en animales juveniles. No se observó mortalidad relacionada con el
tratamiento en las ratas juveniles con dosis de 1.000 mg/kg de darunavir (dosis simple) en el día 26 de vida o en 500 mg/kg (dosis repetida) a partir del día 23 al 50 de vida, y las exposiciones y el perfil de
toxicidad fueron comparables con las observadas en las ratas adultas.
PREZISTA con dosis bajas de ritonavir no se debe usar en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad, debido a las incertidumbres en cuanto a la velocidad de desarrollo de la barrera
hematoencefálica y de las enzimas hepáticas.
Se evaluó el potencial cancerígeno de darunavir mediante la administración oral masiva a ratones y ratas hasta 104 semanas. Se administraron dosis diarias de 150, 450 y 1.000 mg/kg a ratones y dosis de
50, 150 y 500 mg/kg a ratas. Se observaron incrementos dosis-dependientes de la incidencia de
adenomas hepatocelulares y carcinomas, en machos y hembras de ambas especies. En ratas masculinas se observó adenoma folicular de células tiroideas. La administración de darunavir, en ratones o ratas, no causó un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de ningún otro tumor o neoplasia benigno o maligno. Los tumores hepatocelulares y de tiroides observados en roedores, se considera
que son de importancia limitada en humanos. La administración repetida de darunavir a ratas, originó la inducción de enzimas microsomales hepáticas y aumentó la eliminación de la hormona tiroidea, que predispone a ratas, pero no a humanos, a neoplasias de tiroides. En las dosis más altas ensayadas, las
exposiciones sistémicas de darunavir (basadas en el AUC) fueron de entre 0,4 a 0,7 veces (ratones) y de 0,7 a 1 veces (ratas), las observadas en humanos a las dosis terapéuticas recomendadas.
Después de 2 años de administración de darunavir a exposiciones iguales o por debajo de la
exposición humana, se observaron cambios en el riñón de ratones (nefrosis) y ratas (nefropatía crónica progresiva).
Darunavir no fue mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo ensayo de mutación bacteriana inversa (Ames), aberración cromosómica en linfocitos humanos y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Sílice coloidal anhidra Crospovidona

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido

Poli(vinil alcohol) – parcialmente hidrolizado
Macrogol 3350
Dióxido de titanio (E171) Talco

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de plástico blanco opaco de 160 ml de polietileno de alta densidad (HDPE) que contiene 240 comprimidos, provisto de tapón de polipropileno (PP) con cierre de seguridad resistente a la manipulación por niños.
Caja con tamaño para un frasco.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/380/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12 de febrero de 2007
Fecha de la última renovación: 19 de septiembre de 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PREZISTA 300 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de darunavir (como etanolato). Excipiente con efecto conocido: cada comprimido contiene 1,375 mg de amarillo ocaso FCF (E110).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.
Comprimido ovalado de color naranja de 17,3 mm marcado con “300MG” en una cara y “TMC114”
en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

PREZISTA, administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamiento de pacientes con infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
PREZISTA 300 mg comprimidos puede utilizarse para proporcionar adecuadas pautas posológicas
(ver sección 4.2):
· Para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana VIH-1 en pacientes adultos previamente tratados con tratamiento antirretroviral (TAR), incluyendo aquellos que han sido ampliamente pretratados.
· Para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en pacientes pediátricos a partir de los 3 años de edad y con al menos 15 kg de peso.
Antes de iniciar el tratamiento con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, es preciso prestar una especial atención al historial de tratamiento del paciente y las mutaciones asociadas con agentes diferentes. El uso de PREZISTA debe guiarse por el historial de tratamiento y el análisis del genotipo o fenotipo (cuando proceda).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Una vez que se inicie el tratamiento con PREZISTA, se debe advertir a los pacientes que no cambien la dosis, ni la forma de la dosis, ni interrumpan el tratamiento sin consultar con su médico.

Posología

PREZISTA debe administrarse siempre por vía oral junto con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. En consecuencia, debe consultarse el Resumen de las Características del Producto de ritonavir antes de instaurar el tratamiento con PREZISTA.
PREZISTA también está disponible en suspensión oral para el uso en pacientes con dificultad para tragar los comprimidos de PREZISTA (por favor consulte la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de PREZISTA suspensión oral).

Pacientes adultos previamente tratados con TAR

La pauta posológica recomendada es 600 mg dos veces al día tomada con ritonavir 100 mg dos veces al día tomada con alimentos. PREZISTA 300 mg comprimidos se puede usar para obtener la pauta
posológica de 600 mg dos veces al día.
El uso de comprimidos de 75 mg y 150 mg para alcanzar la dosis recomendada es apropiado cuando hay una posibilidad de hipersensibilidad frente a agentes colorantes específicos, o dificultad para tragar los comprimidos de 300 mg.
Se puede usar una pauta posológica de 800 mg una vez al día junto con 150 mg de cobicistat una vez
al día o 100 mg de ritonavir una vez al día tomada con alimento en pacientes previamente tratados con medicamentos antirretrovirales sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l (ver el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 400 mg y 800 mg comprimidos).
* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Pacientes adultos sin tratamiento ARV previo (naïve)

Para pacientes naïve consultar las recomendaciones posológicas en el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 400 mg y 800 mg comprimidos.

Pacientes pediátricos sin tratamiento antirretroviral previo (naïve) (de entre 3 a 17 años de edad y al menos 15 kilogramos de peso).

La dosis de PREZISTA y ritonavir basada en función del peso en pacientes pediátricos se detalla en la
tabla siguiente.

Dosis recomendada de comprimidos de PREZISTA y ritonavira para el tratamiento de pacientes pediátricos (3 a 17 años) sin tratamiento antirretroviral previo (naïve)

Peso corporal (kg)

Dosis (una vez al día con comida)

? 15 kg a < 30 kg

600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una vez al día

? 30 kg a < 40 kg

675 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una vez al día

? 40 kg

800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una vez al día

a solución oral de ritonavir: 80 mg/ml

Pacientes pediátricos previamente tratados con ARV (de entre 3 a 17 años de edad y un peso de al menos 15 kg)

Se recomienda utilizar de forma habitual una pauta de PREZISTA dos veces al día junto con ritonavir
tomada con alimento.
Se puede utilizar una pauta posológica de PREZISTA administrada con ritonavir una vez al día con alimentos en pacientes con experiencia previa a medicamentos antirretrovirales sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l.
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V
La dosis recomendada de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir para pacientes pediátricos se basa en el peso corporal. La dosis para adultos de PREZISTA/ritonavir (600/100 mg dos veces al día o
800/100 mg una vez al día) se puede usar en pacientes pediátricos de 40 kg o más.

Dosis recomendada para el tratamiento de pacientes pediátricos previamente tratados (de 3 a

17 años) para comprimidos de PREZISTA y ritonavira

Peso corporal (kg)

Dosis (una vez al día con

comida)

Dosis (dos veces al día con comida)

≥ 15 kg–< 30 kg

600 mg PREZISTA/100 mg

ritonavir una vez al día

375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir

dos veces al día

≥ 30 kg–< 40 kg

675 mg PREZISTA/100 mg

ritonavir una vez al día

450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir

dos veces al día

≥ 40 kg 800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una vez al día

a solución oral de ritonavir: 80 mg/ml

600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir dos veces al día
En los pacientes pediátricos previamente tratados con ARV está recomendado el test genotípico del VIH. Sin embargo, cuando el test genotípico no está disponible, la pauta posológica de PREZISTA/ritonavir una vez al día está recomendada en los pacientes pediátricos previamente no tratados con inhibidores de la proteasa del VIH (naïve) y la pauta de dos veces al día está recomendada en los pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa del VIH.
Cuando hay posibilidad de hipersensibilidad a agentes colorantes específicos podría ser apropiado el uso sólo de comprimidos de 75 mg y 150 mg o de la suspensión oral de 100 mg/ml para conseguir la dosis recomendada de PREZISTA.

Recomendación sobre dosis omitidas

Se indicará a los pacientes que en el caso de que una dosis de PREZISTA y/o ritonavir fuera olvidada y no hubieran pasado más de 6 horas desde la hora habitual, tomen la dosis prescrita de PREZISTA y
ritonavir junto con algún alimento lo antes posible. Si advierten el olvido 6 horas más tarde de la hora habitual, no deben tomar la dosis omitida, sino que el paciente debe reanudar la pauta posológica
habitual.
Esta recomendación está basada en la semivida de 15 horas de darunavir en presencia de ritonavir y en el intervalo de dosis recomendado de aproximadamente cada 12 horas.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

En esta población la información disponible es limitada, y por lo tanto, en este grupo de edad
PREZISTA se debe usar con cuidado (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Darunavir se metaboliza por el sistema hepático. En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child- Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B) no se recomienda ajuste de dosis, sin embargo,
PREZISTA se debe usar con precaución en estos pacientes. No hay datos farmacocinéticos disponibles
en pacientes con insuficiencia hepática grave. La insuficiencia hepática grave puede causar un aumento de la exposición de darunavir y un empeoramiento de su perfil de seguridad. Por lo tanto, no se debe usar PREZISTA en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No es preciso ajustar las dosis en los pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 5.2).

Pacientes pediátricos

PREZISTA/ritonavir no se debe utilizar en niños con un peso corporal menor de 15 kg dado que no se ha utilizado la dosis para esta población en un número suficiente de pacientes (ver sección 5.1).
PREZISTA/ritonavir no se debe utilizar en niños menores de 3 años de edad debido a problemas de
seguridad (ver secciones 4.4 y 5.3).
Se ha analizado la exposición a darunavir en adolescentes naïve al tratamiento de entre 12 a 17 años de edad con un peso de al menos 40 kg que fueron tratados con PREZISTA 800 mg una vez al día y ésta se encontró dentro del rango terapéutico tal y como se ha establecido en los pacientes adultos que recibieron PREZISTA 800 mg una vez al día. En consecuencia, dado que también se ha registrado PREZISTA una vez al día para el tratamiento de los pacientes adultos previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l, la misma indicación de PREZISTA una vez al día se aplica a los niñospreviamente tratados de entre 3 y 17 años de edad con un peso de al menos
15 kg.

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Embarazo y posparto

No se requiere ajuste de dosis de darunavir/ritonavir durante el embarazo y posparto. Prezista se debe utilizar durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo (ver las
secciones 4.4, 4.6 y 5.2).

Forma de administración

Se indicará a los pacientes que tomen PREZISTA con dosis bajas de ritonavir dentro de los
30 minutos después de terminar una comida. El tipo de alimento no afecta a la exposición a darunavir
(ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).
La combinación de rifampicina y PREZISTA junto con dosis bajas de ritonavir (ver sección 4.5). La administración concomitante con la combinación de lopinavir/ritonavir (ver sección 4.5).
La administración concomitante con los medicamentos a base de plantas que contienen hierba de San
Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.5).
La administración concomitante de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir junto con principios
activos cuya eliminación depende en gran medida de CYP3A y en los que concentraciones plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales. Estos principios activos
incluyen p.ej.:
- alfuzosina (antagonista alfa 1-adrenoreceptor)
- amiodarona, bepridilo, dronedarona, quinidina, ranolazina, lidocaína sistémica
(antiarrítmicos/antianginosos)
- astemizol, terfenadina (antihistamínicos)
- colchicina cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia hepática renal y/o hepática
(antigotoso) (ver sección 4.5)
- derivados del cornezuelo de centeno (p.ej., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)
- elbasvir/grazoprevir (antiviral de acción directa para el virus de la hepatitis C)
- cisaprida (fármacos con acción sobre la motilidad gastrointestinal)
- lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol (antipsicóticos/neurolépticos) (ver sección 4.5)
- triazolam, midazolam administrado por vía oral (sedantes/hipnóticos) (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5)
- sildenafilo - cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafilo
(inhibidores de PDE-5)
- simvastatina y lovastatina (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) (ver sección 4.5)
- ticagrelor (antiagregante plaquetario) (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.
Se aconseja una evaluación regular de la respuesta virológica. Para ajustar la carencia o pérdida de respuesta virológica, se deben realizar pruebas de resistencia.
PREZISTA sólo debe administrarse en combinación con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético (ver sección 5.2).
El incremento de la dosis de ritonavir por encima de lo recomendado en la sección 4.2, no modificó significativamente las concentraciones de darunavir y, por lo tanto, esta práctica no está recomendada.
Darunavir se une en su mayor parte a la glucoproteína α1-ácido. Esta unión a la proteína plasmática depende de la concentración, indicativo de la saturación del enlace. Por lo tanto, no se puede descartar el desplazamiento de la proteína de fármacos con gran afinidad por la glucoproteína α1-ácido (ver sección 4.5).

Pacientes previamente tratados con TAR – administración una vez al día

PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones
asociadas a resistencia a darunavir o con una carga viral ≥ 100.000 copias/ml o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l (ver sección 4.2).No se han estudiado en esta población las combinaciones con otros tratamientos de base optimizados (TBOs) aparte de las combinaciones con
≥ 2 ITIANs. La disponibilidad de datos para subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada
(ver sección 5.1).

Población pediátrica

No se recomienda el uso de PREZISTA en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o que pesan menos de 15 kilogramos de peso (ver secciones 4.2 y 5.3).

Embarazo

Se debe utilizar Prezista durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo. Se debe tener precaución en las mujeres embarazadas que tomen medicamentos concomitantes que puedan provocar mayor descenso en la exposición de darunavir (ver las secciones 4.5 y 5.2).

Población de edad avanzada

Se dispone de información limitada sobre el uso de PREZISTA en pacientes de 65 años o más, por lo que la administración de PREZISTA a pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, dada la frecuencia mayor de deterioro de la función hepática y de enfermedades concomitantes u otras medicaciones (ver secciones 4.2 y 5.2).

Exantemas cutáneos graves

Durante el programa de desarrollo clínico (N=3.063), se han notificado en el 0,4% de los pacientes, exantemas cutáneos graves, que pueden venir acompañados de fiebre y/o elevación de las
transaminasas. En raras ocasiones (< 0,1%), se han notificado DRESS (Síndrome de Hipersensibilidad
Sistémico con Eosinofilia) y Síndrome de Stevens-Johnson, así como necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada durante el periodo de post-comercialización. El
tratamiento con PREZISTA/ritonavir debe ser interrumpido inmediatamente si aparecen signos o
síntomas de exantema cutáneo grave. Éstos pueden incluir, aunque no están limitados a, exantema grave o exantema acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones bucales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.
El exantema ocurre más frecuentemente en pacientes previamente tratados que reciben una pauta terapéutica consistente en PREZISTA + raltegravir comparado con pacientes tratados con PREZISTA sin raltegravir o raltegravir sin PREZISTA (ver sección 4.8).
Darunavir contiene una molécula sulfonamida. PREZISTA se debe usar con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfamidas.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatitis inducida por medicamentos (por ej. hepatitis aguda, hepatitis citolítica) al administrar PREZISTA. Durante el programa de desarrollo clínico (N=3.063), se notificó hepatitis en el 0,5% de los pacientes que estaban recibiendo terapia antirretroviral en combinación con
PREZISTA/ritonavir. En pacientes que previamente hayan sufrido una disfunción hepática, incluyendo hepatitis activa crónica B o C, tienen un aumento del riesgo de padecer alteraciones de la función hepática incluyendo reacciones adversas hepáticos graves y potencialmente letales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte la información relevante de estos medicamentos.
Previamente al inicio de la terapia con PREZISTA/ritonavir, se deben llevar a cabo las pruebas de laboratorio adecuadas y los pacientes deben, asimismo estar monitorizados durante el tratamiento. Se debe considerar la monitorización del aumento de AST/ALT en aquellos pacientes con enfermedades crónicas subyacentes tales como hepatitis crónica, cirrosis, o en pacientes que tenían transaminasas elevadas previas al tratamiento, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir.
Si tiene lugar cualquier prueba o evidencia en la que surja una nueva disfunción hepática o haya un empeoramiento de la misma (incluyendo cualquier elevación clínica significativa de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia) en pacientes que utilizan PREZISTA/ritonavir, se debe considerar interrumpir o suspender el tratamiento inmediatamente.

Pacientes con enfermedades concomitantes

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de PREZISTA en pacientes con enfermedades hepáticas graves subyacentes, por lo tanto, PREZISTA está contraindicado en pacientes con insuficiencia
hepática grave. Debido a un incremento en las concentraciones plasmáticas libres de darunavir,
PREZISTA se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).

Insuficiencia renal

No se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología en pacientes con insuficiencia renal. Tanto darunavir como ritonavir presentan una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que
no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su eliminación de forma
significativa. Por lo tanto, para estos pacientes no se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología (ver secciones 4.2 y 5.2).

Pacientes hemofílicos

Se ha descrito un incremento de la frecuencia de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en los pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la
proteasa. Algunos de estos pacientes recibieron tratamiento adicional con factor VIII. En más de la
mitad de los casos descritos, la administración de IPs se mantuvo o se reinició, si se había interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque el mecanismo de acción no
se ha dilucidado. Así pues, debe informarse a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un
incremento de las hemorragias.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Osteonecrosis

Aunque se considera que su etiología es multifactorial (incluyendo empleo de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, mayor índice de masa corporal) se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o que hayan estado
expuestos a tratamiento antirretroviral combinado (TARC) durante mucho tiempo. Debe indicarse a
los pacientes que acudan a un servicio de atención sanitaria en caso de padecer dolores o rigidez de las articulaciones o dificultad para moverse.

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Cuando se inicia un tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos o latentes, y provocar situaciones clínicas graves o un empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Algunos ejemplos de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (conocido previamente como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y proceder a su tratamiento cuando se considere necesario. Además, en ensayos clínicos con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, se ha observado la reactivación de herpes simplex y herpes zóster.
También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).

Interacciones con otros medicamentos

Varios de los estudios de interacción han sido realizados con darunavir a dosis más bajas de las recomendadas. Los efectos en la administración de forma conjunta de medicamentos pueden ser subestimados y puede estar indicada la supervisión clínica de seguridad. Para más detalles de interacciones con otros medicamentos ver sección 4.5.
Efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día. Ver el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 75 mg, 150 mg o
600 mg comprimidos (ver sección 4.5).
Los comprimidos de PREZISTA contienen amarillo ocaso FCF (E110) que puede producir reacciones alérgicas.
En pacientes tratados con colchicina e inhibidores fuertes del CYP3A y de la glicoproteína P (gp-P; ver secciones 4.3 y 4.5), se han notificado interacciones con medicamentos, letales y potencialmente mortales.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
Darunavir y ritonavir son inhibidores del CYP3A, CYP2D6 y gp-P. La administración concomitante de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la vía de CYP3A y/o CYP2D6 o transportados por gp-P, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente incremento o prolongación de su efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas.
PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentos que dependan en gran medida de CYP3A para su eliminación y en los que un aumento de la exposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o que puedan causar la muerte (índice terapéutico estrecho) (ver sección 4.3).
El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir, consistió en un incremento aproximado de
14 veces de la exposición sistémica a darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Por lo tanto, PREZISTA sólo debe administrarse en combinación con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético (ver secciones 4.4 y 5.2).
Un ensayo clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 en presencia de PREZISTA/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de dosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y por el CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.
Aunque el efecto sobre CYP2C8 sólo haya sido estudiado in vitro, la administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) pueden causar disminución de la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.
Ritonavir inhibe los transportadores de la glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3, y la administración conjunta con sustratos de estos transportadores puede provocar un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos componentes (p.ej., etexilato de dabigatrán, digoxina, estatinas y bosentán, ver la tabla de interacciones de abajo).

Medicamentos que afectan a la exposición a darunavir/ritonavir

Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de la isoforma CYP3A. Cabe esperar que los medicamentos inductores de la actividad del CYP3A aumenten la eliminación de darunavir y ritonavir,
lo cual, causaría una reducción de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir (p.ej., rifampicina, hierba de San Juan, lopinavir).
La administración de forma conjunta de darunavir y ritonavir con otros medicamentos inhibidores del CYP3A, puede reducir la eliminación de darunavir y ritonavir y por lo tanto, aumentar sus concentraciones plasmáticas (p.ej., indinavir, azoles sistémicos como ketoconazol y clotrimazol).
Estas interacciones se describen en la tabla de interacciones que figura a continuación.

Tabla de interacciones

La tabla siguiente recoge las interacciones entre PREZISTA/ritonavir y los antirretrovirales y
medicamentos distintos de los antirretrovirales (“ND” no determinado). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la media del ratio
geométrico, siendo dentro (↔), por debajo (↓) o superior (↑) del intervalo 80-125%.
Algunos de los estudios de interacción (indicados por # en la tabla siguiente) se realizaron con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con un régimen diferente de administración (ver sección 4.2
Posología). Por tanto, es posible que se hayan subestimado los efectos sobre los medicamentos administrados de forma conjunta y que esté indicada la monitorización clínica de seguridad.

INTERACCIONES Y DOSIS RECOMENDADAS CON OTROS MEDICAMENTOS

Medicamentos por áreas terapéuticas

Interacción

Variación de la media geométrica (%)

Recomendaciones relativas a la administración de forma conjunta

ANTIRRETROVIRALES DEL VIH

Inhibidores de la integrasa

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 22%

dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔*

* Utilizando comparaciones cruzadas de estudios con datos previos farmacocinéticos

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir y dolutegravir se pueden utilizar sin ajustar la dosis.

Elvitegravir

elvitegravir AUC ↔

elvitegravir Cmin ↔ elvitegravir Cmax ↔ darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 17% darunavir Cmax ↔

Cuando se utiliza PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir (600/100 mg dos veces al día) en combinación con elvitegravir, la dosis de elvitegravir debe ser 150 mg una vez al día.

No se ha establecido la farmacocinética y recomendaciones de posología para distintas dosis de darunavir ni para elvitegravir/cobicistat. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir a dosis distintas de

600/100 mg dos veces al día con elvitegravir. La administración de forma conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y elvitegravir en presencia de cobicistat no está recomendada.

Raltegravir

Algunos de los estudios sugieren que

raltegravir puede provocar una disminución ligera en las concentraciones plasmáticas de darunavir.

Hasta el momento el efecto de

raltegravir en las concentraciones plasmáticas de darunavir no parece ser clínicamente relevante. PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se puede utilizar con raltegravir sin ajuste de dosis.

Inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs)

Didanosina

400 mg una vez al día

didanosina AUC ↓ 9%

didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y didanosina se puede utilizar sin ajustar la dosis. Didanosina se debe administrar con el estómago vacío, es decir, 1 hora

antes o 2 horas después de la

administración de

PREZISTA/ritonavir con alimentos.

Tenofovir disoproxil

fumarato

300 mg una vez al día

tenofovir AUC ↑ 22%

tenofovir Cmin ↑ 37%

tenofovir Cmax ↑ 24%

#darunavir AUC ↑ 21%

#darunavir C ↑ 24%

min

#darunavir C ↑ 16% (↑ tenofovir a

max

consecuencia del efecto sobre el transporte

de MDR-1 en los túbulos renales)

Puede estar indicado el control de la

función renal cuando PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con tenofovir, sobre todo en pacientes con enfermedad renal o sistémica subyacente, o en pacientes que toman fármacos nefrotóxicos.

Abacavir

Emtricitabina Lamivudina Estavudina Zidovudina

No se ha estudiado. Puesto que las

diferentes vías de eliminación de los demás INTIs zidovudina, emtricitabina, estavudina y lamivudina, son fundamentalmente excretados renalmente, y que el metabolismo de abacavir no está mediado por el CYP450, no se espera que

se produzcan interacciones entre estos

medicamentos y PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede utilizarse con estos INTIs sin ajustar la dosis.

Inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INNTIs)

Efavirenz

600 mg una vez al día

efavirenz AUC ↑ 21%

efavirenz Cmin ↑ 17%

efavirenz Cmax ↑ 15%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir C ↓ 31%

min

#darunavir C ↓ 15%

max

(↑ efavirenz como consecuencia de la

inhibición del CYP3A)

(↓ darunavir como consecuencia de la inducción del CYP3A)

Puede estar indicado el control de la

toxicidad del sistema nervioso central asociada con un aumento de la exposición a efavirenz, cuando PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con efavirenz.

Efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (ver sección 4.4).

Etravirina

100 mg dos veces al día

etravirina AUC ↓ 37%

etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y 200 mg dos veces al día de etravirina, se puede administrar sin ajustes de dosis.

Nevirapina

200 mg dos veces al día

nevirapina AUC ↑ 27%

nevirapina Cmin ↑ 47%

nevirapina Cmax ↑ 18%

#darunavir: las concentraciones se mostraron en línea con los datos previos

(↑ nevirapina como consecuencia de la inhibición del CYP3A)

La combinación de PREZISTA

administrado junto con dosis bajas de ritonavir y nevirapina puede administrarse sin necesidad de ajustar la dosis.

Rilpivirina

150 mg una vez al día

rilpivirina AUC ↑ 130%

rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y rilpivirina, se puede utilizar sin ajustes de dosis.

Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), sin administración de forma conjunta adicional de dosis bajas de ritonavir†

Atazanavir

300 mg una vez al día

atazanavir AUC ↔

atazanavir Cmin ↑ 52%

atazanavir Cmax ↓ 11%

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

Atazanavir: comparación de atazanavir/ritonavir 300/100 mg una vez al día versus atazanavir 300 mg una vez al

día en combinación con darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día.

Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día en

combinación con atazanavir 300 mg una vez al día.

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y atazanavir puede administrarse sin necesidad de ajustar la posología.

Indinavir

800 mg dos veces al día

indinavir AUC ↑ 23%

indinavir Cmin ↑ 125%

indinavir Cmax ↔

#darunavir AUC ↑ 24%

#darunavir C ↑ 44%

min

#darunavir C ↑ 11%

max

Indinavir: comparación de indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces al día versus indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir

400/100 mg en combinación con indinavir

800 mg dos veces al día.

Cuando se utilice en combinación

con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, puede precisarse el ajuste de la dosis de indinavir de

800 mg dos veces al día a

600 mg dos veces al día en caso de intolerancia.

Saquinavir

1.000 mg dos veces al día

#darunavir AUC ↓ 26%

#darunavir C ↓ 42%

min

#darunavir C ↓ 17%

max

saquinavir AUC ↓ 6%

saquinavir Cmin ↓ 18%

saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: comparación de saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día versus saquinavir/darunavir/ritonavir

1.000/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir

400/100 mg en combinación con saquinavir 1.000 mg dos veces al día.

No se recomienda combinar

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir con saquinavir.

Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), con administración de forma conjunta de dosis bajas de ritonavir

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg dos veces al día

lopinavir AUC ↑ 9%

lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21%

‡ basado en valores de dosis no normalizados

Debido a una disminución en la

exposición (AUC) de darunavir en un 40%, no se han establecido las dosis apropiadas de la combinación. Por lo tanto, el uso concomitante de PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir

y la combinación de

lopinavir/ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3).

ANTAGONISTAS DEL CCR5

Maraviroc

150 mg dos veces al día

maraviroc AUC ↑ 305%

maraviroc Cmin ND

maraviroc Cmax ↑ 129%

Las concentraciones de darunavir,

ritonavir se mostraron en línea con los datos previos.

La dosis de maraviroc debería ser

150 mg dos veces al día cuando se coadministra con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir.

ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTOR

Alfuzosina

Basándose en consideraciones teóricas, se

espera que PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de alfuzosina. (inhibición de CYP3A)

La administración conjunta de

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y alfuzosina está contraindicada (ver sección 4.3).

ANESTÉSICOS

Alfentanilo

No se ha estudiado. El metabolismo de

alfentanilo está mediado vía CYP3A, y podría como tal ser inhibido por PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

El uso concomitante de PREZISTA

y dosis bajas de ritonavir puede necesitar bajar la dosis de alfentanilo y requerir un seguimiento por el riesgo de provocar una depresión respiratoria prolongada o retardada.

ANTIANGINOSOS/ANTIARRÍTMICOS

Disopiramida

Flecainida Mexiletina Propafenona

Amiodarona Bepridilo Dronedarona Lidocaína (sistémica) Quinidina

Ranolazina

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos antiarrítmicos. (inhibición CYP3A y/o CYP2D6)

Hay que tener precaución y, si es

posible, se recomienda controlar la concentración terapéutica de estos antiarrítmicos cuando se administren simultáneamente con PREZISTA

con dosis bajas de ritonavir.

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y amiodarona, bepridilo, dronedarona, lidocaína sistémica, quinidina, o ranolazina está contraindicada (ver sección 4.3).

Digoxina

dosis única de 0,4 mg

digoxina AUC ↑ 61%

digoxina Cmin ND

digoxina Cmax ↑ 29%

(↑ digoxina, posiblemente como

consecuencia de la inhibición de la glicoproteína P)

Puesto que la digoxina posee un

índice terapéutico estrecho, se recomienda prescribir inicialmente la dosis de digoxina más baja posible

en caso de pacientes que toman darunavir/ritonavir. La dosis de digoxina deberá ajustarse con precisión para obtener el efecto clínico deseado mientras se evalúa el estado clínico general del sujeto.

ANTIBIÓTICOS

Claritromicina

500 mg dos veces al día

claritromicina AUC ↑ 57%

claritromicina Cmin ↑ 174%

claritromicina Cmax ↑ 26%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir C ↑ 1%

min

#darunavir C ↓ 17%

max

Las concentraciones del metabolito 14-

OH-claritromicina fueron indetectables en combinación con PREZISTA/ritonavir.

(↑ claritromicina como consecuencia de la inhibición del CYP3A y, posiblemente de la glicoproteína P)

Se debe tener precaución cuando

claritromicina se combina con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

ANTICOAGULANTES

Apixabán

Etexilato de dabigatrán

Rivaroxabán

No se ha estudiado. La administración de

forma conjunta de PREZISTA con estos anticoagulantes puede aumentar las concentraciones del anticoagulante. (inhibición del CYP3A y/o glicoproteína P)

No se recomienda el uso de

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y estos anticoagulantes.

Warfarina

No se ha estudiado. Las concentraciones

de warfarina pueden verse afectadas cuando se coadministra con darunavir en combinación con dosis bajas de ritonavir.

Se debería controlar el cociente

internacional normalizado (INR) cuando se combine warfarina con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

ANTIEPILÉPTICOS

Fenobarbital

Fenitoína

No se ha estudiado. Se prevé que

fenobarbital y fenitoína provoquen un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir.

(dado que son inductores de las enzimas

CYP450)

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar en combinación con estos medicamentos.

Carbamazepina

200 mg dos veces al día

carbamazepina AUC ↑ 45%

carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔

No se recomienda ningún ajuste de

dosis para PREZISTA/ritonavir. Si es necesario combinar PREZISTA/ritonavir y carbamazepina, se debe vigilar a los pacientes debido a la posible aparición de reacciones adversas relacionadas con la carbamazepina. Se deben vigilar las concentraciones de carbamazepina y ajustar su dosis para conseguir una respuesta adecuada. Dependiendo de los hallazgos, es posible que la dosis de carbamazepina en presencia de PREZISTA/ritonavir tenga que reducirse de un 25% a un 50%.

ANTIDEPRESIVOS

Paroxetina

20 mg una vez al día

Sertralina

50 mg una vez al día

Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodona

paroxetina AUC ↓ 39%

paroxetina Cmin ↓ 37%

paroxetina Cmax ↓ 36%

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

sertralina AUC ↓ 49%

sertralina Cmin ↓ 49%

sertralina Cmax ↓ 44%

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↓ 6%

min

#darunavir C ↔

max

El uso concomitante de PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y estos antidepresivos puede aumentar las concentraciones de los antidepresivos.

(inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A)

Si los antidepresivos se administran

junto con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir, la aproximación recomendada es un ajuste de la dosis del antidepresivo en base a una evaluación clínica de la respuesta del antidepresivo. Además, en los

pacientes con una dosis estable de

estos antidepresivos que inician tratamiento con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir se debe

vigilar la respuesta del antidepresivo.

Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre conjuntamente PREZISTA con dosis bajas de ritonavir con estos antidepresivos y puede ser necesario un ajuste de la dosis del antidepresivo.

ANTIMICÓTICOS

Voriconazol

No se ha estudiado. Ritonavir puede

reducir las concentraciones plasmáticas de voriconazol.

(inducción de las enzimas CYP450)

Voriconazol no se debe combinar

con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, a menos, que el balance beneficio-riesgo justifique el empleo de voriconazol.

Ketoconazol

200 mg dos veces al día

ketoconazol AUC ↑ 212%

ketoconazol Cmin ↑ 868%

ketoconazol Cmax ↑ 111%

#darunavir AUC ↑ 42%

#darunavir C ↑ 73%

min

#darunavir C ↑ 21%

max

(inhibición del CYP3A)

Se recomienda precaución y

monitorización clínica. Cuando se necesita la administración de forma conjunta, la dosis diaria de ketoconazol no debe exceder los

200 mg.

Posaconazol

No se ha estudiado. PREZISTA puede

aumentar las concentraciones plasmáticas del antimicótico (inhibición de glicoproteína P) y posaconazol puede aumentar las concentraciones de darunavir. (inhibición de CYP3A)

Se recomienda precaución y

vigilancia clínica.

Itraconazol

No se ha estudiado. El uso sistémico

concomitante de itraconazol y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir. Simultáneamente, las concentraciones plasmáticas de itraconazol pueden estar aumentadas por la administración de forma conjunta de darunavir con dosis bajas de ritonavir.

(inhibición del CYP3A)

Se recomienda precaución y

monitorización clínica. Cuando se necesita la administración de forma conjunta, la dosis diaria de itraconazol no debe exceder los

200 mg.

Clotrimazol

No se ha estudiado. El uso sistémico

concomitante de clotrimazol y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir. darunavir AUC24h ↑ 33% (a partir de un modelo de farmacocinética poblacional)

Se recomienda precaución y

monitorización clínica, cuando se necesita la administración de forma conjunta de clotrimazol.

MEDICAMENTOS ANTIGOTA

Colchicina

No se ha estudiado. El uso concomitante

de colchicina y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar la exposición a la colchicina.

Si se requiere administrar

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir en pacientes con función renal o hepática normal, se recomienda una reducción de la dosis de colchicina o interrupción del tratamiento con

colchicina. No se debe administrar

colchicina con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección 4.4).

ANTIMALÁRICOS

Artemeter/Lumefantrina

80/480 mg, 6 dosis a las

0, 8, 24, 36, 48 y 60 horas

artemeter AUC ↓ 16%

artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinina AUC ↓ 18% dihidroartemisinina Cmin ↔ dihidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 13%

darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA y

artemeter/lumefantrina puede ser utilizada sin ajuste de dosis; sin embargo, debido al aumento en la exposición de lumefantrina, esta combinación se debe utilizar con

precaución.

ANTIMICOBACTERIANOS

Rifampicina

Rifapentina

No se ha estudiado. Rifapentina y

rifampicina son potentes inductores del CYP3A y han demostrado causar profundas disminuciones en las concentraciones de otros inhibidores de la proteasa, lo que puede dar lugar a un fracaso virológico y al desarrollo de

resistencias (inducción de la enzima

CYP450). Durante los intentos para vencer la exposición disminuída aumentando la dosis de otros inhibidores de la proteasa con dosis bajas de ritonavir, se observó

una alta frecuencia de reacciones hepáticas con rifampicina.

La combinación de rifapentina y

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir no está recomendada.

La combinación de rifampicina y PREZISTA junto con dosis bajas de ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3).

Rifabutina

150 mg días alternos

rifabutina AUC** ↑ 55%

rifabutina C ** ↑ ND

min

rifabutina C ** ↔

max

darunavir AUC ↑ 53%

darunavir Cmin ↑ 68%

darunavir Cmax ↑ 39%

** suma de los grupos activos de rifabutina

(medicamento original + 25-O-desacetil metabolito)

En el estudio de interacción se observó una exposición sistémica diaria comparable

para rifabutina entre el tratamiento de

300 mg una vez al día en monoterapia y el de 150 mg días alternos en combinación con PREZISTA/ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un aumento de unas 10 veces en la exposición diaria al metabolito activo 25-O-desacetilrifabutina. Además,

el AUC de la suma de los grupos activos

de la rifabutina (medicamento original

+ 25-O-desacetil metabolito) aumentó 1,6 veces, mientras que la Cmax seguía siendo comparable.

No hay datos de comparación de la dosis

de referencia con una dosis diaria de rifabutina de 150 mg.

(Rifabutina es un inductor y sustrato de las enzimas CYP3A). Se observó un aumento de la exposición sistémica a darunavir cuando se administró PREZISTA junto

con 100 mg de ritonavir y rifabutina

(150 mg días alternos).

En pacientes que reciben la

combinación, se justifica una reducción de la dosis de rifabutina del 75% de la dosis habitual de

300 mg/día (p. ej. rifabutina 150 mg días alternos) y una mayor supervisión de las reacciones

adversas relacionadas con rifabutina.

En caso de problemas de seguridad, se debe considerar un aumento adicional del intervalo de dosificación para rifabutina y/o la supervisión de los niveles de rifabutina.

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales de tratamiento de la tuberculosis en pacientes

infectados con VIH.

Basado en el perfil de seguridad de PREZISTA/ritonavir, este aumento en la exposición a darunavir en presencia de rifabutina, no justifica un ajuste de dosis para PREZISTA/ritonavir.

En base al modelo farmacocinético, esta reducción de dosis del 75% se aplica también si los pacientes reciben rifabutina en dosis distintas a

300 mg/día.

ANTINEOPLÁSICOS

Dasatinib

Nilotinib Vinblastina Vincristina

Everolimus

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos antineoplásicos. (inhibición de CYP3A)

Las concentraciones de estos

medicamentos pueden aumentar cuando se administran al mismo tiempo que PREZISTA con dosis bajas de ritonavir, con la consiguiente posibilidad de que aumenten los acontecimientos adversos asociados a estos agentes.

Se recomienda precaución cuando se combine uno de estos agentes antineoplásicos con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir.

No se recomienda el uso concomitante de everolimus y PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO

Ticagrelor

No se ha estudiado. La administración de

forma conjunta con darunavir potenciado con dosis bajas de ritonavir puede conducir a un aumento sustancial en la exposición a ticagrelor.

La administración concomitante de

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir con ticagrelor está contraindicada (ver sección 4.3).

Se recomienda el uso de otros antiagregantes plaquetarios no afectados por la inhibición o inducción de CYP (por ejemplo prasugrel).

ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS

Quetiapina

Debido a que darunavir inhibe el CYP3A,

es esperable que las concentraciones de los antipsicóticos/neurolépticos aumenten.

La administración concomitante de

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y quetiapina está contraindicada dado que puede aumentar la toxicidad asociada a quetiapina. Las concentraciones aumentadas de quetiapina pueden

llevar a un estado de coma (ver

sección 4.3).

Risperidona

Tioridazina

Lurasidona Pimozida Sertindol

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos. (inhibición de CYP3A, CYP2D6 y/o glicoproteína P)

Puede ser necesaria una reducción de

la dosis para estos medicamentos cuando se administren de forma conjunta con PREZISTA administrado conjuntamente con dosis bajas de ritonavir.

Está contraindicada la administración concomitante de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y lurasidona, pimozida o sertindol (ver sección 4.3).

β-BLOQUEANTES

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos β-bloqueantes. (inhibición de CYP2D6)

Se recomienda vigilancia clínica

cuando se administre de forma conjunta PREZISTA con β- bloqueantes. Se debe considerar reducir la dosis del β-bloqueante.

BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO

Amlodipino

Diltiazem Felodipino Nicardipino Nifedipino Verapamilo

No se ha estudiado. Se prevé que

PREZISTA en combinación con dosis bajas de ritonavir haga aumentar las concentraciones plasmáticas de los bloqueantes de los canales de calcio. (inhibición del CYP3A y/o CYP2D6)

Se recomienda el control clínico de

los efectos terapéuticos y adversos cuando estos medicamentos se administran de manera concomitante con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir.

CORTICOSTEROIDES

Corticosteroides

metabolizados principalmente por CYP3A (incluyendo betametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, prednisona,

triamcinolona).

Fluticasona: en un estudio clínico en el que

se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir dos veces al día, administrado de forma conjunta con 50 microgramos de propionato de fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, los niveles plasmáticos de

propionato de fluticasona aumentaron

considerablemente, mientras que los

niveles de cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86% (intervalo de confianza 90% de 82-89%). Cuando se inhala fluticasona pueden aparecer

mayores efectos. En pacientes que reciben ritonavir y fluticasona inhalado o administrado por vía intranasal se han informado casos de efectos corticosteroides sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión

suprarrenal; Son todavía desconocidos los

efectos de una alta exposición de fluticasona sistémica sobre los niveles plasmáticos de ritonavir.

Otros corticosteroides: interación no estudiada. Las concentraciones

plasmáticas de estos medicamentos pueden estar aumentadas cuando se administran conjuntamente con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir, dando lugar a concentraciones de cortisol en suero reducidas.

El uso concomitante de PREZISTA

con dosis bajas de ritonavir y corticosteroides que se metabolizan por CYP3A (p.ej., propionato de fluticasona u otros corticosteroides inhalados o nasales) puede aumentar el riesgo de desarrollar efectos

sistémicos relacionados con los

corticosteroides, incluido síndrome de Cushing y supresión suprarrenal. No se recomienda la administración conjunta con corticosteroides metabolizados por CYP3A a menos que el beneficio potencial para el paciente supere al riesgo, en cuyo caso, los pacientes deben tener un seguimiento para comprobar los efectos sistémicos de los corticosteroides. Se deben considerar corticosteroides alternativos que sean menos dependientes del metabolismo de CYP3A, por ejemplo, beclometasona para uso intranasal o por inhalación, de forma particular para un uso a largo plazo.

Dexametasona (por vía

sistémica)

No se ha estudiado. La dexametasona

puede provocar un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir. (inducción del CYP3A)

La combinación de dexametasona

por vía sistémica y PREZISTA coadministrada con dosis bajas de ritonavir se debe usar con precaución.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ENDOTELINA

Bosentán

No se ha estudiado. El uso concomitante

de bosentán y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de bosentán.

Se debe controlar la tolerabilidad de

los pacientes a bosentán cuando se administra de forma concomitante con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir.

VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA

Inhibidores de la proteasa NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir

puede aumentar la exposición a grazoprevir.

(inhibición de CYP3A y OATP1B)

El uso concomitante de PREZISTA

con dosis bajas de ritonavir y elbasvir/grazoprevir está contraindicado (ver sección 4.3).

Telaprevir

750 mg cada 8 horas

telaprevir AUC ↓ 35%

telaprevir Cmin ↓ 32% telaprevir Cmax ↓ 36% darunavir AUC12 ↓ 40% darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40%

No se recomienda administrar de

forma conjunta PREZISTA, con dosis bajas de ritonavir, con telaprevir.

Boceprevir

800 mg tres veces al día

boceprevir AUC ↓ 32%

boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%

No se recomienda administrar de

forma conjunta PREZISTA, con dosis bajas de ritonavir, con boceprevir.

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159%

simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ?

La dosis de simeprevir en este estudio de interacción fue de 50 mg cuando se administraba de forma conjunta en combinación con darunavir/ritonavir, en comparación a 150 mg en el grupo de tratamiento sólo con simeprevir.

No se recomienda administrar de

forma conjunta PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y simeprevir.

PRODUCTOS DE FITOTERAPIA

Hipérico o Hierba de San

Juan

(Hypericum perforatum)

No se ha estudiado. Se prevé que el

hipérico o hierba de San Juan produzca un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir. (inducción del CYP450)

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe utilizar de manera concomitante con productos que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.3). Si un paciente está ya tomando hierba de San Juan, debe parar de tomarla y si es posible comprobar los niveles virales. La exposición a darunavir (y también la exposición a ritonavir) pueden aumentar al parar de tomar la hierba de San Juan. El efecto de inducción puede persistir durante al menos 2 semanas después de cesar el tratamiento con la hierba de San Juan.

INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA

Lovastatina

Simvastatina

No se ha estudiado. Se espera que las

concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina aumenten notablemente en combinación con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

(inhibición del CYP3A)

El aumento de las concentraciones

plasmáticas de lovastatina o simvastatina puede provocar

miopatía e incluso rabdomiólisis. Por tanto, está contraindicada la administración simultánea de PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir

y lovastatina o simvastatina (ver

sección 4.3).

Atorvastatina

10 mg una vez al día

atorvastatina AUC ↑ 3-4 veces

atorvastatina Cmin ↑ ≈5,5-10 veces atorvastatina Cmax ↑ ≈2 veces

#darunavir

Si se desea administrar atorvastatina

junto a PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, se recomienda empezar con una dosis de atorvastatina de

10 mg una vez al día. Un incremento gradual de la dosis de atorvastatina puede ser adaptada a la respuesta clínica.

Pravastatina

dosis única de 40 mg

pravastatina AUC ↑ 81%¶

pravastatina Cmin ND

pravastatina Cmax ↑ 63%

¶ se multiplicó 5 veces sólo en un subgrupo limitado

de sujetos.

Cuando se requiera administrar de

forma conjunta pravastatina con PREZISTA en combinación con dosis bajas de ritonavir, se recomienda iniciar la administración con la dosis de pravastatina más baja posible e incrementarla hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad.

Rosuvastatina

10 mg una vez al día

rosuvastatina AUC ↑ 48%?

rosuvastatina Cmax ↑ 144%?

? en base a datos publicados

Cuando se requiera administrar de

forma conjunta rosuvastatina con PREZISTA en combinación con dosis bajas de ritonavir, se recomienda iniciar la administración con la dosis de rosuvastatina más

baja posible y ajustarla gradualmente hasta conseguir el efecto clínico

deseado mientras se monitoriza la seguridad.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2

Ranitidina

150 mg dos veces al día

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir se puede administrar junto con antagonistas del receptor H2 sin necesidad de ajustar la posología.

INMUNOSUPRESORES

Ciclosporina

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

No se ha estudiado. La exposición a estos

inmunosupresores será incrementada cuando son administrados junto con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. (inhibición CYP3A)

En caso de administración de forma

conjuntaadministrar de forma conjunta, se debe realizar un control de la dosis del agente inmunosupresor.

El uso concomitante de everolimus y PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no está recomendado.

BETA- AGONISTAS INHALADOS

Salmeterol

No se ha estudiado. El uso concomitante

de salmeterol y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de salmeterol.

No se recomienda el uso

concomitante de salmeterol y PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. La combinación puede dar lugar a un mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares con salmeterol, incluyendo la prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS / TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA A LOS OPIÁCEOS

Metadona

dosis única de entre

55 mg y 150 mg una vez al día

R(-) metadona AUC ↓ 16%

R(-) metadona Cmin ↓ 15% R(-) metadona Cmax ↓ 24%

No se requieren ajustes en la dosis de

metadona cuando se empieza a administrar de forma conjunta con PREZISTA/ritonavir. Sin embargo, debido a la inducción del metabolismo producida por ritonavir, puede ser necesario un aumento de la

dosis de metadona cuando se

administran concomitantemente durante un periodo más largo de tiempo. Por lo tanto, se recomienda monitorización clínica, ya que puede ser necesario ajustar la terapia de mantenimiento en algunos pacientes.

Buprenorfina/naloxona

8/2 mg–16/4 mg una vez al día

buprenorfina AUC ↓ 11%

buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxona AUC ↔

naloxona Cmin ND

naloxona Cmax ↔

No ha sido establecido la

importancia clínica del aumento en los parámetros farmacocinéticos de

la norbuprenorfina. Puede que no sea necesario el ajuste de dosis para buprenorfina cuando se coadministra con PREZISTA/ritonavir, pero se

recomienda una cuidadosa

supervisión clínica para los signos de toxicidad opiácea.

ANTICONCEPTIVOS ESTROGÉNICOS

Etinilestradiol

Noretindrona

35 ?g/1 mg una vez al día

etinilestradiol AUC ↓ 44%

etinilestradiol Cmin ↓ 62% etinilestradiol Cmax ↓ 32% noretindrona AUC ↓ 14% noretindrona Cmin ↓ 30% noretindrona Cmax ↔

Se recomienda emplear métodos

anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos estrogénicos en combinación con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. Las pacientes que están usando estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo deben ser controladas clínicamente por signos de deficiencia de estrógeno.

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 5 (PDE-5)

Para el tratamiento de la

disfunción eréctil Avanafilo Sildenafilo Tadalafilo Vardenafilo

En un estudio de interacción#, se constató

una exposición sistémica comparable a sildenafilo tras una dosis única oral de

100 mg de sildenafilo solo y de una dosis única oral de 25 mg de sildenafilo administrado de forma conjunta con PREZISTA y una dosis baja de ritonavir.

La combinación de avanafilo y

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3).

La administración simultánea de otros inhibidores de PDE-5 para el tratamiento de la disfunción eréctil con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir debe hacerse con precaución. Cuando se considere necesario el uso concomitante de PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo, se recomienda usar dosis únicas de sildenafilo no superiores a

25 mg en 48 horas, dosis únicas de vardenafilo no superiores a 2,5 mg en 72 horas o dosis únicas de tadalafilo no superiores a 10 mg en

72 horas.

Para el tratamiento de la

hipertensión arterial pulmonar

Sildenafilo

Tadalafilo

No se ha estudiado. El uso concomitante

de sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sildenafilo o tadalafilo.

No se ha establecido una dosis

segura y eficaz de sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar administrado de forma conjunta con PREZISTA y dosis

bajas de ritonavir. Hay un incremento potencial de reacciones

adversas asociadas a sildenafilo

(incluyendo trastornos visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope). Por lo tanto, está contraindicada la co-administración de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y sildenafilo cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).

No se recomienda la co- administración de tadalafilo con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Omeprazol

20 mg una vez al día

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir se puede administrar junto con inhibidores de la bomba de protones sin necesidad de ajustar la dosis.

SEDANTES/HIPNÓTICOS

Buspirona Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Triazolam Zolpidem

Midazolam

No se ha estudiado. Los sedantes/hipnóticos son ampliamente metabolizados por el CYP3A.

La administración de forma conjunta con PREZISTA/ritonavir puede causar un gran aumento en la concentración de estos medicamentos.

En base a los datos de otros inhibidores de CYP3A, se espera que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean significativamente más altas cuando midazolam se administra por vía oral con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

Si PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra conjuntamente con midazolam parenteral, se puede producir un gran aumento en la concentración de esta benzodiazepina. Los datos del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren

un posible aumente de 3-4 veces los niveles plasmáticos de midazolam.

Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta PREZISTA con estos sedantes/hipnóticos y se debe considerar una dosis menor de los sedantes/hipnóticos. PREZISTA con dosis bajas de ritonavir está contraindicado con triazolam.

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir está contraindicado con midazolam administrado por vía oral (ver sección 4.3); por otro lado, se debe utilizar con precaución la administración conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y midazolam parenteral.

Si PREZISTA con dosis bajas de ritonavir se administra de forma conjunta con midazolam parenteral, se deberá administrar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en un entorno similar, que garantice una vigilancia médica estrecha del paciente y adecuado control médico en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar el ajuste de la dosis de midazolam, sobre todo si se administra más de una dosis de este medicamento.

† En pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del uso de PREZISTA con 100 mg de ritonavir y otros IP del VIH (p.ej., (fos)amprenavir, nelfinavir y tipranavir). De acuerdo con las guías de tratamiento actuales, por lo general no se recomienda el

tratamiento dual con inhibidores de la proteasa.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

En general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH en mujeres embarazadas y por tanto, reducir el riesgo de trasmisión vertical del VIH al recién nacido se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el resultado del embarazo con el uso de darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios efectuados en animales, no han revelado efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el crecimiento postnatal (ver sección 5.3).
PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir sólo debe usarse en el embarazo, si el beneficio potencial justifica el posible riesgo.

Lactancia

No se sabe si darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir sí se excreta con la leche en esta especie y que en dosis altas (1.000 mg/kg/día) provoca toxicidad. Debido tanto a la transmisión potencial del VIH como a poder producir reacciones adversas en los lactantes, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia, si ellas reciben PREZISTA.

Fertilidad

No se dispone de datos del efecto de darunavir sobre la fertilidad de los seres humanos. En ratas no se han observado efectos de darunavir sobre el apareamiento ni la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de PREZISTA en combinación con ritonavir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, algunos pacientes describen mareos durante el tratamiento con regímenes que contienen PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, hecho que conviene tener en cuenta al valorar la capacidad de una persona para conducir o manejar maquinaria (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Durante el programa de desarrollo clínico (N=2.613 en pacientes que han sido tratados previamente y que han iniciado el tratamiento con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día), el 51,3% de
los pacientes experimentaron al menos una reacción adversa. La duración total media del tratamiento para los sujetos fue de 95,3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los
ensayos clínicos y de forma espontánea son diarrea, náuseas, exantema, cefalea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes de carácter grave son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea,
hepatitis y pirexia.
En el análisis a las 96 semanas, el perfil de seguridad de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes naïve, fue semejante al observado en pacientes que habían sido previamente tratados con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, excepto por las náuseas, las cuales fueron observadas más frecuentemente en pacientes naïve. Se produjeron náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en el análisis a las 192 semanas en pacientes naïve en los que la duración media de tratamiento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día fue de
162,5 semanas.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran por categorías según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro
de cada categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen a continuación: muy frecuente
(? 1/10), frecuente (? 1/100 a < 1/10), poco frecuente (? 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a
< 1/1.000) y no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas en ensayos clínicos y post-comercialización

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Categoría de frecuencias

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

poco frecuente

herpes simple

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

poco frecuente

rara

trombocitopenia, neutropenia, anemia,

leucocitopenia

aumento del recuento de eosinófilos

Trastornos del sistema inmunológico

poco frecuente

síndrome inflamatorio de reconstitución inmune,

(medicamento) hipersensibilidad

Trastornos endocrinos

poco frecuente

hipotiroidismo, aumento sanguíneo de la

hormona estimulante del tiroides

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

frecuente

poco frecuente

diabetes mellitus, hipertrigliceridemia,

hipercolesterolemia, hiperlipidemia

gota, anorexia, pérdida de apetito, pérdida de

peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de las lipoproteínas de alta densidad, aumento del apetito, polidipsia, aumento de la lactasa deshidrogenasa sérica

Trastornos psiquiátricos

frecuente

poco frecuente

rara

insomnio

depresión, desorientación, ansiedad, trastornos del sueño, sueños anormales, pesadillas, pérdida de la libido

estado de confusión, alteración del estado de ánimo, agitación

Trastornos del sistema nervioso

frecuente

poco frecuente

rara

cefalea, neuropatía periférica, mareos

letargo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, trastorno de atención, alteración de la memoria, somnolencia

síncope, convulsión, ageusia, alteración del ritmo del sueño

Trastornos oculares

poco frecuente

rara

hiperemia conjuntival, xeroftalmía

alteración visual

Trastornos del oído y del laberinto

poco frecuente

vértigo

Trastornos cardiacos

poco frecuente

rara

infarto de miocardio, angina de pecho,

prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, taquicardia

infarto agudo de miocardio, bradicardia sinusal, palpitaciones

Trastornos vasculares

poco frecuente

hipertensión, rubor

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

poco frecuente

rara

disnea, tos, epistaxis, irritación de la garganta

rinorrea

Trastornos gastrointestinales

muy frecuente

frecuente

diarrea

vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento de la amilasa sérica, dispepsia, distensión abdominal, flatulencia

poco frecuente

rara

pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico,

estomatitis aftosa, arcadas, sequedad de boca, malestar abdominal, estreñimiento, aumento de la lipasa, eructo, disestesia oral

estomatitis, hematemesis, queilitis, labio seco, lengua saburral

Trastornos hepatobiliares

frecuente

poco frecuente

aumento de la alanina aminotransferasa

hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatomegalia, aumento de la transaminasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la gammaglutamil transferasa

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

frecuente

poco frecuente

raros

no conocida

exantema (incluyendo macular, maculopapular,

papular, exantema eritematoso y prurítico), prurito

angioedema, exantema generalizado, dermatitis alérgica, urticaria, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, piel seca, pigmentación de uña

DRESS, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis, dermatitis seborreica, lesión en la piel, xeroderma

necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática aguda generalizada

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

poco frecuente

rara

mialgia, osteonecrosis, espasmos musculares,

debilidad muscular, artralgia, dolor en las extremidades, osteoporosis, aumento de la

creatina fosfoquinasa sérica

rigidez musculoesquelética, artritis, rigidez en las articulaciones

Trastornos renales y urinarios

poco frecuente

rara

insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal,

nefrolitiasis, aumento de creatinina sérica, proteinuria, bilirrubinuria, disuria, nocturia,

condición anormal de orinar frecuente

disminución del aclaramiento renal de la creatinina

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

poco frecuente

disfunción eréctil, ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

frecuente

poco frecuente

rara

astenia, fatiga

pirexia, dolor de pecho, edema periférico, malestar, sensación de calor, irritabilidad, dolor

escalofríos, sensación anormal, xerosis

Descripción de algunas reacciones adversas

Exantema

En los ensayos clínicos, el exantema fue mayoritariamente de leve a moderado, a menudo apareciendo en las primeras cuatro semanas de tratamiento y resolviéndose con la administración continua del
medicamento. En casos de exantema cutáneo grave, ver las advertencias en la sección 4.4.
Durante el programa de desarrollo clínico de raltegravir en pacientes previamente tratados, el exantema, independientemente de la causalidad fue observado más frecuentemente en tratamientos con PREZISTA + raltegravir comparado con pacientes tratados con PREZISTA sin raltegravir o raltegravir sin PREZISTA. El exantema considerado por el investigador como relacionado con el fármaco ocurrió a frecuencias similares. La frecuencia de exantema ajustada a la exposición (todo debido a causalidad) fue de 10,9; 4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PYR), respectivamente; y el
exantema relacionado con el fármaco fue 2,4, 1,1 y 2,3 por 100 PYR, respectivamente. Los exantemas observados en estudios clínicos fueron de leves a moderados en gravedad y no resultaron en una
interrupción de la terapia (ver sección 4.4).

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Alteraciones musculoesqueléticas

Con el uso de los inhibidores de la proteasa, sobre todo en combinación con los INTIs, se han descrito elevaciones de la CPK, mialgias, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.
Se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con factores de riesgo conocidos, con enfermedad por VIH avanzada o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado y prolongado (TARC). Se desconoce la frecuencia de dicho trastorno (ver sección 4.4).

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas
latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la
enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Hemorragia en pacientes hemofílicos

Se han notificado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que están recibiendo inhibidores de la proteasa antirretroviral (ver sección 4.4).

Población pediátrica

La evaluación de seguridad en pacientes pediátricos se basa en el análisis de los datos de seguridad a
48 semanas de tres ensayos Fase II. Se evaluaron las siguientes poblaciones de pacientes (ver sección 5.1):
? 80 pacientes pediátricos con infección por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 6 a
17 años de edad y con un peso de al menos 20 kg, que recibieron comprimidos de PREZISTA
con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
? 21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 3 a
menos de 6 años de edad y con un peso entre 10 kg y menos de 20 kg (16 participantes con peso de 15 kg a menos de 20 kg) que recibieron suspensión oral de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
? 12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 naïve al tratamiento ARV de entre 12 a 17 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, que recibieron comprimidos de PREZISTA con dosis
bajas de ritonavir una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver
sección 5.1).
En general, el perfil de seguridad en estos pacientes pediátricos fue similar al observado en la población adulta.

Otras poblaciones especiales

Pacientes co-infectados por virus de hepatitis B y/o C

Entre 1.968 pacientes previamente tratados que estaban recibiendo PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir 600/100 mg dos veces al día, 236 pacientes fueron co-infectados por hepatitis B
o C. Los pacientes co-infectados tuvieron mayor probabilidad de tener elevados los niveles de las transaminasas hepáticas en la situación basal y durante el tratamiento, que aquellos que no tenían
hepatitis viral crónica (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Existe una experiencia limitada en relación con la sobredosis aguda de PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir en el ser humano. Se han administrado a voluntarios sanos dosis únicas de hasta 3.200 mg de darunavir como solución oral sola y de hasta 1.600 mg de la formulación en comprimidos de darunavir en combinación con ritonavir, sin efectos sintomáticos adversos.
No hay un antídoto específico para la sobredosis de PREZISTA. El tratamiento de la sobredosis de PREZISTA consiste en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, la eliminación del principio activo no absorbido podrá conseguirse con emesis.
También puede emplearse el carbón activado para facilitar la eliminación del principio activo no absorbido. Puesto que darunavir se une en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis permita la eliminación de cantidades significativas del principio activo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, inhibidores de la proteasa, código ATC: J05AE10.

Mecanismo de acción

Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas codificadas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras e infecciosas.

Actividad antiviral in vitro

Darunavir es activo frente a las cepas de laboratorio y los aislamientos clínicos del VIH-1 y frente a las cepas de laboratorio del VIH-2 en las líneas celulares T, las células mononucleares de la sangre
periférica humana y los macrófagos/monocitos humanos infectados de forma aguda, con la mediana de
los valores de concentraciones eficaces al 50% (CE50) que oscilan entre 1,2 y 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir demuestra actividad antiviral in vitro frente a una amplia gama de cepas primarias de los grupos M (A, B, C, D, E, F, G) y O del VIH-1, con valores CE50 entre < 0,1 y 4,3 nM.
Estos valores CE50 son muy inferiores a los límites de concentración tóxica celular de 50%, que oscilan entre 87 ?M y >100 ?M.

Resistencia

La selección in vitro de virus resistentes a darunavir de una cepa salvaje de VIH-1 fue muy larga (> 3 años). Los virus seleccionados no crecieron en presencia de concentraciones de darunavir superiores a
400 nM. Los virus seleccionados en esas condiciones y que mostraron una sensibilidad menor a darunavir (23-50 veces) contenían sustituciones de 2 a 4 aminoácidos en el gen de la proteasa. El
descenso de la sensibilidad a darunavir en los virus emergentes en la selección experimental podría no ser explicada por las mutaciones emergentes de estas proteasas.
Los datos de los ensayos clínicos realizados en pacientes previamente tratados con TAR (el ensayo TITAN y el análisis conjunto de los ensayos POWER 1, 2 y 3 y los ensayos DUET 1 y 2) mostraron que la respuesta virológica a PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir fue disminuyendo cuando basalmente estaban presentes 3 o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V y L89V) o cuando estas mutaciones se desarrollaron durante el tratamiento.
El incremento del fold change en el valor CE50 de darunavir en la visita basal se asoció con la disminución de la respuesta virológica. Se identificaron puntos de corte inferior y superior de 10 y 40. Las cepas con fold change basal ≤ 10 son sensibles; las cepas con un fold change mayor de 10 a 40 desarrollaron una disminución de la sensibilidad; las cepas con fold change > 40 son resistentes (ver Resultados clínicos).
Virus aislados de los pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día que experimentaron fracaso virológico por rebote que fueron sensibles a tipranavir en la visita basal permanecieron sensibles a tipranavir después del tratamiento en la enorme mayoría de los casos.
Los ratios más bajos de desarrollo de resistencia al virus VIH se observaron en los pacientes naïve
tratados con TAR que son tratados por primera vez con darunavir en combinación con otros TAR.
La tabla siguiente muestra el desarrollo de mutaciones y pérdida de sensibilidad a los inhibidores de la proteasa en fracasos virológicos en la variable de los ensayos ARTEMIS, ODIN y TITAN.

ARTEMIS

ODIN

TITAN

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg una vez al día N=343

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg una vez al día N=294

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg dos veces al día

N=296

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg dos veces al día

N=298

Número total de fracasos virológicosa, n (%)

Rebotadores Pacientes nunca suprimidos

55 (16,0%)

39 (11,4%)

16 (4,7%)

65 (22,1%)

11 (3,7%)

54 (18,4%)

54 (18,2%)

11 (3,7%)

43 (14,5%)

31 (10,4%)

16 (5,4%)

15 (5,0%)

Número de pacientes con fracaso virológico y genotipos pareados basales/endpoint, desarrollando mutacionesb

en el endpoint, n/N

Mutaciones

primarias (principales) en IP IP RAMs

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

6/28

10/28

Número de pacientes con fracaso virológico y fenotipos pareados basales/endpoint, mostrando pérdida de

sensibilidad a inhibidores de la proteasa en el endpoint comparado con el estado basal, n/N

Inhibidores de proteasa

darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

saquinavir

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranavir

0/39

0/58

0/41

1/25

a algoritmo TLOVR no FV censurado basado en carga viral < 50 copias/ml, excepto en el ensayo TITAN (carga viral

< 400 copias/ml)

b listados de mutaciones IAS-USA

Resistencia cruzada

El fold change de darunavir fue menor de 10 veces para el 90% de 3.309 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o
tipranavir, lo que demuestra que los virus resistentes a la mayor parte de los IPs siguen siendo
sensibles a darunavir.
En los fracasos virológicos del ensayo ARTEMIS no se observó resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa.

Resultados clínicos

Pacientes adultos
Para ver los resultados del ensayo clínico realizado en pacientes adultos naïve al TAR, ir al Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 400 mg y 800 mg comprimidos o de la suspensión oral 100 mg/ml.

Eficacia de PREZISTA 600 mg dos veces al día administrado de forma conjunta con 100 mg de ritonavir dos veces al día en pacientes tratados previamente con antirretrovirales

La evidencia de la eficacia de PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg
dos veces al día) en pacientes previamente tratados con TAR, se basa en el análisis de 96 semanas del ensayo clínico TITAN de Fase III en pacientes naïve a lopinavir previamente tratados con TAR, en el análisis de 48 semanas del ensayo clínico Fase III ODIN en pacientes previamente tratados con TAR sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir, y sobre los datos de los análisis de 96 semanas de los ensayos en Fase IIb POWER 1 y 2, en pacientes previamente tratados con TAR con alto nivel de resistencia a IP.
TITAN es un ensayo Fase III aleatorizado, controlado, abierto que compara PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día) en pacientes adultos infectados por VIH-1 tratados previamente con TAR naïve a lopinavir. Ambos brazos usaron un régimen optimizado (OBR) consistiendo en al menos 2 antirretrovirales (ITIAN con o sin ITINAN).
La siguiente tabla muestra los datos de eficacia en el ensayo TITAN del análisis a las 48 semanas.

TITAN

Resultados

PREZISTA/ritonavir

600/100 mg dos veces al día + OBR N=298

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día + OBR

N=297

Diferencia de tratamiento (95% IC de diferencia)

Carga viral < 50 copias/mla

70,8% (211)

60,3% (179)

10,5% (2,9; 18,1)b

Mediana de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a partir del valor basal (x 106/l)c

88

81

a Imputaciones según el algoritmo TLOVR

b Basado en una aproximación normal de la diferencia en % de respuesta

c NC=F

En el análisis de 48 semanas se demostró (en el margen predefinido de no inferioridad del 12%) la no inferioridad en la respuesta virológica al tratamiento de PREZISTA/ritonavir, definida como el porcentaje de pacientes con nivel plasmático de ARN VIH-1 < 400 y < 50 copias/ml, tanto en el
análisis por protocolo, como por intención de tratar. Estos resultados se confirmaron en el análisis de datos de 96 semanas de tratamiento en el ensayo TITAN, con un 60,4% de pacientes en el brazo de PREZISTA/ritonavir teniendo ARN VIH-1< 50 copias/ml en la semana 96, comparado al 55,2% en el brazo de lopinavir/ritonavir [diferencia: 5,2%, 95% IC (-2,8; 13,1)].

ODIN es un ensayo Fase III, aleatorizado, abierto que compara PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día versus PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día en pacientes infectados con el virus VIH-1 previamente tratados con TAR con la prueba de resistencia genotípica realizada en el screening no mostrando mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (p. ej. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) y una carga viral plasmática en el screening

> 1.000 copias/ml. El análisis de eficacia está basado en el tratamiento durante 48 semanas (ver la tabla de abajo). Ambos brazos usaron un tratamiento de base optimizado (TBO) de ≥ 2 ITIANs.

ODIN

Resultados

PREZISTA/ritonavir

800/100 mg una vez al día + TBO N=294

PREZISTA/ritonavir

600/100 mg dos veces al día + TBO

N=296

Diferencia de tratamiento

(95% IC de diferencia)

Carga viral

< 50 copias/mla

Con una carga viral en el estado basal (copias/ml)

< 100.000

≥ 100.000

Con un recuento de linfocitos CD4+ en el estado basal (x 106/l)

≥ 100

< 100

Con subtipo VIH-1

Tipo B Tipo AE Tipo C Otroc

72,1% (212)

77,6% (198/255)

35,9% (14/39)

75,1% (184/245)

57,1% (28/49)

70,4% (126/179)

90,5% (38/42)

72,7% (32/44)

55,2% (16/29)

70,9% (210)

73,2% (194/265)

51,6% (16/31)

72,5% (187/258)

60,5% (23/38)

64,3% (128/199)

91,2% (31/34)

78,8% (26/33)

83,3% (25/30)

1,2% (-6,1; 8,5)b

4,4% (-3,0; 11,9)

-15,7% (-39,2; 7,7)

2,6% (-5,1; 10,3)

-3,4% (-24,5; 17,8)

6,1% (-3,4; 15,6)

-0,7% (-14,0; 12,6)

-6,1% (-2,6; 13,7)

-28,2% (-51,0;-5,3)

Cambio en la media del recuento de linfocitos CD4+ desde el estado basal (x 106/l)e

108

112

-5d (-25; 16)

a Imputaciones según algoritmo TLOVR

b Basado en una aproximación normal de la diferencia en % de respuesta

c Subtipos A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, y CRF06_CPX

d Diferencia en medias

e Imputaciones de la última observación llevada adelante

A las 48 semanas, la respuesta virológica, definida como el porcentaje de pacientes con el nivel de carga viral < 50 copias/ml, con tratamiento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día demostró ser no inferior (en el margen predefinido de no inferioridad de 12%) comparado a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, tanto por los análisis por ITT como por protocolo (PP).
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR
no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir o carga viral ≥ 100.000 copias/ml o recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l (ver sección 4.2 y 4.4). La disponibilidad de datos para pacientes con subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada.

POWER 1 y POWER 2 son ensayos aleatorizados y controlados, comparando PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un grupo control que recibió un régimen de inhibidores de la proteasa (IPs) seleccionados por el investigador en pacientes

infectados por el VIH-1 que habían fracasado a más de un tratamiento previo que contuviera a un IP. Se usó un OBR formado por al menos dos ITIANs, con o sin enfuvirtida (ENF) en ambos ensayos.
En la tabla siguiente se muestran los datos de eficacia obtenidos en los análisis efectuados a las
48 semanas y 96 semanas en el conjunto de los ensayos POWER 1 y POWER 2.

Datos conjuntos de POWER 1 y POWER 2

Semana 48

Semana 96

Resultados

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg dos veces al día

n=131

Control n=124

Diferencia de tratamiento

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg dos veces al día

n=131

Control n=124

Diferencia de tratamiento

Carga viral

< 50 copias/mla

45,0% (59)

11,3% (14)

33,7% (23,4%; 44,1%)c

38,9% (51)

8,9% (11)

30,1% (20,1; 40,0)c

Media de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a partir del valor basal (x 106/l)b

103

17

86

(57; 114)c

133

15

118 (83,9; 153,4)c

a Imputaciones según algoritmo TLOVR

b Imputación de la última observación llevada adelante

c Intervalos de confianza del 95%.

Los análisis de datos durante 96 semanas de tratamiento en los ensayos POWER demostraron la eficacia antirretroviral mantenida en el tiempo y el beneficio inmunológico.
De los 59 pacientes que alcanzaron una supresión viral completa (<50 copias/ml) en la semana 48, 47 pacientes (el 80% de los respondedores en la semana 48) mantuvieron la respuesta en la semana 96.

Genotipo o fenotipo basal y respuesta virológica

Se demostró que el genotipo a nivel basal y el fold change de darunavir (cambio en la sensibilidad relativa a referencia) son un factor predictivo de respuesta virológica.

Proporción de pacientes (%) con respuesta (ARN VIH-1 <50 copias/ml en la semana 24) a PREZISTA

administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) por genotipo basala y fold change de darunavir a nivel basal y por uso de enfuvirtida (ENF): Análisis de pacientes tratados

de los ensayos POWER y DUET.

Número de mutaciones basalesa

FC basal de DRVb

Respuesta (ARN del

VIH-1

< 50 copias/ml en la semana 24)

%, n/N

Todos los intervalos

0-2

3

? 4

Todos los intervalos

? 10

10-40

> 40

Todos los pacientes

45%

455/1.014

54%

359/660

39%

67/172

12%

20/171

45%

455/1.014

55%

364/659

29%

59/203

8%

9/118

Pacientes tratados

previamente o no con ENFc

39%

290/741

50%

238/477

29%

35/120

7%

10/135

39%

290/741

51%

244/477

17%

25/147

5%

5/94

Pacientes no

tratados previamente con ENFd (naïve)

60%

165/273

66%

121/183

62%

32/52

28%

10/36

60%

165/273

66%

120/182

61%

34/56

17%

4/24

a Número de mutaciones de la lista de mutaciones asociadas con una menor respuesta a PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V)

b fold change en EC

50

c “Pacientes tratados previamente o no con ENF” son pacientes que no usaron ENF o que usaron ENF pero no por primera vez

d “Pacientes no tratados previamente con ENF” son pacientes que usaron ENF por primera vez

Pacientes pediátricos

Para ver los resultados de los ensayos clínicos en pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV de entre 12 a 17 años de edad, consulte el Resumen de las Características del Producto para PREZISTA
400 mg y 800 mg comprimidos o PREZISTA 100 mg/ml suspensión oral.

Pacientes pediátricos previamente tratados con ARV de entre 6 años a menos de 18 años de edad, con un peso de al menos 20 kg

DELPHI es un ensayo abierto Fase II para evaluar la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir en 80 pacientes pediátricos con infección por el

VIH-1 previamente tratados con ARV, de 6 a 17 años de edad que pesan al menos 20 kg. Estos pacientes recibieron PREZISTA/ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos
antirretrovirales (ver sección 4.2 para posología recomendada por peso corporal). La respuesta virológica se definió como una disminución de la carga viral del ARN plasmático del VIH-1 de al menos 1,0 log10 versus la basal.
En el estudio, los pacientes con riesgo de interrumpir el tratamiento debido a intolerancia a la solución oral de ritonavir (p. ej. aversión al gusto) se les permitió cambiar a la formulación de cápsula. De los
44 pacientes que tomaban solución oral ritonavir, 27 se cambiaron a la formulación de cápsulas de
100 mg y no se observaron cambios en seguridad debido al exceso de la dosis de ritonavir basada en el peso.

DELPHI

Resultados a la semana 48

PREZISTA/ritonavir

N=80

Pacientes (%) con ARN VIH-1 < 50 copias/mla

47,5% (38)

Media de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a partir del valor basalb

147

a Imputaciones según algoritmo TLOVR.

b Pacientes que no completaron el ensayo están imputados como fracaso: en los pacientes que interrumpieron prematuramente se imputa un cambio igual a 0.

Según el algoritmo de TLOVR de no tener en cuenta los pacientes sin fracaso virológico, 24 (30,0%) pacientes presentaron fracaso virológico, de los cuales 17 (21,3%) pacientes fueron rebotes y 7 (8,8%) pacientes fueron no respondedores.

Pacientes pediátricos previamente tratados con ARV de entre 3 a menos de 6 años de edad

La farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de PREZISTA/ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales fueron evaluadas en el ensayo ARIEL, un ensayo Fase II, abierto realizado en 21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con ARV y con edades entre 3 y menos de 6 años de edad y con un peso entre 10 kg y menos de 20 kg. Los pacientes recibieron una posología de tratamiento en función de su peso dos veces al día; los pacientes con un peso entre 10 kg y menos de 15 kg recibieron 25/3 mg/kg de darunavir/ritonavir dos veces al día, y los pacientes con un peso entre 15 kg y menos de 20 kg recibieron 375/50 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día. En la semana 48, se evaluó la respuesta virológica, definida como el porcentaje de pacientes con carga viral en plasma confirmada
< 50 copias/ml, en 16 pacientes pediátricos de 15 kg a menos de 20 kg y en 5 pacientes pediátricos de
10 kg a menos de 15 kg que recibieron PREZISTA/ritonavir en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 4.2 para las recomendaciones de dosis por peso corporal).

ARIEL

Resultados en la semana 48

PREZISTA/ritonavir

10 kg a < 15 kg

N=5

15 kg a < 20 kg

N=16

ARN del VIH-1 < 50 copias/mla

80,0% (4)

81,3% (13)

porcentaje de cambio de CD4+

desde el valor basalb

4

4

cambio medio en el recuento celular de CD4+ desde el valor basalb

16

241

a Imputaciones según el algoritmo TLOVR.

b NC=F

Hay datos limitados de eficacia en pacientes pediátricos con peso menor a 15 kg y no se puede hacer una recomendación sobre la posología.

Embarazo y posparto

Darunavir /ritonavir (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez al día) en combinación con un tratamiento de base fue evaluado en un ensayo clínico de 34 mujeres embarazadas (17 en cada brazo) durante el segundo y tercer trimestre, y posparto. La respuesta virológica se mantuvo a lo largo del periodo de estudio en ambos brazos. No ocurrió transmisión madre-hijo en los niños nacidos de
29 pacientes que estuvieron con tratamiento antirretroviral durante el parto. No hubo nuevos hallazgos de seguridad clínicamente relevantes comparados con el perfil de seguridad conocido de
darunavir/ritonavir en pacientes adultos infectados por el VIH-1 (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de darunavir, administrado de forma conjunta con ritonavir, se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH-1. La exposición a darunavir fue mayor en los pacientes infectados por el VIH-1 que en las personas sanas. La mayor exposición a darunavir de los pacientes infectados por el VIH-1, en comparación con las personas sanas, podría explicarse por las mayores concentraciones de la glucoproteína α1-ácida (GAA) de los primeros, que facilita la unión del fármaco a la GAA plasmática y, por tanto, el aumento de sus concentraciones plasmáticas.
Darunavir se metaboliza fundamentalmente a través del CYP3A. Ritonavir inhibe al CYP3A y, por tanto, incrementa considerablemente la concentración plasmática de darunavir.

Absorción

Después de su administración oral, la absorción de darunavir fue rápida. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco, en presencia de dosis bajas de ritonavir, suelen alcanzarse en 2,5-
4,0 horas.
La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de darunavir solo fue de aproximadamente un 37% y ascendió a aproximadamente un 82% en presencia de 100 mg de ritonavir administrados dos veces al día. El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir fue de un incremento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a darunavir cuando la dosis única de
600 mg de este último se administró por vía oral, combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día (ver sección 4.4).
Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de darunavir en presencia de una dosis baja de ritonavir es un 30% menor que cuando se administra con comida. Por tanto, los comprimidos de PREZISTA deben tomarse con ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no influye en la exposición a darunavir.

Distribución

Darunavir se une a las proteínas plasmáticas en una proporción aproximada de 95%. Darunavir se une sobre todo a la glucoproteína α1-ácida del plasma.
Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de darunavir solo, fue 88,1 ±
59,0 l (Media ± SD) y aumentó a 131 ± 49,9 l (Media ± SD) en presencia de 100 mg de ritonavir, dos veces al día.

Biotransformación

Los experimentos efectuados in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que darunavir experimenta fundamentalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir se metaboliza ampliamente en el
sistema CYP hepático y de forma casi exclusiva, por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo hecho en voluntarios sanos con 14C-darunavir demostró que la mayor parte de la radioactividad del plasma medida después de una dosis única de 400/100 mg de darunavir con ritonavir se debe al principio activo original. En el ser humano se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir; todos ellos con una actividad que es al menos 10 veces inferior a la de darunavir contra el VIH de tipo salvaje.

Eliminación

Después de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir con ritonavir, aproximadamente 79,5% y 13,9%
de la cantidad administrada, se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente. Aproximadamente 41,2% y 7,7% de la dosis recuperada en las heces y en la orina respectivamente, correspondieron a darunavir intacto. La semivida de eliminación terminal de darunavir fue de aproximadamente 15 horas cuando se combinó con ritonavir.
Los aclaramientos intravenosos de darunavir solo (150 mg) y en presencia de dosis bajas de ritonavir fueron de 32,8 l/hora y 5,9 l/hora, respectivamente.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en 74 pacientes pediátricos previamente tratados de 6 a 17 años de edad que pesan al menos 20 kg, mostró que la dosis
administrada de PREZISTA/ritonavir basada en el peso corporal dio lugar a una exposición de
darunavir comparable a la de adultos que habían recibido PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (ver sección 4.2).
La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en 14 pacientes pediátricos previamente tratados de 3 a menos de 6 años de edad y con un peso entre al menos 15 kg y menos de 20 kg, mostró que el resultado en la exposición a darunavir de dosis en función del peso era comparable al alcanzado en los adultos que habían recibido 600/100 mg de PREZISTA/ritonavir dos veces al día (ver sección 4.2).
La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 12 pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV, de edades de entre 12 y menos de 18 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, mostró que la dosis administrada de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día resulta en una exposición a darunavir que era comparable a la alcanzada en los pacientes adultos que recibían PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día. Por tanto, se puede utilizar la misma dosis una vez al día en pacientes adolescentes previamente tratados de entre 12 y menos de
18 años de edad y al menos 40 kg de peso sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV- RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x
106/l (ver sección 4.2).

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 10 pacientes pediátricos previamente tratados, de 3 a menos de 6 años y con un peso de al menos 14 kg a menos
de 20 kg, mostró que las dosis basadas en el peso como resultado de la exposición a darunavir eran comparables a las alcanzadas en adultos que recibían PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día (ver sección 4.2). Además, el modelo farmacocinético y la simulación de las exposiciones a darunavir en los pacientes pediátricos a lo largo de las edades de 3 a menos de 18 años confirmó la exposición a darunavir observada en los ensayos clínicos y permitió identificar las pautas posólogicas de PREZISTA/ritonavir una vez al día basadas en el peso para los pacientes pediátricos con un peso de al menos 15 kg que eran pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV o previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+≥ 100 células x 106/l (ver sección 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Población de edad avanzada

El análisis farmacocinético de población de los pacientes infectados por el VIH demostró que la farmacocinética de darunavir no difiere considerablemente en el intervalo de edad (18 a 75 años)
estudiado (n = 12 pacientes, edad ≥ 65 años) (ver sección 4.4). Sin embargo, en pacientes mayores de
65 años, estaban disponibles sólo datos limitados.

Género

El análisis farmacocinético de población demostró una exposición a darunavir ligeramente mayor (16,8%) en las mujeres infectadas por el VIH, en comparación con los varones. Esta diferencia no es clínicamente importante.

Insuficiencia renal

Los resultados de un estudio de balance de masa efectuado con 14C-darunavir con ritonavir demostraron que aproximadamente el 7,7% de la dosis administrada se excreta intacta por la orina.
Aunque darunavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, el análisis farmacocinético de esta población demostró que la farmacocinética de darunavir no se altera de manera significativa en los pacientes infectados por el VIH que presentan una insuficiencia renal moderada (AclCr de 30–
60 ml/min, n=20) (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática

Darunavir se metaboliza y elimina fundamentalmente por el hígado. En un ensayo de dosis múltiple con PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se demostró que las concentraciones plasmáticas totales de darunavir en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, n=8) y moderada (Child-Pugh Clase B, n=8) fueron comparables con las de los sujetos sanos. Sin embargo, las concentraciones libres de darunavir fueron aproximadamente 55% (Child-Pugh Clase A) y 100% (Child-Pugh Clase B) más altas, respectivamente. La importancia clínica de este incremento se desconoce, por lo tanto, PREZISTA se
debe usar con precaución. Todavía no se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de darunavir (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Embarazo y posparto

La exposición a darunavir total y ritonavir después de tomar darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día y darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día como parte de un tratamiento antirretroviral fue
en general más baja durante el embarazo comparado con el posparto. Sin embargo, para darunavir libre (es decir, activo), los parámetros farmacocinéticos estuvieron menos reducidos durante el
embarazo comparado con el posparto, debido al aumento de la fracción libre de darunavir durante el embarazo en comparacióncon el posparto.

Resultados farmacocinéticos de darunavir total después de la administración de darunavir/ritonavir a dosis de 600/100 mg dos veces al día como parte de un tratamiento antirretroviral, durante el segundo trimestre de embarazo, el tercer trimestre de embarazo y posparto

Farmacocinética de darunavir total (media ± DE)

Segundo trimestre de embarazo (n=11)a

Tercer trimestre de embarazo (n=11)

Posparto

(6-12 semanas) (n=11)

Cmax, ng/ml

4.601 ± 1.125

5.111 ± 1.517

6.499 ± 2.411

AUC12h, ng.h/ml

38.950 ± 10.010

43.700 ± 16.400

55.300 ± 27.020

Cmin, ng/mlb

1.980 ± 839,9

2.498 ± 1.193

2.711 ± 2.268

a n=10 para AUC

12h

b excluyendo el valor de C

por debajo de Límite Inferior de Cuantificación, n=10 para posparto

Resultados farmacocinéticos de darunavir total después de la administración de darunavir/ritonavir a dosis de 800/100 mg una vez al día como parte de un tratamiento antirretroviral, durante el segundo trimestre de embarazo, el tercer trimestre de embarazo y posparto

Farmacocinética de darunavir total (media ± DE)

Segundo trimestre de embarazo (n=16)

Tercer trimestre de embarazo (n=14)

Posparto

(6-12 semanas) (n=15)

Cmax, ng/ml

4.988 ± 1.551

5.138 ± 1.243

7.445 ± 1.674

AUC24h, ng.h/ml

61.303 ± 16.232

60.439 ± 14.052

94.529 ± 28.572

Cmin, ng/mla

1.193 ± 509

1.098 ± 609

1.572 ± 1.108

a n=12 para posparto, n=15 para segundo trimestre y n=14 para tercer trimestre

En las mujeres que reciben darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día durante el segundo trimestre de embarazo, los valores medios intra- individuales de Cmax, AUC12h y Cmin para darunavir total fueron 28%, 24% y 17% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto; durante el tercer trimestre de embarazo, los valores de Cmax, AUC12h y Cmin para darunavir total fueron 19%, 17% más bajos y 2% más altos, respectivamente, en comparación con posparto.
En las mujeres que reciben darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día durante el segundo trimestre de embarazo, los valores medios intra- individuales de Cmax, AUC24h y Cmin para darunavir total fueron
34%, 34% y 32% más bajos, respectivamente, en comparación con posparto; durante el tercer trimestre de embarazo, los valores de Cmax, AUC24h y Cmin para darunavir total fueron 31%, 35% y
50% más bajos, respectivamente, en comparación con posparto.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se han realizado estudios de toxicología en animales que han sido expuestos a niveles de exposición clínicos, con darunavir sin combinar en ratones, ratas y perros y en combinación con ritonavir en ratas y perros.
En los estudios sobre toxicidad con dosis repetidas llevados a cabo en ratones, ratas y perros, se observaron únicamente efectos moderados de darunavir. En roedores, los órganos diana identificados fueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación de la sangre, el hígado y el tiroides. Se constató un descenso variable pero limitado de los parámetros eritrocitarios, junto con elevación del tiempo parcial de tromboplastina.
Se observaron cambios en el hígado (hipertrofia hepatocitaria, vacuolización, aumento de enzimas hepáticas) y en el tiroides (hipertrofia folicular). En la rata, la combinación de darunavir con ritonavir, conduce a un pequeño incremento en el efecto sobre parámetros eritrocitarios, hígado y tiroides y aumento de incidencia de fibrosis en los islotes pancreáticos (sólo en ratas masculinas) comparado con
tratamiento con darunavir solo. En el perro, no se hallaron signos de toxicidad importantes ni órganos diana hasta exposiciones equivalentes a la exposición clínica con la dosis recomendada.
En un estudio realizado en ratas, el número de cuerpos lúteos e implantaciones fueron inferiores en los casos de toxicidad materna. Por otro lado, no se constataron efectos sobre el apareamiento ni la fertilidad con la administración de dosis de darunavir de hasta 1.000 mg/kg/día y niveles de exposición inferiores (área bajo la curva de 0,5 veces) a los del ser humano con la dosis clínicamente recomendada. Con valores similares de darunavir solo no se hallaron signos de teratogenia en ratas y conejos, ni tampoco en ratones tratados con el fármaco en combinación con ritonavir. Los niveles de exposición fueron inferiores a los alcanzados en el hombre con la dosis clínica recomendada. En un estudio de desarrollo pre y postnatal efectuado en ratas, darunavir administrado con y sin ritonavir, produjo una disminución transitoria del aumento del peso corporal de las crías pre-destete y hubo un retraso leve de la apertura de ojos y oídos. Darunavir en combinación con ritonavir causó una
reducción del número de crías de rata que presentaron la respuesta refleja hacia el día 15 de lactancia y una supervivencia reducida de las crías durante la lactancia. Estos efectos pueden ser atribuidos a la exposición de las crías al principio activo en la leche materna y/o la toxicidad materna. Después del destete, no se apreciaron alteraciones funcionales asociadas a darunavir solo o combinado con ritonavir. En ratas jóvenes que reciben darunavir hasta los días 23-26, se observó un incremento de la mortalidad, y convulsiones en algunos animales. La exposición en plasma, hígado y cerebro fue considerablemente más alta que en ratas adultas después de dosis comparables en mg/kg entre los días
5 y 11 de vida. Después del día 23 de vida, la exposición fue comparable a la de las ratas adultas. El aumento de la exposición fue probablemente -al menos en parte- debido a la inmadurez de las enzimas que metabolizaban el fármaco en animales juveniles. No se observó mortalidad relacionada con el tratamiento en las ratas juveniles con dosis de 1.000 mg/kg de darunavir (dosis simple) en el día 26 de vida o en 500 mg/kg (dosis repetida) a partir del día 23 al 50 de vida, y las exposiciones y el perfil de toxicidad fueron comparables con las observadas en las ratas adultas.
PREZISTA con dosis bajas de ritonavir no se debe usar en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad, debido a las incertidumbres en cuanto a la velocidad de desarrollo de la barrera
hematoencefálica y de las enzimas hepáticas.
Se evaluó el potencial cancerígeno de darunavir mediante la administración oral masiva a ratones y ratas hasta 104 semanas. Se administraron dosis diarias de 150, 450 y 1.000 mg/kg a ratones y dosis de
50, 150 y 500 mg/kg a ratas. Se observaron incrementos dosis-dependientes de la incidencia de adenomas hepatocelulares y carcinomas, en machos y hembras de ambas especies. En ratas masculinas
se observó adenoma folicular de células tiroideas. La administración de darunavir, en ratones o ratas, no causó un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de ningún otro tumor o neoplasia
benigno o maligno. Los tumores hepatocelulares y de tiroides observados en roedores, se considera que son de importancia limitada en humanos. La administración repetida de darunavir a ratas, originó la inducción de enzimas microsomales hepáticas y aumentó la eliminación de la hormona tiroidea, que
predispone a ratas, pero no a humanos, a neoplasias de tiroides. En las dosis más altas ensayadas, las exposiciones sistémicas de darunavir (basadas en el AUC) fueron de entre 0,4 a 0,7 veces (ratones) y
de 0,7 a 1 veces (ratas), las observadas en humanos a las dosis terapéuticas recomendadas.
Después de 2 años de administración de darunavir a exposiciones iguales o por debajo de la
exposición humana, se observaron cambios en el riñón de ratones (nefrosis) y ratas (nefropatía crónica progresiva).
Darunavir no fue mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo ensayo de mutación bacteriana inversa (Ames), aberración cromosómica en linfocitos humanos y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Sílice coloidal anhidra Crospovidona

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido

Poli(vinil alcohol) – parcialmente hidrolizado
Macrogol 3350
Dióxido de titanio (E171) Talco
Amarillo ocaso FCF (E110)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de plástico blanco opaco de 160 ml de polietileno de alta densidad (HDPE) que contiene 120 comprimidos, provisto de tapón de polipropileno (PP) con cierre de seguridad resistente a la manipulación por niños.
Caja con tamaño para un frasco.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/380/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12 de febrero de 2007
Fecha de la última renovación: 19 de septiembre de 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PREZISTA 400 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 400 mg de darunavir (como etanolato). Excipiente con efecto conocido: cada comprimido contiene 0,834 miligramos de amarillo ocaso FCF
(E110).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.
Comprimido ovalado de color naranja claro de 19,1 mm, marcado con “400MG” en un lado y “TMC”
en el otro lado.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

PREZISTA, administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamiento de pacientes con infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
PREZISTA, administrado de forma conjunta con cobicistat, está indicado para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en pacientes adultos (ver sección 4.2).
PREZISTA 400 mg comprimidos puede utilizarse para proporcionar adecuadas pautas posológicas para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana VIH-1 en pacientes adultos y pediátricos a partir de los 3 años de edad y con al menos 40 kg de peso corporal que son:
· naïve al tratamiento antirretroviral (TAR) (ver sección 4.2).
· previamente tratados con medicamentos ARV sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs), con una carga viral plasmática < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l. A la hora de decidir iniciar el tratamiento con PREZISTA en pacientes previamente tratados con TAR, la prueba genotípica debería dirigir el uso de PREZISTA (ver secciones 4.2, 4.3, 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Una vez que se inicie el tratamiento con PREZISTA, se debe advertir a los pacientes que no cambien la dosis, ni la forma de la dosis, ni interrumpan el tratamiento sin consultar con su médico.
El perfil de interacción de darunavir depende de si se utiliza como potenciador farmacocinético ritonavir o cobicistat. Darunavir puede tener por tanto diferentes contraindicaciones y
recomendaciones con medicamentos concomitantes dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir o con cobicistat (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5).

Posología

PREZISTA debe administrarse siempre por vía oral junto con cobicistat o dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. En consecuencia se debe consultar antes de instaurar el tratamiento con PREZISTA el Resumen de las Características del Producto de cobicistat o ritonavir según aplique. Cobicistat no está indicado para su uso en pautas de dos veces al día o para su uso en población pediátrica.
PREZISTA también está disponible en suspensión oral para el uso en pacientes con dificultad para tragar los comprimidos de PREZISTA (por favor consulte la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de PREZISTA suspensión oral).

Pacientes adultos sin tratamiento ARV previo (naïve)

La pauta posológica recomendada es 1 comprimido de 800 mg una vez al día con 150 mg de cobicistat una vez al día o 100 mg de ritonavir una vez al día tomada con comida. En caso de que sea necesario,
se pueden utilizar dos comprimidos de PREZISTA 400 mg para obtener la dosis de 800 mg una vez al
día.

Pacientes adultos previamente tratados con TAR

La pauta posológica recomendada es como sigue:
· En pacientes previamente tratados con TAR sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral plasmática < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l (ver sección 4.1) puede usarse una dosis de 800 mg una vez al día con 150 mg de cobicistat una vez al día o 100 mg de ritonavir una vez al día tomadas con alimento. Se pueden utilizar los comprimidos de PREZISTA 400 mg para obtener la dosis de
800 mg una vez al día.
· En todos los otros pacientes previamente tratados con TAR o cuando la prueba genotípica para VIH-1 no esté disponible, la dosis de la pauta posológica recomendada es 600 mg dos veces al día tomados con ritonavir 100 mg dos veces al día tomados con alimento. Ver el Resumen de
las Características del Producto de PREZISTA 100 mg/ml suspensión oral, 75 mg, 150 mg,
300 mg o 600 mg comprimidos.
* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV (de 3 a 17 años de edad y al menos 40 kg)

La pauta posológica recomendada es 1 comprimido de 800 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día tomada con comida. No se ha establecido qué dosis de cobicistat utilizar con PREZISTA en
niños menores de 18 años de edad.

Pacientes pediátricos previamente tratados con ARV (de 3 a 17 años de edad y al menos 40 kg)

No se ha establecido qué dosis de cobicistat utilizar con PREZISTA en niños menores de 18 años de edad.
La pauta posológica recomendada es como sigue:

? Se puede usar una pauta posológica de 800 mg una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día tomada con alimento en pacientes previamente tratados con medicamentos ARV sin

mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l (ver sección 4.1). Se pueden utilizar los comprimidos de PREZISTA 800 mg para obtener la dosis de 800 mg una vez al día.

? En todos los otros pacientes previamente tratados con medicamentos ARV o cuando la prueba genotípica no está disponible, se recomienda el uso de la pauta posológica descrita en el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 100 mg/ml suspensión oral, 75 mg,

150 mg, 300 mg o 600 mg comprimidos.
* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Recomendación sobre dosis omitidas

Se indicará a los pacientes que en el caso de que una dosis diaria de PREZISTA y/o cobicistat o ritonavir fuera olvidada y no hubieran pasado más de 12 horas desde la hora habitual, tomen la dosis prescrita de PREZISTA y cobicistat o ritonavir junto con algún alimento lo antes posible. Si advierten el olvido 12 horas más tarde de la hora habitual, no deben tomar la dosis omitida, sino que el paciente debe reanudar la pauta posológica habitual.
Esta recomendación está basada en la semivida de darunavir en presencia de cobicistat o ritonavir y en el intervalo de dosis recomendado de aproximadamente cada 24 horas.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

En esta población la información disponible es limitada, y por lo tanto, PREZISTA debe usarse con precaución en este grupo de pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Darunavir se metaboliza por el sistema hepático. En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child- Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B) no se recomienda ajuste de dosis, sin embargo,
PREZISTA se debe usar con precaución en estos pacientes. No hay datos farmacocinéticos disponibles
en pacientes con insuficiencia hepática grave. La insuficiencia hepática grave puede causar un aumento de la exposición de darunavir y un empeoramiento de su perfil de seguridad. Por lo tanto, no se debe usar PREZISTA en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No es preciso ajustar las dosis de darunavir/ritonavir en los pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 5.2). No se ha estudiado cobicistat en pacientes sometidos a diálisis, y, por tanto, no se
puede hacer una recomendación de uso de darunavir/cobicistat en estos pacientes.
Cobicistat inhibe la secreción tubular de creatinina y puede causar aumentos ligeros en la creatinina en suero y ligeros descensos en el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, el uso del aclaramiento de creatinina como una estimación de la capacidad de eliminación renal puede ser engañosa. Por tanto, cobicistat como potenciador farmacocinético de darunavir no debe ser iniciado en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 70 ml/min si cualquier agente administrado de forma conjunta requiere un ajuste de la dosis en base del aclaramiento de creatinina: p. ej., emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir dipovoxil.
Para información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

Población pediátrica

PREZISTA no se debe usar en los pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o con un peso corporal menor a 15 kg (ver sección 4.4 y 5.3).

Pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV (con menos de 3 años de edad o con menos de 15 kg de peso corporal)

No se puede recomendar una posología en esta población.

Pacientes pediátricos previamente tratados con ARV (de entre 3 a 17 años de edad y con un peso de al menos 40 kg)

Se ha analizado la exposición a darunavir en adolescentes naïve al tratamiento de entre 12 a 17 años de edad con un peso de al menos 40 kg que fueron tratados con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez
al día y ésta se encontró dentro del rango terapéutico tal y como se ha establecido en los pacientes adultos que recibieron PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día. En consecuencia, dado que
también se ha registrado PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día para el tratamiento de los pacientes adultos previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV- RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x
106/l, la misma indicación de PREZISTA 800 mg una vez al día se aplica a los niños previamente tratados de entre 3 y 17 años de edad con un peso de al menos 40 kg. No se ha establecido la dosis de darunavir con cobicistat en esta población de pacientes.
* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V
Para las dosis recomendadas en niños ver el Resumen de las Características del Producto de
PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg comprimidos y 100 mg/ml suspensión oral.
No se debe usar PREZISTA en niños con un peso corporal menor de 15 kg dado que no se ha utilizado la dosis para esta población en un número suficiente de pacientes. PREZISTA no se debe utilizar en niños menores de 3 años de edad debido a temas de seguridad.

Embarazo y posparto

No se requiere ajuste de dosis de darunavir/ritonavir durante el embarazo y posparto. Prezista se debe utilizar durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo (ver las
secciones 4.4, 4.6 y 5.2).

Forma de administración

Se indicará a los pacientes que tomen PREZISTA con cobicistat o dosis bajas de ritonavir dentro de los 30 minutos después de terminar una comida. El tipo de alimento no afecta a la exposición a
darunavir (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).
El tratamiento concomitante con cualquiera de los siguientes medicamentos está contraindicado dado que se esperan descensos en las concentraciones plasmáticas de darunavir, ritonavir y cobicistat y la posible pérdida de efecto terapéutico (ver secciones 4.4 y 4.5).
Aplicable a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat:
- La combinación del producto lopinavir/ritonavir (ver sección 4.5).
- Los inductores potentes del CYP3A, rifampicina y medicamentos a base de plantas que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Se prevee que la administración de forma conjunta reduce las concentraciones plasmáticas de darunavir, ritonavir y cobicistat, lo cual podría conducir a una pérdida del efecto terapéutico y a un posible desarrollo de resistencia (ver secciones 4.4 y 4.5).
Aplicable a darunavir potenciado con cobicistat, no cuando está potenciado con ritonavir:
- Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A que darunavir potenciado con ritonavir. El uso concomitante con inductores potentes de CYP3A está
contraindicado, dado que éstos pueden reducir la exposición a cobicistat y darunavir
conduciendo a una pérdida del efecto terapéutico. Los inductores potentes de CYP3A incluyen p. ej., carbamazepina, fenobarbital y fenitoína (ver sección 4.4 y 4.5).
Darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat inhibe la eliminación de principios activos cuya eliminación depende en gran medida de CYP3A, lo cual conlleva a un aumento en la exposición de aquellos medicamentos administrados conjuntamente. Por lo tanto, el tratamiento concomitante con este tipo de medicamentos en los que concentraciones plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales está contraindicada (aplica a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat). Estos principios activos incluyen p.ej.:
- alfuzosina (antagonista alfa 1-adrenoreceptor)
- amiodarona, bepridilo, dronedarona, quinidina, ranolazina, lidocaína sistémica
(antiarrítmicos/antianginosos)
- astemizol, terfenadina (antihistamínicos)
- colchicina cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (antigotosos) (ver sección 4.5)
- derivados del cornezuelo de centeno (p.ej., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)
- elbasvir/grazoprevir (antiviral de acción directa para el virus de la hepatitis C)
- cisaprida (fármacos con acción sobre la motilidad gastrointestinal)
- lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol (antipsicóticos/neurolépticos) (ver sección 4.5)
- triazolam, midazolam administrado por vía oral (sedantes/hipnóticos) (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5)
- sildenafilo - cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafilo
(inhibidores de PDE-5)
- simvastatina y lovastatina (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) (ver sección 4.5)
- ticagrelor (antiagregante plaquetario) (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.
Se aconseja una evaluación regular de la respuesta virológica. Para ajustar la carencia o pérdida de respuesta virológica, se deben realizar pruebas de resistencia.
PREZISTA se debe administrar siempre por vía oral con cobicistat o dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección
5.2). La Ficha Técnica de cobicistat o ritonavir según aplique, debe por tanto ser consultada antes de
iniciar el tratamiento con PREZISTA.
El incremento de la dosis de ritonavir por encima de lo recomendado en la sección 4.2, no modificó significativamente las concentraciones de darunavir. Por lo tanto, no se recomienda variar la dosis de cobicistat o ritonavir.
Darunavir se une en su mayor parte a la glucoproteína α1-ácido. Esta unión a la proteína plasmática depende de la concentración, indicativo de la saturación del enlace. Por lo tanto, no se puede descartar el desplazamiento de la proteína de fármacos con gran afinidad por la glucoproteína α1-ácido (ver sección 4.5).

Pacientes previamente tratados con TAR – administración una vez al día

PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones
asociadas a resistencia a darunavir o con una carga viral ≥ 100.000 copias/ml o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l (ver sección 4.2). No se han estudiado en esta población las combinaciones con otros tratamientos de base optimizados (TBOs) aparte de las combinaciones con
≥ 2 ITIANs. La disponibilidad de datos para pacientes con subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada (ver sección 5.1).

Población pediátrica

No se recomienda el uso de PREZISTA en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o que pesan menos de 15 kilogramos de peso (ver secciones 4.2 y 5.3).

Embarazo

Se debe utilizar Prezista durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo. Se debe tener precaución en las mujeres embarazadas que tomen medicamentos concomitantes que puedan provocar mayor descenso en la exposición de darunavir (ver las secciones 4.5 y 5.2).

Población de edad avanzada

Se dispone de información limitada sobre el uso de PREZISTA en pacientes de 65 años o más, por lo que la administración de PREZISTA a pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, dada
la frecuencia mayor de deterioro de la función hepática y de enfermedades concomitantes u otras
medicaciones (ver secciones 4.2 y 5.2).

Exantemas cutáneos graves

Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir/ritonavir (N=3.063), se han notificado en el
0,4% de los pacientes, exantemas cutáneos graves, que pueden venir acompañados de fiebre y/o elevación de las transaminasas. En raras ocasiones (< 0,1%), se han notificado DRESS (Síndrome de
Hipersensibilidad Sistémico con Eosinofilia) y Síndrome de Stevens-Johnson, así como necrólisis
epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada durante el periodo de post- comercialización. El tratamiento con PREZISTA debe ser interrumpido inmediatamente si aparecen
signos o síntomas de exantema cutáneo grave. Éstos pueden incluir, aunque no están limitados a,
exantema grave o exantema acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones bucales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.
El exantema ocurre más frecuentemente en pacientes previamente tratados que reciben una pauta terapéutica consistente en PREZISTA/ritonavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin PREZISTA (ver sección 4.8).
Darunavir contiene una molécula sulfonamida. PREZISTA se debe usar con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfamidas.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatitis inducida por medicamentos (por ej. hepatitis aguda, hepatitis citolítica) al administrar PREZISTA. Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir/ritonavir
(N=3.063), se notificó hepatitis en el 0,5% de los pacientes que estaban recibiendo terapia
antirretroviral en combinación con PREZISTA/ritonavir. En pacientes que previamente hayan sufrido una disfunción hepática, incluyendo hepatitis activa crónica B o C, tienen un aumento del riesgo de
padecer alteraciones de la función hepática incluyendo reacciones adversas hepáticas graves y
potencialmente letales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte la información relevante de estos medicamentos.
Previamente al inicio de la terapia con PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, se deben llevar a cabo las pruebas de laboratorio adecuadas y los pacientes deben, asimismo estar monitorizados durante el tratamiento. Se debe considerar la monitorización del aumento de AST/ALT en aquellos pacientes con enfermedades crónicas subyacentes tales como hepatitis crónica, cirrosis, o en pacientes que tenían transaminasas elevadas previas al tratamiento, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir.
Si tiene lugar cualquier prueba o evidencia en la que surja una nueva disfunción hepática o haya un empeoramiento de la misma (incluyendo cualquier elevación clínica significativa de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia) en pacientes que utilizan PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, se debe considerar interrumpir o suspender el tratamiento inmediatamente.

Pacientes con enfermedades concomitantes

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de PREZISTA en pacientes con enfermedades hepáticas graves subyacentes, por lo tanto, PREZISTA está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debido a un incremento en las concentraciones plasmáticas libres de darunavir, PREZISTA se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).

Insuficiencia renal

No se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología de darunavir/ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Tanto darunavir como ritonavir presentan una gran afinidad por las proteínas
plasmáticas, por lo que no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su
eliminación de forma significativa. Por lo tanto, para estos pacientes no se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología (ver secciones 4.2 y 5.2). No se ha estudiado cobicistat en los pacientes sometidos a diálisis, por lo tanto, no se puede hacer una recomendación del uso de darunavir/cobicistat en estos pacientes (ver sección 4.2).
Cobicistat disminuye el aclaramiento estimado de creatinina debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina. Ésto se debe tener en consideración si se administra darunavir con cobicistat a pacientes en los cuales el aclaramiento estimado de creatinina se utiliza para ajustar la dosis de los medicamentos administrados de forma conjunta (ver sección 4.2 y Ficha Técnica de cobicistat).
Actualmente no hay datos adecuados para determinar si la administración de forma conjunta de tenofovir disoproxil fumarato y cobicistat está asociada a un mayor riesgo de reacciones adversas renales en comparación con tratamientos que incluyen tenofovir disoproxil fumarato sin cobicistat.

Pacientes hemofílicos

Se ha descrito un incremento de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en los pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. Algunos de estos pacientes recibieron tratamiento adicional con factor VIII. En más de la mitad de los casos descritos, la administración de IPs se mantuvo o se reinició, si se había interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque el mecanismo de acción no se ha dilucidado. Así pues, debe informarse a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un incremento de las hemorragias.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la
enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un
efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Osteonecrosis

Aunque se considera que su etiología es multifactorial (incluyendo empleo de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, mayor índice de masa corporal) se han descrito casos de
osteonecrosis, sobre todo en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado (TARC) durante mucho tiempo. Debe indicarse a
los pacientes que acudan a un servicio de atención sanitaria en caso de padecer dolores o rigidez de las articulaciones o dificultad para moverse.

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Cuando se inicia un tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por el VIH
con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos o latentes, y provocar situaciones clínicas graves o un empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Algunos ejemplos de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (conocido previamente como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y proceder a su tratamiento cuando se considere necesario. Además, en ensayos clínicos con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, se ha observado la reactivación de herpes simplex y herpes zóster.
También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).

Interacciones con otros medicamentos

Potenciador farmacocinético y medicación concomitante

Darunavir tiene diferentes perfiles de interacción dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir o con cobicistat:
- Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A: por lo tanto, el uso concomitante de darunavir/cobicistat e inductores potentes de CYP3A está contraindicado (ver secciones 4.3), y el uso concomitante con un inductor de CYP3A leve a moderado no está
recomendado (ver sección 4.5). El uso concomitante de darunavir/ritonavir y darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina y medicamentos a base de plantas que
contienen la hierba de San Juan, Hypericum perforatum, está contraindicado (ver sección 4.5).
- A diferencia de ritonavir, cobicistat no tiene efecto inductor sobre las enzimas o proteínas transportadoras (ver sección 4.5). Si cambiamos el potenciador de ritonavir a cobicistat, se
requiere precaución durante las dos primeras semanas de tratamiento con darunavir/cobicistat, particularmente si la dosis de cualquier medicamento administrado de forma concomitante ha
sido titulada o ajustada durante el uso de ritonavir como potenciador. En estos casos puede ser necesaria una reducción de la dosis del medicamento concomitante.
Efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día. Ver el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 75 mg, 150 mg,
300 mg o 600 mg comprimidos (ver sección 4.5).
Los comprimidos de PREZISTA contienen amarillo ocaso FCF (E110) que puede producir reacciones alérgicas.
En pacientes tratados con colchicina e inhibidores fuertes del CYP3A y de la glicoproteína P (gp-P; ver secciones 4.3 y 4.5), se han notificado interacciones con medicamentos, letales y potencialmente mortales.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El perfil de interacción de darunavir puede variar dependiendo de si se utiliza ritonavir o cobicistat como potenciador del fármaco. Las recomendaciones dadas para el uso concomitante de darunavir y otros medicamentos pueden por lo tanto diferir dependiendo de si darunavir es potenciado con ritonavir o con cobicistat (ver secciones 4.3 y 4.4), y se requiere también precaución desde el primer momento de tratamiento si cambia el potenciador de ritonavir a cobicistat (ver sección 4.4).

Medicamentos que afectan a la exposición de darunavir (ritonavir como potenciador) Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de CYP3A. Cabe esperar que los medicamentos que inducen la actividad del CYP3A aumenten el aclaramiento de darunavir y ritonavir, lo cual, causaría una reducción en las concentraciones plasmáticas de estos componentes y a consecuencia de esto, de darunavir, provocando la pérdida de efecto terapéutico y el posible desarrollo de resistencia (ver secciones 4.3 y 4.4). Los inductores CYP3A que están contraindicados incluyen p. ej., rifampicina, hierba de San Juan y lopinavir.

La administración conjunta de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que inhiben el CYP3A pueden disminuir el aclaramiento de darunavir y ritonavir, lo cual provocaría un aumento de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir. No se recomienda la administración conjunta con los inhibidores potentes de CYP3A4 y se debe tener precaución con las interacciones que están
descritas en la siguiente tabla de interación (p. ej. indinavir, azoles sistémicos como ketoconazol y clotrimazol).

Medicamentos que afectan a la exposición de darunavir (cobicistat como potenciador) Darunavir y cobicistat se metabolizan a través de CYP3A, y la administración de forma conjunta con inductores del CYP3A puede por tanto resultar en una exposición plasmática subterapéutica a darunavir. Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A que darunavir potenciado con ritonavir: está contraindicada la administración de forma conjunta de darunavir/cobicistat con medicamentos que son inductores potentes de CYP3A (p.ej., hierba de San Juan, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, y fenitoína) (ver sección 4.3). No está recomendada la administración de forma conjunta de darunavir/cobicistat con inductores del CYP3A leves a

moderados (p. ej., efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, telaprevir, fluticasona, y bosentán) (ver la siguiente tabla de interacción).
Para la administración de forma conjunta con inhibidores fuertes del CYP3A, se aplican las mismas recomendaciones independientemente de si darunavir es potenciado con ritonavir o con cobicistat (ver sección de arriba).

Medicamentos que pueden estar afectados por darunavir potenciado con ritonavir

Darunavir y ritonavir son inhibidores del CYP3A, CYP2D6 y gp-P. La administración concomitante
de darunavir/ritonavir con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la vía de CYP3A y/o CYP2D6 o transportados por gp-P, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente incremento o prolongación de su efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas.
Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentos que dependan en gran medida de CYP3A para su eliminación y en los que un aumento de la exposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o que puedan causar la muerte (índice terapéutico estrecho) (ver sección 4.3).
El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir, consistió en un incremento aproximado de
14 veces la exposición sistémica a darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Cobicistat
150 mg con darunavir 800 mg una vez al día potencia los parámetros farmacocinéticos de darunavir de
una manera similar a ritonavir (ver sección 5.2). Por lo tanto, darunavir sólo se debe administrar en combinación con un potenciador farmacocinético (ver sección 5.2).
Un ensayo clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 en presencia de darunavir/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de dosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y por el CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.
Aunque el efecto sobre CYP2C8 sólo haya sido estudiado in vitro, la administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) pueden causar disminución de la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.
Ritonavir inhibe los transportadores de la glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3, y la administración de forma conjunta con substratos de estos transportadores puede provocar aumentos en las concentraciones plasmáticas de estos compuestos (p. ej., dabigatrán etexilato, digoxina, estatinas y bosentán; ver la siguiente tabla de Interacción).

Medicamentos que pueden estar afectados por darunavir potenciado con cobicistat

Las recomendaciones de darunavir potenciado con ritonavir son también adecuadas para darunavir
potenciado con cobicistat con relación a los sustratos de CYP3A4, CYP2D6, glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3 (ver contraindicaciones y recomendaciones presentes en la sección anterior). Cobicistat 150 mg dado junto con darunavir 800 mg una vez al día potencia los parámetros farmacocinéticos de darunavir en una forma comparable a ritonavir (ver sección 5.2).
A diferencia de ritonavir, cobicistat no induce al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o
UGT1A1. Para mayor información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

Tabla de interacciones

Los estudios de interacciones se han realizado solamente en adultos.
Algunos de los estudios de interacción (indicados con # en la tabla siguiente) se han llevado a cabo con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con un diferente régimen de dosificación (ver sección 4.2 Posología). Por tanto, los efectos sobre los medicamentos concomitantes pueden estar subestimados y puede estar indicada la monitorización clínica de la seguridad.
El perfil de interacción de darunavir depende de si ritonavir o cobicistat se utiliza como potenciador farmacocinético. Por lo tanto, darunavir puede tener diferentes recomendaciones para la medicación concomitante dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir o cobicistat. Ninguno de los estudios de interacción presentes en la tabla han sido llevados a cabo con darunavir potenciado con cobicistat. Se aplican las mismas recomendaciones, a no ser que se indique específicamente. Para mayor información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.
La tabla siguiente recoge las interacciones entre darunavir/ritonavir y los antirretrovirales y medicamentos distintos de los antirretrovirales (“ND” no determinado). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la media del ratio geométrico, siendo dentro (↔), por debajo (↓) o superior (↑) del intervalo 80-125%.
En la siguiente tabla se especifica el potenciador farmacocinético específico cuando las recomendaciones difieren. Cuando la recomendación es la misma para PREZISTA cuando se administra de forma conjunta con una dosis baja de ritonavir o con cobicistat, se utiliza el término “PREZISTA potenciado”.

INTERACCIONES Y DOSIS RECOMENDADAS CON OTROS MEDICAMENTOS

Medicamentos por áreas

terapéuticas

Interacción

Variación de la media geométrica (%)

Recomendaciones relativas a la

administración de forma conjunta

ANTIRRETROVIRALES DEL VIH

Inhibidores de la integrasa

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 22%

dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔*

* Utilizando comparaciones cruzadas de estudios con datos previos farmacocinéticos

PREZISTA potenciado y

dolutegravir se pueden utilizar sin ajustes de dosis.

Elvitegravir

elvitegravir AUC ↔

elvitegravir Cmin ↔ elvitegravir Cmax ↔ darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 17% darunavir Cmax ↔

Cuando se utiliza PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir

(600/100 mg dos veces al día) en combinación con elvitegravir, la dosis de elvitegravir debe ser

150 mg una vez al día.

No se debe utilizar PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat en combinación con otro antirretroviral que requiera fármacopotenciador dado que no se ha establecido una recomendación de dosis para esta combinación.

No se ha establecido la farmacocinética y recomendaciones de posología para distintas dosis de darunavir ni para elvitegravir/cobicistat. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir a dosis distintas

de 600/100 mg dos veces al día con elvitegravir. La administración de forma conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y elvitegravir en presencia de cobicistat no está recomendada.

Raltegravir

Algunos de los estudios sugieren que

raltegravir puede provocar una disminución ligera en las concentraciones plasmáticas de darunavir.

Hasta el momento el efecto de

raltegravir en las concentraciones plasmáticas de darunavir no parece ser clínicamente relevante. PREZISTA potenciado se puede utilizar con raltegravir sin ajuste de dosis.

Inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs)

Didanosina

400 mg una vez al día

didanosina AUC ↓ 9%

didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA

potenciado y didanosina se puede utilizar sin ajustes de dosis. Didanosina se debe administrar con el estómago vacío, es decir, 1 hora antes o 2 horas después de la

administración de PREZISTA

potenciado con alimentos.

Tenofovir disoproxil

fumarato

300 mg una vez al día

tenofovir AUC ↑ 22%

tenofovir Cmin ↑ 37%

tenofovir Cmax ↑ 24%

#darunavir AUC ↑ 21%

#darunavir C ↑ 24%

min

#darunavir C ↑ 16%

max

(↑ tenofovir a consecuencia del efecto

sobre el transporte de MDR-1 en los túbulos renales)

Puede estar indicado el control de

la función renal cuando PREZISTA potenciado se administra en combinación con tenofovir, sobre todo en pacientes con enfermedad renal o sistémica subyacente, o en pacientes que toman fármacos nefrotóxicos.

La administración de forma conjunta de PREZISTA con cobicistat reduce el aclaramiento de creatinina. Consulte la sección 4.4

si el aclaramiento de creatinina se utiliza para ajustar la dosis de tenofovir.

Abacavir

Emtricitabina Lamivudina Estavudina Zidovudina

No se ha estudiado. Puesto que las

diferentes vías de eliminación de los demás INTIs zidovudina, emtricitabina, estavudina y lamivudina, son fundamentalmente excretados renalmente, y que el metabolismo de abacavir no está mediado por el CYP450, no se espera que

se produzcan interacciones entre estos

medicamentos y PREZISTA potenciado.

PREZISTA potenciado

administrado de forma conjunta se puede utilizar con estos INTIs sin ajustar la dosis.

La administración de forma conjunta de PREZISTA con cobicistat reduce el aclaramiento de creatinina. Consulte la sección 4.4

si el aclaramiento de creatinina se utiliza para ajustar la dosis de emtricitabina o lamivudina.

Inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INNTIs)

Efavirenz

600 mg una vez al día

efavirenz AUC ↑ 21%

efavirenz Cmin ↑ 17%

efavirenz Cmax ↑ 15%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir C ↓ 31%

min

#darunavir C ↓ 15%

max

(↑ efavirenz como consecuencia de la

inhibición del CYP3A)

(↓ darunavir como consecuencia de la inducción del CYP3A)

Puede estar indicado el control de

la toxicidad del sistema nervioso central asociada con un aumento de la exposición a efavirenz, cuando PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de

ritonavir se administra en combinación con efavirenz.

Efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (ver sección 4.4).

No se recomienda la administración de forma conjunta con PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat (ver sección 4.4).

Etravirina

100 mg dos veces al día

etravirina AUC ↓ 37%

etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y 200 mg dos veces al día de etravirina, se puede administrar sin ajustes de dosis.

No se recomienda la administración de forma conjunta de PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat (ver sección 4.4).

Nevirapina

200 mg dos veces al día

nevirapina AUC ↑ 27%

nevirapina Cmin ↑ 47%

nevirapina Cmax ↑ 18%

#darunavir: las concentraciones se mostraron en línea con los datos previos

(↑ nevirapina como consecuencia de la inhibición del CYP3A)

La combinación de PREZISTA

administrado junto con dosis bajas de ritonavir y nevirapina puede administrarse sin necesidad de ajustar la dosis.

No se recomienda la administración de forma conjunta de PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat (ver sección 4.4).

Rilpivirina

150 mg una vez al día

rilpivirina AUC ↑ 130%

rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

PREZISTA potenciado y

rilpivirina, se puede utilizar sin ajustes de dosis.

Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), sin coadministración adicional de dosis bajas de ritonavir†

Atazanavir

300 mg una vez al día

atazanavir AUC ↔

atazanavir Cmin ↑ 52%

atazanavir Cmax ↓ 11%

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

Atazanavir: comparación de atazanavir/ritonavir 300/100 mg una vez al día versus atazanavir 300 mg una vez al

día en combinación con darunavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día en combinación con atazanavir 300 mg una vez al día.

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y atazanavir se puede administrar sin necesidad de ajustar la posología.

PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat no se debe utilizar en combinación con otros agentes antirretrovirales que necesiten ser potenciados a través de la administración de forma conjunta con un inhibidor del CYP3A4 (ver sección 4.5).

Indinavir

800 mg dos veces al día

indinavir AUC ↑ 23%

indinavir Cmin ↑ 125%

indinavir Cmax ↔

#darunavir AUC ↑ 24%

#darunavir C ↑ 44%

min

#darunavir C ↑ 11%

max

Indinavir: comparación de indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces al día versus indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir

400/100 mg en combinación con indinavir

800 mg dos veces al día.

Cuando se utilice en combinación

con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, puede precisarse el ajuste de la dosis de indinavir de

800 mg dos veces al día a

600 mg dos veces al día en caso de intolerancia.

PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat no se debe utilizar en combinación con otros agentes antirretrovirales que necesiten ser potenciados a través de la administración de forma conjunta con un inhibidor del CYP3A4 (ver sección 4.5).

Saquinavir

1.000 mg dos veces al día

#darunavir AUC ↓ 26%

#darunavir C ↓ 42%

min

#darunavir C ↓ 17%

max

saquinavir AUC ↓ 6%

saquinavir Cmin ↓ 18%

saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: comparación de saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día versus saquinavir/darunavir/ritonavir

1.000/400/100 mg dos veces al día Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir

400/100 mg en combinación con saquinavir 1.000 mg dos veces al día.

No se recomienda combinar

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir con saquinavir.

PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat no se debe utilizar en combinación con otros agentes antirretrovirales que necesiten ser potenciados a través de la administración de forma conjunta con un inhibidor del CYP3A4 (ver sección 4.5).

Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), con coadministración de dosis bajas de ritonavir

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg dos veces al día

lopinavir AUC ↑ 9%

lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21%

‡ basado en valores de dosis no normalizados

Debido a una disminución en la

exposición (AUC) de darunavir en un 40%, no se han establecido las dosis apropiadas de la combinación. Por lo tanto, el uso concomitante de PREZISTA potenciado y la combinación de lopinavir/ritonavir

está contraindicada (ver sección

4.3).

ANTAGONISTAS DEL CCR5

Maraviroc

150 mg dos veces al día

maraviroc AUC ↑ 305%

maraviroc Cmin ND

maraviroc Cmax ↑ 129%

Las concentraciones de darunavir,

ritonavir se mostraron en línea con los datos previos

La dosis de maraviroc debería ser

150 mg dos veces al día cuando se coadministra con PREZISTA potenciado.

ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTOR

Alfuzosina

Basándose en consideraciones teóricas, se

espera que PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de alfuzosina. (inhibición de CYP3A)

La administración conjunta de

PREZISTA potenciado y alfuzosina está contraindicada (ver

sección 4.3).

ANESTÉSICOS

Alfentanilo

No se ha estudiado. El metabolismo de

alfentanilo está mediado vía CYP3A, y podría como tal ser inhibido por PREZISTA potenciado.

El uso concomitante de PREZISTA

potenciado puede necesitar bajar la dosis de alfentanilo y requerir un seguimiento por el riesgo de provocar una depresión respiratoria prolongada o retardada.

ANTIANGINOSOS/ANTIARRÍTMICOS

Disopiramida

Flecainida Mexiletina Propafenona

Amiodarona Bepridilo Dronedarona Lidocaína (sistémica) Quinidina

Ranolazina

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antiarrítmicos.

(inhibición CYP3A y/o CYP2D6)

Hay que tener precaución y, si es

posible, se recomienda controlar la concentración terapéutica de estos antiarrítmicos cuando se administren simultáneamente con PREZISTA potenciado.

PREZISTA potenciado y amiodarona, bepridilo, dronedarona, lidocaína sistémica, quinidina, o ranolazina está contraindicada (ver sección 4.3).

Digoxina

dosis única de 0,4 mg

digoxina AUC ↑ 61%

digoxina Cmin ND

digoxina Cmax ↑ 29%

(↑ digoxina, posiblemente como

consecuencia de la inhibición de la glicoproteína P)

Puesto que la digoxina posee un

índice terapéutico estrecho, se recomienda prescribir inicialmente la dosis de digoxina más baja posible en caso de pacientes que toman tratamiento con PREZISTA potenciado. La dosis de digoxina deberá ajustarse con precisión para obtener el efecto clínico deseado mientras se evalúa el estado clínico general del sujeto.

ANTIBIÓTICOS

Claritromicina

500 mg dos veces al día

claritromicina AUC ↑ 57%

claritromicina Cmin ↑ 174%

claritromicina Cmax ↑ 26%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir C ↑ 1%

min

#darunavir C ↓ 17%

max

Las concentraciones del metabolito 14-

OH-claritromicina fueron indetectables en combinación con PREZISTA/ritonavir.

(↑ claritromicina como consecuencia de la inhibición del CYP3A y, posiblemente de la glicoproteína P)

Se debe tener precaución cuando

claritromicina se combina con

PREZISTA potenciado.

En los pacientes con insuficiencia renal se debe consultar la dosis recomendada en la Ficha Técnica de claritromicina.

ANTICOAGULANTES

Apixabán

Etexilato de dabigatrán

Rivaroxabán

No se ha estudiado. La administración de

forma conjunta de PREZISTA potenciado con estos anticoagulantes puede aumentar las concentraciones del anticoagulante. (inhibición del CYP3A y/o glicoproteína P)

No se recomienda el uso de

PREZISTA potenciado y estos anticoagulantes.

Warfarina

No se ha estudiado. Las concentraciones

de warfarina pueden verse afectadas cuando se coadministra con PREZISTA potenciado.

Se debería controlar el cociente

internacional normalizado (INR) cuando se combine warfarina con PREZISTA potenciado.

ANTIEPILÉPTICOS

Fenobarbital

Fenitoína

No se ha estudiado. Se prevé que

fenobarbital y fenitoína provoquen un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir y su potenciador. (dado que son inductores de las enzimas CYP450)

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar en combinación con estos medicamentos.

El uso de estos medicamentos con PREZISTA/cobicistat está contraindicado (ver sección 4.3).

Carbamazepina

200 mg dos veces al día

carbamazepina AUC ↑ 45%

carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔

No se recomienda ningún ajuste de

dosis para PREZISTA/ritonavir. Si es necesario combinar PREZISTA/ritonavir y carbamazepina, se debe vigilar a los pacientes debido a la posible aparición de reacciones adversas

relacionadas con la carbamazepina.

Se deben vigilar las concentraciones de carbamazepina y ajustar su dosis para conseguir una respuesta adecuada. Dependiendo de los hallazgos, es posible que la dosis de carbamazepina en presencia de PREZISTA/ritonavir tenga que reducirse de un 25% a un 50%.

El uso de carbamazepina con PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat está contraindicado (ver sección 4.3).

ANTIDEPRESIVOS

Paroxetina

20 mg una vez al día

Sertralina

50 mg una vez al día

Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodona

paroxetina AUC ↓ 39%

paroxetina Cmin ↓ 37%

paroxetina Cmax ↓ 36%

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

sertralina AUC ↓ 49%

sertralina Cmin ↓ 49%

sertralina Cmax ↓ 44%

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↓ 6%

min

#darunavir C ↔

max

A diferencia de estos datos con PREZISTA/ritonavir, PREZISTA/cobicistat puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos antidepresivos

(inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A).

El uso concomitante de PREZISTA potenciado y estos antidepresivos puede aumentar las concentraciones de los antidepresivos.

(inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A)

Si los antidepresivos se administran

junto con PREZISTA potenciado,

la aproximación recomendada es un ajuste de la dosis del antidepresivo en base a una evaluación clínica de la respuesta del antidepresivo. Además, en los pacientes con una dosis estable de estos

antidepresivos que inician tratamiento con PREZISTA potenciado se debe vigilar la respuesta del antidepresivo.

Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre conjuntamente PREZISTA

potenciado con estos antidepresivos y puede ser necesario un ajuste de

la dosis del antidepresivo.

ANTIDIABÉTICOS

Metformina

No se ha estudiado. Se espera que en base

a consideraciones teóricas PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat aumente las concentraciones plasmáticas

de metformina. (inhibición MATE1)

Se recomienda una vigilancia

estrecha de los pacientes y ajuste de la dosis de metformina en pacientes que estén tomando PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat.

(no aplica para PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir)

ANTIMICÓTICOS

Voriconazol

No se ha estudiado. Ritonavir puede

reducir las concentraciones plasmáticas de voriconazol.

(inducción de las enzimas CYP450)

Las concentraciones de voriconazol pueden aumentar o disminuir cuando se administra de forma conjunta PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat (inhibición de las enzimas CYP450)

Voriconazol no se debe combinar

con PREZISTA potenciado, a menos, que el balance beneficio- riesgo justifique el empleo de voriconazol.

Ketoconazol

200 mg dos veces al día

ketoconazol AUC ↑ 212%

ketoconazol Cmin ↑ 868%

ketoconazol Cmax ↑ 111%

#darunavir AUC ↑ 42%

#darunavir C ↑ 73%

min

#darunavir C ↑ 21%

max

(inhibición del CYP3A)

Se recomienda precaución y

monitorización clínica cuando se combine con PREZISTA potenciado. Cuando se necesita la administración de forma conjunta, la dosis diaria de ketoconazol no debe exceder los 200 mg.

Fluconazol

Posaconazol

No se ha estudiado. PREZISTA

potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas del antimicótico (inhibición de glicoproteína P) y posaconazol o fluconazol pueden

aumentar las concentraciones de darunavir. (inhibición de CYP3A)

Se recomienda precaución y

vigilancia clínica.

Itraconazol

No se ha estudiado. El uso sistémico

concomitante de itraconazol y PREZISTA potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir e itraconazol.

(inhibición del CYP3A)

Se recomienda precaución y

monitorización clínica cuando se combine con PREZISTA potenciado. Cuando se necesita la administración de forma conjunta, la dosis diaria de itraconazol no debe exceder los 200 mg.

Clotrimazol

No se ha estudiado. El uso sistémico

concomitante de clotrimazol y PREZISTA potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o clotrimazol.

darunavir AUC24h ↑ 33% (a partir de un modelo de farmacocinética poblacional)

Se recomienda precaución y

monitorización clínica, cuando se necesita la administración de forma conjunta de clotrimazol.

MEDICAMENTOS ANTIGOTA

Colchicina

No se ha estudiado. El uso concomitante

de colchicina y PREZISTA potenciado puede aumentar la exposición a colchicina. (inhibición del CYP3A y/o glicoproteína- P)

Si se requiere administrar

PREZISTA potenciado en pacientes con función renal o hepática

normal, se recomienda una reducción de la dosis de colchicina o interrupción del tratamiento con

colchicina. En pacientes con

insuficiencia renal o hepática, el uso de colchicina con PREZISTA potenciado está contraindicado (ver sección 4.3).

ANTIMALÁRICOS

Artemeter/Lumefantrina

80/480 mg, 6 dosis a las

0, 8, 24, 36, 48 y 60 horas

artemeter AUC ↓ 16%

artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinina AUC ↓ 18% dihidroartemisinina Cmin ↔ dihidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 13%

darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA

potenciado y artemeter/lumefantrina puede ser utilizada sin ajuste de dosis; sin embargo, debido al aumento en la exposición de lumefantrina, esta combinación se debe utilizar con precaución.

ANTIMICOBACTERIANOS

Rifampicina

Rifapentina

No se ha estudiado. Rifapentina y

rifampicina son potentes inductores del CYP3A y han demostrado causar profundas disminuciones en las concentraciones de otros inhibidores de la proteasa, lo que puede dar lugar a un fracaso virológico y al desarrollo de resistencias (inducción de la enzima

CYP450). Durante los intentos para vencer la exposición disminuída aumentando la dosis de otros inhibidores de la proteasa con dosis bajas de ritonavir, se observó

una alta frecuencia de reacciones hepáticas con rifampicina.

La combinación de rifapentina y

PREZISTA potenciado no está recomendada.

La combinación de rifampicina y PREZISTA potenciado está contraindicada (ver sección 4.3).

Rifabutina

150 mg días alternos

rifabutina AUC** ↑ 55%

rifabutina C ** ↑ ND

min

rifabutina C ** ↔

max

darunavir AUC ↑ 53%

darunavir Cmin ↑ 68%

darunavir Cmax ↑ 39%

** suma de los grupos activos de rifabutina

(medicamento original + 25-O-desacetil metabolito)

En el estudio de interacción se observó una exposición sistémica diaria comparable

para rifabutina entre el tratamiento de

300 mg una vez al día en monoterapia y el de 150 mg días alternos en combinación con PREZISTA/ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un aumento de unas 10 veces en la exposición diaria al metabolito activo 25-O-desacetilrifabutina. Además,

el AUC de la suma de los grupos activos

de la rifabutina (medicamento original

+ 25-O-desacetil metabolito) aumentó 1,6 veces, mientras que la Cmax seguía siendo comparable.

No hay datos de comparación de la dosis

de referencia con una dosis diaria de rifabutina de 150 mg.

(Rifabutina es un inductor y sustrato de las enzimas CYP3A). Se observó un aumento de la exposición sistémica a darunavir cuando se administró PREZISTA junto

con 100 mg de ritonavir y rifabutina

(150 mg días alternos).

En pacientes que reciben la

combinación con PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir, se justifica una reducción de la dosis de rifabutina del 75% de la dosis habitual de 300 mg/día (p. ej. rifabutina 150 mg días alternos)

y una mayor supervisión de las

reacciones adversas relacionadas con rifabutina. En caso de problemas de seguridad, se debe considerar un aumento adicional del intervalo de dosificación para rifabutina y/o la supervisión de los niveles de rifabutina.

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales de tratamiento de la tuberculosis en pacientes infectados con VIH.

Basado en el perfil de seguridad de PREZISTA/ritonavir, este aumento en la exposición a darunavir en presencia de rifabutina, no justifica un ajuste de dosis para

PREZISTA/ritonavir.

En base al modelo farmacocinético, esta reducción de dosis del 75% se aplica también si los pacientes reciben rifabutina en dosis distintas a 300 mg/día.

La administración de forma conjunta de PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat y rifabutina no está recomendada.

ANTINEOPLÁSICOS

Dasatinib

Nilotinib Vinblastina Vincristina

Everolimus

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antineoplásicos.

(inhibición de CYP3A)

Las concentraciones de estos

medicamentos pueden aumentar cuando se administran al mismo tiempo que PREZISTA potenciado, con la consiguiente posibilidad de que aumenten los acontecimientos

adversos asociados a estos agentes.

Se recomienda precaución cuando se combine uno de estos medicamentos con PREZISTA potenciado.

No se recomienda el uso concomitante de everolimus y PREZISTA potenciado.

ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO

Ticagrelor

No se ha estudiado. La administración de

forma conjunta con PREZISTA potenciado puede conducir a un aumento sustancial en la exposición a ticagrelor.

La administración concomitante de

PREZISTA potenciado con ticagrelor está contraindicada (ver sección 4.3).

Se recomienda el uso de otros antiagregantes plaquetarios no afectados por la inhibición o inducción de CYP (por ejemplo prasugrel).

ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS

Quetiapina

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos.

(inhibición de CYP3A)

La administración concomitante de

PREZISTA potenciado y quetiapina está contraindicada dado que puede aumentar la toxicidad asociada a quetiapina. Las concentraciones aumentadas de quetiapina pueden llevar a un estado de coma (ver

sección 4.3).

Perfenazina

Risperidona

Tioridazina

Lurasidona Pimozida Sertindol

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos.

(inhibición de CYP3A, CYP2D6 y/o glicoproteína P)

Puede ser necesaria una reducción

de la dosis para estos medicamentos cuando se administren de forma conjunta con PREZISTA potenciado.

Está contraindicada la administración concomitante de PREZISTA potenciado y lurasidona, pimozida o sertindol (ver sección 4.3).

β-BLOQUEANTES

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos β- bloqueantes.

(inhibición de CYP2D6)

Se recomienda vigilancia clínica

cuando se administre de forma conjunta PREZISTA potenciado con β-bloqueantes. Se debe considerar reducir la dosis del β- bloqueante.

BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO

Amlodipino

Diltiazem Felodipino Nicardipino Nifedipino Verapamilo

No se ha estudiado. Se prevé que

PREZISTA potenciado haga aumentar las concentraciones plasmáticas de los bloqueantes de los canales de calcio. (inhibición del CYP3A y/o CYP2D6)

Se recomienda el control clínico de

los efectos terapéuticos y adversos cuando estos medicamentos se administran de manera concomitante con PREZISTA potenciado.

CORTICOSTEROIDES

Corticosteroides

metabolizados principalmente por CYP3A (incluyendo betametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, prednisona,

triamcinolona).

Fluticasona: en un estudio clínico en el que

se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir dos veces al día, administrado de forma conjunta con 50 microgramos de propionato de fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, los niveles plasmáticos de

propionato de fluticasona aumentaron

considerablemente, mientras que los

niveles de cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86% (intervalo de confianza 90% de 82-89%). Cuando se inhala fluticasona pueden aparecer

mayores efectos. En pacientes que reciben ritonavir y fluticasona inhalado o administrado por vía intranasal se han informado casos de efectos corticosteroides sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión

suprarrenal; Son todavía desconocidos los

efectos de una alta exposición de fluticasona sistémica sobre los niveles plasmáticos de ritonavir.

Otros corticosteroides: interación no estudiada. Las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden estar aumentadas cuando se administran conjuntamente con PREZISTA

potenciado, dando lugar a concentraciones de cortisol en suero reducidas.

El uso concomitante de PREZISTA

potenciado y corticosteroides que se metabolizan por CYP3A (p.ej., propionato de fluticasona u otros corticosteroides inhalados o

nasales) puede aumentar el riesgo de desarrollar efectos sistémicos

relacionados con los

corticosteroides, incluido síndrome de Cushing y supresión suprarrenal. No se recomienda la administración conjunta con corticosteroides metabolizados por CYP3A a menos que el beneficio potencial para el paciente supere al riesgo, en cuyo caso, los pacientes deben tener un seguimiento para comprobar los efectos sistémicos de los corticosteroides. Se deben considerar corticosteroides alternativos que sean menos dependientes del metabolismo de CYP3A, por ejemplo, beclometasona para uso intranasal o por inhalación, de forma particular para un uso a largo plazo.

Dexametasona (por vía

sistémica)

No se ha estudiado. La dexametasona

puede provocar un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir. (inducción del CYP3A)

La combinación de dexametasona

por vía sistémica y PREZISTA potenciado se debe usar con precaución.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ENDOTELINA

Bosentán

No se ha estudiado. El uso concomitante

de bosentán y darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de bosentán.

Se espera que bosentán reduzca las concentraciones plasmáticasa de darunavir y/o su farmacopotenciador.

(inducción de CYP3A)

Se debe controlar la tolerabilidad de

los pacientes a bosentán cuando se administra de forma concomitante con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir.

La administración de forma conjunta de PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat y bosentán no está recomendada.

VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA

Inhibidores de la proteasa NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir

PREZISTA potenciado puede aumentar la

exposición a grazoprevir. (inhibición de CYP3A y OATP1B)

El uso concomitante de PREZISTA

potenciado y elbasvir/grazoprevir está contraindicado (ver

sección 4.3).

Telaprevir

750 mg cada 8 horas

telaprevir AUC ↓ 35%

telaprevir Cmin ↓ 32% telaprevir Cmax ↓ 36% darunavir AUC12 ↓ 40% darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40%

No se recomienda administrar de

forma conjunta PREZISTA

potenciado con telaprevir.

Boceprevir

800 mg tres veces al día

boceprevir AUC ↓ 32%

boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%

No se recomienda administrar de

forma conjunta PREZISTA

potenciado con boceprevir.

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159%

simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ?

La dosis de simeprevir en este estudio de interacción fue de 50 mg cuando se administraba de forma conjunta en combinación con darunavir/ritonavir, en comparación a 150 mg en el grupo de tratamiento sólo con simeprevir.

No se recomienda administrar de

forma conjunta PREZISTA

potenciado y simeprevir.

PRODUCTOS DE FITOTERAPIA

Hipérico o Hierba de San

Juan

(Hypericum perforatum)

No se ha estudiado. Se prevé que el

hipérico o hierba de San Juan produzca un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir o de su potenciador farmacocinético.

(inducción del CYP450)

PREZISTA potenciado

administrado de forma conjunta no se debe utilizar de manera concomitante con productos que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.3). Si un paciente está ya tomando hierba de San Juan, debe parar de tomarla y si es posible comprobar los niveles virales. La exposición a darunavir (y también la exposición a ritonavir) pueden

aumentar al parar de tomar la hierba de San Juan. El efecto de inducción puede persistir durante al menos 2 semanas después de cesar el tratamiento con la hierba de San Juan.

INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA

Lovastatina

Simvastatina

No se ha estudiado. Se espera que las

concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina aumenten notablemente en combinación con PREZISTA potenciado. (inhibición del CYP3A)

El aumento de las concentraciones

plasmáticas de lovastatina o simvastatina puede provocar miopatía e incluso rabdomiólisis. Por tanto, está contraindicada la administración simultánea de PREZISTA potenciado con lovastatina y simvastatina (ver sección 4.3).

Atorvastatina

10 mg una vez al día

atorvastatina AUC ↑ 3-4 veces

atorvastatina Cmin ↑ ≈5,5-10 veces atorvastatina Cmax ↑ ≈2 veces

#darunavir

Si se desea administrar

atorvastatina junto a PREZISTA potenciado, se recomienda empezar con una dosis de atorvastatina de

10 mg una vez al día. Un incremento gradual de la dosis de

atorvastatina puede ser adaptada a

la respuesta clínica.

Pravastatina

dosis única de 40 mg

pravastatina AUC ↑ 81%¶

pravastatina Cmin ND

pravastatina Cmax ↑ 63%

¶ se multiplicó 5 veces sólo en un subgrupo limitado

de sujetos

Cuando se requiera administrar de

forma conjunta pravastatina con PREZISTA potenciado, se recomienda iniciar la administración con la dosis de pravastatina más baja posible e incrementarla hasta conseguir el

efecto clínico deseado mientras se

monitoriza la seguridad.

Rosuvastatina

10 mg una vez al día

rosuvastatina AUC ↑ 48%?

rosuvastatina Cmax ↑ 144%?

? en base a datos publicados

Cuando se requiera administrar de

forma conjunta rosuvastatina con PREZISTA potenciado, se recomienda iniciar la administración con la dosis de rosuvastatina más baja posible y ajustarla gradualmente hasta conseguir el efecto clínico deseado

mientras se monitoriza la seguridad.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2

Ranitidina

150 mg dos veces al día

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

PREZISTA potenciado se puede

administrar junto con antagonistas del receptor H2 sin ajustes de dosis.

INMUNOSUPRESORES

Ciclosporina

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

No se ha estudiado. La exposición a estos

inmunosupresores será incrementada cuando son administrados junto con PREZISTA potenciado.

(inhibición CYP3A)

En caso de administrar de forma

conjunta, se debe realizar un control de la dosis del agente inmunosupresor.

El uso concomitante de everolimus y PREZISTA potenciado no está recomendado.

BETA AGONISTAS INHALADOS

Salmeterol

No se ha estudiado. El uso concomitante

de salmeterol y darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de salmeterol.

No se recomienda el uso

concomitante de salmeterol y PREZISTA potenciado. La combinación puede dar lugar a un mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares con salmeterol, incluyendo la prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS / TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA A LOS OPIÁCEOS

Metadona

dosis única de entre

55 mg y 150 mg una vez al día

R(-) metadona AUC ↓ 16%

R(-) metadona Cmin ↓ 15% R(-) metadona Cmax ↓ 24%

PREZISTA/cobicistat, por el contrario, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de metadona (ver Ficha Técnica de cobicistat).

No se requieren ajustes en la dosis

de metadona cuando se empieza a administrar de forma conjunta con PREZISTA potenciado. Sin embargo, puede ser necesario un ajuste de la dosis de metadona cuando se administran concomitantemente durante un periodo más largo de tiempo. Por lo tanto, se recomienda

monitorización clínica, ya que puede ser necesario ajustar la terapia de mantenimiento en algunos pacientes.

Buprenorfina/naloxona

8/2 mg–16/4 mg una vez al día

buprenorfina AUC ↓ 11%

buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxona AUC ↔

naloxona Cmin ND

naloxona Cmax ↔

No ha sido establecido la

importancia clínica del aumento en los parámetros farmacocinéticos de la norbuprenorfina. Puede que no sea necesario el ajuste de dosis para buprenorfina cuando se coadministra con PREZISTA

potenciado, pero se recomienda una

cuidadosa supervisión clínica para los signos de toxicidad opiácea.

ANTICONCEPTIVOS ESTROGÉNICOS

Etinilestradiol

Noretindrona

35 ?g/1 mg una vez al día

etinilestradiol AUC ↓ 44%

etinilestradiol Cmin ↓ 62% etinilestradiol Cmax ↓ 32% noretindrona AUC ↓ 14% noretindrona Cmin ↓ 30% noretindrona Cmax ↔

Se recomienda emplear métodos

anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos estrogénicos en combinación con PREZISTA potenciado. Las pacientes que están usando estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo deben ser

controladas clínicamente por signos de deficiencia de estrógeno.

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 5 (PDE-5)

Para el tratamiento de la

disfunción eréctil Avanafilo Sildenafilo Tadalafilo Vardenafilo

En un estudio de interacción#, se constató

una exposición sistémica comparable a sildenafilo tras una dosis única oral de

100 mg de sildenafilo solo y de una dosis única oral de 25 mg de sildenafilo administrado de forma conjunta con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir.

La combinación de avanafilo y

PREZISTA potenciado está contraindicada (ver sección 4.3). La administración simultánea de otros inhibidores de PDE-5 para el tratamiento de la disfunción eréctil

con PREZISTA potenciado se debe hacer con precaución. Cuando se considere necesario el uso concomitante de PREZISTA potenciado y sildenafilo,

vardenafilo o tadalafilo, se recomienda usar dosis únicas de sildenafilo no superiores a 25 mg en

48 horas, dosis únicas de vardenafilo no superiores a 2,5 mg en 72 horas o dosis únicas de

tadalafilo no superiores a 10 mg en

72 horas.

Para el tratamiento de la

hipertensión arterial pulmonar

Sildenafilo

Tadalafilo

No se ha estudiado. El uso concomitante

de sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y administrado de forma conjuntaPREZISTA potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sildenafilo o tadalafilo.

(inhibición de CYP3A)

No se ha establecido una dosis

segura y eficaz de sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con PREZISTA potenciado. Hay un incremento potencial de reacciones adversas asociadas a sildenafilo (incluyendo trastornos visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope). Por lo tanto, está contraindicada la coadministración de PREZISTA potenciado y sildenafilo cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).

No se recomienda la coadministración de tadalafilo con PREZISTA potenciado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Omeprazol

20 mg una vez al día

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

PREZISTA potenciado se puede administrar junto con inhibidores de la bomba de protones sin necesidad de ajustar la dosis.

SEDANTES/HIPNÓTICOS

Buspirona Clorazepato Diazepam Estazolam

Flurazepam

Midazolam (parenteral) Zolpidem

Midazolam (oral) Triazolam

No se ha estudiado. Los sedantes/hipnóticos son ampliamente metabolizados por el CYP3A.

La administración de forma conjunta con

PREZISTA potenciado puede causar un gran aumento en la concentración de estos medicamentos.

Si PREZISTA potenciado se administra conjuntamente con midazolam parenteral, se puede producir un gran aumento en la concentración de esta benzodiazepina. Los datos del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible aumento de 3-

4 veces los niveles plasmáticos de midazolam.

Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta PREZISTA potenciado con estos sedantes/hipnóticos y se

debe considerar una dosis menor de

los sedantes/hipnóticos.

Si PREZISTA potenciado se administra de forma conjunta con midazolam parenteral, se deberá administrar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en un entorno similar, que garantice una vigilancia médica estrecha del paciente y adecuado control médico en caso de depresión respiratoria

y/o sedación prolongada. Se debe considerar el ajuste de la dosis de midazolam, sobre todo si se administra más de una dosis de este medicamento.

Está contraindicado el uso de PREZISTA potenciado con triazolam o midazolam oral (ver sección 4.3)

† En pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del uso de PREZISTA con 100 mg de ritonavir y otros IP del VIH (p.ej., (fos)amprenavir, nelfinavir y tipranavir). De acuerdo con las guías de tratamiento actuales, por lo general no se recomienda el

tratamiento dual con inhibidores de la proteasa.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

En general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el
VIH en mujeres embarazadas y por tanto, reducir el riesgo de trasmisión vertical del VIH al recién nacido se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el resultado del embarazo con el uso de darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios efectuados en animales, no han revelado efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el crecimiento postnatal (ver sección 5.3).
PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir sólo debe usarse en el embarazo, si el beneficio potencial justifica el posible riesgo.

Lactancia

No se sabe si darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir sí se excreta con la leche en esta especie y que en dosis altas (1.000 mg/kg/día) provoca toxicidad. Debido tanto a la transmisión potencial del VIH como a poder producir reacciones adversas en los lactantes, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia, si ellas reciben PREZISTA.

Fertilidad

No se dispone de datos del efecto de darunavir sobre la fertilidad de los seres humanos. En ratas no se han observado efectos de darunavir sobre el apareamiento ni la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de PREZISTA en combinación con cobicistat o ritonavir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, algunos pacientes describen mareos durante el tratamiento con regímenes que contienen PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, hecho que conviene tener en cuenta al valorar la capacidad de una persona para conducir o manejar maquinaria (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Durante el programa de desarrollo clínico (N=2.613 en pacientes que han sido tratados previamente y que han iniciado el tratamiento con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día), el 51,3% de los pacientes experimentaron al menos una reacción adversa. La duración total media del tratamiento para los sujetos fue de 95,3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los ensayos clínicos y de forma espontánea son diarrea, náuseas, exantema, cefalea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes de carácter grave son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis y pirexia.
En el análisis a las 96 semanas, el perfil de seguridad de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes naïve, fue semejante al observado en pacientes que habían sido previamente tratados con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, excepto por las náuseas, las cuales fueron observadas más frecuentemente en pacientes naïve. Se produjeron náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en el análisis a las 192 semanas en pacientes naïve en los que la duración media de tratamiento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día fue de
162,5 semanas.
Durante el ensayo clínico de Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N=313 pacientes naïve y previamente tratados), el 66,5 % de los pacientes presentaron al menos una reacción adversa. La duración media del tratamiento fue de 58,4 semanas. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron diarrea (28 %), náuseas (23 %), y exantema (16 %). Las reacciones adversas graves son diabetes mellitus, hipersensibilidad (a la medicación), síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, exantema y vómitos.
Para información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat. Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas se enumeran por categorías según la frecuencia y clasificación por órganos y
sistemas de MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen a continuación: muy frecuente
(? 1/10), frecuente (? 1/100 a < 1/10), poco frecuente (? 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a
< 1/1.000) y no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas observadas con darunavir/ritonavir en ensayos clínicos y post-comercialización

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Categoría de frecuencias

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

poco frecuente

herpes simple

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

poco frecuente

rara

trombocitopenia, neutropenia, anemia,

leucocitopenia

aumento del recuento de eosinófilos

Trastornos del sistema inmunológico

poco frecuente

síndrome inflamatorio de reconstitución inmune,

(medicamento) hipersensibilidad

Trastornos endocrinos

poco frecuente

hipotiroidismo, aumento sanguíneo de la

hormona estimulante del tiroides

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

frecuente

poco frecuente

diabetes mellitus, hipertrigliceridemia,

hipercolesterolemia, hiperlipidemia

gota, anorexia, pérdida de apetito, pérdida de

peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de las lipoproteínas de

alta densidad, aumento del apetito, polidipsia,

aumento de la lactasa deshidrogenasa sérica

Trastornos psiquiátricos

frecuente

poco frecuente

rara

insomnio

depresión, desorientación, ansiedad, trastornos del sueño, sueños anormales, pesadillas, pérdida de la libido

estado de confusión, alteración del estado de ánimo, agitación

Trastornos del sistema nervioso

frecuente

poco frecuente

rara

cefalea, neuropatía periférica, mareos

letargo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, trastorno de atención, alteración de la memoria, somnolencia

síncope, convulsión, ageusia, alteración del ritmo del sueño

Trastornos oculares

poco frecuente

rara

hiperemia conjuntival, xeroftalmía

alteración visual

Trastornos del oído y del laberinto

poco frecuente

vértigo

Trastornos cardiacos

poco frecuente

rara

infarto de miocardio, angina de pecho,

prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, taquicardia

infarto agudo de miocardio, bradicardia sinusal, palpitaciones

Trastornos vasculares

poco frecuente

hipertensión, rubor

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

poco frecuente

rara

disnea, tos, epistaxis, irritación de la garganta

rinorrea

Trastornos gastrointestinales

muy frecuente

frecuente

poco frecuente

rara

diarrea

vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento de la amilasa sérica, dispepsia, distensión abdominal, flatulencia

pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, estomatitis aftosa, arcadas, sequedad de boca, malestar abdominal, estreñimiento, aumento de la lipasa, eructo, disestesia oral

estomatitis, hematemesis, queilitis, labio seco, lengua saburral

Trastornos hepatobiliares

frecuente

poco frecuente

aumento de la alanina aminotransferasa

hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatomegalia, aumento de la transaminasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la gammaglutamil transferasa

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

frecuente

poco frecuente

rara

no conocida

exantema (incluyendo macular, maculopapular,

papular, exantema eritematoso y prurítico), prurito

angioedema, exantema generalizado, dermatitis alérgica, urticaria, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, piel seca, pigmentación de uña

DRESS, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis, dermatitis seborreica, lesión en la piel, xeroderma

necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática aguda generalizada

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

poco frecuente

rara

mialgia, osteonecrosis, espasmos musculares,

debilidad muscular, artralgia, dolor en las extremidades, osteoporosis, aumento de la creatina fosfoquinasa sérica

rigidez musculoesquelética, artritis, rigidez en las articulaciones

Trastornos renales y urinarios

poco frecuente

rara

insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal,

nefrolitiasis, aumento de creatinina sérica, proteinuria, bilirrubinuria, disuria, nocturia, condición anormal de orinar frecuente

disminución del aclaramiento renal de la creatinina

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

poco frecuente

disfunción eréctil, ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

frecuente

poco frecuente

rara

astenia, fatiga

pirexia, dolor de pecho, edema periférico, malestar, sensación de calor, irritabilidad, dolor

escalofríos, sensación anormal, xerosis

Reacciones adversas con darunavir/cobicistat en pacientes adultos

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Categoría de frecuencias

Reacción adversa

Trastornos del sistema inmunológico

frecuente

poco frecuente

(medicamento) hipersensibilidad

síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

frecuente

anorexia, diabetes mellitus, hipercolesterolemia,

hipertrigliceridemia, hiperlipidemia

Trastornos psiquiátricos

frecuente

sueños anormales

Trastornos del sistema nervioso

muy frecuente

Cefalea

Trastornos gastrointestinales

muy frecuente

frecuente

poco frecuente

diarrea, náuseas

vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, dispepsia, flatulencia, aumento de las enzimas pancreáticas

pancreatitis aguda

Trastornos hepatobiliares

frecuente

poco frecuente

aumento de las enzimas hepáticas

hepatitis*, hepatitis citolítica *

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

muy frecuente

frecuente rara

exantema (incluyendo macular, maculopapular,

papular, eritematoso, exantema prurítico, exantema generalizado, y dermatitis alérgica)

angioedema, prurito, urticaria

DRESS (hipersensibilidad al medicamento con eosinophilia y síntomas sistémicos)*, síndrome de Stevens-Johnson*

no conocida

necrólisis epidérmica tóxica* pustulosis

exantemática aguda generalizada*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

frecuente

poco frecuente

mialgia

osteonecrosis*

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

poco frecuente

ginecomastia*

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

frecuente

poco frecuente

fatiga

astenia

Investigaciones

frecuente

aumento de la creatinina en sangre

* estas reacciones adversas no han sido notificadas con darunavir/cobicistat en los ensayos clínicos pero han sido identificadas en el tratamiento con darunavir/ritonavir y pueden ser también esperadas con darunavir/cobicistat.

Descripción de algunas reacciones adversas

Exantema

En los ensayos clínicos, el exantema fue mayoritariamente de leve a moderado, a menudo apareciendo en las primeras cuatro semanas de tratamiento y resolviéndose con la administración continua del
medicamento. En casos de exantema cutáneo grave, ver las advertencias en la sección 4.4. En un ensayo de un único brazo en el que se investigó darunavir 800 mg una vez al día en combinación con
cobicistat 150 mg una vez al día y otros antirretrovirales, el 2,2 % de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a exantema.
Durante el programa de desarrollo clínico de raltegravir en pacientes previamente tratados, el exantema, independientemente de la causalidad fue observado más frecuentemente en tratamientos con PREZISTA/ritonavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin PREZISTA/ritonavir. El exantema considerado por el investigador como relacionado con el fármaco ocurrió a frecuencias similares. La frecuencia de exantema ajustada a la exposición (todo debido a causalidad) fue de 10,9; 4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PYR), respectivamente; y el exantema relacionado con el fármaco fue 2,4, 1,1 y 2,3 por 100 PYR, respectivamente. Los exantemas observados en estudios clínicos fueron de leves a moderados en gravedad y no resultaron en una interrupción de la terapia (ver sección 4.4).

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Alteraciones musculoesqueléticas

Con el uso de los inhibidores de la proteasa, sobre todo en combinación con los INTIs, se han descrito elevaciones de la CPK, mialgias, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.
Se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con factores de riesgo conocidos, con enfermedad por VIH avanzada o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado y prolongado (TARC). Se desconoce la frecuencia de dicho trastorno (ver sección 4.4).

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas
latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la
enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Hemorragia en pacientes hemofílicos

Se han notificado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que están recibiendo inhibidores de la proteasa antirretroviral (ver sección 4.4).

Población pediátrica

La evaluación de seguridad en pacientes pediátricos se basa en el análisis de los datos de seguridad a
48 semanas de tres ensayos Fase II. Se evaluaron las siguientes poblaciones de pacientes (ver sección
5.1):
? 80 pacientes pediátricos con infección por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 6 a
17 años de edad y con un peso de al menos 20 kg que recibieron comprimidos de PREZISTA
con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
? 21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 3 a
menos de 6 años de edad y con un peso entre 10 kg y menos de 20 kg (16 participantes con peso de 15 kg a menos de 20 kg) que recibieron suspensión oral de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
? 12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 naïve al tratamiento ARV de entre 12 a 17 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, que recibieron comprimidos de PREZISTA con dosis
bajas de ritonavir una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 5.1).
En general, el perfil de seguridad en estos pacientes pediátricos fue similar al observado en la población adulta.

Otras poblaciones especiales

Pacientes co-infectados por virus de hepatitis B y/o C

Entre 1.968 pacientes previamente tratados que estaban recibiendo PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir 600/100 mg dos veces al día, 236 pacientes fueron co-infectados por hepatitis B
o C. Los pacientes co-infectados tuvieron mayor probabilidad de tener elevados los niveles de las
transaminasas hepáticas en la situación basal y durante el tratamiento, que aquellos que no tenían hepatitis viral crónica (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Existe una experiencia limitada en relación con la sobredosis aguda de PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir en el ser humano. Se han administrado a voluntarios sanos dosis únicas de hasta 3.200 mg de darunavir como solución oral sola y de hasta
1.600 mg de la formulación en comprimidos de darunavir en combinación con ritonavir, sin efectos sintomáticos adversos.
No hay un antídoto específico para la sobredosis de PREZISTA. El tratamiento de la sobredosis de PREZISTA consiste en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, la eliminación del principio activo no absorbido podrá conseguirse con emesis.
También puede emplearse el carbón activado para facilitar la eliminación del principio activo no absorbido. Puesto que darunavir se une en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis permita la eliminación de cantidades significativas del principio activo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, inhibidores de la proteasa, código ATC: J05AE10.

Mecanismo de acción

Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas codificadas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras e infecciosas.

Actividad antiviral in vitro

Darunavir es activo frente a las cepas de laboratorio y los aislamientos clínicos del VIH-1 y frente a las cepas de laboratorio del VIH-2 en las líneas celulares T, las células mononucleares de la sangre
periférica humana y los macrófagos/monocitos humanos infectados de forma aguda, con la mediana de
los valores de concentraciones eficaces al 50% (CE50) que oscilan entre 1,2 y 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir demuestra actividad antiviral in vitro frente a una amplia gama de cepas primarias de los grupos M (A, B, C, D, E, F, G) y O del VIH-1, con valores CE50 entre < 0,1 y 4,3 nM.
Estos valores CE50 son muy inferiores a los límites de concentración tóxica celular de 50%, que oscilan entre 87 ?M y >100 ?M.

Resistencia

La selección in vitro de virus resistentes a darunavir de una cepa salvaje de VIH-1 fue muy larga (> 3 años). Los virus seleccionados no crecieron en presencia de concentraciones de darunavir superiores a
400 nM. Los virus seleccionados en esas condiciones y que mostraron una sensibilidad menor a
darunavir (23-50 veces) contenían sustituciones de 2 a 4 aminoácidos en el gen de la proteasa. Se está llevando a cabo la identificación de los determinantes del descenso de la sensibilidad a darunavir en estos virus.
Los datos de los ensayos clínicos realizados en pacientes previamente tratados con TAR (el ensayo TITAN y el análisis conjunto de los ensayos POWER 1, 2 y 3 y los ensayos DUET 1 y 2) mostraron que la respuesta virológica a PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir fue disminuyendo cuando basalmente estaban presentes 3 o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V y L89V) o cuando estas mutaciones se desarrollaron durante el tratamiento.
El incremento del fold change en el valor CE50 de darunavir en la visita basal se asoció con la disminución de la respuesta virológica. Se identificaron puntos de corte inferior y superior de 10 y 40. Las cepas con fold change basal ≤ 10 son sensibles; las cepas con un fold change mayor de 10 a 40 desarrollaron una disminución de la sensibilidad; las cepas con fold change > 40 son resistentes (ver Resultados clínicos).
Virus aislados de los pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día que experimentaron fracaso virológico por rebote que fueron sensibles a tipranavir en la visita basal permanecieron sensibles a tipranavir después del tratamiento en la enorme mayoría de los casos.
Los ratios más bajos de desarrollo de resistencia al virus VIH se observaron en los pacientes naïve
tratados con TAR que son tratados por primera vez con darunavir en combinación con otros TAR.
La tabla siguiente muestra el desarrollo de mutaciones a la proteasa del VIH-1 y pérdida de sensibilidad a los inhibidores de la proteasa en fracasos virológicos en la variable de los ensayos ARTEMIS, ODIN y TITAN.

ARTEMIS Semana 192

ODIN Semana 48

TITAN Semana 48

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg una vez al día N=343

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg una vez al día N=294

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg dos veces al día

N=296

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg dos veces al día

N=298

Número total de fracasos virológicosa, n (%)

Rebotadores

Pacientes nunca suprimidos

55 (16,0%)

39 (11,4%)

16 (4,7%)

65 (22,1%)

11 (3,7%)

54 (18,4%)

54 (18,2%)

11 (3,7%)

43 (14,5%)

31 (10,4%)

16 (5,4%)

15 (5,0%)

Número de pacientes con fracaso virológico y genotipos pareados basales/endpoint, desarrollando mutacionesb

en el endpoint, n/N

Mutaciones primarias (principales) en IP IP RAMs

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

6/28

10/28

Número de pacientes con fracaso virológico y fenotipos pareados basales/endpoint, mostrando pérdida de sensibilidad a inhibidores de la proteasa en el endpoint comparado con el estado basal, n/N

Inhibidores de proteasa darunavir amprenavir atazanavir

indinavir lopinavir saquinavir tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

a algoritmo TLOVR no FV censurado basado en carga viral < 50 copias/ml, excepto en el ensayo TITAN (carga viral

< 400 copias/ml)

b listados de mutaciones IAS-USA

Se observaron bajas tasas de desarrollo de resistencia al virus VIH-1 en los pacientes naïve a tratamiento ARV que son tratados por primera vez con darunavir/cobicistat una vez al día en combinación con otros tratamientos ARV, y en pacientes previamente tratados con medicamentos antirretrovirales sin mutaciones a darunavir que recibieron darunavir/cobicistat en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. La siguiente tabla muestra el desarrollo de mutaciones en la proteasa del VIH-1 y la resistencia a los IPs en los fracasos virológicos al final del ensayo GS-US-
216-130.

GS-US-216-130

Semana 48

Pacientes sin tratamiento

previo-naïve

darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al día

N=295

Pacientes previamente tratados

darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al día

N=18

Número de pacientes con fracaso virológicoa y datos de genotipo que desarrollan mutacionesb en el endpoint, n/N

Mutaciones primarias

(principales) en IP IP RAMs

0/8

2/8

1/7

1/7

Número de pacientes con fracaso virológicoa y datos de fenotipo que muestran resistencia a los IPs en el

endpointc, n/N

IP del VIH

darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir

0/8

0/8

0/8

0/8

0/8

0/8

0/8

0/7

0/7

0/7

0/7

0/7

0/7

0/7

a Los fracasos virológicos se definieron como: nunca suprimidos: reducción confirmada del log

del ARN del VIH-1 < 1

desde el momento basal y ≥ 50 copias/ml en la semana 8; rebrote: ARN del VIH-1< 50 copias/ml seguido por un ARN del VIH-1 confirmado ≥ 400 copias/ml ó un aumento confirmado del log10 del ARN del VIH-1> 1 desde el nadir; interrupciones con ARN del VIH-1 ≥ 400 copias/ml en la última visita

b Listados de IAS-USA

c No estaba disponible en GS-US216-130 el fenotipo basal

Resistencia cruzada

El fold change de darunavir fue menor de 10 veces para el 90% de 3.309 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o
tipranavir, lo que demuestra que los virus resistentes a la mayor parte de los IPs siguen siendo
sensibles a darunavir.
No se observó resistencia cruzada con otros IPs en los fallos virológicos del estudio ARTEMIS.
En los fracasos virológicos del ensayo GS-US-216-130 no se observó resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa del VIH.

Resultados clínicos

El efecto potenciador farmacocinético de cobicistat sobre darunavir se evaluó en un estudio Fase I en sujetos sanos a los que se les administró darunavir 800 mg con cobicistat a la dosis de 150 mg o ritonavir a la dosis de 100 mg una vez al día. Los parámetros farmacocinéticos de darunavir en el estado estacionario fueron comparables cuando estaba potenciado con cobicistat versus ritonavir. Para información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

Pacientes adultos

Eficacia de 800 mg de darunavir una vez al día administrado de forma conjunta con 150 mg de cobicistat una vez al día en pacientes con o sin TAR previo

GS-US-216-130 es un ensayo clínico Fase III, de un solo brazo, abierto, que evalúa la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad, y eficacia de darunavir con cobicistat en 313 pacientes adultos infectados por el VIH-1 (295 pacientes sin TAR previo (naïve) y 18 pacientes previamente
tratados). Estos pacientes recibieron 800 mg de darunavir una vez al día en combinación con 150 mg de cobicistat una vez al día con un tratamiento de base elegido por el investigador que consistía en
2 ITIANs activos.
Los pacientes infectados por el VIH-1 que fueron elegibles para este ensayo no tenían mutaciones a darunavir en la selección del genotipo y el ARN del VIH-1 en plasma era ≥ 1.000 copias/ml. La siguiente tabla muestra los datos de eficacia en el análisis en semana 48 del ensayo GS-US-216-130:

GS-US-216-130

Resultados en la Semana 48

Pacientes sin tratamiento ARV previo-naïve darunavir/cobicistat

800/150 mg una vez al día+ OBR N=295

Pacientes con tratamiento ARV previo darunavir/cobicistat

800/150 mg una vez al día + OBR

N=18

Todos los pacientes darunavir/cobicistat

800/150 mg una vez al día + OBR N=313

ARN del VIH-1

< 50 copias/mla

245 (83,1%)

8 (44,4%)

253 (80,8%)

media del cambio en el log del ARN del VIH-1 desde el basal (log10 copias/ml)

-3,01

-2,39

-2,97

cambio medio en el recuento de linfocitos CD4+ desde el basalb

+174

+102

+170

a Imputaciones según el algoritmo TLOVR

b Imputaciones de la última observación llevada adelante

Eficacia de PREZISTA 800 mg una vez al día administrado de forma conjunta con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes TAR-naïve

La evidencia de eficacia de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día está basada en el análisis
de los datos a 192 semanas del estudio ARTEMIS. Este estudio es un ensayo aleatorizado, controlado y abierto en Fase III que evalúa el tratamiento antirretroviral en pacientes infectados con el VIH-1 que nunca han recibido fármacos antirretrovirales (naïve). En el estudio ARTEMIS se compara PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al día (administrados dos veces al día o en un régimen de una vez al día). Ambos brazos se combinaron junto con un régimen de fondo establecido consistente en tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día y emtricitabina 200 mg una vez al día.
La tabla siguiente muestra los datos de eficacia de los análisis a 48 semanas y a 96 semanas del estudio ARTEMIS:

ARTEMIS

Semana 48a

Semana 96b

Resultados

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg una vez al día

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200 mg por día N=346

Diferencia de tratamiento (95% IC de diferencia)

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg una vez al día

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200 mg por día N=346

Diferencia de tratamiento (95% IC de diferencia)

VIH-1 ARN

< 50 copias/mlc Todos los pacientes

Con VIH- ARN basal

< 100.000

Con VIH- ARN basal

≥ 100.000

Con recuento basal de linfocitos CD4+ < 200

Con recuento basal de linfocitos CD4+ ≥ 200

83,7% (287)

85,8% (194/226)

79,5% (93/117)

79,4% (112/141)

86,6% (175/202)

78,3% (271)

84,5% (191/226)

66,7% (80/120)

70,3% (104/148)

84,3% (167/198)

5,3%

(-0,5; 11,2)d

1,3%

(-5,2; 7,9)d

12,8% (1,6; 24,1)d

9,2%

(-0,8; 19,2)d

2,3%

(-4,6; 9,2)d

79,0% (271)

80,5% (182/226)

76,1% (89/117)

78,7% (111/141)

79,2% (160/202)

70,8% (245)

75,2% (170/226)

62,5% (75/120)

64,9% (96/148)

75,3% (149/198)

8,2% (1,7; 14,7)d

5,3%

(-2,3; 13,0)d

13,6% (1,9; 25,3)d

13,9% (3,5; 24,2)d

4,0%

(-4,3; 12,2)d

Mediana de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a partir del valor basal (x 106/l)e

137

141

171

188

a Datos basados en los análisis a la semana 48

b Datos basados en los análisis a la semana 96

c Imputaciones según algoritmo TLOVR

d Basado en una aproximación normal a la diferencia en % de respuesta

e No completar es una imputación de fracaso: los pacientes que interrumpieron antes de tiempo se imputan con un cambio igual a 0

La respuesta virológica de no-inferioridad al tratamiento PREZISTA/ritonavir, definida como el porcentaje de pacientes que alcanzan una carga viral menor de 50 copias/ml, fue demostrada (en el margen de no-inferioridad predefinido del 12%) tanto por Intención de Tratar (ITT) como por Protocolo (OP) en el análisis de 48 semanas. Estos resultados se confirmaron en los datos del análisis a
96 semanas de tratamiento en el ensayo ARTEMIS. Estos resultados de eficacia se mantuvieron a lo largo de 192 semanas de tratamiento en el estudio ARTEMIS.

Eficacia de PREZISTA 800 mg una vez al día administrado de forma conjunta con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes tratados previamente con TAR

ODIN es un ensayo Fase III, aleatorizado, abierto que compara PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día versus PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día en pacientes infectados con el virus VIH-1 previamente tratados con TAR con la prueba de resistencia genotípica realizada en el

screening no mostrando mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (p. ej. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) y una carga viral plasmática en el screening
> 1.000 copias/ml. El análisis de eficacia está basado en el tratamiento durante 48 semanas (ver la tabla de abajo). Ambos brazos usaron un tratamiento de base optimizado (TBO) de ≥ 2 ITIANs.

ODIN

Resultados

PREZISTA/ritonavir

800/100 mg una vez al día + TBO N=294

PREZISTA/ritonavir

600/100 mg dos veces al día + TBO

N=296

Diferencia de tratamiento

(95% IC de diferencia)

Carga viral

< 50 copias/mla

Con una carga viral en el estado basal (copias/ml)

< 100.000

≥ 100.000

Con un recuento basal de linfocitos CD4+ en

el estado basal (x 106/l)

≥ 100

< 100

Con subtipo VIH-1

Tipo B Tipo AE Tipo C Otroc

72,1% (212)

77,6% (198/255)

35,9% (14/39)

75,1% (184/245)

57,1% (28/49)

70,4% (126/179)

90,5% (38/42)

72,7% (32/44)

55,2% (16/29)

70,9% (210)

73,2% (194/265)

51,6% (16/31)

72,5% (187/258)

60,5% (23/38)

64,3% (128/199)

91,2% (31/34)

78,8% (26/33)

83,3% (25/30)

1,2% (-6,1; 8,5)b

4,4% (-3,0; 11,9)

-15,7% (-39,2; 7,7)

2,6% (-5,1; 10,3)

-3,4% (-24,5; 17,8)

6,1% (-3,4; 15,6)

-0,7% (-14,0; 12,6)

-6,1% (-2,6; 13,7)

-28,2% (-51,0;-5,3)

cambio en la media del recuento de linfocitos CD4+ desde el estado basal (x 106/l)e

108

112

-5d (-25; 16)

a Imputaciones según algoritmo TLOVR

b Basado en una aproximación normal de la diferencia en % de respuesta

c Subtipos A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, y CRF06_CPX

d Diferencia en medias

e Imputaciones de la última observación llevada adelante

A las 48 semanas, la respuesta virológica, definida como el porcentaje de pacientes con el nivel de carga viral < 50 copias/ml, con tratamiento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día demostró ser no inferior (en el margen predefinido de no inferioridad de 12%) comparado a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, tanto por los análisis por ITT como por protocolo (PP).
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR
no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir o carga viral ≥ 100.000 copias/ml o recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l (ver sección 4.2 y 4.4). La disponibilidad de datos para pacientes con subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada.

Pacientes pediátricos

Pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV de entre 12 a menos de 18 años de edad, y con un peso de al menos 40 kg

DIONE es un ensayo abierto, Fase II que evaluó la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad, y

eficacia de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir en 12 pacientes pediátricos infectados por el
VIH-1 naïve al tratamiento ARV de entre 12 a menos de 18 años de edad y con un peso de al menos
40 kg. Estos pacientes recibieron PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. La respuesta virológica fue definida como una disminución de la
carga viral plasmática (ARN del VIH-1) de al menos 1,0 log10 versus el valor basal.

DIONE

Resultados en la semana 48

PREZISTA/ritonavir

N=12

ARN del VIH-1 < 50 copias/mla

83,3% (10)

porcentaje de cambio de CD4+ desde el valor basal

14

cambio medio en el recuento celular de CD4+ desde el valor basalb

221

disminución ≥ 1,0 log10 desde el valor basal en la carga viral plasmática

100%

a Imputaciones según el algoritmo TLOVR.

b Pacientes que no completaron el ensayo están imputados como fracaso: en los pacientes que interrumpieron prematuramente se imputa un cambio igual a 0.

Para los resultados adicionales del ensayo clínico en pacientes adultos previamente tratados con TAR
y pacientes pediátricos, consultar el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA
75 mg, 150 mg, 300 mg ó 600 mg comprimidos y 100 mg/ml suspensión oral.

Embarazo y posparto

Darunavir /ritonavir (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez al día) en combinación con un tratamiento de base fue evaluado en un ensayo clínico de 34 mujeres embarazadas (17 en cada
brazo) durante el segundo y tercer trimestre, y posparto. La respuesta virológica se mantuvo a lo largo
del periodo de estudio en ambos brazos. No ocurrió transmisión madre-hijo en los niños nacidos de
29 pacientes que estuvieron con tratamiento antirretroviral durante el parto. No hubo nuevos hallazgos de seguridad clínicamente relevantes comparados con el perfil de seguridad conocido de
darunavir/ritonavir en pacientes adultos infectados por el VIH-1 (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de darunavir, administrado de forma conjunta con cobicistat o ritonavir, se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH-1. La exposición a darunavir fue mayor en los pacientes infectados por el VIH-1 que en las personas sanas. La mayor exposición a darunavir de los pacientes infectados por el VIH-1, en comparación con las personas sanas, podría explicarse por las mayores concentraciones de la glucoproteína α1-ácida (GAA) de los primeros, que facilita la unión del fármaco a la GAA plasmática y, por tanto, el aumento de sus concentraciones plasmáticas.
Darunavir se metaboliza fundamentalmente a través del CYP3A. Cobicistat y ritonavir inhiben al
CYP3A y, por tanto, incrementa considerablemente la concentración plasmática de darunavir.
Para información sobre las propiedades farmacocinéticas de cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

Absorción

Después de su administración oral, la absorción de darunavir fue rápida. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco, en presencia de dosis bajas de ritonavir, suelen alcanzarse en 2,5-
4,0 horas.
La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de darunavir solo fue de aproximadamente un 37% y ascendió a aproximadamente un 82% en presencia de 100 mg de ritonavir administrados dos veces al día. El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir fue de un incremento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a darunavir cuando la dosis única de
600 mg de este último se administró por vía oral, combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día (ver sección 4.4).
Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de darunavir en presencia de cobicistat o dosis bajas de ritonavir es menor que cuando se administra con comida. Por tanto, los comprimidos de PREZISTA deben tomarse con cobicistat o ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no influye en la exposición a darunavir.

Distribución

Darunavir se une a las proteínas plasmáticas en una proporción aproximada de 95%. Darunavir se une sobre todo a la glucoproteína α1-ácida del plasma.
Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de darunavir solo, fue 88,1 ±
59,0 l (Media ± SD) y aumentó a 131 ± 49,9 l (Media ± SD) en presencia de 100 mg de ritonavir, dos veces al día.

Biotransformación

Los experimentos efectuados in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que darunavir experimenta fundamentalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir se metaboliza ampliamente en el
sistema CYP hepático y de forma casi exclusiva, por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo hecho en voluntarios sanos con 14C-darunavir demostró que la mayor parte de la radioactividad del plasma medida después de una dosis única de 400/100 mg de darunavir con ritonavir se debe al principio activo original. En el ser humano se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir; todos ellos con una actividad contra el VIH de tipo salvaje que es al menos 10 veces inferior a la de darunavir.

Eliminación

Después de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir con ritonavir, aproximadamente 79,5% y 13,9%
de la cantidad administrada, se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente. Aproximadamente 41,2% y 7,7% de la dosis recuperada en las heces y en la orina respectivamente,
correspondieron a darunavir intacto. La semivida de eliminación terminal de darunavir fue de aproximadamente 15 horas cuando se combinó con ritonavir.
Los aclaramientos intravenosos de darunavir solo (150 mg) y en presencia de dosis bajas de ritonavir fueron de 32,8 l/hora y 5,9 l/hora, respectivamente.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en 74 pacientes pediátricos previamente tratados de 6 a 17 años de edad que pesan al menos 20 kg, mostró que la dosis
administrada de PREZISTA/ritonavir basada en el peso corporal dio lugar a una exposición de darunavir comparable a la de adultos que habían recibido PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces
al día (ver sección 4.2).
La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en 14 pacientes pediátricos previamente tratados de 3 a menos de 6 años de edad y con un peso entre al menos 15 kg y menos de 20 kg, mostró que el resultado en la exposición a darunavir de dosis en función del peso era comparable al alcanzado en los adultos que habían recibido 600/100 mg de PREZISTA/ritonavir dos veces al día (ver sección 4.2).
La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 12 pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV, de edades de entre 12 y menos de 18 años de edad y con un
peso de al menos 40 kg, mostró que la dosis administrada de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día resulta en una exposición a darunavir que era comparable a la alcanzada en los pacientes adultos que recibían PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día. Por tanto, se puede utilizar la misma dosis una vez al día en pacientes adolescentes previamente tratados de entre 12 y menos de
18 años de edad y al menos 40 kg de peso sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV- RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x
106/l (ver sección 4.2).

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 10 pacientes pediátricos previamente tratados, de 3 a menos de 6 años y con un peso de al menos 14 kg a menos
de 20 kg, mostró que las dosis basadas en el peso como resultado de la exposición a darunavir eran
comparables a las alcanzadas en adultos que recibían PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día (ver sección 4.2). Además, el modelo farmacocinético y la simulación de las exposiciones a darunavir en los pacientes pediátricos a lo largo de las edades de 3 a menos de 18 años confirmó la exposición a darunavir observada en los ensayos clínicos y permitió identificar las pautas posólogicas de PREZISTA/ritonavir una vez al día basadas en el peso para los pacientes pediátricos con un peso de al menos 15 kg que eran pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV o previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+≥ 100 células x 106/l (ver sección 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Población de edad avanzada

El análisis farmacocinético de población de los pacientes infectados por el VIH demostró que la farmacocinética de darunavir no difiere considerablemente en el intervalo de edad (18 a 75 años)
estudiado (n=12 pacientes, edad ≥ 65 años) (ver sección 4.4). Sin embargo, en pacientes mayores de
65 años, estaban disponibles sólo datos limitados.

Género

El análisis farmacocinético de población demostró una exposición a darunavir ligeramente mayor (16,8%) en las mujeres infectadas por el VIH, en comparación con los varones. Esta diferencia no es clínicamente importante.

Insuficiencia renal

Los resultados de un estudio de balance de masa efectuado con 14C-darunavir con ritonavir demostraron que aproximadamente el 7,7% de la dosis administrada se excreta intacta por la orina.
Aunque darunavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, el análisis farmacocinético de esta población demostró que la farmacocinética de darunavir no se altera de manera significativa en los pacientes infectados por el VIH que presentan una insuficiencia renal moderada (AclCr de 30–
60 ml/min, n=20) (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática

Darunavir se metaboliza y elimina fundamentalmente por el hígado. En un ensayo de dosis múltiple con PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se
demostró que las concentraciones plasmáticas totales de darunavir en sujetos con insuficiencia
hepática leve (Child-Pugh Clase A, n=8) y moderada (Child-Pugh Clase B, n=8) fueron comparables con las de los sujetos sanos. Sin embargo, las concentraciones libres de darunavir fueron
aproximadamente 55% (Child-Pugh Clase A) y 100% (Child-Pugh Clase B) más altas,
respectivamente. La importancia clínica de este incremento se desconoce, por lo tanto, PREZISTA se debe usar con precaución. Todavía no se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de darunavir (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Embarazo y posparto

La exposición a darunavir total y ritonavir después de tomar darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día y darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día como parte de un tratamiento antirretroviral fue
en general más baja durante el embarazo comparado con el posparto. Sin embargo, para darunavir libre (es decir, activo), los parámetros farmacocinéticos estuvieron menos reducidos durante el embarazo comparado con el posparto, debido al aumento de la fracción libre de darunavir durante el embarazo en comparación con el posparto.

Resultados farmacocinéticos de darunavir total después de la administración de darunavir/ritonavir a dosis de 600/100 mg dos veces al día como parte de un tratamiento antirretroviral, durante el segundo trimestre de embarazo, el tercer trimestre de embarazo y posparto

Farmacocinética de darunavir total (media ± DE)

Segundo trimestre de embarazo (n=11)a

Tercer trimestre de embarazo (n=11)

Posparto

(6-12 semanas) (n=11)

Cmax, ng/ml

4.601 ± 1.125

5.111 ± 1.517

6.499 ± 2.411

AUC12h, ng.h/ml

38.950 ± 10.010

43.700 ± 16.400

55.300 ± 27.020

Cmin, ng/mlb

1.980 ± 839,9

2.498 ± 1.193

2.711 ± 2.268

a n=10 para AUC

12h

b excluyendo el valor de C

por debajo de Límite Inferior de Cuantificación, n=10 para posparto

Resultados farmacocinéticos de darunavir total después de la administración de darunavir/ritonavir a dosis de 800/100 mg una vez al día como parte de un tratamiento antirretroviral, durante el segundo trimestre de embarazo, el tercer trimestre de embarazo y posparto

Farmacocinética de darunavir total (media ± DE)

Segundo trimestre de embarazo (n=16)

Tercer trimestre de embarazo (n=14)

Posparto

(6-12 semanas) (n=15)

Cmax, ng/ml

4.988 ± 1.551

5.138 ± 1.243

7.445 ± 1.674

AUC24h, ng.h/ml

61.303 ± 16.232

60.439 ± 14.052

94.529 ± 28.572

Cmin, ng/mla

1.193 ± 509

1.098 ± 609

1.572 ± 1.108

a n=12 para posparto, n=15 para segundo trimestre y n=14 para tercer trimestre

En las mujeres que reciben darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día durante el segundo trimestre de embarazo, los valores medios intra- individuales de Cmax, AUC12h y Cmin para darunavir total fueron 28%, 24% y 17% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto; durante el tercer trimestre de embarazo, los valores de Cmax, AUC12h y Cmin para darunavir total fueron 19%, 17% más bajos y 2% más altos, respectivamente, en comparación con posparto.
En las mujeres que reciben darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día durante el segundo trimestre de embarazo, los valores medios intra- individuales de Cmax, AUC24h y Cmin para darunavir total fueron
34%, 34% y 32% más bajos, respectivamente, en comparación con posparto; durante el tercer trimestre de embarazo, los valores de Cmax, AUC24h y Cmin para darunavir total fueron 31%, 35% y
50% más bajos, respectivamente, en comparación con posparto.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se han realizado estudios de toxicología en animales que han sido expuestos a niveles de exposición clínicos, con darunavir sin combinar en ratones, ratas y perros y en combinación con ritonavir en ratas y perros.
En los estudios sobre toxicidad con dosis repetidas llevados a cabo en ratones, ratas y perros, se observaron únicamente efectos moderados de darunavir. En roedores, los órganos diana identificados fueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación de la sangre, el hígado y el tiroides. Se constató un descenso variable pero limitado de los parámetros eritrocitarios, junto con elevación del tiempo parcial de tromboplastina.
Se observaron cambios en el hígado (hipertrofia hepatocitaria, vacuolización, aumento de enzimas hepáticas) y en el tiroides (hipertrofia folicular). En la rata, la combinación de darunavir con ritonavir, conduce a un pequeño incremento en el efecto sobre parámetros eritrocitarios, hígado y tiroides y aumento de incidencia de fibrosis en los islotes pancreáticos (sólo en ratas masculinas) comparado con tratamiento con darunavir solo. En el perro, no se hallaron signos de toxicidad importantes ni órganos diana hasta exposiciones equivalentes a la exposición clínica con la dosis recomendada.
En un estudio realizado en ratas, el número de cuerpos lúteos e implantaciones fueron inferiores en los casos de toxicidad materna. Por otro lado, no se constataron efectos sobre el apareamiento ni la fertilidad con la administración de dosis de darunavir de hasta 1.000 mg/kg/día y niveles de exposición inferiores (área bajo la curva de 0,5 veces) a los del ser humano con la dosis clínicamente
recomendada. Con valores similares de darunavir solo no se hallaron signos de teratogenia en ratas y conejos, ni tampoco en ratones tratados con el fármaco en combinación con ritonavir. Los niveles de
exposición fueron inferiores a los alcanzados en el hombre con la dosis clínica recomendada. En un
estudio de desarrollo pre y postnatal efectuado en ratas, darunavir administrado con y sin ritonavir, produjo una disminución transitoria del aumento del peso corporal de las crías pre-destete y hubo un retraso leve de la apertura de ojos y oídos. Darunavir en combinación con ritonavir causó una reducción del número de crías de rata que presentaron la respuesta refleja hacia el día 15 de lactancia y una supervivencia reducida de las crías durante la lactancia. Estos efectos pueden ser atribuidos a la exposición de las crías al principio activo en la leche materna y/o la toxicidad materna. Después del destete, no se apreciaron alteraciones funcionales asociadas a darunavir solo o combinado con ritonavir. En ratas jóvenes que reciben darunavir hasta los días 23-26, se observó un incremento de la mortalidad, y convulsiones en algunos animales. La exposición en plasma, hígado y cerebro fue considerablemente más alta que en ratas adultas después de dosis comparables en mg/kg entre los días
5 y 11 de vida. Después del día 23 de vida, la exposición fue comparable a la de las ratas adultas. El aumento de la exposición fue probablemente -al menos en parte- debido a la inmadurez de las enzimas que metabolizaban el fármaco en animales juveniles. No se observó mortalidad relacionada con el tratamiento en las ratas juveniles con dosis de 1.000 mg/kg de darunavir (dosis simple) en el día 26 de vida o en 500 mg/kg (dosis repetida) a partir del día 23 al 50 de vida, y las exposiciones y el perfil de toxicidad fueron comparables con las observadas en las ratas adultas.
PREZISTA con dosis bajas de ritonavir no se debe usar en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad, debido a las incertidumbres en cuanto a la velocidad de desarrollo de la barrera
hematoencefálica y de las enzimas hepáticas.
Se evaluó el potencial cancerígeno de darunavir mediante la administración oral masiva a ratones y ratas hasta 104 semanas. Se administraron dosis diarias de 150, 450 y 1.000 mg/kg a ratones y dosis de
50, 150 y 500 mg/kg a ratas. Se observaron incrementos dosis-dependientes de la incidencia de adenomas hepatocelulares y carcinomas, en machos y hembras de ambas especies. En ratas masculinas
se observó adenoma folicular de células tiroideas. La administración de darunavir, en ratones o ratas, no causó un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de ningún otro tumor o neoplasia
benigno o maligno. Los tumores hepatocelulares y de tiroides observados en roedores, se considera que son de importancia limitada en humanos. La administración repetida de darunavir a ratas, originó la inducción de enzimas microsomales hepáticas y aumentó la eliminación de la hormona tiroidea, que
predispone a ratas, pero no a humanos, a neoplasias de tiroides. En las dosis más altas ensayadas, las exposiciones sistémicas de darunavir (basadas en el AUC) fueron de entre 0,4 a 0,7 veces (ratones) y
de 0,7 a 1 veces (ratas), las observadas en humanos a las dosis terapéuticas recomendadas.
Después de 2 años de administración de darunavir a exposiciones iguales o por debajo de la
exposición humana, se observaron cambios en el riñón de ratones (nefrosis) y ratas (nefropatía crónica progresiva).
Darunavir no fue mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo ensayo de mutación bacteriana inversa (Ames), aberración cromosómica en linfocitos humanos y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Sílice coloidal anhidra Crospovidona

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido

Poli(vinil alcohol) – parcialmente hidrolizado
Macrogol 3350
Dióxido de titanio (E171) Talco
Amarillo ocaso FCF (E110)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco blanco, opaco, de plástico de polietileno de alta densidad (HDPE) de 160 ml que contiene 60 comprimidos, provisto de tapón de polipropileno (PP) con cierre de seguridad resistente a la manipulación por niños.
Caja con tamaño para un frasco.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/380/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12 de febrero de 2007
Fecha de la última renovación: 19 de septiembre de 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PREZISTA 600 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 600 mg de darunavir (como etanolato). Excipiente con efecto conocido: cada comprimido contiene un máximo de 2,750 mg de amarillo ocaso
FCF (E110).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.
Comprimido ovalado de color naranja de 21,1 mm marcado con “600MG” en una cara y “TMC” en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

PREZISTA, administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamiento de pacientes con infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
PREZISTA 600 mg comprimidos puede utilizarse para proporcionar adecuadas pautas posológicas
(ver sección 4.2):
· Para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana VIH-1 en pacientes adultos previamente tratados con tratamiento antirretroviral (TAR), incluyendo aquellos que han sido ampliamente pretratados.
· Para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en pacientes pediátricos a partir de los 3 años de edad y con al menos 15 kg de peso.
Antes de iniciar el tratamiento con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, es preciso prestar una especial atención al historial de tratamiento del paciente y las mutaciones asociadas con agentes diferentes. El uso de PREZISTA debe guiarse por el historial de tratamiento y el análisis del genotipo o fenotipo (cuando proceda).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Una vez que se inicie el tratamiento con PREZISTA, se debe advertir a los pacientes que no cambien la dosis, ni la forma de la dosis, ni interrumpan el tratamiento sin consultar con su médico.

Posología

PREZISTA debe administrarse siempre por vía oral junto con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. En
consecuencia, debe consultarse el Resumen de las Características del Producto de ritonavir antes de instaurar el tratamiento con PREZISTA.
PREZISTA también está disponible en suspensión oral para el uso en pacientes con dificultad para tragar los comprimidos de PREZISTA (por favor consulte la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de PREZISTA suspensión oral).

Pacientes adultos previamente tratados con TAR

La pauta posológica recomendada es 600 mg dos veces al día tomadas con ritonavir 100 mg dos veces al día tomados con alimentos. PREZISTA 600 mg comprimidos se puede usar para obtener la pauta posológica de 600 mg dos veces al día.
El uso de comprimidos de 75 mg y 150 mg para alcanzar la dosis recomendada es apropiado cuando hay una posibilidad de hipersensibilidad frente a agentes colorantes específicos, o dificultad para tragar los comprimidos de 600 mg.
Se puede usar una pauta posológica de 800 mg una vez al día junto con 150 mg de cobicistat una vez
al día o 100 mg de ritonavir una vez al día tomada con alimento en pacientes previamente tratados con medicamentos antirretrovirales sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l (ver el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 400 mg y 800 mg comprimidos).
* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Pacientes adultos sin tratamiento ARV previo (naïve)

Para pacientes naïve consultar las recomendaciones posológicas en el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 400 mg y 800 mg comprimidos.

Pacientes pediátricos sin tratamiento antirretroviral previo (naïve) (de entre 3 a 17 años de edad y al menos 15 kilogramos de peso).

La dosis de PREZISTA y ritonavir basada en función del peso en pacientes pediátricos se detalla en la
tabla siguiente.

Dosis recomendada de comprimidos de PREZISTA y ritonavira para el tratamiento de pacientes pediátricos (3 a 17 años) sin tratamiento antirretroviral previo (naïve)

Peso corporal (kg)

Dosis (una vez al día con comida)

? 15 kg a < 30 kg

600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una vez al día

? 30 kg a < 40 kg

675 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una vez al día

? 40 kg

800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una vez al día

a solución oral de ritonavir: 80 mg/ml

Pacientes pediátricos previamente tratados con ARV (de 3 a 17 años de edad y un peso de al menos

15 kg)

Se recomienda utilizar de forma habitual una pauta de PREZISTA dos veces al día junto con ritonavir tomada con alimento.
Se puede utilizar una pauta posológica de PREZISTA administrada con ritonavir una vez al día con alimentos en pacientes con experiencia previa a medicamentos antirretrovirales sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l.
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V
La dosis recomendada de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir para pacientes pediátricos se basa en el peso corporal y no debería exceder la dosis recomendada para adultos (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez al día).

Dosis recomendada para el tratamiento de pacientes pediátricos previamente tratados (de 3 a

17 años) para comprimidos de PREZISTA y ritonavira

Peso corporal (kg)

Dosis (una vez al día con

comida)

Dosis (dos veces al día con comida)

≥ 15 kg–< 30 kg

600 mg PREZISTA/100 mg

375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir

ritonavir una vez al día

dos veces al día

≥ 30 kg–< 40 kg

675 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una vez al día

450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir dos veces al día

≥ 40 kg

800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una vez al día

600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir dos veces al día

a solución oral de ritonavir: 80 mg/ml

En los pacientes pediátricos previamente tratados con ARV está recomendado el test genotípico del VIH. Sin embargo, cuando el test genotípico no está disponible, la pauta posológica de PREZISTA/ritonavir una vez al día está recomendada en los pacientes pediátricos previamente no tratados con inhibidores de la proteasa del VIH (naïve) y la pauta de dos veces al día está recomendada en los pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa del VIH.

Recomendación sobre dosis omitidas

Se indicará a los pacientes que en el caso de que una dosis de PREZISTA y/o ritonavir fuera olvidada y no hubieran pasado más de 6 horas desde la hora habitual, tomen la dosis prescrita de PREZISTA y ritonavir junto con algún alimento lo antes posible. Si advierten el olvido 6 horas más tarde de la hora habitual, no deben tomar la dosis omitida, sino que el paciente debe reanudar la pauta posológica habitual.
Esta recomendación está basada en la semivida de 15 horas de darunavir en presencia de ritonavir y en el intervalo de dosis recomendado de aproximadamente cada 12 horas.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

En esta población la información disponible es limitada, y por lo tanto, PREZISTA debe usarse con precaución en este grupo de pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Darunavir se metaboliza por el sistema hepático. En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child- Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B) no se recomienda ajuste de dosis, sin embargo,
PREZISTA se debe usar con precaución en estos pacientes. No hay datos farmacocinéticos disponibles
en pacientes con insuficiencia hepática grave. La insuficiencia hepática grave puede causar un aumento de la exposición de darunavir y un empeoramiento de su perfil de seguridad. Por lo tanto, no se debe usar PREZISTA en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No es preciso ajustar las dosis en los pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 5.2).

Pacientes pediátricos

PREZISTA/ritonavir no se debe utilizar en niños con un peso corporal menor de 15 kg dado que no se ha utilizado la dosis para esta población en un número suficiente de pacientes (ver sección 5.1).
PREZISTA/ritonavir no se debe utilizar en niños menores de 3 años de edad debido a problemas de
seguridad (ver secciones 4.4 y 5.3).
Se ha analizado la exposición a darunavir en adolescentes naïve al tratamiento de entre 12 a 17 años de edad con un peso de al menos 40 kg que fueron tratados con PREZISTA 800 mg una vez al día y ésta se encontró dentro del rango terapéutico tal y como se ha establecido en los pacientes adultos que recibieron PREZISTA 800 mg una vez al día. En consecuencia, dado que también se ha registrado PREZISTA una vez al día para el tratamiento de los pacientes adultos previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l, la misma indicación de PREZISTA una vez al día se aplica a los niños previamente tratados de entre 3 y 17 años de edad con un peso de al menos
15 kg.

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Embarazo y posparto

No se requiere ajuste de dosis de darunavir/ritonavir durante el embarazo y posparto. Prezista se debe utilizar durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo (ver las
secciones 4.4, 4.6 y 5.2).

Forma de administración

Se indicará a los pacientes que tomen PREZISTA con dosis bajas de ritonavir dentro de los
30 minutos después de terminar una comida. El tipo de alimento no afecta a la exposición a darunavir
(ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).
La combinación de rifampicina y PREZISTA junto con dosis bajas de ritonavir (ver sección 4.5). La administración concomitante con la combinación de lopinavir/ritonavir (ver sección 4.5).
La administración concomitante con los medicamentos a base de plantas que contienen hierba de San
Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.5).
La administración concomitante de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir junto con principios
activos cuya eliminación depende en gran medida de CYP3A y en los que concentraciones plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales. Estos principios activos
incluyen p.ej.:
- alfuzosina (antagonista alfa 1-adrenoreceptor)
- amiodarona, bepridilo, dronedarona, quinidina, ranolazina, lidocaína sistémica
(antiarrítmicos/antianginosos)
- astemizol, terfenadina (antihistamínicos)
- colchicina cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia hepática renal y/o hepática
(antigotoso) (ver sección 4.5)
- derivados del cornezuelo de centeno (p.ej., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)
- elbasvir/grazoprevir (antiviral de acción directa para el virus de la hepatitis C)
- cisaprida (fármacos con acción sobre la motilidad gastrointestinal)
- lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol (antipsicóticos/neurolépticos) (ver sección 4.5)
- triazolam, midazolam administrado por vía oral (sedantes/hipnóticos) (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5)
- sildenafilo - cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafilo
(inhibidores de PDE-5)
- simvastatina y lovastatina (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) (ver sección 4.5)
- ticagrelor (antiagregante plaquetario) (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.
Se aconseja una evaluación regular de la respuesta virológica. Para ajustar la carencia o pérdida de respuesta virológica, se deben realizar pruebas de resistencia.
PREZISTA sólo debe administrarse en combinación con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético (ver sección 5.2).
El incremento de la dosis de ritonavir por encima de lo recomendado en la sección 4.2, no modificó significativamente las concentraciones de darunavir y, por lo tanto, esta práctica no está recomendada.
Darunavir se une en su mayor parte a la glucoproteína α1-ácido. Esta unión a la proteína plasmática depende de la concentración, indicativo de la saturación del enlace. Por lo tanto, no se puede descartar el desplazamiento de la proteína de fármacos con gran afinidad por la glucoproteína α1-ácido (ver sección 4.5).

Pacientes previamente tratados con TAR – administración una vez al día

PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones
asociadas a resistencia a darunavir o con una carga viral ≥ 100.000 copias/ml o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l (ver sección 4.2).No se han estudiado en esta población las combinaciones con otros tratamientos de base optimizados (TBOs) aparte de las combinaciones con
≥ 2 ITIANs. La disponibilidad de datos para subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada
(ver sección 5.1).

Población pediátrica

No se recomienda el uso de PREZISTA en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o que pesan menos de 15 kilogramos de peso (ver secciones 4.2 y 5.3).

Embarazo

Se debe utilizar Prezista durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo. Se debe tener precaución en las mujeres embarazadas que tomen medicamentos concomitantes que puedan provocar mayor descenso en la exposición de darunavir (ver las secciones 4.5 y 5.2).

Población de edad avanzada

Se dispone de información limitada sobre el uso de PREZISTA en pacientes de 65 años o más, por lo que la administración de PREZISTA a pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, dada la frecuencia mayor de deterioro de la función hepática y de enfermedades concomitantes u otras medicaciones (ver secciones 4.2 y 5.2).

Exantemas cutáneos graves

Durante el programa de desarrollo clínico (N=3.063), se han notificado en el 0,4% de los pacientes, exantemas cutáneos graves, que pueden venir acompañados de fiebre y/o elevación de las
transaminasas. En raras ocasiones (< 0,1%), se han notificado DRESS (Síndrome de Hipersensibilidad
Sistémico con Eosinofilia) y Síndrome de Stevens-Johnson, así como necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada durante el periodo de post-comercialización. El
tratamiento con PREZISTA/ritonavir debe ser interrumpido inmediatamente si aparecen signos o
síntomas de exantema cutáneo grave. Éstos pueden incluir, aunque no están limitados a, exantema grave o exantema acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones bucales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.
El exantema ocurre más frecuentemente en pacientes previamente tratados que reciben una pauta terapéutica consistente en PREZISTA + raltegravir comparado con pacientes tratados con PREZISTA sin raltegravir o raltegravir sin PREZISTA (ver sección 4.8).
Darunavir contiene una molécula sulfonamida. PREZISTA se debe usar con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfamidas.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatitis inducida por medicamentos (por ej. hepatitis aguda, hepatitis citolítica) al administrar PREZISTA. Durante el programa de desarrollo clínico (N=3.063), se notificó hepatitis en el 0,5% de los pacientes que estaban recibiendo terapia antirretroviral en combinación con
PREZISTA/ritonavir. En pacientes que previamente hayan sufrido una disfunción hepática, incluyendo hepatitis activa crónica B o C, tienen un aumento del riesgo de padecer alteraciones de la función hepática incluyendo reacciones adversas hepáticos graves y potencialmente letales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte la información relevante de estos medicamentos.
Previamente al inicio de la terapia con PREZISTA/ritonavir, se deben llevar a cabo las pruebas de laboratorio adecuadas y los pacientes deben, asimismo estar monitorizados durante el tratamiento. Se debe considerar la monitorización del aumento de AST/ALT en aquellos pacientes con enfermedades crónicas subyacentes tales como hepatitis crónica, cirrosis, o en pacientes que tenían transaminasas elevadas previas al tratamiento, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir.
Si tiene lugar cualquier prueba o evidencia en la que surja una nueva disfunción hepática o haya un empeoramiento de la misma (incluyendo cualquier elevación clínica significativa de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia) en pacientes que utilizan PREZISTA/ritonavir, se debe considerar interrumpir o suspender el tratamiento inmediatamente.

Pacientes con enfermedades concomitantes

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de PREZISTA en pacientes con enfermedades hepáticas graves subyacentes, por lo tanto, PREZISTA está contraindicado en pacientes con insuficiencia
hepática grave. Debido a un incremento en las concentraciones plasmáticas libres de darunavir,
PREZISTA se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).

Insuficiencia renal

No se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología en pacientes con insuficiencia renal. Tanto darunavir como ritonavir presentan una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que
no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su eliminación de forma
significativa. Por lo tanto, para estos pacientes no se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología (ver secciones 4.2 y 5.2).

Pacientes hemofílicos

Se ha descrito un incremento de la frecuencia de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en los pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la
proteasa. Algunos de estos pacientes recibieron tratamiento adicional con factor VIII. En más de la
mitad de los casos descritos, la administración de IPs se mantuvo o se reinició, si se había interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque el mecanismo de acción no
se ha dilucidado. Así pues, debe informarse a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un
incremento de las hemorragias.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Osteonecrosis

Aunque se considera que su etiología es multifactorial (incluyendo empleo de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, mayor índice de masa corporal) se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o que hayan estado
expuestos a tratamiento antirretroviral combinado (TARC) durante mucho tiempo. Debe indicarse a
los pacientes que acudan a un servicio de atención sanitaria en caso de padecer dolores o rigidez de las articulaciones o dificultad para moverse.

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Cuando se inicia un tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos o latentes, y provocar situaciones clínicas graves o un empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Algunos ejemplos de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (conocido previamente como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y proceder a su tratamiento cuando se considere necesario. Además, en ensayos clínicos con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, se ha observado la reactivación de herpes simplex y herpes zóster.
También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).

Interacciones con otros medicamentos

Varios de los estudios de interacción han sido realizados con darunavir a dosis más bajas de las recomendadas. Los efectos en la administración de forma conjunta de medicamentos pueden ser subestimados y puede estar indicada la supervisión clínica de seguridad. Para más detalles de interacciones con otros medicamentos ver sección 4.5.
Efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día. Ver el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 75 mg, 150 mg o
300 mg comprimidos (ver sección 4.5).
Los comprimidos de PREZISTA contienen amarillo ocaso FCF (E110) que puede producir reacciones alérgicas.
En pacientes tratados con colchicina e inhibidores fuertes del CYP3A y de la glicoproteína P (gp-P-P; ver secciones 4.3 y 4.5), se han notificado interacciones con medicamentos, letales y potencialmente mortales.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
Darunavir y ritonavir son inhibidores del CYP3A, CYP2D6 y gp-P. La administración concomitante de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la vía de CYP3A y/o CYP2D6 o transportados por gp-P, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente incremento o prolongación de su efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas.
PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentos que dependan en gran medida de CYP3A para su eliminación y en los que un aumento de la exposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o que puedan causar la muerte (índice terapéutico estrecho). (ver sección 4.3).
El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir, consistió en un incremento aproximado de
14 veces de la exposición sistémica a darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Por lo tanto, PREZISTA sólo debe administrarse en combinación con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético (ver secciones 4.4 y 5.2).
Un ensayo clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 en presencia de PREZISTA/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de dosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y por el CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.
Aunque el efecto sobre CYP2C8 sólo haya sido estudiado in vitro, la administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) pueden causar disminución de la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.
Ritonavir inhibe los transportadores de la glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3, y la administración conjunta con sustratos de estos transportadores puede provocar un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos componentes (p.ej., etexilato de dabigatrán, digoxina, estatinas y bosentán, ver la tabla de interacciones de abajo).

Medicamentos que afectan a la exposición a darunavir/ritonavir

Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de la isoforma CYP3A. Cabe esperar que los medicamentos inductores de la actividad del CYP3A aumenten la eliminación de darunavir y ritonavir,
lo cual, causaría una reducción de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir (p.ej., rifampicina, hierba de San Juan, lopinavir).
La administración de forma conjunta de darunavir y ritonavir con otros medicamentos inhibidores del CYP3A, puede reducir la eliminación de darunavir y ritonavir y por lo tanto, aumentar sus concentraciones plasmáticas (p.ej., indinavir, azoles sistémicos como ketoconazol y clotrimazol).
Estas interacciones se describen en la tabla de interacciones que figura a continuación.

Tabla de interacciones

La tabla siguiente recoge las interacciones entre PREZISTA/ritonavir y los antirretrovirales y
medicamentos distintos de los antirretrovirales (“ND” no determinado). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la media del ratio
geométrico, siendo dentro (↔), por debajo (↓) o superior (↑) del intervalo 80-125%.
Algunos de los estudios de interacción (indicados por # en la tabla siguiente) se realizaron con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con un régimen diferente de administración (ver sección 4.2
Posología). Por tanto, es posible que se hayan subestimado los efectos sobre los medicamentos administrados de forma conjunta y que esté indicada la monitorización clínica de seguridad.

INTERACCIONES Y DOSIS RECOMENDADAS CON OTROS MEDICAMENTOS

Medicamentos por áreas terapéuticas

Interacción

Variación de la media geométrica (%)

Recomendaciones relativas a la administración de forma conjunta

ANTIRRETROVIRALES DEL VIH

Inhibidores de la integrasa

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 22%

dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔*

* Utilizando comparaciones cruzadas de estudios con datos previos farmacocinéticos

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir y dolutegravir se pueden utilizar sin ajustar la dosis.

Elvitegravir

elvitegravir AUC ↔

elvitegravir Cmin ↔ elvitegravir Cmax ↔ darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 17% darunavir Cmax ↔

Cuando se utiliza PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir (600/100 mg dos veces al día) en combinación con elvitegravir, la dosis de elvitegravir debe ser 150 mg una vez al día.

No se ha establecido la farmacocinética y recomendaciones de posología para distintas dosis de darunavir ni para elvitegravir/cobicistat. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir a dosis distintas de

600/100 mg dos veces al día con elvitegravir. La administración de forma conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y elvitegravir en presencia de cobicistat no está recomendada.

Raltegravir

Algunos de los estudios sugieren que

raltegravir puede provocar una disminución ligera en las concentraciones plasmáticas de darunavir.

Hasta el momento el efecto de

raltegravir en las concentraciones plasmáticas de darunavir no parece ser clínicamente relevante. PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se puede utilizar con raltegravir sin ajuste de dosis.

Inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs)

Didanosina

400 mg una vez al día

didanosina AUC ↓ 9%

didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y didanosina se puede utilizar sin ajustar la dosis. Didanosina se debe administrar con el estómago vacío, es decir, 1 hora

antes o 2 horas después de la

administración de

PREZISTA/ritonavir con alimentos.

Tenofovir disoproxil

fumarato

300 mg una vez al día

tenofovir AUC ↑ 22%

tenofovir Cmin ↑ 37%

tenofovir Cmax ↑ 24%

#darunavir AUC ↑ 21%

#darunavir C ↑ 24%

min

#darunavir C ↑ 16% (↑ tenofovir a

max

consecuencia del efecto sobre el transporte

de MDR-1 en los túbulos renales)

Puede estar indicado el control de la

función renal cuando PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con tenofovir, sobre todo en pacientes con enfermedad renal o sistémica subyacente, o en pacientes que toman fármacos nefrotóxicos.

Abacavir

Emtricitabina Lamivudina Estavudina Zidovudina

No se ha estudiado. Puesto que las

diferentes vías de eliminación de los demás INTIs zidovudina, emtricitabina, estavudina y lamivudina, son fundamentalmente excretados renalmente, y que el metabolismo de abacavir no está mediado por el CYP450, no se espera que

se produzcan interacciones entre estos

medicamentos y PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede utilizarse con estos INTIs sin ajustar la dosis.

Inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INNTIs)

Efavirenz

600 mg una vez al día

efavirenz AUC ↑ 21%

efavirenz Cmin ↑ 17%

efavirenz Cmax ↑ 15%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir C ↓ 31%

min

#darunavir C ↓ 15%

max

(↑ efavirenz como consecuencia de la

inhibición del CYP3A)

(↓ darunavir como consecuencia de la inducción del CYP3A)

Puede estar indicado el control de la

toxicidad del sistema nervioso central asociada con un aumento de la exposición a efavirenz, cuando PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con efavirenz.

Efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si

se va a usar efavirenz en

combinación con PREZISTA/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (ver sección 4.4).

Etravirina

100 mg dos veces al día

etravirina AUC ↓ 37%

etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y 200 mg dos veces al día de etravirina, se puede administrar sin ajustes de dosis.

Nevirapina

200 mg dos veces al día

nevirapina AUC ↑ 27%

nevirapina Cmin ↑ 47%

nevirapina Cmax ↑ 18%

#darunavir: las concentraciones se mostraron en línea con los datos previos

(↑ nevirapina como consecuencia de la inhibición del CYP3A)

La combinación de PREZISTA

administrado junto con dosis bajas de ritonavir y nevirapina puede administrarse sin necesidad de ajustar la dosis.

Rilpivirina

150 mg una vez al día

rilpivirina AUC ↑ 130%

rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y rilpivirina, se puede utilizar sin ajustes de dosis.

Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), sin coadministración adicional de dosis bajas de ritonavir†

Atazanavir

300 mg una vez al día

atazanavir AUC ↔

atazanavir Cmin ↑ 52%

atazanavir Cmax ↓ 11%

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

Atazanavir: comparación de atazanavir/ritonavir 300/100 mg una vez al día versus atazanavir 300 mg una vez al

día en combinación con darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día.

Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día en combinación con atazanavir 300 mg una vez al día.

La combinación de PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y atazanavir puede administrarse sin necesidad de ajustar la posología.

Indinavir

800 mg dos veces al día

indinavir AUC ↑ 23%

indinavir Cmin ↑ 125%

indinavir Cmax ↔

#darunavir AUC ↑ 24%

#darunavir C ↑ 44%

min

#darunavir C ↑ 11%

max

Indinavir: comparación de indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces al día versus indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir

400/100 mg en combinación con indinavir

800 mg dos veces al día.

Cuando se utilice en combinación

con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, puede precisarse el ajuste de la dosis de indinavir de

800 mg dos veces al día a

600 mg dos veces al día en caso de intolerancia.

Saquinavir

1.000 mg dos veces al día

#darunavir AUC ↓ 26%

#darunavir C ↓ 42%

min

#darunavir C ↓ 17%

max

saquinavir AUC ↓ 6%

saquinavir Cmin ↓ 18%

saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: comparación de saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día versus saquinavir/darunavir/ritonavir

1.000/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir

400/100 mg en combinación con saquinavir 1.000 mg dos veces al día.

No se recomienda combinar

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir con saquinavir.

Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), con coadministración de dosis bajas de ritonavir

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg dos veces al día

lopinavir AUC ↑ 9%

lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21%

‡ basado en valores de dosis no normalizados

Debido a una disminución en la

exposición (AUC) de darunavir en un

40%, no se han establecido las dosis apropiadas de la combinación. Por lo tanto, el uso concomitante de PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y la combinación de lopinavir/ritonavir está

contraindicada (ver sección 4.3).

ANTAGONISTAS DEL CCR5

Maraviroc

150 mg dos veces al día

maraviroc AUC ↑ 305%

maraviroc Cmin ND

maraviroc Cmax ↑ 129%

Las concentraciones de darunavir,

ritonavir se mostraron en línea con los datos previos.

La dosis de maraviroc debería ser

150 mg dos veces al día cuando se coadministra con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir.

ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTOR

Alfuzosina

Basándose en consideraciones teóricas, se

espera que PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de alfuzosina. (inhibición de CYP3A)

La administración conjunta de

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y alfuzosina está contraindicada (ver sección 4.3).

ANESTÉSICOS

Alfentanilo

No se ha estudiado. El metabolismo de

alfentanilo está mediado vía CYP3A, y podría como tal ser inhibido por PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

El uso concomitante de PREZISTA y

dosis bajas de ritonavir puede necesitar bajar la dosis de alfentanilo y requerir un seguimiento por el riesgo de provocar una depresión respiratoria prolongada o retardada.

ANTIANGINOSOS/ANTIARRÍTMICOS

Disopiramida

Flecainida Mexiletina Propafenona

Amiodarona Bepridilo Dronedarona Lidocaína (sistémica) Quinidina

Ranolazina

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos antiarrítmicos. (inhibición CYP3A y/o CYP2D6)

Hay que tener precaución y, si es

posible, se recomienda controlar la concentración terapéutica de estos antiarrítmicos cuando se administren simultáneamente con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir.

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y amiodarona, bepridilo, dronedarona, lidocaína sistémica, quinidina, o ranolazina está contraindicada (ver sección 4.3).

Digoxina

dosis única de 0,4 mg

digoxina AUC ↑ 61%

digoxina Cmin ND

digoxina Cmax ↑ 29%

(↑ digoxina, posiblemente como

consecuencia de la inhibición de la glicoproteína P)

Puesto que la digoxina posee un

índice terapéutico estrecho, se recomienda prescribir inicialmente la dosis de digoxina más baja posible en caso de pacientes que toman darunavir/ritonavir. La dosis de digoxina deberá ajustarse con precisión para obtener el efecto clínico deseado mientras se evalúa el estado clínico general del sujeto.

ANTIBIÓTICOS

Claritromicina

500 mg dos veces al día

claritromicina AUC ↑ 57%

claritromicina Cmin ↑ 174%

claritromicina Cmax ↑ 26%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir C ↑ 1%

min

#darunavir C ↓ 17%

max

Las concentraciones del metabolito 14-

OH-claritromicina fueron indetectables en combinación con PREZISTA/ritonavir.

(↑ claritromicina como consecuencia de la inhibición del CYP3A y, posiblemente de la glicoproteína P)

Se debe tener precaución cuando

claritromicina se combina con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

ANTICOAGULANTES

Apixabán

Etexilato de dabigatrán

Rivaroxabán

No se ha estudiado. La administración de

forma conjunta de PREZISTA con estos anticoagulantes puede aumentar las concentraciones del anticoagulante. (inhibición del CYP3A y/o glicoproteína P)

No se recomienda el uso de

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y estos anticoagulantes.

Warfarina

No se ha estudiado. Las concentraciones

de warfarina pueden verse afectadas cuando se coadministra con darunavir en combinación con dosis bajas de ritonavir.

Se debería controlar el cociente

internacional normalizado (INR) cuando se combine warfarina con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

ANTIEPILÉPTICOS

Fenobarbital

Fenitoína

No se ha estudiado. Se prevé que

fenobarbital y fenitoína provoquen un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir.

(dado que son inductores de las enzimas

CYP450)

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar en combinación con estos medicamentos.

Carbamazepina

200 mg dos veces al día

carbamazepina AUC ↑ 45%

carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔

No se recomienda ningún ajuste de

dosis para PREZISTA/ritonavir. Si es necesario combinar PREZISTA/ritonavir y carbamazepina, se debe vigilar a los pacientes debido a la posible

aparición de reacciones adversas relacionadas con la carbamazepina. Se deben vigilar las concentraciones de carbamazepina y ajustar su dosis para conseguir una respuesta adecuada. Dependiendo de los hallazgos, es posible que la dosis de carbamazepina en presencia de PREZISTA/ritonavir tenga que reducirse de un 25% a un 50%.

ANTIDEPRESIVOS

Paroxetina

20 mg una vez al día

Sertralina

50 mg una vez al día

Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodona

paroxetina AUC ↓ 39%

paroxetina Cmin ↓ 37%

paroxetina Cmax ↓ 36%

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

sertralina AUC ↓ 49%

sertralina Cmin ↓ 49%

sertralina Cmax ↓ 44%

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↓ 6%

min

#darunavir C ↔

max

El uso concomitante de PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y estos antidepresivos puede aumentar las concentraciones de los antidepresivos.

(inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A)

Si los antidepresivos se administran

junto con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir, la aproximación recomendada es un ajuste de la dosis del antidepresivo en base a una evaluación clínica de la respuesta del antidepresivo. Además, en los

pacientes con una dosis estable de

estos antidepresivos que inician tratamiento con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir se debe vigilar la respuesta del antidepresivo.

Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre conjuntamente PREZISTA con dosis bajas de ritonavir con estos antidepresivos y puede ser necesario un ajuste de la dosis del antidepresivo.

ANTIMICÓTICOS

Voriconazol

No se ha estudiado. Ritonavir puede

reducir las concentraciones plasmáticas de voriconazol.

(inducción de las enzimas CYP450)

Voriconazol no se debe combinar con

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, a menos, que el balance beneficio- riesgo justifique el empleo de voriconazol.

Ketoconazol

200 mg dos veces al día

ketoconazol AUC ↑ 212%

ketoconazol Cmin ↑ 868%

ketoconazol Cmax ↑ 111%

#darunavir AUC ↑ 42%

#darunavir C ↑ 73%

min

#darunavir C ↑ 21%

max

(inhibición del CYP3A)

Se recomienda precaución y

monitorización clínica. Cuando se necesita la administración de forma conjunta, la dosis diaria de ketoconazol no debe exceder los

200 mg.

Posaconazol

No se ha estudiado. PREZISTA puede

aumentar las concentraciones plasmáticas del antimicótico (inhibición de glicoproteína P) y posaconazol puede aumentar las concentraciones de darunavir. (inhibición de CYP3A)

Se recomienda precaución y

vigilancia clínica.

Itraconazol

No se ha estudiado. El uso sistémico

concomitante de itraconazol y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir. Simultáneamente, las concentraciones plasmáticas de itraconazol pueden estar aumentadas por la administración de forma conjunta de darunavir con dosis bajas de ritonavir.

(inhibición del CYP3A)

Se recomienda precaución y

monitorización clínica. Cuando se necesita la administración de forma conjunta, la dosis diaria de itraconazol no debe exceder los

200 mg.

Clotrimazol

No se ha estudiado. El uso sistémico

concomitante de clotrimazol y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir. darunavir AUC24h ↑ 33% (a partir de un modelo de farmacocinética poblacional)

Se recomienda precaución y

monitorización clínica, cuando se necesita la administración de forma conjunta de clotrimazol.

MEDICAMENTOS ANTIGOTA

Colchicina

No se ha estudiado. El uso concomitante

de colchicina y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar la exposición a la colchicina.

Si se requiere administrar PREZISTA

administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir en pacientes con función renal o hepática normal, se recomienda una reducción de la dosis de colchicina o interrupción del tratamiento con colchicina. No se

debe administrar colchicina con

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección 4.4).

ANTIMALÁRICOS

Artemeter/Lumefantrina

80/480 mg, 6 dosis a las

0, 8, 24, 36, 48 y 60 horas

artemeter AUC ↓ 16%

artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinina AUC ↓ 18% dihidroartemisinina Cmin ↔ dihidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 13%

darunavir Cmax ↔

La combinación de PREZISTA y

artemeter/lumefantrina puede ser utilizada sin ajuste de dosis; sin embargo, debido al aumento en la exposición de lumefantrina, esta combinación se debe utilizar con precaución.

ANTIMICOBACTERIANOS

Rifampicina

Rifapentina

No se ha estudiado. Rifapentina y

rifampicina son potentes inductores del CYP3A y han demostrado causar profundas disminuciones en las concentraciones de otros inhibidores de la proteasa, lo que puede dar lugar a un fracaso virológico y al desarrollo de resistencias (inducción de la enzima

CYP450). Durante los intentos para vencer la exposición disminuída aumentando la dosis de otros inhibidores de la proteasa con dosis bajas de ritonavir, se observó

una alta frecuencia de reacciones hepáticas con rifampicina.

La combinación de rifapentina y

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir no está recomendada.

La combinación de rifampicina y PREZISTA junto con dosis bajas de ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3).

Rifabutina

150 mg días alternos

rifabutina AUC** ↑ 55%

rifabutina C ** ↑ ND

min

rifabutina C ** ↔

max

darunavir AUC ↑ 53%

darunavir Cmin ↑ 68%

darunavir Cmax ↑ 39%

** suma de los grupos activos de rifabutina

(medicamento original + 25-O-desacetil metabolito)

En el estudio de interacción se observó una exposición sistémica diaria comparable

para rifabutina entre el tratamiento de

300 mg una vez al día en monoterapia y el de 150 mg días alternos en combinación con PREZISTA/ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un aumento de unas 10 veces en la exposición diaria al metabolito activo 25-O-desacetilrifabutina. Además,

el AUC de la suma de los grupos activos

de la rifabutina (medicamento original

+ 25-O-desacetil metabolito) aumentó 1,6 veces, mientras que la Cmax seguía siendo comparable.

No hay datos de comparación de la dosis

de referencia con una dosis diaria de rifabutina de 150 mg.

(Rifabutina es un inductor y sustrato de las enzimas CYP3A). Se observó un aumento de la exposición sistémica a darunavir cuando se administró PREZISTA junto

con 100 mg de ritonavir y rifabutina

(150 mg días alternos).

En pacientes que reciben la

combinación, se justifica una reducción de la dosis de rifabutina del 75% de la dosis habitual de

300 mg/día (p. ej. rifabutina 150 mg días alternos) y una mayor supervisión de las reacciones

adversas relacionadas con rifabutina.

En caso de problemas de seguridad, se debe considerar un aumento adicional del intervalo de dosificación para rifabutina y/o la supervisión de los niveles de rifabutina.

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales de tratamiento de la tuberculosis en pacientes

infectados con VIH.

Basado en el perfil de seguridad de PREZISTA/ritonavir, este aumento en la exposición a darunavir en presencia de rifabutina, no justifica un ajuste de dosis para PREZISTA/ritonavir.

En base al modelo farmacocinético, esta reducción de dosis del 75% se aplica también si los pacientes reciben rifabutina en dosis distintas a

300 mg/día.

ANTINEOPLÁSICOS

Dasatinib

Nilotinib Vinblastina Vincristina

Everolimus

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos antineoplásicos. (inhibición de CYP3A)

Las concentraciones de estos

medicamentos pueden aumentar cuando se administran al mismo tiempo que PREZISTA con dosis bajas de ritonavir, con la consiguiente posibilidad de que aumenten los acontecimientos adversos asociados a estos agentes.

Se recomienda precaución cuando se combine uno de estos agentes antineoplásicos con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir.

No se recomienda el uso concomitante de everolimus y PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO

Ticagrelor

No se ha estudiado. La administración de

forma conjunta con darunavir potenciado con dosis bajas de ritonavir puede conducir a un aumento sustancial en la exposición a ticagrelor.

La administración concomitante de

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir con ticagrelor está contraindicada (ver sección 4.3).

Se recomienda el uso de otros antiagregantes plaquetarios no afectados por la inhibición o inducción de CYP (por ejemplo prasugrel).

ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS

Quetiapina

Debido a que darunavir inhibe el CYP3A,

es esperable que las concentraciones de los antipsicóticos/neurolépticos aumenten.

La administración concomitante de

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y quetiapina está contraindicada dado que puede aumentar la toxicidad asociada a quetiapina. Las concentraciones aumentadas de quetiapina pueden

llevar a un estado de coma (ver

sección 4.3).

Risperidona

Tioridazina

Lurasidona Pimozida Sertindol

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos. (inhibición de CYP3A, CYP2D6 y/o glicoproteína P)

Puede ser necesaria una reducción de

la dosis para estos medicamentos cuando se administren de forma conjunta con PREZISTA administrado conjuntamente con dosis bajas de ritonavir.

Está contraindicada la administración concomitante de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y lurasidona, pimozida o sertindol (ver

sección 4.3).

β-BLOQUEANTES

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

No se ha estudiado. Se espera que

PREZISTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos β-bloqueantes. (inhibición de CYP2D6)

Se recomienda vigilancia clínica

cuando se administre de forma conjunta PREZISTA con β- bloqueantes. Se debe considerar reducir la dosis del β-bloqueante.

BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO

Amlodipino

Diltiazem Felodipino Nicardipino Nifedipino Verapamilo

No se ha estudiado. Se prevé que

PREZISTA en combinación con dosis bajas de ritonavir haga aumentar las concentraciones plasmáticas de los bloqueantes de los canales de calcio. (inhibición del CYP3A y/o CYP2D6)

Se recomienda el control clínico de

los efectos terapéuticos y adversos cuando estos medicamentos se administran de manera concomitante con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir.

CORTICOSTEROIDES

Corticosteroides

metabolizados principalmente por CYP3A (incluyendo betametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, prednisona,

triamcinolona).

Fluticasona: en un estudio clínico en el que

se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir dos veces al día, administrado de forma conjunta con 50 microgramos de propionato de fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, los niveles plasmáticos de

propionato de fluticasona aumentaron

considerablemente, mientras que los

niveles de cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86% (intervalo de confianza 90% de 82-89%). Cuando se inhala fluticasona pueden aparecer

mayores efectos. En pacientes que reciben ritonavir y fluticasona inhalado o administrado por vía intranasal se han informado casos de efectos corticosteroides sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión

suprarrenal; Son todavía desconocidos los

efectos de una alta exposición de fluticasona sistémica sobre los niveles plasmáticos de ritonavir.

Otros corticosteroides: interación no estudiada. Las concentraciones

plasmáticas de estos medicamentos pueden estar aumentadas cuando se administran conjuntamente con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir, dando lugar a concentraciones de cortisol en suero reducidas.

El uso concomitante de PREZISTA

con dosis bajas de ritonavir y corticosteroides que se metabolizan por CYP3A (p.ej., propionato de fluticasona u otros corticosteroides inhalados o nasales) puede aumentar el riesgo de desarrollar efectos

sistémicos relacionados con los

corticosteroides, incluido síndrome de Cushing y supresión suprarrenal. No se recomienda la administración conjunta con corticosteroides metabolizados por CYP3A a menos que el beneficio potencial para el paciente supere al riesgo, en cuyo caso, los pacientes deben tener un seguimiento para comprobar los efectos sistémicos de los corticosteroides. Se deben considerar corticosteroides alternativos que sean menos dependientes del metabolismo de CYP3A, por ejemplo, beclometasona para uso intranasal o por inhalación, de forma particular para un uso a largo plazo.

Dexametasona (por vía

sistémica)

No se ha estudiado. La dexametasona

puede provocar un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir. (inducción del CYP3A)

La combinación de dexametasona por

vía sistémica y PREZISTA coadministrada con dosis bajas de ritonavir se debe usar con precaución.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ENDOTELINA

Bosentán

No se ha estudiado. El uso concomitante

de bosentán y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de bosentán.

Se debe controlar la tolerabilidad de

los pacientes a bosentán cuando se administra de forma concomitante con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir.

VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA

Inhibidores de la proteasa NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir

puede aumentar la exposición a grazoprevir.

(inhibición de CYP3A y OATP1B)

El uso concomitante de PREZISTA

con dosis bajas de ritonavir y elbasvir/grazoprevir está contraindicado (ver sección 4.3).

Telaprevir

750 mg cada 8 horas

telaprevir AUC ↓ 35%

telaprevir Cmin ↓ 32% telaprevir Cmax ↓ 36% darunavir AUC12 ↓ 40% darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40%

No se recomienda administrar de

forma conjunta PREZISTA, con dosis bajas de ritonavir, con telaprevir.

Boceprevir

800 mg tres veces al día

boceprevir AUC ↓ 32%

boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%

No se recomienda administrar de

forma conjunta PREZISTA, con dosis bajas de ritonavir, con boceprevir.

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159%

simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ?

La dosis de simeprevir en este estudio de interacción fue de 50 mg cuando se administraba de forma conjunta en combinación con darunavir/ritonavir, en comparación a 150 mg en el grupo de tratamiento sólo con simeprevir.

No se recomienda administrar de

forma conjunta PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y simeprevir.

PRODUCTOS DE FITOTERAPIA

Hipérico o Hierba de San

Juan

(Hypericum perforatum)

No se ha estudiado. Se prevé que el

hipérico o hierba de San Juan produzca un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir. (inducción del CYP450)

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe utilizar de manera concomitante con productos que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.3). Si un paciente está ya tomando hierba de San Juan, debe parar de tomarla y si es posible comprobar los niveles virales. La exposición a darunavir (y también la exposición a ritonavir) pueden aumentar al parar de tomar la hierba de San Juan. El efecto de inducción puede persistir durante al menos 2 semanas después de cesar el tratamiento con la hierba de San Juan.

INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA

Lovastatina

Simvastatina

No se ha estudiado. Se espera que las

concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina aumenten notablemente en combinación con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

(inhibición del CYP3A)

El aumento de las concentraciones

plasmáticas de lovastatina o simvastatina puede provocar miopatía e incluso rabdomiólisis. Por tanto,

está contraindicada la administración simultánea de PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y lovastatina o simvastatina (ver sección 4.3).

Atorvastatina

10 mg una vez al día

atorvastatina AUC ↑ 3-4 veces

atorvastatina Cmin ↑ ≈5,5-10 veces atorvastatina Cmax ↑ ≈2 veces

#darunavir

Si se desea administrar atorvastatina

junto a PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, se recomienda empezar con una dosis de atorvastatina de 10 mg una vez al día. Un incremento

gradual de la dosis de atorvastatina puede ser adaptada a la respuesta clínica.

Pravastatina

dosis única de 40 mg

pravastatina AUC ↑ 81%¶

pravastatina Cmin ND

pravastatina Cmax ↑ 63%

¶ se multiplicó 5 veces sólo en un subgrupo limitado

de sujetos.

Cuando se requiera administrar de

forma conjunta pravastatina con PREZISTA en combinación con dosis bajas de ritonavir, se recomienda iniciar la administración con la dosis de pravastatina más baja posible e incrementarla hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad.

Rosuvastatina

10 mg una vez al día

rosuvastatina AUC ↑ 48%?

rosuvastatina Cmax ↑ 144%?

? en base a datos publicados

Cuando se requiera administrar de

forma conjunta rosuvastatina con PREZISTA en combinación con dosis bajas de ritonavir, se recomienda iniciar la administración con la dosis de rosuvastatina más

baja posible y ajustarla gradualmente hasta conseguir el efecto clínico

deseado mientras se monitoriza la seguridad.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2

Ranitidina

150 mg dos veces al día

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir se puede administrar junto con antagonistas del receptor H2 sin necesidad de ajustar la posología.

INMUNOSUPRESORES

Ciclosporina

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

No se ha estudiado. La exposición a estos

inmunosupresores será incrementada cuando son administrados junto con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. (inhibición CYP3A)

En caso de administrar de forma

conjunta, se debe realizar un control de la dosis del agente inmunosupresor.

El uso concomitante de everolimus y PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no está recomendado.

BETA- AGONISTAS INHALADOS

Salmeterol

No se ha estudiado. El uso concomitante

de salmeterol y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de salmeterol.

No se recomienda el uso

concomitante de salmeterol y PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. La combinación puede dar lugar a un mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares con salmeterol, incluyendo la prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS / TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA A LOS OPIÁCEOS

Metadona

dosis única de entre

55 mg y 150 mg una vez al día

R(-) metadona AUC ↓ 16%

R(-) metadona Cmin ↓ 15% R(-) metadona Cmax ↓ 24%

No se requieren ajustes en la dosis de

metadona cuando se empieza a administrar de forma conjunta con PREZISTA/ritonavir. Sin embargo, debido a la inducción del metabolismo producida por ritonavir, puede ser necesario un aumento de la dosis de metadona cuando se administran concomitantemente durante un periodo más largo de tiempo. Por lo tanto, se recomienda monitorización clínica, ya que puede ser necesario ajustar la terapia de mantenimiento en algunos pacientes.

Buprenorfina/naloxona

8/2 mg–16/4 mg una vez al día

buprenorfina AUC ↓ 11%

buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxona AUC ↔

naloxona Cmin ND

naloxona Cmax ↔

No ha sido establecido la importancia

clínica del aumento en los parámetros farmacocinéticos de la norbuprenorfina. Puede que no sea necesario el ajuste de dosis para buprenorfina cuando se coadministra con PREZISTA/ritonavir, pero se

recomienda una cuidadosa

supervisión clínica para los signos de toxicidad opiácea.

ANTICONCEPTIVOS ESTROGÉNICOS

Etinilestradiol

Noretindrona

35 ?g/1 mg una vez al día

etinilestradiol AUC ↓ 44%

etinilestradiol Cmin ↓ 62% etinilestradiol Cmax ↓ 32% noretindrona AUC ↓ 14% noretindrona Cmin ↓ 30% noretindrona Cmax ↔

Se recomienda emplear métodos

anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos estrogénicos en combinación con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir. Las pacientes que están usando estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo deben ser controladas clínicamente por signos de deficiencia de

estrógeno.

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 5 (PDE-5)

Para el tratamiento de la

disfunción eréctil Avanafilo Sildenafilo Tadalafilo Vardenafilo

En un estudio de interacción#, se constató

una exposición sistémica comparable a sildenafilo tras una dosis única oral de

100 mg de sildenafilo solo y de una dosis única oral de 25 mg de sildenafilo administrado de forma conjunta con PREZISTA y una dosis baja de ritonavir.

La combinación de avanafilo y

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3).

La administración simultánea de otros inhibidores de PDE-5 para el tratamiento de la disfunción eréctil con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir debe hacerse con precaución. Cuando se considere necesario el uso concomitante de PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir

y sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo, se recomienda usar dosis únicas de sildenafilo no superiores a 25 mg en

48 horas, dosis únicas de vardenafilo no superiores a 2,5 mg en 72 horas o

dosis únicas de tadalafilo no

superiores a 10 mg en 72 horas.

Para el tratamiento de la

hipertensión arterial pulmonar

Sildenafilo

Tadalafilo

No se ha estudiado. El uso concomitante

de sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sildenafilo o tadalafilo.

No se ha establecido una dosis segura

y eficaz de sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar administrado de forma conjunta con PREZISTA y dosis

bajas de ritonavir. Hay un incremento potencial de reacciones adversas

asociadas a sildenafilo (incluyendo

trastornos visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope). Por lo tanto, está contraindicada la co- administración de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y sildenafilo cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).

No se recomienda la co- administración de tadalafilo con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Omeprazol

20 mg una vez al día

#darunavir AUC ↔

#darunavir C ↔

min

#darunavir C ↔

max

PREZISTA administrado de forma

conjunta con dosis bajas de ritonavir se puede administrar junto con inhibidores de la bomba de protones sin necesidad de ajustar la dosis.

SEDANTES/HIPNÓTICOS

Buspirona

Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Triazolam Zolpidem

Midazolam

No se ha estudiado. Los

sedantes/hipnóticos son ampliamente metabolizados por el CYP3A.

La administración de forma conjunta con PREZISTA/ritonavir puede causar un gran aumento en la concentración de estos medicamentos.

En base a los datos de otros inhibidores de CYP3A, se espera que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean significativamente más altas cuando midazolam se administra por vía oral con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir.

Si PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra conjuntamente con midazolam parenteral, se puede producir un gran aumento en la concentración de esta benzodiazepina. Los datos del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren

un posible aumente de 3-4 veces los niveles plasmáticos de midazolam.

Se recomienda vigilancia clínica

cuando se administre PREZISTA de forma conjunta con estos sedantes/hipnóticos y se debe considerar una dosis menor de los sedantes/hipnóticos. PREZISTA con dosis bajas de ritonavir está contraindicado con triazolam.

PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir está contraindicado con midazolam administrado por vía oral (ver sección 4.3); por otro lado, se debe utilizar con precaución la administración conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y midazolam parenteral.

Si PREZISTA con dosis bajas de ritonavir se administra de forma conjunta con midazolam parenteral, se deberá administrar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en un entorno similar, que garantice una vigilancia médica estrecha del paciente y adecuado control médico en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar el ajuste de la dosis de midazolam, sobre todo si se administra más de una dosis de este medicamento.

† En pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del uso de PREZISTA con 100 mg de ritonavir y otros IP del VIH (p.ej., (fos)amprenavir, nelfinavir y tipranavir). De acuerdo con las guías de tratamiento actuales, por lo general no se recomienda el tratamiento dual con inhibidores de la proteasa.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

En general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el
VIH en mujeres embarazadas y por tanto, reducir el riesgo de trasmisión vertical del VIH al recién nacido se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el resultado del embarazo con el uso de darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios efectuados en animales, no han revelado efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el crecimiento postnatal (ver sección 5.3).
PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir sólo debe usarse en el embarazo, si el beneficio potencial justifica el posible riesgo.

Lactancia

No se sabe si darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir sí se excreta con la leche en esta especie y que en dosis altas (1.000 mg/kg/día) provoca
toxicidad. Debido tanto a la transmisión potencial del VIH como a poder producir reacciones adversas en los lactantes, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho a sus hijos bajo ninguna
circunstancia, si ellas reciben PREZISTA.

Fertilidad

No se dispone de datos del efecto de darunavir sobre la fertilidad de los seres humanos. En ratas no se han observado efectos de darunavir sobre el apareamiento ni la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de PREZISTA en combinación con ritonavir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, algunos pacientes describen mareos durante el tratamiento con regímenes que contienen PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, hecho que conviene tener en cuenta al valorar la capacidad de una persona para conducir o manejar maquinaria (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Durante el programa de desarrollo clínico (N=2.613 en pacientes que han sido tratados previamente y que han iniciado el tratamiento con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día), el 51,3% de los pacientes experimentaron al menos una reacción adversa. La duración total media del tratamiento para los sujetos fue de 95,3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los ensayos clínicos y de forma espontánea son diarrea, náuseas, exantema, cefalea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes de carácter grave son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis y pirexia.
En el análisis a las 96 semanas, el perfil de seguridad de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes naïve, fue semejante al observado en pacientes que habían sido previamente tratados con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, excepto por las náuseas, las cuales fueron observadas más frecuentemente en pacientes naïve. Se produjeron náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en el análisis a las 192 semanas en pacientes naïve en los que la duración media de tratamiento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día fue de
162,5 semanas.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran por categorías según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro
de cada categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen a continuación: muy frecuente
(? 1/10), frecuente (? 1/100 a < 1/10), poco frecuente (? 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a
< 1/1.000) y no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas en ensayos clínicos y post-comercialización

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Categoría de frecuencias

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

poco frecuente

herpes simple

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

poco frecuente

rara

trombocitopenia, neutropenia, anemia,

leucocitopenia

aumento del recuento de eosinófilos

Trastornos del sistema inmunológico

poco frecuente

síndrome inflamatorio de reconstitución inmune,

(medicamento) hipersensibilidad

Trastornos endocrinos

poco frecuente

hipotiroidismo, aumento sanguíneo de la

hormona estimulante del tiroides

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

frecuente

poco frecuente

diabetes mellitus, hipertrigliceridemia,

hipercolesterolemia, hiperlipidemia

gota, anorexia, pérdida de apetito, pérdida de

peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de las lipoproteínas de

alta densidad, aumento del apetito, polidipsia,

aumento de la lactasa deshidrogenasa sérica

Trastornos psiquiátricos

frecuente

poco frecuente rara

insomnio

depresión, desorientación, ansiedad, trastornos del sueño, sueños anormales, pesadillas, pérdida de la libido

estado de confusión, alteración del estado de ánimo, agitación

Trastornos del sistema nervioso

frecuente

poco frecuente rara

cefalea, neuropatía periférica, mareos

letargo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, trastorno de atención, alteración de la memoria, somnolencia

síncope, convulsión, ageusia, alteración del ritmo del sueño

Trastornos oculares

poco frecuente

rara

hiperemia conjuntival, xeroftalmía

alteración visual

Trastornos del oído y del laberinto

poco frecuente

vértigo

Trastornos cardiacos

poco frecuente

rara

infarto de miocardio, angina de pecho,

prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, taquicardia

infarto agudo de miocardio, bradicardia sinusal, palpitaciones

Trastornos vasculares

poco frecuente

hipertensión, rubor

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

poco frecuente

rara

disnea, tos, epistaxis, irritación de la garganta

rinorrea

Trastornos gastrointestinales

muy frecuente

frecuente

poco frecuente

rara

diarrea

vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento de la amilasa sérica, dispepsia, distensión abdominal, flatulencia

pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, estomatitis aftosa, arcadas, sequedad de boca, malestar abdominal, estreñimiento, aumento de la lipasa, eructo, disestesia oral

estomatitis, hematemesis, queilitis, labio seco, lengua saburral

Trastornos hepatobiliares

frecuente

poco frecuente

aumento de la alanina aminotransferasa

hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatomegalia, aumento de la transaminasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la gammaglutamil transferasa

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

frecuente

poco frecuente

raros

no conocida

exantema (incluyendo macular, maculopapular,

papular, exantema eritematoso y prurítico), prurito

angioedema, exantema generalizado, dermatitis alérgica, urticaria, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, piel seca, pigmentación de uña

DRESS, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis, dermatitis seborreica, lesión en la piel, xeroderma

necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática aguda generalizada

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

poco frecuente

rara

mialgia, osteonecrosis, espasmos musculares,

debilidad muscular, artralgia, dolor en las extremidades, osteoporosis, aumento de la creatina fosfoquinasa sérica</