OPDIVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml (Concentrado para solución para perfusión)

ANEXO I
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
OPDIVO 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de concentrado contiene 10 mg de nivolumab. Un vial de 4 ml contiene 40 mg de nivolumab.
Un vial de 10 ml contiene 100 mg de nivolumab. Un vial de 24 ml contiene 240 mg de nivolumab.
Nivolumab se produce en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN
recombinante.

Excipiente con efecto conocido

Cada ml de este concentrado contiene 0,1 mmol (ó 2,5 mg) de sodio. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).
Líquido, de incoloro a amarillo pálido, de transparente a opalescente que puede contener algunas (pocas) partículas. La solución tiene un pH de aproximadamente 6,0 y una osmolalidad de aproximadamente 340 mOsm/kg.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas

Melanoma

OPDIVO en monoterapia o en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos.
En comparación con nivolumab en monoterapia se ha establecido un aumento de la supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) para la combinación de nivolumab con ipilimumab, solamente en los pacientes con baja expresión de PD-L1 en el tumor (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Tratamiento adyuvante del melanoma

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante en adultos con melanoma con afectación de los ganglios linfáticos o enfermedad metastásica que hayan sido sometidos a resección completa (ver sección 5.1).

Cáncer de Pulmón No Microcítico (CPNM)

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico, localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa, en adultos.

Carcinoma de Células Renales (CCR)

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado después de tratamiento previo, en adultos.
OPDIVO en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células renales avanzado de riesgo intermedio/alto (ver sección 5.1).

Linfoma de Hodgkin clásico (LHc)

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario después de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) y de tratamiento con brentuximab vedotina.

Cáncer de Células Escamosas de Cabeza y Cuello (CCECC)

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico que progresa durante o después de un tratamiento basado en platino (ver sección 5.1).

Carcinoma urotelial

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma urotelial irresecable localmente avanzado o metastásico después del fracaso a un tratamiento previo basado en platino.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Posología

OPDIVO en monoterapia
La dosis recomendada de OPDIVO es nivolumab 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas
(ver sección 5.1) dependiendo de la indicación, tal y como se presenta en la Tabla 1.
Tabla 1: Dosis recomendada y tiempo de perfusión para la administración intravenosa de nivolumab en monoterapia

Indicación*

Dosis recomendada y tiempo de perfusión

Melanoma

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos o

480 mg cada 4 semanas durante 60 minutos

Carcinoma de Células Renales

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos o

480 mg cada 4 semanas durante 60 minutos

Cáncer de Pulmón No Microcítico

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos

Linfoma de Hodgkin clásico

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos

Cáncer de Células Escamosas de

Cabeza y Cuello

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos

Carcinoma Urotelial

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos

*Para las indicaciones en monoterapia de la sección 4.1.

Si los pacientes con melanoma o CCR necesitasen cambiar de la pauta posológica de 240 mg cada
2 semanas a 480 mg cada 4 semanas, la primera dosis de 480 mg podría administrarse dos semanas después de la última dosis de 240 mg. Al contrario, si los pacientes necesitasen cambiar de la pauta posológica con 480 mg cada 4 semanas a 240 mg cada 2 semanas, la primera dosis de 240 mg debería administrarse cuatro semanas después de la última dosis de 480 mg.
Tratamiento adyuvante del melanoma
La dosis recomendada de OPDIVO es 3 mg/kg de nivolumab administrados por vía intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas.
Para el tratamiento adyuvante, la duración máxima del tratamiento con OPDIVO es de 12 meses.
OPDIVO en combinación con ipilimumab
Melanoma
La dosis recomendada es 1 mg/kg de nivolumab en combinación con 3 mg/kg de ipilimumab, administrados por vía intravenosa cada 3 semanas para las 4 primeras dosis. Después se continúa con una segunda fase en la que se administra por vía intravenosa nivolumab en monoterapia, 240 mg cada
2 semanas o 480 mg cada 4 semanas, como se presenta en la Tabla 2. Para la fase de monoterapia, la
primera dosis de nivolumab se debe administrar:
? 3 semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administra 240 mg cada 2 semanas; o
? 6 semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administra 480 mg cada 4 semanas.
Tabla 2: Dosis recomendadas y tiempos de perfusión para la administración intravenosa de nivolumab en combinación con ipilimumab

Fase de combinación, cada

3 semanas durante 4 ciclos de administración

Fase de monoterapia

Nivolumab

1 mg/kg durante 30 minutos

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos o

480 mg cada 4 semanas durante 60 minutos

Ipilimumab

3 mg/kg durante 90 minutos

-

Carcinoma de Células Renales
La dosis recomendada es 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab, administrados por vía intravenosa cada 3 semanas para las 4 primeras dosis. Después se continúa con una segunda fase en la que se administra por vía intravenosa nivolumab en monoterapia, 240 mg cada
2 semanas o 480 mg cada 4 semanas, como se presenta en la Tabla 3. Para la fase de monoterapia, la
primera dosis de nivolumab se debe administrar:
? 3 semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administra 240 mg cada 2 semanas; o
? 6 semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administra 480 mg cada 4 semanas.
Tabla 3: Dosis recomendadas y tiempos de perfusión para la administración intravenosa de nivolumab en combinación con ipilimumab

Fase de combinación, cada

3 semanas durante 4 ciclos de administración

Fase de monoterapia

Nivolumab

3 mg/kg durante 30 minutos

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos o

480 mg cada 4 semanas durante 60 minutos

Ipilimumab

1 mg/kg durante 30 minutos

-

El tratamiento con OPDIVO, ya sea en monoterapia o en combinación con ipilimumab, se debe prolongar mientras se observe beneficio clínico o hasta que el paciente ya no tolere el tratamiento.
Se han observado respuestas atípicas (p.ej., un aumento transitorio en el tamaño del tumor o lesiones pequeñas nuevas, en los primeros meses seguido por la reducción del tumor). Se recomienda continuar el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab en los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad hasta que dicha progresión se confirme.
No se recomienda ni escalada ni reducción de la dosis. Puede que sea necesario el retraso o la suspensión de la dosificación de acuerdo con la seguridad y tolerabilidad individual. Las directrices para la interrupción permanente o la suspensión de alguna dosis se describen en la Tabla 4. Las directrices detalladas para el manejo de las reacciones adversas inmunorrelacionadas se describen en la sección 4.4.
Tabla 4: Modificaciones del tratamiento recomendadas para OPDIVO u OPDIVO

en combinación con ipilimumab

Reacción adversa

Gravedad Modificación del tratamiento

inmunorrelacionada

Neumonitis de Grado 2 Suspender la(s) dosis hasta que los síntomas se resuelvan y mejoren las

Neumonitis inmunorrelacionada

anomalías radiográficas y el tratamiento con corticosteroides haya finalizado

Neumonitis de Grado 3 ó 4 Suspender de forma permanente el tratamiento

Diarrea o colitis de Grado 2 Suspender la(s) dosis hasta que los síntomas se resuelvan y el tratamiento con corticosteroides, si fuese necesario, haya finalizado

Colitis inmunorrelacionada

Diarrea o colitis de Grado 3

- OPDIVO en monoterapia Suspender la(s) dosis hasta que los síntomas se resuelvan y el tratamiento con corticosteroides, haya finalizado

- OPDIVO+ipilimumaba Suspender de forma permanente el tratamiento

Diarrea o colitis de Grado 4 Suspender de forma permanente el

tratamiento

Hepatitis inmunorrelacionada

Elevación de la aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) de Grado 2 o bilirrubina total

Elevación de AST, ALT de Grado 3 ó 4 o bilirrubina total

Suspender la(s) dosis hasta que los valores de laboratorio disminuyan hasta el valor basal y el tratamiento con corticosteroides, si fuese necesario, haya finalizado

Suspender de forma permanente el tratamiento

Nefritis inmunorrelacionada e insuficiencia renal

Elevación de creatinina de Grado 2 ó 3 Suspender la(s) dosis hasta que el valor de creatinina disminuya hasta el valor basal y el tratamiento con corticosteroides haya finalizado

Elevación de creatinina de Grado 4 Suspender de forma permanente el tratamiento

Endocrinopatías inmunorrelacionadas

Reacciones adversas cutáneas inmunorrelacionadas

Hipotiroidismo, hipertiroidismo, hipofisitis sintomáticos de Grado 2 ó 3

Insuficiencia suprarrenal de Grado 2

Diabetes de Grado 3

Hipotiroidismo de Grado 4

Hipertiroidismo de Grado 4

Hipofisitis de Grado 4

Insuficiencia suprarrenal de Grado 3 ó 4

Diabetes de Grado 4

Erupción de Grado 3

Erupción de Grado 4

Suspender la(s) dosis hasta que los síntomas se resuelvan y el tratamiento con corticosteroides (si fuese necesario para los síntomas de inflamación aguda) haya finalizado

El tratamiento se debe continuar en presencia de tratamientob hormonal de sustitución hasta que los síntomas desaparezcan

Suspender de forma permanente el tratamiento

Suspender la(s) dosis hasta que los síntomas se resuelvan y el tratamiento con corticosteroides haya finalizado

Suspender de forma permanente el tratamiento

Tabla 4: Modificaciones del tratamiento recomendadas para OPDIVO u OPDIVO

en combinación con ipilimumab

Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET)

Suspender de forma permanente el tratamiento (ver sección 4.4)

Grado 3 (la primera vez que ocurre) Suspender la(s) dosis

Otras reacciones

Miocarditis Grado 3 Suspender de forma permanente el tratamiento

adversas inmunorrelacionadas

Grado 4 o Grado 3 recurrente;

Grado 2 ó 3 persistente a pesar de la modificación del tratamiento; imposibilidad de reducir la dosis de corticosteroides hasta 10 mg de prednisona o equivalente por día

Suspender de forma permanente el tratamiento

Nota: los grados de toxicidad se determinan de acuerdo con los Criterios de terminología común para acontecimientos adversos del National Cancer Institute, versión 4.0 (NCI-CTCAE v4).

a Durante la administración de la segunda fase del tratamiento (nivolumab en monoterapia) tras el tratamiento con la combinación, suspender de forma permanente el tratamiento si se produce diarrea o colitis de Grado 3.

b La recomendación para el uso de tratamiento hormonal de sustitución se incluye en la sección 4.4.

OPDIVO u OPDIVO en combinación con ipilimumab se debe suspender de forma permanente en los siguientes casos:
? Reacciones adversas de Grado 4 o de Grado 3 recurrentes;
? Reacciones adversas de Grado 2 persistentes o de Grado 3 a pesar de su manejo.
Los pacientes en tratamiento con OPDIVO deben recibir la tarjeta de información para el paciente y deben ser informados sobre los riesgos de OPDIVO (ver también el prospecto de este medicamento).
Cuando se administra OPDIVO en combinación con ipilimumab, si se interrumpe la administración de uno de ellos, el otro también se debe interrumpir. Si se decide continuar el tratamiento después de haberse interrumpido, tanto el tratamiento de combinación como la monoterapia con OPDIVO deben continuarse en base a la evaluación individual de cada paciente.

Poblaciones especiales

Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de OPDIVO en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.
Pacientes de edad avanzada
No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) (ver sección 5.2).
Los datos de los pacientes con CPNM, CCECC, tratamiento adyuvante del melanoma y primera línea para CCR de 75 años de edad o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones sobre esta población (ver las secciones 4.8 y 5.1).
Insuficiencia renal
De acuerdo con los resultados de la farmacocinética (FC) poblacional, no es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2). Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población.
Insuficiencia hepática
De acuerdo con los resultados de la FC poblacional, no es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección 5.2). Los datos de pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave son demasiado limitados para sacar conclusiones en estas poblaciones. OPDIVO se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina

total > 1,5 × hasta 3 × el límite superior de normalidad [LSN] y cualquier valor de AST) o grave

(bilirrubina total > 3 × LSN y cualquier valor de AST).

Forma de administración

OPDIVO se utiliza sólo por vía intravenosa. Se debe administrar en forma de perfusión intravenosa durante un periodo de tiempo de 30 ó 60 minutos dependiendo de la dosis (ver Tablas 1, 2 y 3). La perfusión se debe administrar a través de un filtro en línea estéril, no pirógeno y de baja unión a proteínas, con un tamaño de poro de 0,2-1,2 ???m.
OPDIVO no se debe administrar como inyección en bolo intravenoso.
La dosis total necesaria de OPDIVO se puede perfundir directamente como una solución de 10 mg/ml o se puede diluir con una solución de cloruro sódico para preparaciones inyectables a una concentración de 9 mg/ml (0,9%) o una solución de glucosa para preparaciones inyectables a una concentración de 50 mg/ml (5%) (ver sección 6.6).
Cuando se administre el tratamiento en combinación con ipilimumab, OPDIVO se debe administrar en primer lugar seguido de ipilimumab en el mismo día. Utilizar bolsas de perfusión y filtros distintos para cada perfusión.
Para consultar las instrucciones sobre la preparación y manejo del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Cuando se administre nivolumab en combinación con ipilimumab, consultar la Ficha Técnica de ipilimumab antes de iniciar el tratamiento. Se han producido reacciones adversas inmunorrelacionadas con mayor frecuencia cuando se utiliza nivolumab en combinación con ipilimumab que cuando se utiliza nivolumab en monoterapia. La mayoría de las reacciones adversas inmunorrelacionadas mejoran o se resuelven con un manejo adecuado, incluyendo la iniciación del tratamiento con corticosteroides y las modificaciones del tratamiento (ver sección 4.2).
También se han notificado reacciones adversas cardíacas y pulmonares, incluida embolia pulmonar, con el tratamiento de combinación. Los pacientes se deben vigilar de forma continuada para detectar reacciones adversas cardíacas y pulmonares, así como signos clínicos, síntomas y alteraciones de los valores de laboratorio que indican alteraciones de electrolitos y deshidratación, previa y
periódicamente durante el tratamiento. Nivolumab en combinación con ipilimumab debe interrumpirse si se producen reacciones adversas cardíacas y pulmonares graves recurrentes o que sean potencialmente mortales (ver sección 4.2).
Los pacientes se deben vigilar de forma continuada (como mínimo hasta 5 meses después de la última dosis) ya que se puede producir una reacción adversa con nivolumab o con nivolumab en combinación con ipilimumab en cualquier momento durante o después de la suspensión del tratamiento.
Para sospechas de reacciones adversas inmunorrelacionadas, se debe realizar una evaluación adecuada para confirmar esta etiología o excluir otra causa. De acuerdo a la gravedad de las reacciones adversas, se debe suspender el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab y se deben administrar corticosteroides. Si se emplea inmunosupresión con corticosteroides para tratar una reacción adversa, se debe iniciar una reducción progresiva de la dosis de al menos 1 mes de duración hasta que se observe mejoría. Una disminución rápida de la dosis puede provocar un empeoramiento o recurrencia de la reacción adversa. Se debe añadir tratamiento inmunosupresor sin corticosteroides si
se observa un empeoramiento o no se produce una mejoría.
Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab no se deben reanudar mientras el paciente esté recibiendo dosis inmunosupresoras de corticosteroides u otro tratamiento inmunosupresor. Se deben utilizar antibióticos profilácticos para prevenir la aparición de infecciones oportunistas en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor.
Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente si se produce cualquier reacción adversa inmunorrelacionada grave, recurrente y ante cualquier reacción adversa inmunorrelacionada que pueda ser potencialmente mortal.

Neumonitis inmunorrelacionada

Se ha observado neumonitis grave o enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo casos mortales, con nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8). Los pacientes se deben vigilar en cuanto a los signos y síntomas de neumonitis, tales como cambios radiográficos (p. ej., opacidades focales vitrales, en la base, infiltrados en parches), disnea e hipoxia. Se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad.
En el caso de neumonitis de Grado 3 ó 4, nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente y se debe iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 2 a 4 mg/kg/día de metilprednisolona.
Para neumonitis de Grado 2 (sintomática), nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben interrumpir e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se produzca la mejoría, nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, se deben reanudar tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produjese un empeoramiento o no se observase una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, la dosis equivalente de corticosteroides debe aumentarse hasta 2 a 4 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab de forma permanente.

Colitis inmunorrelacionada

Se ha observado diarrea o colitis grave asociada a nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8). Los pacientes se deben vigilar en relación a su diarrea y a otros síntomas relacionados con la colitis, como dolor abdominal y presencia de moco o sangre en las heces. Se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad.
Para diarrea o colitis de Grado 4, se debe suspender permanentemente nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente
de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.
Nivolumab en monoterapia, se debe suspender en casos de diarrea o colitis de Grado 3, e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se observe una mejoría, reiniciar nivolumab en monoterapia tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produjese un empeoramiento o no se observase una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe suspender nivolumab en monoterapia de forma permanente. La diarrea o colitis de Grado 3 observadas con nivolumab en combinación con ipilimumab requiere también la interrupción permanente del tratamiento y la iniciación de tratamiento con corticosteroides a dosis equivalentes de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.
En el caso de diarrea o colitis de Grado 2, suspender nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab. Si persiste la diarrea o la colitis, se debe manejar con corticosteroides a una dosis equivalente de 0,5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Si se produce mejoría, reanudar el tratamiento con nivolumab, o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides si fuese necesario. Si se produjese un empeoramiento o no se observase una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, aumentar la dosis equivalente
de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab de forma permanente.

Hepatitis inmunorrelacionada

Se ha observado hepatitis grave con nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8). Los pacientes se deben vigilar para la detección de signos y síntomas de hepatitis, tales como elevaciones de transaminasas y bilirrubina total. Se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad.
En el caso de elevaciones de transaminasas o bilirrubina total de Grado 3 ó 4, nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender definitivamente e iniciar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.
En el caso de elevaciones de transaminasas o bilirrubina total de Grado 2, nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, se deben suspender. Si las elevaciones en estos parámetros de laboratorio persisten, se deben manejar con corticosteroides a una dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona o equivalente. Una vez que se produzca la mejoría, se debe reiniciar nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si fuesen necesarios. Si se produce un empeoramiento o no se observa una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, aumentar la dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab de forma permanente.

Nefritis inmunorrelacionada e insuficiencia renal

Se han observado nefritis grave e insuficiencia renal, con el tratamiento con nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8). Los pacientes se deben vigilar para la detección de signos y síntomas de nefritis o insuficiencia renal. La mayoría de los pacientes presentan un aumento asintomático de la creatinina sérica. Se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad.
En el caso del aumento de la creatinina sérica de Grado 4, suspender permanentemente nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab e iniciar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.
En el caso del aumento de la creatinina sérica de Grado 2 ó 3, se deben suspender nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 0,5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se produzca la mejoría, se debe reiniciar nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produjese un empeoramiento o no se observase una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, aumentar la dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab de forma permanente.

Endocrinopatías inmunorrelacionadas

Se han observado endocrinopatías graves, incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, (incluyendo insuficiencia corticosuprarrenal secundaria), hipofisitis (incluyendo hipopituitarismo), diabetes mellitus, y cetoacidosis diabética asociadas a nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8).
Los pacientes se deben vigilar para la detección de signos y síntomas de endocrinopatías e hiperglucemias y para evaluar los cambios en la función tiroidea (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y como se ha indicado en base a su evaluación clínica). Los pacientes pueden presentar fatiga, cefalea, cambios en el estado mental, dolor abdominal, hábitos intestinales inusuales e hipotensión o síntomas no específicos que pueden parecerse a otras causas como metástasis cerebrales u otra enfermedad subyacente. A menos que otra etiología alternativa se haya identificado, los signos y síntomas de endocrinopatías se deben considerar inmunorrelacionados.
Para hipotiroidismo sintomático, nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender e iniciar tratamiento de sustitución con hormona tiroidea si fuese necesario. Para hipertiroidismo sintomático, nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender e iniciar tratamiento con medicación antitiroidea si fuese necesario. También podría considerarse el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente entre 1 y 2 mg/kg/día de
metilprednisolona, si se sospechase inflamación aguda del tiroides. Una vez que se produzca una mejoría, se debe reiniciar nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si fuese necesario. La monitorización de la función tiroidea debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución hormonal adecuado. Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente
por hipertiroidismo o hipotiroidismo que puedan resultar potencialmente mortales.
Para insuficiencia suprarrenal sintomática de Grado 2, nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender e iniciar tratamiento fisiológico de sustitución con corticosteroides si fuese necesario. Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente por insuficiencia suprarrenal grave (Grado 3) o por insuficiencia suprarrenal que pueda resultar potencialmente mortal (Grado 4). La monitorización de la función suprarrenal y los niveles hormonales debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución con corticosteroides adecuado.
Para hipofisitis sintomática de Grado 2 ó 3, nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab
se deben suspender e iniciar tratamiento de sustitución hormonal si fuese necesario. También se podría considerar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente entre 1 y 2 mg/kg/día de metilprednisolona si se sospecha inflamación aguda de la glándula pituitaria. Una vez que se produzca una mejoría, se debe reiniciar nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si fuese necesario. Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente por hipofisitis que pueda resultar potencialmente mortal (Grado 4). La monitorización de la función de la hipófisis y de los niveles hormonales debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución hormonal adecuado.
Para diabetes sintomática nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender e iniciar tratamiento de sustitución con insulina si fuese necesario. La monitorización de la glucosa en sangre debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución de insulina adecuado. Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente por diabetes que pueda resultar potencialmente mortal.

Reacciones adversas cutáneas inmunorrelacionadas

Se ha observado erupción grave con el tratamiento con nivolumab en combinación con ipilimumab y con menor frecuencia con nivolumab en monoterapia (ver sección 4.8). Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender si se producen erupciones de Grado 3 y suspenderse definitivamente con erupciones de Grado 4. Las erupciones graves se deben manejar con dosis altas de corticosteroides equivalentes a dosis de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.
Raramente, se han observado casos de SSJ y NET algunos de ellos con desenlace mortal. Si aparecen síntomas o signos de SSJ o NET, el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe interrumpir y el paciente se debe derivar a una unidad especializada para su evaluación y tratamiento. Si el paciente ha desarrollado SSJ o NET con el uso de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, se recomienda la interrupción permanente del tratamiento (ver sección 4.2).
Se debe actuar con precaución, cuando se considere el uso de nivolumab en un paciente que haya experimentado previamente reacciones adversas cutáneas graves o que puedan resultar potencialmente mortales en un tratamiento previo con otros medicamentos anticancerígenos inmunoestimuladores.

Otras reacciones adversas inmunorrelacionadas

Las siguientes reacciones adversas inmunorrelacionadas se notificaron en menos del 1% de los pacientes tratados con nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab en ensayos clínicos con diversas dosis y tipos de tumores: pancreatitis, uveítis, desmielinización, neuropatía autoinmune (incluyendo parálisis de los nervios faciales y del nervio abducente), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave, síndrome miasténico, meningitis aséptica, encefalitis, gastritis, sarcoidosis, duodenitis, miositis, miocarditis y rabdomiolisis. Tras la comercialización se han notificado casos del síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (ver sección 4.8).
Para sospecha de reacciones adversas inmunorrelacionadas, se debe realizar una evaluación adecuada para confirmar su etiología y excluir otras causas. De acuerdo a la gravedad de las reacciones adversas, nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender e iniciar
tratamiento con corticosteroides. Una vez que se produzca una mejoría, se deben reiniciar nivolumab o
nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben interrumpir de forma permanente por cualquier reacción adversa grave inmunorrelacionada recurrente y por cualquier reacción adversa inmunorrelacionada que suponga una amenaza para la vida.
Raramente, se han notificado casos de miotoxicidad (miositis, miocarditis, y rabdomiolisis), algunos de ellos con desenlace mortal, con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab. Si un paciente desarrolla signos y síntomas de miotoxicidad, se debe llevar a cabo una estrecha vigilancia y el paciente se debe derivar a un especialista para su evaluación y tratamiento sin retraso. Teniendo en cuenta la gravedad de la miotoxicidad, nivolumab, o nivolumab en combinación con ipilimumab, se deben suspender o interrumpir (ver sección 4.2), y se debe instaurar el tratamiento adecuado.
Tras la comercialización se ha notificado el rechazo de trasplantes de órganos sólidos en pacientes tratados con inhibidores de la PD-1. El tratamiento con nivolumab puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplantes de órganos sólidos. En estos pacientes se debe tener en cuenta el beneficio del tratamiento con nivolumab frente al riesgo de un posible rechazo del órgano.

Reacciones a la perfusión

Se han notificado reacciones graves a la perfusión en los ensayos clínicos de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8). En caso de una reacción a la perfusión grave o que pueda resultar potencialmente mortal, nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben interrumpir y se debe administrar tratamiento médico adecuado. Los pacientes con reacciones a la perfusión leves o moderadas pueden recibir nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab con una estrecha vigilancia y uso de premedicación de acuerdo a las guías locales de tratamiento profiláctico de las reacciones a la perfusión.

Precauciones específicas de la enfermedad

Melanoma avanzado
Se excluyeron de los ensayos clínicos de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, los pacientes con un estado funcional basal ≥ 2, metástasis cerebrales activas o enfermedad autoinmune, y pacientes que hayan recibido inmunosupresores sistémicos antes de su entrada en un ensayo (ver las secciones 4.5 y 5.1). Se excluyeron de los ensayos clínicos de melanoma, los pacientes con melanoma ocular/uveal. Además, se excluyeron pacientes del ensayo CA209037, que habían tenido una reacción adversa Grado 4 relacionada con el tratamiento anti-CTLA-4 (ver sección 5.1). Ante la ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de valorar cuidadosamente el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.
En comparación con nivolumab en monoterapia se ha establecido un aumento de la SLP para la combinación de nivolumab con ipilimumab, solamente en los pacientes con baja expresión de PD-L1 en el tumor. La mejora en SG fue similar entre nivolumab en combinación con ipilimumab y
nivolumab en monoterapia en pacientes con alta expresión de PD-L1 en el tumor (PD-L1 ≥ 1%). Antes de iniciar el tratamiento con la combinación, se aconseja a los prescriptores que evalúen cuidadosamente tanto a los pacientes individualmente como las características del tumor, teniendo en cuenta los beneficios observados y la toxicidad de la combinación con respecto a nivolumab en monoterapia (ver las secciones 4.8 y 5.1).

Uso de nivolumab en pacientes con melanoma, con enfermedad de rápida progresión

Los médicos prescriptores deben tener en cuenta la aparición retardada del efecto de nivolumab antes de iniciar el tratamiento en pacientes con enfermedad de rápida progresión (ver sección 5.1).
Tratamiento adyuvante del melanoma
No hay datos del tratamiento adyuvante en pacientes con melanoma con los siguientes factores de riesgo (ver las secciones 4.5 y 5.1)
? pacientes con enfermedad autoinmune previa, y cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores,
? pacientes con tratamiento previo del melanoma (excepto pacientes con cirugía, radioterapia adyuvante tras resección neuroquirúrgica de las lesiones del sistema nervioso central y adyuvancia previa con interferón finalizada ≥ 6 meses antes de la aleatorización),
? pacientes con tratamiento anterior con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti- CD137, o anti CTLA-4 (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o medicamento dirigido específicamente a las vías de coestimulación o a los puntos de control de las células T),
? sujetos menores de 18 años.
Ante la ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de valorar cuidadosamente el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.
Cáncer de Pulmón No Microcítico
Se excluyeron de los ensayos clínicos de CPNM los pacientes con un estado funcional basal ≥ 2, con metástasis cerebrales activas o con enfermedad autoinmune o enfermedad intersticial pulmonar sintomática, y pacientes que hubieran recibido inmunosupresores sistémicos antes de su entrada en el ensayo (ver las secciones 4.5 y 5.1). Ante la ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de valorar cuidadosamente el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.
Los médicos prescriptores deben tener en cuenta la aparición retardada del efecto de nivolumab antes de iniciar el tratamiento en pacientes con características de peor pronóstico y/o enfermedad agresiva. En CPNM no escamoso, se ha observado un mayor número de muertes durante los 3 primeros meses en el grupo de nivolumab comparado con el de docetaxel. Los factores asociados a muertes tempranas fueron factores de peor pronóstico y/o enfermedad más agresiva combinada con una baja o nula expresión de PD-L1 en el tumor (ver sección 5.1).
Carcinoma de Células Renales
Se excluyeron de los ensayos clínicos de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab los pacientes con antecedentes previos o actuales de metástasis cerebrales, enfermedad autoinmune activa, o situación clínica que requiriera inmunosupresión sistémica (ver las secciones 4.5 y 5.1). Ante la ausencia de datos, nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de valorar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.
Linfoma de Hodgkin clásico
Se excluyeron de los ensayos clínicos de LHc pacientes con enfermedad autoinmune activa y enfermedad pulmonar intersticial sintomática (ver sección 5.1). Ante la ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de valorar detenidamente, de forma individual el potencial beneficio/riesgo.

Complicaciones del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH) en Linfoma de

Hodgkin clásico

Los resultados preliminares del seguimiento de los pacientes con LHc que han recibido un TPH alogénico después de una exposición previa a nivolumab mostraron un número de casos mayor de lo esperado de enfermedad del injerto contra el huésped aguda (EICH) y mortalidad relacionada con el trasplante (MRT). Se deben valorar detenidamente los beneficios potenciales de un TPH y el posible aumento del riesgo de complicaciones relacionadas con el trasplante, hasta que se disponga de nuevos datos (ver sección 4.8).
Se han notificado, en la experiencia posterior a la comercialización, casos de inicio rápido y graves de EICH, en los pacientes tratados con nivolumab después de un TPH alogénico, algunos de ellos con resultado mortal. El tratamiento con nivolumab puede aumentar el riesgo de EICH grave y de muerte
en pacientes que tuvieron un TPH alogénico previo, principalmente en aquellos con antecedentes previos de EICH. En estos pacientes, se debe valorar el beneficio del tratamiento con nivolumab frente al posible riesgo (ver sección 4.8).
Cáncer de cabeza y Cuello
Los pacientes con un estado funcional basal ≥ 2, metástasis cerebrales activas o leptomeníngeas, enfermedad autoinmune activa, condiciones médicas que requieran inmunosupresión sistémica, o carcinoma nasofaríngeo o de glándulas salivares como lugares del tumor primario, se excluyeron del ensayo clínico de CCECC (ver las secciones 4.5 y 5.1). En ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial para cada paciente individual.
Antes de iniciar el tratamiento, los médicos prescriptores deben tener en cuenta la aparición retardada del efecto de nivolumab en pacientes con características de peor pronóstico y/o enfermedad agresiva. En el cáncer de cabeza y cuello, se ha observado un mayor número de muertes durante los 3 primeros meses en el grupo de nivolumab comparado con el de docetaxel. Los factores asociados a muertes tempranas fueron el estado funcional (ECOG), la enfermedad de progresión rápida durante un tratamiento previo con platino y la alta carga tumoral.
Carcinoma urotelial
Se excluyeron de los ensayos clínicos de carcinoma urotelial los pacientes con un estado funcional basal ≥ 2, metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas, enfermedad autoinmune activa, o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica (ver las secciones 4.5 y 5.1). En ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial para cada paciente individual.

Pacientes con dietas bajas en sodio

Cada ml de este medicamento contiene 0,1 mmol (o 2,5 mg) de sodio. Lo que se debe tener en cuenta a la hora de tratar a pacientes con dietas pobres en sodio.

Tarjeta de Información para el Paciente

Todos los prescriptores de OPDIVO, deben estar familiarizados con la información dirigida al Profesional Sanitario y las Guías de Manejo. El prescriptor debe discutir el riesgo del tratamiento con OPDIVO con el paciente. Al paciente se le suministrará la Tarjeta de Información para el Paciente con cada prescripción.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano, y por tanto no se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas. Dado que los anticuerpos monoclonales no se metabolizan por las enzimas del citocromo P450 (CYP) u otras enzimas metabolizadoras de medicamentos, no se prevé que ni la inhibición ni la inducción de estas enzimas por medicamentos administrados de forma conjunta afecte a la farmacocinética de nivolumab.

Otras formas de interacción

Inmunosupresión sistémica

Se debe evitar la utilización de corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores, antes de comenzar tratamiento con nivolumab, debido a su interferencia potencial con la actividad farmacodinámica. Sin embargo, se pueden usar corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores después de comenzar el tratamiento con nivolumab para tratar las reacciones adversas inmunorrelacionadas. Los resultados preliminares muestran que la inmunosupresión sistémica después del comienzo del tratamiento con nivolumab no parece excluir la respuesta de nivolumab.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos relativos al uso de nivolumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad embriofetal (ver sección 5.3). Se sabe que la IgG4 humana atraviesa la barrera
placentaria, y nivolumab es una IgG4; por tanto nivolumab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. No se recomienda el uso de nivolumab durante el embarazo ni en las mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces, a menos que el beneficio clínico supere el posible riesgo. Se deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos al menos hasta los 5 meses siguientes a la última dosis de nivolumab.

Lactancia

Se desconoce si nivolumab se excreta en la leche materna. Puesto que muchos medicamentos, incluidos sus metabolitos, se excretan a través de la leche materna, no se puede excluir el riesgo para los recién nacidos/lactantes. Se debe tomar una decisión acerca de interrumpir la lactancia o
interrumpir el tratamiento con nivolumab, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se han realizado estudios que evalúen el efecto de nivolumab sobre la fertilidad. Por tanto, se desconoce el efecto de nivolumab sobre la fertilidad masculina y femenina.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
De acuerdo con sus propiedades farmacodinámicas, es poco probable que nivolumab afecte a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a las posibles reacciones adversas como fatiga (ver sección 4.8), se debe advertir a los pacientes que tengan precaución al conducir o utilizar maquinaria hasta que estén seguros de que nivolumab no les afecta de forma negativa.
4.8 Reacciones adversas
Nivolumab en monoterapia (ver sección 4.2)

Resumen del perfil de seguridad

Nivolumab utilizado en monoterapia o en combinación con ipilimumab
En los datos agrupados de nivolumab 3 mg/kg en monoterapia en los diferentes tumores (n = 2.578) con un seguimiento mínimo de 2,3 a 28 meses, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron fatiga (30%), erupción (17%), prurito (13%), diarrea (13%) y náuseas (12%). La mayoría de las reacciones adversas fueron de leves a moderadas (Grado 1 ó 2). En CPNM no se han identificado nuevas señales de seguridad, con un seguimiento mínimo de 24 meses.
Nivolumab utilizado en monoterapia para el tratamiento adyuvante del melanoma
En un conjunto de datos de nivolumab 3 mg/kg en monoterapia para el tratamiento adyuvante del melanoma (n = 452), las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron fatiga (46%), erupción (29%), diarrea (24%), prurito (23%), náuseas (15%), artralgia (13%), dolor musculoesquelético (11%), e hipotiroidismo (11%). La mayoría de las reacciones adversas fueron de leves a moderadas
(Grado 1 o 2).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en los datos agrupados de los pacientes tratados con nivolumab en monoterapia (n = 2.578) se presentan en la Tabla 5. Estas reacciones se presentan según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencias. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles tras comercialización). Dentro de cada intervalo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan
en orden decreciente de gravedad.
Tabla 5: Reacciones adversas con nivolumab en monoterapia

Nivolumab en monoterapia

Infecciones e infestaciones

Frecuentes

infección del tracto respiratorio superior

Poco frecuentes

neumoníaa, bronquitis

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Raras

linfoadenitis histiocítica necrotizante (linfoadenitis Kikuchi)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

neutropeniaa,b

Poco frecuentes

eosinofilia

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes

reacción relacionada con la perfusiónc, hipersensibilidadc

Raras

reacción anafilácticac

No conocida

rechazo de trasplantes de órganos sólidosh

Trastornos endocrinos

Frecuentes

hipotiroidismo, hipertiroidismo

Poco frecuentes

insuficiencia suprarrenal, hipopituitarismo, hipofisitis, tiroiditis, diabetes mellitus

Raras

cetoacidosis diabética

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes

apetito disminuido

Poco frecuentes

deshidratación, acidosis metabólica

No conocida

síndrome de lisis tumorali

Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes

hepatitisc

Raras

colestasis

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

neuropatía periférica, cefalea, mareo

Poco frecuentes

polineuropatía, neuropatía autoinmune (incluyendo parálisis de los nervios faciales y del nervio abducente)

Raras

síndrome Guillain-Barré, desmielinización, síndrome miasténico, encefalitisa,c

Trastornos oculares

Poco frecuentes

uveítis, visión borrosa, ojo seco

No conocida

síndrome de Vogt-Koyanagi-Haradah

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes

taquicardia, trastornos pericárdicosj

Raras

arritmia (incluyendo arritmia ventricular)d, fibrilación auricular,

miocarditisa,f

Trastornos vasculares

Frecuentes

hipertensión

Poco frecuentes

vasculitis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes

neumonitisa,c, disneaa, tos

Poco frecuentes

derrame pleural

Raras

infiltración pulmonar

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

diarrea, náuseas

Frecuentes

colitisa, estomatitis, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, boca

seca

Poco frecuentes

pancreatitis, gastritis

Raras

úlcera duodenal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

erupcióne, prurito

Frecuentes

vitíligo, piel seca, eritema, alopecia

Poco frecuentes

eritema multiforme, psoriasis, rosácea, urticaria

Raras

necrólisis epidérmica tóxicaa,f, síndrome de Stevens-Johnsona,f

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

dolor musculoesqueléticog, artralgia

Poco frecuentes

polimialgia reumática, artritis

Raras

síndrome de Sjögren, miopatía, miositis (incluyendo polimiositis)a,f,

rabdomiolisisa,f

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes

nefritis tubulointersticial, fallo renal (incluyendo daño renal agudo)a,c

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

fatiga

Frecuentes

pirexia, edema (incluyendo edema periférico)

Poco frecuentes

dolor, dolor torácico

Exploraciones complementariasb

Muy frecuentes

elevación de la AST, elevación de la ALT, elevación de la fosfatasa

alcalina, elevación de la lipasa, elevación de la amilasa, hipocalcemia, elevación de la creatinina, hiperglucemiac, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia, hipercalcemia, hiperpotasemia , hipopotasemia, hipomagnesemia, hiponatremia

Frecuentes

elevación de la bilirubina total, hipoglucemia, hipermagnesemia,

hipernatremia, peso disminuido

a Se han notificado casos mortales en ensayos clínicos finalizados o en curso.

b Las frecuencias de las exploraciones complementarias reflejan la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento de los valores basales de laboratorio. Ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas; anomalías de laboratorio” a continuación.

c Se han notificado casos potencialmente mortales en ensayos clínicos finalizados o en curso.

d La frecuencia de acontecimientos adversos relacionados con trastornos cardíacos según el sistema de clasificación de órganos con independencia de la causalidad, fue más alta en el grupo de nivolumab que en el grupo de quimioterapia en la población con melanoma metastásico previamente tratada con CTLA4/Inhibidor BRAF. Las tasas de incidencia por 100 personas/años de exposición fue 9,3 vs 0; se notificaron acontecimientos adversos cardiacos graves en un 4,9% de pacientes en el grupo de nivolumab vs 0% en el grupo de tratamiento elegido por el investigador. La frecuencia de acontecimientos adversos cardíacos fue más baja en el grupo de nivolumab que en el grupo de dacarbacina en la población con melanoma metastásico sin tratamiento previo. Todos fueron considerados no relacionados con nivolumab por los investigadores excepto arritmia (fibrilación auricular, taquicardia, y arritmia ventricular).

e Erupción es un término compuesto que incluye erupción maculopaular, erupción eritematosa, erupción

pruriginosa, erupción folicular, erupción macular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción pustular, erupción papuloescamosa, erupción vesicular, erupción generalizada, erupción exfoliativa, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis psoriasiforme, erupción medicamentosa y penfigoide.

f Notificado también en ensayos fuera del conjunto de datos agrupados. La frecuencia se basa en la exposición durante todo el programa.

g El dolor musculoesquelético es un término compuesto que incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor

musculoesquelético torácico, molestias musculoesqueléticas, mialgia, dolor de cuello, dolor en las extremidades y dolor en la columna vertebral.

h Acontecimiento poscomercialización (ver también sección 4.4).

i Notificado en ensayos clínicos y después de la comercialización.

j Trastornos pericárdicos es un término compuesto que incluye pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento cardiaco y síndrome de Dressler.

El perfil de seguridad global de nivolumab 3 mg/kg en el tratamiento adyuvante del melanoma
(n = 452) fue consistente con el establecido en los diferentes tipos de tumores para nivolumab en monoterapia.
Nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.2)

Resumen del perfil de seguridad

Cuando nivolumab se administre en combinación con ipilimumab, consulte la Ficha Técnica de ipilimumab antes del inicio del tratamiento. Para obtener información adicional sobre el perfil de seguridad de ipilimumab en monoterapia, por favor consulte la Ficha Técnica de ipilimumab.
Melanoma
En los datos agrupados de nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg en melanoma
(n = 448) con un seguimiento mínimo de 6 a 28 meses, las reacciones adversas más
frecuentes (≥ 10%) fueron erupción (52%), fatiga (46%), diarrea (43%), prurito (36%), náuseas (26%), pirexia (19%), apetito disminuido (16%), hipotiroidismo (16%), colitis (15%), vómitos (14%),
artralgia (13%), dolor abdominal (13%), cefalea (11%), y disnea (10%). La mayoría de las reacciones
adversas fueron de leves a moderadas (Grado 1 o 2).
Entre los pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg en el ensayo CA209067, en 154/313 (49%) aparecieron las primeras reacciones adversas de Grado 3 o 4 durante la fase de combinación inicial. Entre los 147 pacientes en este grupo que continuaron tratamiento con nivolumab en monoterapia, 47 (32%) experimentaron al menos una reacción adversa de Grado 3 o 4 durante la fase de monoterapia.
CCR
En los datos agrupados de nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg en CCR
(n = 547) con un seguimiento mínimo de 17,5 meses, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron fatiga (48%), erupción (34%), prurito (28%), diarrea (27%), náuseas (20%), hipotiroidismo (16%), dolor musculoesquelético (15%), artralgia (14%), apetito disminuido (14%), pirexia (14%), vómitos (11%), hipertiroidismo (11%). La mayoría de las reacciones adversas fueron de leves a moderadas (Grado 1 o 2).
Entre los pacientes tratados con nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg en el ensayo CA209214, en 169/547 (31%) aparecieron las primeras reacciones adversas de Grado 3 o 4 durante la fase de combinación inicial. Entre los 382 pacientes en este grupo que continuaron tratamiento con nivolumab en monoterapia, 144 (38%) experimentaron al menos una reacción adversa de Grado 3 o 4 durante la fase de monoterapia.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en los datos agrupados de pacientes tratados con nivolumab
1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg (n = 448) y de pacientes tratados con nivolumab
3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg (n = 547) se presentan en la Tabla 6. Estas reacciones se presentan según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencias. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes
(≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles de poscomercialización). Dentro de cada intervalo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 6: Reacciones adversas con nivolumab en combinación con ipilimumab

Nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg*

Nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg**

Infecciones e infestaciones

Frecuentes

neumonía, infección del tracto

respiratorio superior

neumonía, infección del tracto

respiratorio superior, conjuntivitis

Poco frecuentes

bronquitis

bronquitis, meningitis aséptica

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes

eosinofilia

Poco frecuentes

eosinofilia

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes

reacción relacionada con la perfusión,

hipersensibilidad

reacción relacionada con la perfusión,

hipersensibilidad

Poco frecuentes

sarcoidosis

No conocida

rechazo de trasplantes de órganos sólidosh

Trastornos endocrinos

Muy frecuentes

hipotiroidismo

hipotiroidismo, hipertiroidismo

Frecuentes

insuficiencia suprarrenal,

hipopituitarismo, hipofisitis, hipertiroidismo, tiroiditis

insuficiencia suprarrenalc, hipofisitisc,

tiroiditis, diabetes mellitusc

Poco frecuentes

cetoacidosis diabéticac, diabetes mellitusc

cetoacidosis diabéticac, hipopituitarismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

apetito disminuido

apetito disminuido

Frecuentes

deshidratación

deshidratación

Poco frecuentes

acidosis metabólica

No conocida

síndrome de lisis tumorali

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes

hepatitisc

hepatitisc

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

cefalea

Frecuentes

neuropatía periférica, mareo

cefalea, neuropatía periférica, mareo

Poco frecuentes

síndrome Guillain-Barré,

polineuropatía, neuritis, parálisis del nervio peroneo, neuropatía autoinmune (incluyendo parálisis de los nervios faciales y del nervio abducente), encefalitisc

polineuropatía, neuropatía autoinmune

(incluyendo parálisis de los nervios faciales y del nervio abducente), miastenia gravec

Trastornos oculares

Frecuentes

uveítis, visión borrosa

visión borrosa

Poco frecuentes

uveítis

No conocida

síndrome de Vogt-Koyanagi-Haradah

Trastornos cardíacos

Frecuentes

taquicardia

taquicardia

Poco frecuentes

arritmia (incluyendo arritmia ventricular)a,d, fibrilación auricular, miocarditisa,f

arritmia (incluyendo arritmia ventricular), miocarditisc

No conocida

trastornos pericárdicosj

Trastornos vasculares

Frecuentes

hipertensión

hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes

disnea

Frecuentes

neumonitisa,c, embolia pulmonara, tos

neumonitis, disnea, derrame pleural,

tos

Poco frecuentes

derrame pleural

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

colitisa, diarrea, vómitos, náuseas,

dolor abdominal

diarrea, vómitos, náuseas

Frecuentes

estomatitis, pancreatitis, estreñimiento,

boca seca

colitis, estomatitis, pancreatitis, dolor

abdominal, estreñimiento, boca seca

Poco frecuentes

perforación intestinala, gastritis,

duodenitis

gastritis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

erupcióne, prurito

erupcióne, prurito

Frecuentes

vitíligo, piel seca, eritema, alopecia,

urticaria

piel seca, eritema, urticaria

Poco frecuentes

psoriasis

síndrome de Stevens-Johnson, vitíligo, eritema multiforme, alopecia, psoriasis

Raras

necrólisis epidérmica tóxicaa,f,

síndrome de Stevens-Johnsonf

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes

artralgia

dolor musculoesqueléticog, artralgia

Frecuentes

dolor musculoesqueléticog

artritis, espasmos musculares, debilidad

muscular

Poco frecuentes

espondiloartropatía, síndrome de

Sjögren, artritis, miopatía, miositis (incluyendo polimiositis)a,e, rabdomiolisisa,f

polimialgia reumática, miositis

(incluyendo polimiositis), rabdomiolisis

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

fallo renal (incluyendo daño renal agudo)a,c

fallo renal (incluyendo daño renal agudo)c

Poco frecuentes

nefritis tubulointersticial

nefritis tubulointersticial

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

fatiga, pirexia

fatiga, pirexia

Frecuentes

edema (incluyendo edema periférico), dolor

edema (incluyendo edema periférico), dolor, dolor torácico, escalofrios

Poco frecuentes

dolor torácico

Exploraciones complementariasb

Muy frecuentes

elevación de la AST, elevación de la

ALT, elevación de la bilirrubina total, elevación de la fosfatasa alcalina, elevación de la lipasa, elevación de la amilasa, elevación de la creatinina, hiperglucemiac, hipoglucemia, linfopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia, hipocalcemia, hiperpotasemia, hipopotasemia, hipomagnesemia, hiponatremia

elevación de la AST, elevación de la

ALT, elevación de la bilirrubina total, elevación de la fosfatasa alcalina, elevación de la lipasa, elevación de la amilasa, elevación de la creatinina, hiperglucemiac, hipoglucemia, linfopenia, leucopenia, neutropeniac, trombocitopenia, anemia, hipercalcemia, hipocalcemia, hiperpotasemia, hipopotasemia, hipomagnesemia, hiponatremia

Frecuentes

hipercalcemia, hipermagnesemia,

hipernatremia, peso disminuido

hipermagnesemia, hipernatremia, peso

disminuido

* nivolumab en combinación con ipilimumab durante las 4 primeras dosis seguido de nivolumab en

monoterapia en melanoma.

** nivolumab en combinación con ipilimumab durante las 4 primeras dosis seguido de nivolumab en monoterapia en CCR.

a Se han notificado casos mortales en ensayos clínicos finalizados o en curso.

b Las frecuencias de las exploraciones complementarias reflejan la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento de los valores de laboratorio basales. Ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas; anomalías de laboratorio” a continuación.

c Se han notificado casos potencialmente mortales en ensayos clínicos finalizados o en curso.

d La frecuencia de acontecimientos adversos relacionados con trastornos cardíacos según el sistema de clasificación de órganos con independencia de la causalidad, fue más alta en el grupo de nivolumab que en el grupo de quimioterapia en la población con melanoma metastásico previamente tratada con CTLA4/Inhibidor BRAF. Las tasas de incidencia por 100 personas/años de exposición fue 9,3 vs 0; se

notificaron acontecimientos cardiacos graves en un 4,9% de pacientes en el grupo de nivolumab vs 0% en el grupo de tratamiento elegido por el investigador. La frecuencia de acontecimientos adversos cardíacos fue más baja en el grupo de nivolumab que en el grupo de dacarbacina en la población con melanoma metastásico sin tratamiento previo. Todos fueron considerados no relacionados con nivolumab por los investigadores excepto arritmia (fibrilación auricular, taquicardia, y arritmia ventricular).

e Erupción es un término compuesto que incluye erupción maculopaular, erupción eritematosa, erupción

pruriginosa, erupción folicular, erupción macular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción pustular, erupción papuloescamosa, erupción vesicular, erupción generalizada, erupción exfoliativa, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis psoriasiforme, erupción medicamentosa y penfigoide.

f Notificado también en ensayos fuera del conjunto de datos agrupados. La frecuencia se basa en la exposición durante todo el programa.

g El dolor musculoesquelético es un término compuesto que incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor musculoesquelético torácico, molestias musculoesqueléticas, mialgia, dolor de cuello, dolor en las extremidades y dolor en la columna vertebral.

h Acontecimiento poscomercialización (ver también sección 4.4).

i Notificado en ensayos clínicos y después de la comercialización.

j Trastornos pericárdicos es un término compuesto que incluye pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento cardiaco y síndrome de Dressler.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se asocia con reacciones adversas inmunorrelacionadas. Con tratamiento médico adecuado, las reacciones adversas inmunorrelacionadas se resolvieron en la mayoría de los casos. La interrupción permanente del tratamiento fue necesaria en una mayor proporción de pacientes que recibieron nivolumab en combinación con ipilimumab que en aquellos que recibieron nivolumab en monoterapia. La Tabla 7 indica el porcentaje de reacciones adversas inmunorelacionadas que llevaron a la suspensión permanente del tratamiento por pauta de administración. Adicionalmente, para los pacientes que experimentaron un acontecimiento, la Tabla 7 indica el porcentaje de pacientes que requirieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg al día de prednisona o equivalente) por pauta de administración. Las directrices de manejo para estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.
Tabla 7: Reacciones adversas inmunorelacionadas que llevaron a la suspensión permanente o que requirieron dosis altas de corticosteroides por pauta de administración

a al menos 40 mg al día de prednisona o equivalente

b la frecuencia se basa en el número de pacientes que experimentaron la reacción adversa inmunorelacionada

Neumonitis inmunorrelacionada

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de neumonitis, incluida la enfermedad pulmonar intersticial e infiltración pulmonar, fue 3,4% (87/2.578). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 ó 2 en un 0,8% (21/2.578) y 1,7% (44/2.578) de los pacientes respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 y 4 en 0,7% (19/2.578) y <0,1% (1/2.578) de los pacientes respectivamente. Se notificaron casos de Grado 5 en < 0,1% (2/2.578) de los pacientes en estos ensayos. La mediana hasta su aparición fue de 3,6 meses (rango: 0,2-19,6). La resolución se produjo en 63 pacientes (72,4%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,1 semanas (rango: 0,1+-96,7+); + indica una observación censurada.
En pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg en melanoma, la incidencia de neumonitis incluyendo enfermedad pulmonar intersticial, fue 7,8% (35/448). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3, y Grado 4 en 4,7% (21/448); 1,1% (5/448); y 0,2% (1/448) de pacientes, respectivamente. Uno de los casos de neumonitis de Grado 3 empeoró durante 11 días con desenlace mortal. La mediana del tiempo hasta su aparición fue 2,6 meses (rango: 0,7-12,6). La resolución se produjo en 33 pacientes (94,3%) con una mediana de tiempo hasta su resolución de
6,1 semanas (rango: 0,3-35,1).
En pacientes tratados con nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg en CCR, la incidencia de neumonitis incluida enfermedad pulmonar intersticial fue 6,2% (34/547). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 3,1% (17/547) y 1,1% (6/547) de los pacientes, respectivamente. No se notificaron casos de Grado 4 o 5 en este estudio. La mediana del tiempo hasta su aparición fue
2,6 meses (rango: 0,25-20,6). La resolución se produjo en 31 pacientes (91,2%) con una mediana de tiempo hasta su resolución de 6,1 semanas (rango: 0,7-85,9+).

Colitis inmunorrelacionada

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de diarrea, colitis o deposiciones frecuentes fue 13,1% (339/2.578). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 ó 2 en un
8,5% (220/2.578) y 3,0% (78/2.578) de los pacientes respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 en 1,6% (41/2.578) de los pacientes. No se notificaron casos de Grado 4 ó 5 en estos ensayos. La mediana hasta su aparición fue de 1,8 meses (rango: 0,0-26,6). La resolución se produjo en
296 pacientes (88,1%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 2,1 semanas
(rango: 0,1-124,4+).
En pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg en melanoma, la incidencia de diarrea o colitis fue 46,7% (209/448). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3, y Grado 4 en 13,6% (61/448), 15,8% (71/448), y 0,4% (2/448) de los pacientes, respectivamente. No se notificaron casos de Grado 5. La mediana del tiempo hasta su aparición fue 1,2 meses
(rango: 0,0-22,6). La resolución se produjo en 186 pacientes (89,4%) con una mediana de tiempo hasta su resolución de 3,0 semanas (rango: 0,1-159,4+).
En pacientes tratados con nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg en CCR, la incidencia de diarrea o colitis fue 28,2% (154/547). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3
en 10,4% (57/547) y 4,9% (27/547) de los pacientes, respectivamente. No se notificaron casos de Grado 4 o 5. La mediana del tiempo hasta su aparición fue 1,2 meses (rango: 0,0-24,7). La resolución se produjo en 140 pacientes (91,5%) con una mediana de tiempo hasta su resolución de 2,4 semanas (rango: 0,1-103,1+).

Hepatitis inmunorrelacionada

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de anormalidades en las pruebas de función hepática fue 6,7% (173/2.578). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 ó 2 en un 3,5% (91/2.578) y 1,2% (32/2.578) de los pacientes respectivamente. Se notificaron casos de
Grado 3 y 4 en 1,6% (41/2.578) y 0,3% (9/2.578) de los pacientes respectivamente. No se notificaron casos de Grado 5 en estos ensayos. La mediana hasta su aparición fue de 2,1 meses (rango: 0,0-27,6). La resolución se produjo en 132 pacientes (76,7%) con una mediana del tiempo hasta la resolución
de 5,9 semanas (rango: 0,1-82,6+).
En pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg en melanoma, la incidencia de anormalidades en las pruebas de función hepática fue 29,5% (132/448). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3, y Grado 4 en 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) y 1,8% (8/448) de los pacientes, respectivamente. No se notificaron casos de Grado 5. La mediana del tiempo hasta su aparición fue 1,5 meses (rango: 0,0-30,1). La resolución se produjo en 124 pacientes (93,9%) con una mediana de tiempo hasta su resolución de 5,1 semanas (rango: 0,1-106,9).
En pacientes tratados con nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg en CCR, la incidencia de anormalidades en las pruebas de función hepática fue 18,5% (101/547). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en 4,8% (26/547), 6,6% (36/547) y 1,6% (9/547) de los pacientes, respectivamente. No se notificaron casos de Grado 5. La mediana del tiempo hasta su aparición fue 2,0 meses (rango: 0,4-26,8). La resolución se produjo en 86 pacientes (85,1%) con una mediana de tiempo hasta su resolución de 6,1 semanas (rango: 0,1+-82,9+).

Nefritis inmunorrelacionada e insuficiencia renal

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de nefritis o insuficiencia renal fue
2,8% (71/2.578). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 ó 2 en un 1,6% (41/2.578) y
0,7% (18/2.578) de los pacientes respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 y 4 en un
0,4% (11/2.578) y <0,1% (1/2.578) de los pacientes respectivamente. No se notificaron casos de nefritis o insuficiencia renal de Grado 5 en estos ensayos. La mediana hasta su aparición fue de
2,3 meses (rango: 0,0-18,2). La resolución se produjo en 42 pacientes (61,8%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 12,1 semanas (rango: 0,3-79,1+).
En pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg en melanoma, la incidencia de nefritis o insuficiencia renal fue 5,1% (23/448). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) y 0,7% (3/448) de los pacientes, respectivamente.
No se notificaron casos de Grado 5. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 2,6 meses
(rango: 0,5-21,8). La resolución se produjo en 21 pacientes (91,3%) con una mediana de tiempo hasta su resolución de 2,1 semanas (rango: 0,1-125,1+).
En pacientes tratados con nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg en CCR, la incidencia de nefritis o insuficiencia renal fue 8,8% (48/547). Se notificaron casos de Grado 2,
Grado 3 y Grado 4 en 4,4% (24/547), 0,7% (4/547) y 0,5% (3/547) de los pacientes, respectivamente. No se notificaron casos de Grado 5. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 2,1 meses
(rango: 0,0-16,1). La resolución se produjo en 37 pacientes (77,1%) con una mediana de tiempo hasta su resolución de 13,2 semanas (rango: 0,1+-106,0+).

Endocrinopatías inmunorrelacionadas

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de trastornos en la función tiroidea, incluyendo hipotiroidismo o hipertiroidismo, fue 9,6% (248/2.578). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 ó 2 en un 4,2% (107/2.578) y 5,4% (139/2.578) de los pacientes respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 de alteraciones de la función tiroidea en
< 0,1% (2/2.578) de los pacientes. Se notificaron hipofisitis (1 caso de Grado 1, 2 casos de Grado 2,
5 casos de Grado 3, y 1 caso de Grado 4), hipopituitarismo (4 casos de Grado 2 y 1 caso de Grado 3), insuficiencia suprarrenal (incluyendo insuficiencia adrenocortical secundaria) (1 caso de Grado 1,
9 casos de Grado 2 y 5 casos de Grado 3), diabetes mellitus (incluyendo diabetes mellitus tipo I) (3 casos de Grado 2 y 1 caso de Grado 3) y cetoacidosis diabética (2 casos de Grado 3). No se notificaron casos de Grado 5 en estos ensayos. La mediana hasta la aparición de estas endocrinopatías fue de 2,8 meses (rango: 0,3-29,1). La resolución se produjo en 117 pacientes (42,9%). El tiempo hasta la resolución varió de 0,4 hasta 144,1+ semanas.
En pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg en melanoma, la incidencia de trastornos tiroideos fue 25,2% (113/448). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3
de trastornos tiroideos en 14,5% (65/448) y 1,3% (6/448) de los pacientes, respectivamente. Hipofisitis de Grado 2 y Grado 3 (incluyendo hipofisitis linfocítica) se produjo en 5,8% (26/448) y 2,0% (9/448) de los pacientes respectivamente. Se produjo hipopituitarismo de Grado 2 y Grado 3 en el
0,4% (2/448) y 0,7% (3/448) de los pacientes respectivamente. Se produjo insuficiencia suprarrenal de
Grado 2, Grado 3 y Grado 4 (incluyendo insuficiencia adrenocortical secundaria) en 1,6% (7/448),
1,3% (6/448) y 0,2% (1/448) de los pacientes respectivamente. Se notificaron casos de diabetes mellitus de Grado 1, Grado 2, Grado 3 y Grado 4 y cetoacidosis diabética de Grado 4 en 0,2% (1/448) de los pacientes. No se notificaron endocrinopatías de Grado 5. La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue 1,9 meses (rango: 0,0-28,1). La resolución se produjo en
64 pacientes (45,4%). El tiempo hasta la resolución varió de 0,4 hasta 155,4+ semanas.
En pacientes tratados con nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg en CCR, la incidencia de trastornos tiroideos fue 27,2% (149/547). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 de trastornos tiroideos en 15,7% (86/547) y 1,3% (7/547) de los pacientes, respectivamente. Se produjo hipofisitis en 4,0% (22/547) de los pacientes. Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en
0,5% (3/547), 2,4% (13/547) y 0,4% (2/547) de los pacientes, respectivamente. Se produjo hipopituitarismo de Grado 2 en el 0,4% (2/547) de los pacientes. Se produjo insuficiencia suprarrenal (incluida insuficiencia adrenocortical secundaria) de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en 2,9% (16/547),
2,2% (12/547) y 0,4% (2/547) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de diabetes mellitus, que incluyen diabetes mellitus tipo 1 (3 casos de Grado 2, 2 casos de Grado 3 y 3 casos de Grado 4) y cetoacidosis diabética (1 caso de Grado 4). No se notificaron endocrinopatías de Grado 5. La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue 1,9 meses (rango: 0,0-22,3). La resolución se produjo en 76 pacientes (42,7%). El tiempo hasta la resolución varió de 0,4 hasta
130,3+ semanas.

Reacciones adversas cutáneas inmunorrelacionadas

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de erupción fue
26,4% (680/2.578). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 en un 20,1% (518/2.578)
de los pacientes. Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en 5,1% (131/2.578) y 1,2% (31/2.578) de los pacientes respectivamente. No se notificó ningún caso de Grado 4 ó 5 en estos ensayos. La
mediana hasta su aparición fue de 1,4 meses (rango: 0,0-27,9). La resolución se produjo en
428 pacientes (63,8%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 17,1 semanas
(rango: 0,1-150,0+).
En pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg en melanoma, la incidencia de erupción fue 65,0% (291/448). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en
20,3% (91/448) y 7,6% (34/448) de los pacientes respectivamente. No se notificaron casos de
Grado 4 ó 5. La mediana de tiempo hasta su aparición fue 0,5 meses (rango: 0,0-19,4). La resolución se produjo en 191 pacientes (65,9%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 11,4 semanas (rango: 0,1-150,1+).
En pacientes tratados con nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg en CCR, la incidencia de erupción fue 48,8% (267/547). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en
13,7% (75/547) y 3,7% (20/547) de los pacientes, respectivamente. No se notificaron casos de
Grado 4 o 5. La mediana de tiempo hasta su aparición fue 0,9 meses (rango: 0,0-17,9). La resolución se produjo en 192 pacientes (72,2%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 11,6 semanas (rango: 0,1-126,7+).
Raramente, se han observado casos de SSJ y NET, algunos de ellos mortales (ver secciones 4.2 y 4.4).

Reacciones a la perfusión

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue 4,7% (121/2.578), incluyendo 6 casos de Grado 3 y 2 casos de Grado 4.
En pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg, la incidencia de reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue 3,8% (17/448); todos los casos fueron de Grado 1 ó 2 de gravedad. Se notificaron casos de Grado 2 en 2,2% (10/448) de los pacientes. No se notificaron casos de Grado 3-5.
En pacientes tratados con nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg, la incidencia de reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue 4,0% (22/547); todos los casos fueron de Grado 1 o 2 de gravedad. Se notificaron casos de Grado 2 en 2,4% (13/547) de los pacientes. No se notificaron casos de Grado 3-5.

Complicaciones del TPH alogénico en Linfoma de Hodgkin clásico

Se han notificado casos de EICH de inicio rápido con el uso de nivolumab antes y después de TPH
alogénico (ver sección 4.4).
En 49 pacientes evaluados que habían tenido un TPH alogénico después de interrumpir nivolumab en monoterapia en los dos ensayos de LHc, se notificó EICH aguda Grado 3 ó 4 en 13/49 pacientes (26,55%). Se notificó EICH hiperaguda, definida como EICH aguda ocurrida dentro de los 14 días después de la perfusión de los progenitores hematopoyéticos, en tres pacientes (6%). Se notificó síndrome febril que requirió esteroides, sin causa infecciosa identificada, en seis pacientes (12%) dentro de las primeras 6 semanas post-trasplante, de los que tres pacientes respondieron a los esteroides. Un paciente tuvo enfermedad veno-oclusiva hepática, que murió de EICH y fallo multiorgánico. Nueve de 49 pacientes (18,4%) murieron por complicaciones del TPH alogénico tras nivolumab. Los 49 pacientes tuvieron una mediana de seguimiento de 5,6 meses después del TPH alogénico (rango: 0-19 meses).

Anomalías de laboratorio

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, el porcentaje de pacientes que experimentó un cambio desde el momento basal hasta una anomalía de laboratorio de Grado 3 ó 4 fue el
siguiente: 5,2% para anemia (todas de Grado 3), 1,0% para trombocitopenia, 1,0% para leucopenia,
10,0% para linfopenia, 1,1% para neutropenia, 2,1% para el aumento de la fosfatasa alcalina,
2,7% para el aumento de la AST, 2,2% para el aumento de la ALT, 1,2% para el aumento de la bilirrubina total, 0,9% para el aumento de la creatinina, 3,8% para hiperglucemia, 1,0% para hipoglucemia, 3,5% para el aumento de la amilasa, 7,9% para el aumento de la lipasa, 6,4% para hiponatremia, 1,8% para hiperpotasemia, 1,5% para hipopotasemia, 1,2% para hipercalcemia,
0,7% para hipermagnesemia, 0,5% para hipomagnesemia, 0,7% para hipocalcemia, y 0,1% para hipernatremia.
En pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg en melanoma, la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento desde el nivel basal hasta anomalías de laboratorio de Grado 3 ó 4 fue la siguiente: 2,8% para anemia (todas de Grado 3), 1,2% para trombocitopenia, 0,5% para leucopenia, 6,7% para linfopenia, 0,7% para neutropenia, 4,3% para elevación de la fosfatasa alcalina, 12,4% para elevaciones de la AST, 15,3% para elevaciones de la ALT, 1,2% para elevaciones de la bilirrubina total, 2,4% para elevaciones de la creatinina, 5,3% para hiperglucemia, 8,7% para elevaciones de la amilasa, 19,5% para elevaciones de la lipasa, 1,2% para hipocalcemia, 0,2% para cada una de hipernatremia e hipercalcemia, 0,5% para la hiperpotasemia,
0,3% para hipermagnesemia, 4,8% para hipopotasemia y 9,5% para hiponatremia.
En pacientes tratados con nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg en CCR, la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento desde el nivel basal hasta anomalías de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 3,0% para anemia (todas de Grado 3), 0,7% para trombocitopenia, 0,6% para leucopenia, 5,1% para linfopenia, 1,1% para neutropenia, 2,0% para
elevación de la fosfatasa alcalina, 4,8% para elevaciones de la AST, 6,5% para elevaciones de la ALT,
1,1% para elevaciones de la bilirrubina total, 2,1% para elevaciones de la creatinina, 7,2% para hiperglucemia, 1,8% para hipoglucemia, 12,2% para elevaciones de la amilasa, 20,1% para
elevaciones de la lipasa, 0,4% para hipocalcemia, 1,3% para hipercalcemia, 2,4% para hiperpotasemia,
1,1% para hipermagnesemia, 0,4% para hipomagnesemia, 1,9% para hipopotasemia y 9,9% para hiponatremia.

Inmunogenicidad

De los 2.022 pacientes que se trataron con nivolumab 3 mg/kg, cada 2 semanas, en monoterapia y evaluables para la presencia de anticuerpos-anti-medicamento, 231 pacientes (11,4%) fueron positivos al tratamiento por anticuerpos emergentes anti-medicamento y quince pacientes (0,7%) tuvieron anticuerpos neutralizantes.
De los pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab y evaluables para la presencia de anticuerpos anti-nivolumab, la incidencia de anticuerpos anti-nivolumab fue 26,0% con nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas y 37,8% con nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas. La incidencia de anticuerpos neutralizantes frente a nivolumab fue 0,5% con nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas y 4,6% con nivolumab
1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas. De los pacientes evaluables para la presencia de anticuerpos anti-ipilimumab, la incidencia de anticuerpos anti-ipilimumab varió de 6,3 a 8,4% y los anticuerpos neutralizantes frente a ipilimumab varió de 0 a 0,3%.
Aunque el aclaramiento de nivolumab aumentó en un 20% cuando estaban presentes anticuerpos anti-nivolumab, la presencia de anticuerpos no se asoció a una pérdida de eficacia o alteración del perfil de toxicidad en presencia de anticuerpos anti-nivolumab de acuerdo a los análisis farmacocinéticos y de respuesta a la exposición de ambos, monoterapia y combinación.

Pacientes de edad avanzada

No se han notificado diferencias en la seguridad entre pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y pacientes más jóvenes (< 65 años). Los datos de CPNM, CCECC y tratamiento adyuvante del melanoma de los pacientes de 75 años de edad o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población (ver sección 5.1). Los datos de LHc de los pacientes de 65 años de edad o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población (ver sección 5.1).

Insuficiencia hepática o renal

En el ensayo de CPNM de histología no escamosa (CA209057), el perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal o hepática basales fue comparable al de la población general. Estos resultados deben ser interpretados con precaución debido al pequeño tamaño de la muestra dentro de los subgrupos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis
No se notificaron casos de sobredosis en los ensayos clínicos. En caso de sobredosis, los pacientes se deben vigilar estrechamente para signos y síntomas de reacciones adversas, y se debe instaurar tratamiento sintomático adecuado de forma inmediata.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales. Código ATC: L01XC17.

Mecanismo de acción

Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) (HuMAb) que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos-T, que se ha visto que está implicado en el control de la respuesta inmunitaria de los linfocitos-T. El acoplamiento de PD-1 con los ligandos PD-L1 y PD-L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos, podría ser expresado por tumores u otras células en el microambiente tumoral, produce la inhibición de la proliferación de los linfocitos-T y la secreción de citoquinas. Nivolumab potencia las respuestas de los linfocitos-T incluyendo respuestas antitumorales, por medio del bloqueo de PD-1, evitando su unión a los ligandos PD-L1 y PD-L2. En modelos singénicos de ratón, el bloqueo de la actividad de PD-1 produce una disminución del crecimiento del tumor.
La combinación de nivolumab (anti-PD-1) e ipilimumab (anti-CTLA-4) produjo una mejora en la respuesta antitumoral en melanoma metastásico. En modelos de tumores singénicos murinos, el doble bloqueo de PD-1 y CTLA-4 dio como resultado una actividad antitumoral sinérgica.

Eficacia clínica y seguridad

Según los modelos que describen la relación dosis/exposición, con la eficacia y seguridad, no hay diferencias clínicamente significativas en la eficacia ni en la seguridad entre la dosis de nivolumab

240 mg cada 2 semanas o nivolumab 3 mg / kg cada 2 semanas. Además, de acuerdo con estas relaciones, no hubo diferencias clínicamente significativas entre la dosis de nivolumab de 480 mg cada

4 semanas o nivolumab 3 mg / kg cada 2 semanas en las indicaciones de melanoma avanzado y CCR.

Melanoma

Tratamiento del melanoma avanzado

Ensayo de fase 3 aleatorizado frente a dacarbacina (CA209066)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) se evaluaron en un ensayo de fase 3, aleatorizado y doble ciego (CA209066). El ensayo incluyó pacientes adultos con melanoma previamente no tratados (con 18 años o mayores),
Estadio III o IV confirmado, BRAF no mutado, y un estado funcional de acuerdo a la escala ECOG
de 0 ó 1. Se excluyeron del ensayo los pacientes con enfermedad autoinmune activa, melanoma ocular, o metástasis cerebrales o leptomeníngeas activas.
Un total de 418 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir nivolumab (n = 210), administrado por vía intravenosa durante 60 minutos a una concentración de 3 mg/kg cada 2 semanas
o dacarbacina (n = 208) a una concentración de 1000 mg/m2 cada 3 semanas. La aleatorización se
estratificó por expresión de PD-L1 en el tumor y estadio M (M0/M1a/M1b frente a M1c). El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta tolerabilidad inaceptable. El tratamiento después de la progresión de la enfermedad se permitió para pacientes que habían obtenido beneficio clínico y no habían sufrido efectos adversos importantes relacionados con el medicamento del ensayo de acuerdo al criterio del investigador. Las evaluaciones del tumor según los " Criterios de
Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos" (RECIST), versión 1.1, se realizaron 9 semanas después de la aleatorización y se siguieron efectuando cada 6 semanas durante el primer año y posteriormente cada 12 semanas. La variable principal de eficacia fue SG. Las variables secundarias de eficacia evaluadas por el investigador fueron SLP y Tasa de Respuesta Objetiva (TRO).
Las características basales de los pacientes fueron similares en los dos grupos de pacientes. La mediana de edad fue de 65 años (rango: 18-87). El 59% de los pacientes fueron varones y el 99,5% de raza blanca. La mayoría de pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0 (64%) o 1 (34%). El sesenta y uno por ciento de los pacientes presentaban un estadio M1c de la enfermedad en el momento de incorporarse al ensayo. El setenta y cuatro por ciento de los pacientes tenía melanoma cutáneo y el
11% melanoma mucoso; el 35% de los pacientes presentaban melanoma con expresión de PD-L1 positiva (≥ 5% de expresión del tumor en células de membrana). Dieciséis por ciento de pacientes habían recibido tratamiento adyuvante previo; el tratamiento adyuvante más común fue interferón (9%). El cuatro por ciento de los pacientes tenía historia de metástasis cerebrales y el 37% de los pacientes tenían un nivel de LDH basal superior al LSN en el momento de incorporarse al ensayo.
Las curvas Kaplan-Meier para la SG se muestran en la Figura 1.
Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier de SG (CA209066)

Supervivencia Global (meses) Número de Sujetos en Riesgo
Nivolumab

210

185

150

105

45

8

0

Dacarbacina

208

177

123

82

22

3

0

?????? Nivolumab (eventos: 50/210), mediana e IC 95%: N.A.
- - -?- - - Dacarbacina (eventos: 96/208), mediana e IC 95%: 10,84 (9,33; 12,09)
El beneficio en SG observado fue consistente con el demostrado a través de los subgrupos de pacientes incluyendo estado funcional ECOG, estadio M, historia de metástasis cerebrales y nivel de LDH basal. Se observó beneficio en la supervivencia independientemente de que los pacientes se hubiesen clasificado como PD-L1 positivo o PD-L1 negativo, (la expresión de PD-L1 en la membrana del
tumor, estará por encima del límite de 5% o 10%).
Los datos disponibles muestran que la aparición del efecto de nivolumab se retrasa de modo que el beneficio de nivolumab frente a la quimioterapia puede tardar 2-3 meses.
Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 8.


Tabla 8: Resultados de eficacia (CA209066) nivolumab (n = 210)
dacarbacina
(n = 208)

Supervivencia global

Eventos 50 (23,8%) 96 (46,2%) Hazard ratio 0,42

IC 99,79% (0,25; 0,73)

Tasa (IC 95%)

Mediana de la duración de la respuesta

Meses (rango) No alcanzado (0+-12,5+) 6,0 (1,1-10,0+)

Mediana del tiempo hasta respuesta

Meses (rango) 2,1 (1,2-7,6) 2,1 (1,8-3,6)

"+" indica una observación censurada

Ensayo de fase 3 aleatorizado frente a quimioterapia (CA209037)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) se evaluó en un ensayo de fase 3, aleatorizado y abierto (CA209037). El ensayo incluyó pacientes adultos que habían progresado antes o después a ipilimumab y aquellos que presentan la mutación BRAF V600 positiva y también habían progresado durante o después de otro tratamiento
con un inhibidor de BRAF. Se excluyeron del ensayo los pacientes con enfermedad autoinmune
activa, melanoma ocular, metástasis cerebrales activas o leptomeníngeas o historia conocida de reacciones adversas relacionadas con ipilimumab de grado elevado (Grado 4 según los CTCAE v4.0), salvo en el caso de náuseas, fatiga, reacciones a la perfusión o endocrinopatías que se habían resuelto.
Un total de 405 pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab (n = 272) administrado por vía intravenosa durante 60 minutos con una concentración de 3 mg/kg cada 2 semanas o quimioterapia
(n = 133) que consistía en la elección del investigador o dacarbacina (1000 mg/m2 cada 3 semanas) o
carboplatino (AUC 6 cada 3 semanas) y paclitaxel (175 mg/m2 cada 3 semanas). La aleatorización se estratificó por estado mutacional BRAF, expresión de PD-L1 en el tumor y la mejor respuesta previa a
ipilimumab.
Las variables principales de la eficacia fueron TRO confirmada, en los primeros 120 pacientes tratados con nivolumab, medida por un comité independiente de revisión radiológica (IRRC) utilizando (RECIST, versión 1.1), y la comparación de la SG entre nivolumab y la quimioterapia. Las variables adicionales incluyeron la duración y el tiempo de la respuesta.
La mediana de la edad fue 60 años (rango: 23-88). Sesenta y cuatro por ciento de los pacientes fueron varones y el 98% de raza blanca. El estado funcional ECOG fue de 0 para el 61% de los pacientes y
de 1 para el 39% de los pacientes. La mayoría (75%) de los pacientes presentaba un estadio M1c de la enfermedad en el momento de incorporarse al ensayo. El setenta y tres por ciento de los pacientes tenía melanoma cutáneo y el 10% melanoma mucoso. El número de tratamientos sistémicos previos que habían recibido fue 1 para un 27% de los pacientes, 2 para un 51% de los pacientes y > 2 para un
21% de los pacientes. Un veintidós por ciento de los pacientes que tenían tumor presentaban la mutación BRAF positiva y un 50% de los pacientes que tenían tumor fueron considerados PD-L1 positivo. El sesenta y cuatro por ciento de los pacientes no tuvieron beneficio clínico previo (RC/RP o EE) con ipilimumab. Las características basales fueron similares para ambos grupos de tratamiento excepto para la proporción de pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales (19% y 13% en el grupo de nivolumab y en el grupo de quimioterapia respectivamente) y pacientes con un nivel de LDH basal superior al LSN (51% y 35%, respectivamente).
En el momento del análisis final de TRO, los resultados obtenidos de 120 pacientes tratados con nivolumab y 47 tratados con quimioterapia, durante un mínimo de 6 meses de seguimiento fueron analizados. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9: Mejor respuesta global, tiempo y duración de la respuesta (CA209037)

nivolumab

(n = 120)

quimioterapia

(n = 47)

Respuesta objetiva confirmada (ROC) 38 (31,7%) 5 (10,6%) (IC 95%) (23,5; 40,8) (3,5; 23,1)

Respuesta completa (RC)

4

(3,3%)

0

Respuesta parcial (RP)

34

(28,3%)

5

(10,6%)

Enfermedad estable (EE)

28

(23,3%)

16

(34,0%)

Mediana de la Duración de la Respuesta

Meses (rango) No alcanzada 3,6 (No disponible)

Mediana del Tiempo hasta la Respuesta

Meses (rango) 2,1 (1,6-7,4) 3,5 (2,1-6,1)


Los datos disponibles muestran que la aparición del efecto de nivolumab se retrasa de modo que el beneficio de nivolumab frente a la quimioterapia puede tardar 2-3 meses.

Análisis actualizado (24 meses de seguimiento)

Entre todos los pacientes aleatorizados, la TRO fue 27,2% (IC 95%: 22,0; 32,9) en el grupo de nivolumab y 9,8% (IC 95%: 5,3; 16,1) en el grupo de quimioterapia. La mediana de las duraciones de respuesta fue 31,9 meses (rango: 1,4+-31,9) y 12,8 meses (rango: 1,3+-13,6+), respectivamente. El HR de SLP para nivolumab frente a quimioterapia fue 1,03 (IC 95%: 0,78; 1,36). La TRO y la SLP fueron evaluadas por un IRRC mediante RECIST versión 1.1.
No hubo diferencias estadísticamente significativas entre nivolumab y quimioterapia en el análisis final de SG. El análisis primario de SG no fue ajustado para considerar los tratamientos posteriores, con 54 (40,6%) pacientes en el brazo de quimioterapia tratados posteriormente con un anti-PD1. La
SG puede estar influenciada por suspensión, desequilibrio de los tratamientos posteriores y diferencias en los factores basales. En el brazo de nivolumab había más pacientes con factores pronósticos pobres (LDH elevada y metástasis cerebrales) que en el brazo de quimioterapia.
Eficacia por estado BRAF: Se observaron respuestas objetivas a nivolumab (de acuerdo a la definición de las variables principales) en pacientes con melanoma con o sin mutación BRAF positiva. Las TROs en el subgrupo BRAF mutación positiva fueron 17% (IC 95%: 8,4; 29,0) para nivolumab y 11%
(IC 95%: 2,4; 29,2) para quimioterapia, y en el subgrupo BRAF no mutado fueron 30% (IC 95%: 24,0; 36,7) y 9% (IC 95%: 4,6; 16,7), respectivamente.
Los HRs de SLP para nivolumab frente a quimioterapia fueron 1,58 (IC 95%: 0,87; 2,87) para los pacientes con mutación BRAF positiva y 0,82 (IC 95%: 0,60; 1,12) para los pacientes BRAF no mutado. Los HRs de SG para nivolumab frente a quimioterapia fueron 1,32 (IC 95%: 0,75; 2,32) para los pacientes con mutación BRAF positiva y 0,83 (IC 95%: 0,62; 1,11) para los pacientes BRAF no mutado.
Eficacia por expresión de PD-L1 en el tumor: Se observaron respuestas objetivas a nivolumab independientemente de la expresión de PD-L1 en el tumor. Sin embargo, el papel de este biomarcador (expresión de PD-L1 en el tumor) no ha sido completamente aclarado.
En pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor ≥1%, la TRO fue 33,5% para nivolumab
(n=179; IC 95%: 26,7; 40,9) y 13,5% para quimioterapia (n=74; IC 95%: 6,7; 23,5). En pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor <1%, la TRO evaluada por un IRRC fue 13,0% (n=69; IC 95%: 6,1;
23,3) y 12,0% (n=25; IC 95%: 2,5; 31,2), respectivamente.
Los HRs de SLP para nivolumab frente a quimioterapia fueron 0,76 (IC 95%: 0,54; 1,07) en pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor ≥1% y 1,92 (IC 95%: 1,05; 3,5) en pacientes con expresión de
PD-L1 en el tumor <1%.
Los HRs de SG para nivolumab frente a quimioterapia fueron 0,69 (IC 95%: 0,49; 0,96) en pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor ≥1% y 1,52 (IC 95%: 0,89; 2,57) en pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor <1%.
Estos análisis de subgrupos deben ser interpretados con precaución debido al pequeño tamaño de los subgrupos y a la falta de diferencia estadísticamente significativa en SG en toda la población aleatorizada.

Ensayo de fase 1 abierto, con escalada de la dosis (MDX1106-03)

La seguridad y tolerabilidad de nivolumab se investigaron en un ensayo de fase 1, abierto, de escalada de la dosis en varios tipos de tumor, incluido el melanoma maligno. De los 306 pacientes previamente tratados, reclutados en el ensayo, 107 tenían melanoma y recibieron nivolumab a dosis
de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg o 10 mg/kg, durante un máximo de 2 años. En esta
población, la respuesta objetiva se notificó en 33 pacientes (31%), con una mediana de la duración de la respuesta de 22,9 meses (IC 95%: 17,0; NR). La mediana de la SLP fue 3,7 meses
(IC 95%: 1,9; 9,3). La mediana de la SG fue 17,3 meses (IC 95%: 12,5; 37,8) y las tasas estimadas de la SG fueron 42% (IC 95%: 32; 51) a 3 años, 35% (IC 95%: 26; 44) a 4 años y 34% (IC 95%: 25; 43) a 5 años (seguimiento mínimo de 45 meses).

Ensayo de fase 3 aleatorizado de nivolumab en combinación con ipilimumab o nivolumab en monoterapia frente a ipilimumab en monoterapia (CA209067)

La seguridad y eficacia de nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg o nivolumab
3 mg/kg frente a ipilimumab 3 mg/kg en monoterapia para el tratamiento de melanoma avanzado (irresecable o metastásico) se evaluaron en un ensayo de fase 3, aleatorizado y doble ciego (CA209067). Se evaluaron las diferencias descriptivamente entre los dos grupos que contienen nivolumab. El ensayo incluyó pacientes adultos con melanoma irresecable confirmado en Estadio III o Estadio IV. El estado funcional ECOG de los pacientes fue de 0 ó 1. Fueron elegibles los pacientes
que no habían recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo para melanoma irresecable o
metastásico. Se permitió el tratamiento adyuvante o neoadyuvante si se completaba al menos
6 semanas antes de la aleatorización. Los pacientes con enfermedad autoinmune activa, melanoma ocular/uveal, o metástasis cerebral o leptomeníngea activas fueron excluidos de este ensayo.
Un total de 945 pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab en combinación con ipilimumab (n = 314), nivolumab en monoterapia (n = 316), o ipilimumab en monoterapia (n = 315). Los pacientes en el brazo de combinación recibieron nivolumab 1 mg/kg durante 60 minutos e ipilimumab 3 mg/kg durante 90 minutos administrados de forma intravenosa cada 3 semanas durante las primeras 4 dosis, seguido de nivolumab 3 mg/kg en monoterapia cada 2 semanas. Los pacientes en el brazo de
nivolumab en monoterapia recibieron nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas. Los pacientes en el brazo comparador recibieron ipilimumab 3 mg/kg y placebo de nivolumab administrados de forma intravenosa cada 3 semanas, durante 4 dosis seguido de placebo cada 2 semanas. La aleatorización se estratificó según la expresión de PD-L1 (≥5% vs. <5% de expresión en la membrana celular del tumor), el estado BRAF y el estadio M según el sistema de clasificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC por sus siglas en inglés). El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fue tolerado. Las evaluaciones del tumor se realizaron
12 semanas después de la aleatorización y se siguieron efectuando cada 6 semanas durante el primer año y cada 12 semanas posteriormente. Los objetivos medidos fueron la supervivencia libre de progresión y la SG. La TRO y la duración de la respuesta también se evaluaron.
Las características basales de los pacientes fueron similares en los tres grupos de tratamiento. La mediana de edad fue 61 años (rango: 18 a 90 años), el 65% de los pacientes fueron varones y el 97% eran de raza blanca. El nivel basal del estado funcional ECOG fue 0 (73%) o 1 (27%). La mayoría de los pacientes tenían un Estadio IV de la enfermedad según el AJCC (93%); un 58% tenían la enfermedad en estadio M1c en el momento de incorporarse al ensayo. El veintidós por ciento de los pacientes había recibido tratamiento adyuvante previo. El treinta y dos por ciento de los pacientes tenía melanoma con mutación BRAF positiva; el 26,5% de los pacientes tenía ≥5% de expresión de PD-L1 en la membrana celular del tumor. El cuatro por ciento de los pacientes tenía historia de metástasis cerebral y el 36% de los pacientes tenía un nivel de LDH basal superior al LSN en el momento de incorporarse al ensayo. Entre los pacientes con expresión de PD-L1 cuantificable en el tumor, la distribución de pacientes fue similar en los tres grupos de tratamiento. La expresión de
PD-L1 en el tumor se determinó usando el test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Los resultados de SLP (con un seguimiento mínimo de 18 meses) se muestran en la Figura 2 (toda la población aleatorizada), Figura 3 (cut off del 5% de PD-L1 en el tumor) y Figura 4 (cut off del 1% de PD-L1 en el tumor).
Figura 2: Supervivencia libre de progresión (CA209067)

Supervivencia Libre de Progresión por el Investigador (meses)
Número de Sujetos en Riesgo
Nivolumab + Ipilimumab
314 219 174 156 133 126 103 48 8 0
Nivolumab
316 177 148 127 114 104 94 46 8 0
Ipilimumab
315 137 78 58 46 40 25 15 3 0

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (eventos: 161/314), mediana e IC 95%: 11,50 (8,90; 22,18).

Tasa de SLP a los 12 meses e IC 95%: 49% (44; 55)

?????? Nivolumab (eventos: 183/316), mediana e IC 95%: 6,87 (4,34; 9,46).

Tasa de SLP a los 12 meses e IC 95%: 42% (36; 47)

- - -?- - - Ipilimumab (eventos: 245/315), mediana e IC 95%: 2,89 (2,79; 3,42).

Tasa de SLP a los 12 meses e IC 95%: 18% (14; 23)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab (análisis primario) - HR (IC 99,5%): 0,42 (0,32; 0,56); valor-p: <0,0001

Nivolumab vs ipilimumab (análisis primario) - HR (IC 99,5%): 0,55 (0,42; 0,73); valor-p: <0,0001

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab (análisis descriptivo) - HR (IC 95%): 0,76 (0,62; 0,95)

Figura 3: Supervivencia libre de progresión según la expresión de PD-L1: cut off del 5% (CA209067)

Expresión de PD-L1 < 5%

Supervivencia Libre de Progresión (meses)

Número de Sujetos en Riesgo

Nivolumab + Ipilimumab

210 142 113 101 86 81 69 31 5 0

Nivolumab

208 108 89 75 69 62 55 29 7 0

Ipilimumab

202 82 45 34 26 22 12 7 0 0

- - -*- - - - Nivolumab+Ipilimumab (eventos: 111/210), mediana e IC 95%: 11,10 (7,98; 22,18)

?????? Nivolumab (eventos: 125/208), mediana e IC 95%: 5,32 (2,83; 7,06)

- - -?- - - Ipilimumab (eventos: 159/202), mediana e IC 95%: 2,83 (2,76; 3,09)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab - hazard ratio: 0,42 (0,33; 0,54) Nivolumab vs. Ipilimumab - hazard ratio: 0,57 (0,45; 0,72) Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab - hazard ratio: 0,74 (0,58; 0,96)

Expresión de PD-L1 ≥ 5%

Supervivencia Libre de Progresión (meses)

Número de Sujetos en Riesgo

Nivolumab + Ipilimumab

68 53 44 39 33 31 22 13 3 0

Nivolumab

80 57 51 45 39 37 36 16 1 0

Ipilimumab

75 40 21 17 14 12 8 6 2 0

- - -*- - - - Nivolumab+Ipilimumab (eventos: 29/68), mediana e IC 95%: N.A. (9,72; N.A.)

?????? Nivolumab (eventos: 38/80), mediana e IC 95%: 21,95 (8,90; N.A.)

- - -?- - - Ipilimumab (eventos: 57/75), mediana e IC 95%: 3,94 (2,79; 4,21)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab - hazard ratio: 0,35 (0,22; 0,55) Nivolumab vs. Ipilimumab - hazard ratio: 0,41 (0,27; 0,62) Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab - hazard ratio: 0,87 (0,54; 1,41)

Figura 4: Supervivencia libre de progresión según la expresión de PD-L1: cut off del 1% (CA209067)

Expresión de PD-L1 < 1%

Supervivencia Libre de Progresión (meses)

Número de Sujetos en Riesgo

Nivolumab + Ipilimumab

123 82 65 59 50 46 41 18 4 0

Nivolumab

117 50 43 35 33 29 27 11 3 0

Ipilimumab

113 39 20 15 12 10 4 3 0 0

- - -*- - - - Nivolumab+Ipilimumab (eventos: 63/123), mediana e IC 95%: 11,24 (6,93; 23,03)

?????? Nivolumab (eventos: 77/117), mediana e IC 95%: 2,83 (2,76; 5,13)

- - -?- - - Ipilimumab (eventos: 87/113), mediana e IC 95%: 2,79 (2,66; 2,96)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab - hazard ratio: 0,39 (0,28; 0,54) Nivolumab vs. Ipilimumab - hazard ratio: 0,65 (0,48; 0,88) Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab - hazard ratio: 0,60 (0,43; 0,84)

Expresión de PD-L1 ≥ 1%

Supervivencia Libre de Progresión (meses)

Número de Sujetos en Riesgo

Nivolumab + Ipilimumab

155 113 92 81 69 66 50 26 4 0

Nivolumab

171 115 97 85 75 70 64 34 5 0

Ipilimumab

164 83 46 36 28 24 16 10 2 0

- - -*- - - - Nivolumab+Ipilimumab (eventos: 77/155), mediana e IC 95%: 12,35 (8,74; N.A.)

?????? Nivolumab (eventos: 86/171), mediana e IC 95%: 14,00 (7,03; N.A.)

- - -?- - - Ipilimumab (eventos: 129/164), mediana e IC 95%: 3,91 (2,83; 4,17)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab - hazard ratio: 0,42 (0,31; 0,55) Nivolumab vs. Ipilimumab - hazard ratio: 0,44 (0,34; 0,58) Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab - hazard ratio: 0,94 (0,69; 1,28)

El análisis final de SG se realizó cuando todos los pacientes tuvieron un seguimiento mínimo de
28 meses. Los resultados de SG en un análisis adicional realizado con un seguimiento mínimo de 36 meses muestran resultados consistentes con el análisis original. Los resultados de este análisis de seguimiento de SG se muestran en la Figura 5 (todos los pacientes aleatorizados), Figura 6 (cut off del 1% de PD-L1 en el tumor) y Tabla 10 (cut off del 5% de PD-L1 en el tumor).
El análisis de SG no se ajustó para tener en cuenta los tratamientos subsecuentes recibidos. El 31,8%,
44,3% y el 62,2% de los pacientes en los brazos de la combinación, nivolumab en monoterapia e ipilimumab, respectivamente, recibieron tratamiento sistémico subsecuente. El 14,6%, 29,1% y 44,1% de los pacientes en los brazos de la combinación, nivolumab en monoterapia e ipilimumab, respectivamente, recibieron inmunoterapia subsecuente (incluyendo tratamiento anti-PD1, anticuerpo anti-CTLA-4 u otra inmunoterapia).

Figura 5 Supervivencia global (CA209067) – Seguimiento mínimo de 36 meses

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab + Ipilimumab

Supervivencia global (Meses)

314 292

265

247

226

221

209

200

198

192

186

180

177

131

27

3

0

Nivolumab

316 292

265

244

230

213

201

191

181

175

171

163

156

120

28

0

0

Ipilimumab

315 285

253

227

203

181

163

148

135

128

113

107

100

68

20

2

0

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (eventos: 139/314), mediana e IC 95%: N.A. (38,18; N.A.)

Tasa de SG e IC 95% a los 12 meses: 73% (68; 78), 24 meses: 64% (59; 69) y 36 meses: 58% (52; 63)

?????? Nivolumab (eventos: 158/316), mediana e IC 95%: 37,59 meses (29,08; N.A.)

Tasa de SG e IC 95% a los 12 meses: 74% (69; 79), 24 meses: 59% (53; 64) y 36 meses: 52% (46; 57)

- - -?- - - Ipilimumab (eventos: 206/315), mediana e IC 95%: 19,94 meses (16,85; 24,61)

Tasa de SG e IC 95% a los 12 meses: 67% (61; 72), 24 meses: 45% (39; 50) y 36 meses: 34% (29; 39)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab (análisis primario) - HR (IC 95%): 0,55 (0,45; 0.69); valor-p: <0,0001

Nivolumab vs ipilimumab (análisis primario) - HR (IC 95%): 0,65 (0,53; 0,80); valor-p: <0,0001

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab (análisis descriptivo) - HR (IC 95%): 0,85 (0,68; 1,07)

Figura 6: Supervivencia global según la expresión de PD-L1: cut off del 1% (CA209067) - Seguimiento mínimo de 36 meses

Expresión de PD-L1 < 1%

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab + Ipilimumab

Supervivencia Global (Meses)

123 113 102 91 82 82 79 74 74 72 70 67 65

Nivolumab

117 103 86 76 73 65 62 59 57 55 53 51 49

50

37

11

7

2

0

0

0

Ipilimumab

113 96 87 79 71 61 57 50 44 43 36 34 33

24

8

1

0

- - -*- - - -

??????

- - -?- - -

Nivolumab+Ipilimumab (eventos: 59/123), mediana e IC 95%: N.A. (26,45; N.A.) Nivolumab (eventos: 71/117), mediana e IC 95%: 23,46 meses (13,01; 36,53) Ipilimumab (eventos: 77/113), mediana e IC 95%: 18,56 meses (13,67; 23,20)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab - hazard ratio: 0,59 (0,42; 0,82) Nivolumab vs. Ipilimumab - hazard ratio: 0,84 (0,61; 1,16) Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab - hazard ratio: 0,70 (0,49; 0,99)

Expresión de PD-L1 ≥ 1%

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab + Ipilimumab

Supervivencia Global (Meses)

155 144

132

127

116

112

105

102

101

99

96

94

93

66

14

1

0

Nivolumab

171 165

158

148

139

131

122

117

112

109

108

102

99

76

18

0

0

Ipilimumab

164 155

137

125

113

101

88

82

76

73

67

64

58

38

10

0

0

- - -*- - - - Nivolumab+Ipilimumab (eventos: 63/155), mediana e IC 95%: N.A. (39,06; N.A.)

?????? Nivolumab (eventos: 71/171), mediana e IC 95%: N.A. (40,21; N.A.)

- - -?- - - Ipilimumab (eventos: 103/164), mediana e IC 95%: 21,49 meses (16,85; 29,08)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab - hazard ratio: 0,55 (0,40; 0,75) Nivolumab vs. Ipilimumab - hazard ratio: 0,54 (0,40; 0,73) Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab - hazard ratio: 1,02 (0,73; 1,43)

Tabla 10: Resumen de supervivencia global según la expresión de PD-L1: cut off del




5% - CA209067 – Seguimiento mínimo de 36 meses

Expresión de

PD-L1 en el tumor

n

nivolumab + ipilimumab

Mediana de SG (IC 95%)

n

ipilimumab Mediana de SG (IC 95%)

Hazard Ratio

(IC 95%)

<5%

210

NR (32,72; NR)

202

18,40 (13,70; 22,51)

0,56 (0,43; 0,72)

?5%

68

NR (39,06; NR)

75

28,88 (18,10; NR)

0,59 (0,36; 0,97)

nivolumab

Mediana de SG (IC 95%)

ipilimumab Mediana de SG (IC 95%)

Hazard Ratio

(IC 95%)

<5%

208

35,94 (23,06; NR)

202

18,40 (13,70; 22,51)

0,68 (0,53; 0,87)

?5%

80

NR (35,75; NR)

75

28,88 (18,10; NR)

0,60 (0,38; 0,95)

nivolumab + ipilimumab

Mediana de SG (IC 95%)

nivolumab Mediana de SG (IC 95%)

Hazard Ratio

(IC 95%)

<5%

210

NR (32,72; NR)

208

35,94 (23,06; NR)

0,82 (0,62, 1,08)

?5%

68

NR (39,06; NR)

80

NR (35,75; NR)

0,99 (0,59; 1,67)

NR = no alcanzado




El seguimiento mínimo para el análisis de TRO fue 28 meses. Las respuestas se resumen en la
Tabla 11.

Tabla 11: Respuesta objetiva (CA209067)

nivolumab +

ipilimumab

nivolumab

ipilimumab

(n = 314) (n = 316) (n = 315)

Respuesta objetiva

(IC 95%)

Odds ratio (vs. ipilimumab)

185 (59%) (53,3; 64,4)

6,50

141 (45%) (39,1; 50,3)

3,54

60 (19%) (14,9; 23,8)

(IC 99,5%)

(3,81; 11,08)

(2,10; 5,95)

Respuesta completa (RC)

54 (17%)

47 (15%)

14 (4%)

Respuesta parcial (RP)

131 (42%)

94 (30%)

46 (15%)

Enfermedad estable (EE)

36 (12%)

31 (10%)

67 (21%)

Duración de la respuesta

No alcanzado (0+ - + + + +

Mediana (rango), meses

33,3+) 31,1 (0

- 32,3 ) 18,2 (0

- 31,5 )

Proporción ≥12 meses en duración 64% 70% 53% Proporción ≥24 meses en duración 50% 49% 32%

TRO (IC 95%) según expresión de PD-L1 en el tumor

<5%

≥5%

<1%

≥1%


“+”indica una observación censurada

56% (49,2; 63,0)

n = 210

74% (61,4; 83,5)

n = 68

55% (45,2; 63,5)

n = 123

65% (57,1; 72,6)

n = 155

42% (35,5; 49,3)

n = 208

59% (47,2; 69,6)

n = 80

35% (26,5; 44,4)

n = 117

55% (47,2; 62,6)

n = 171

18% (12,8; 23,8)

n = 202

21% (12,7; 32,3)

n = 75

19% (11,9; 27,0)

n = 113

19% (13,2; 25,7)

n = 164

Ambos brazos que contienen nivolumab demostraron beneficio significativo en SLP y SG y una mayor TRO comparado con ipilimumab solo. Los resultados observados de SLP a los 18 meses de seguimiento y resultados de TRO y SG a los 28 meses de seguimiento fueron consistentemente demostrados en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo el nivel basal del estado funcional ECOG, estado BRAF, estadio M, edad, historia de metástasis cerebral y LDH en el nivel basal. Esta observación se mantuvo con los resultados de SG con un seguimiento mínimo de 36 meses.
Entre los 128 pacientes que interrumpieron nivolumab en combinación con ipilimumab debido a una reacción adversa después de 18 meses de seguimiento, la mediana de SLP fue de 16,7 meses (IC 95%:
10,2; NA). Entre los 131 pacientes que interrumpieron la combinación debido a una reacción adversa
después de 28 meses de seguimiento, la TRO fue de 71% (93/131) con 20% (26/131) alcanzando una respuesta completa y no se alcanzó la mediana de SG.
Ambos brazos que contienen nivolumab demostraron mayores tasas de respuesta objetiva que ipilimumab, independientemente de los niveles de expresión de PD-L1. Las TRO fueron mayores para la combinación de nivolumab e ipilimumab con respecto a nivolumab en monoterapia en todos los niveles de expresión de PD-L1 en el tumor (Tabla 11) después de 28 meses de seguimiento, con una mejor respuesta global de respuesta completa que se correlaciona con una tasa de supervivencia mejorada.
Después de 28 meses de seguimiento la mediana de la duración de la respuesta para pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor ≥5% no se alcanzó (rango: 0+-31,6+) en el brazo de la combinación, no se alcanzó (rango: 2,8-30,6+) en el brazo de nivolumab en monoterapia y no se alcanzó (rango: 1,4-
30,6+) en el brazo de ipilimumab. Cuando la expresión de PD-L1 en el tumor fue <5%, la mediana de la duración de la respuesta no se alcanzó (rango: 0+-33,3+) en el brazo de la combinación, no se alcanzó (rango: 0+-32,3+) en el brazo de nivolumab en monoterapia y de 18,2 meses
(rango: 0,0+-31,5+) en el brazo de ipilimumab en monoterapia.
No se puede establecer un límite claro de la expresión de PD-L1 a la hora de considerar los objetivos relevantes de respuesta tumoral, SLP y SG. Los resultados de un análisis exploratorio multivariante identificaron características tanto del paciente como del tumor (estado funcional ECOG, estadio M, LDH en estado basal, estado de la mutación BRAF, estado PD-L1 y género) que podrían contribuir al resultado de supervivencia.
Eficacia según el estado BRAF: después de 18 meses de seguimiento, los pacientes con mutación BRAF[V600] positiva y BRAF wild-type aleatorizados a nivolumab en combinación con ipilimumab tuvieron una mediana de SLP de 15,5 meses (IC 95%: 8,0; NA) y 11,3 meses (IC 95%: 8,3; 22,2), mientras que aquellos en el grupo de nivolumab en monoterapia tuvieron una mediana de SLP de
5,6 meses (IC 95%: 2,8; 9,3) y 7,1 meses (IC 95%:4,9; 14,3), respectivamente. Después de 28 meses
de seguimiento, los pacientes con mutación BRAF[V600] positiva y BRAF wild-type aleatorizados a nivolumab en combinación con ipilimumab tuvieron una TRO de 67,6% (IC 95%: 57,7; 76,6; n = 102) y 54,7% (IC 95%: 47,8; 61,5; n = 212), mientras que los pacientes en el grupo de nivolumab en monoterapia tuvieron una TRO de 36,7% (IC 95%: 27,2; 47,1; n = 98) y 48,2% (IC 95%: 41,4; 55,0;
n = 218), respectivamente. Después de 28 meses de seguimiento, no se alcanzó la mediana de SG en
ninguno de los grupos con nivolumab independientemente del estado BRAF. Los HRs de SG para nivolumab en combinación con ipilimumab vs. nivolumab en monoterapia fueron 0,71 (IC 95%: 0,45;
1,13) para los pacientes con mutación BRAF[V600] positiva y 0,97 (IC 95%: 0,74; 1,28) para los
pacientes BRAF wild-type.

Ensayo de fase 2 aleatorizado de nivolumab en combinación con ipilimumab e ipilimumab

(CA209069)

El ensayo CA209069 fue un ensayo de Fase 2, aleatorizado, doble ciego qué comparó la combinación de nivolumab e ipilimumab con ipilimumab solo, en 142 pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) con criterios de inclusión similares al ensayo CA209067 y el análisis primario en pacientes con melanoma BRAF wild-type (77% de los pacientes). La TRO evaluada por el investigador fue de 61% (IC 95%: 48,9; 72,4) en el brazo de combinación (n = 72) versus
11% (IC 95%: 3,0; 25,4) en el brazo de ipilimumab (n = 37). Las tasas de SG estimadas a los 2 y
3 años fueron del 68% (IC 95%: 56; 78) y del 61% (IC 95%: 49; 71) respectivamente para la
combinación (n = 73) y del 53% (IC 95%: 36; 68) y del 44% (IC 95%: 28; 60) respectivamente para ipilimumab (n = 37).

Tratamiento adyuvante del melanoma

Ensayo de fase 3 aleatorizado de nivolumab frente a ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg como agente único para el tratamiento de pacientes con melanoma completamente resecado se evaluó en un ensayo de fase 3, aleatorizado y doble ciego (CA209238). El ensayo incluyó pacientes adultos, con un estado funcional ECOG de 0 o 1, con
estadio IIIB/C o estadio IV de acuerdo a la 7ª edición del AJCC (American Joint Committee on
Cancer), con melanoma histológicamente confirmado y completamente resecado por cirugía. De acuerdo a la 8ª edición del AJCC, corresponde a pacientes con afectación de los gánglios linfáticos o metástasis. Se incluyeron pacientes independientemente de la expresión de PD-L1 en el tumor. Se excluyeron del ensayo los pacientes con enfermedad autoinmune previa, y cualquier condición que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores, así como pacientes con tratamiento previo del melanoma (excepto pacientes con cirugía, radioterapia adyuvante tras resección neuroquirúrgica de las lesiones del sistema nervioso central y adyuvancia previa con interferón finalizada ≥ 6 meses antes de la aleatorización), tratamiento anterior con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, o anti CTLA-4 (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o medicamento dirigido específicamente a las vías de coestimulación o a los puntos de control de las células T).
Se aleatorizaron un total de 906 pacientes para recibir nivolumab 3 mg/kg (n = 453) administrados cada 2 semanas o ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) administrados cada 3 semanas por un total de
4 dosis, y después cada 12 semanas comenzando en la semana 24 hasta 1 año. La aleatorización se
estratificó por expresión de PD-L1 en el tumor (≥ 5% vs. < 5%/indeterminado), y el estadio de la enfermedad de acuerdo al sistema de estadificación del AJCC. Se realizaron evaluaciones del tumor cada 12 semanas durante los primeros 2 años y después cada 6 meses. El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de recurrencia (SLR). La SLR, evaluada por el investigador, se definió como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la fecha de la primera recurrencia (local, regional o metástasis a distancia), un nuevo melanoma primario o muerte debida a cualquier causa, lo que ocurriera primero.
Las características basales estaban generalmente balanceadas entre los dos grupos. La mediana de edad era de 55 años (rango: 18-86), el 58% era hombres y el 95% eran blancos. El estado funcional ECOG a nivel basal era de 0 (90%) o 1 (10%). La mayoría de los pacientes tenían un estadio III de la enfermedad de acuerdo al AJCC (81%) y el 19% tenían estadio IV de la enfermedad. El 48% de los pacientes tenían afectación macroscópica de los ganglios linfáticos y el 32% ulceración del tumor. El
42% de los pacientes tenían mutación BRAF V600 positiva, el 45% eran BRAF no mutado y para el
13% se desconocía el estado BRAF. En cuanto a la expresión de PD-L1 en el tumor, el 34% de los pacientes tenían expresión de PD-L1 ≥ 5% y el 62% tenían < 5% determinada por el test del ensayo clínico. Entre los pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor cuantificable, la distribución de los pacientes estaba balanceada en los diferentes grupos de tratamiento. La expresión de PD-L1 en el tumor se determinó utilizado el test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
El seguimiento mínimo fue de aproximadamente 24 meses. La SG no era madura en el momento de este análisis. Los resultados de SLR se muestran en la Tabla 12 y en la Figura 7 (toda la población aleatorizada).


Tabla 12: Resultados de eficacia (CA209238) nivolumab (n = 453)
ipilimumab 10 mg/kg
(n = 453)

Supervivencia libre de

Recurrencia

Eventos 171 (37,7%) 221 (48,8%)

a Derivado de un modelo de riesgo proporcional estratificado.

b No disponible ya que la mediana es inestable debido al bajo número de pacientes y la censura con 24 meses de seguimiento


Figura 7: Supervivencia libre de Recurrencia (CA209238)
Supervivencia Libre de Recurrencia (Meses) Número de Sujetos en Riesgo
Nivolumab

453

394

353

331

311

291

280

264

205

28

7

0

Ipilimumab

453

363

314

270

251

230

216

204

149

23

5

0

- - - ?- - - Nivolumab ????? Ipilimumab
El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLR en los pacientes aleatorizados al brazo de nivolumab comparado con el brazo de ipilimumab 10 mg/kg. El beneficio en SLR fue
consistente en los diferentes subgrupos, incluyendo expresión de PD-L1 en el tumor, estado BRAF y estadio de la enfermedad.
La calidad de vida con nivolumab se mantuvo estable y cercana a los valores basales durante el tratamiento, según escalas validadas y fiables como la escala QLQ-C30 de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el índice de utilidad y la escala visual analógica (VAS) del instrumento EQ-5D.
Cáncer de Pulmón No Microcítico

CPNM de histología escamosa

Ensayo de fase 3 aleatorizado frente a docetaxel (CA209017)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg para el tratamiento del CPNM de histología escamosa avanzado se evaluaron en un ensayo de fase 3, aleatorizado y abierto (CA209017). El ensayo incluyó pacientes (con 18 años de edad o mayores) que habían experimentado una progresión de la enfermedad durante o después de un régimen de quimioterapia basado en un doblete de platino y un estado funcional ECOG de 0 a 1. Los pacientes se incluyeron con independencia de la expresión de PD-L1 en el tumor. Los pacientes con enfermedad autoinmune, enfermedad pulmonar intersticial
sintomática, o metástasis cerebrales activas se excluyeron de este ensayo. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas fueron elegibles si neurológicamente habían vuelto al valor basal como mínimo
2 semanas antes del reclutamiento, y si habían terminado el tratamiento con corticosteroides o si
recibían tratamiento con una dosis estable o descendiendo a una dosis equivalente a < 10 mg diarios de prednisona.
Un total de 272 pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab 3 mg/kg; (n = 135) administrado de forma intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas o docetaxel (n = 137) 75 mg/m2 cada
3 semanas. El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fue tolerado. Las evaluaciones del tumor según los RECIST, versión 1.1, se realizaron 9 semanas después de la aleatorización y se siguieron efectuando cada 6 semanas posteriormente. La variable principal de eficacia fue la SG y las variables secundarias de eficacia evaluadas por el investigador fueron la TRO y la SLP. Además la mejoría en los síntomas y el estatus de salud global se evaluaron utilizando la media de la Escala de Síntomas de Cáncer de Pulmón (ESCP) el índice de carga sintomática media y el EQ-5D la escala visual análoga (EQ-VAS), respectivamente.
Las características basales de los pacientes fueron similares en los dos grupos de pacientes. La mediana de edad fue 63 años (rango: 39-85) con 44% ≥65 años de edad y 11% ≥75 años de edad. La mayoría de los pacientes fueron de raza blanca (93%) y varones (76%). El treinta y uno por ciento tenían enfermedad progresiva notificada como respuesta mejor a su régimen de tratamiento previo más reciente y un 45% recibió nivolumab dentro de los 3 meses después de completar su régimen de tratamiento previo más reciente. El nivel basal del estado funcional ECOG fue 0 (24%) o 1 (76%).
Las curvas de Kaplan-Meier para la SG se muestran en la Figura 8.
Figura 8: Curvas de Kaplan-Meier de SG (CA209017)

Supervivencia Global (meses) Número de Sujetos en Riesgo
Nivolumab 3 mg/kg
135 113 86 69 52 31 15 7 0
Docetaxel
137 103 68 45 30 14 7 2 0
?????? Nivolumab 3 mg/kg (eventos: 86/135), mediana e IC 95%: 9,23 (7,33; 13,27)
- - -?- - - Docetaxel (eventos: 113/137), mediana e IC 95%: 6,01 (5,13; 7,33)
El beneficio en SG observado fue consistente con el demostrado a través de los subgrupos de pacientes. Se observó beneficio en la supervivencia independientemente de que los pacientes se hubiesen clasificado como PD-L1 positivo o PD-L1 negativo, (la expresión de PD-L1 en la membrana del tumor, estará por encima del límite de 1%, 5% o 10%). Sin embargo, el papel de este biomarcador, (expresión de PD-L1 en el tumor) no se ha aclarado completamente. El beneficio en SG permanece demostrado, de forma consistente, a través de todos los subgrupos, con un seguimiento mínimo de
24,2 meses.
El ensayo CA209017 incluyó un número limitado de pacientes ≥ 75 años de edad (11 en el grupo de nivolumab y 18 en el grupo de docetaxel). Nivolumab demostró numéricamente menos efecto sobre la SG (HR = 1,85; IC 95%: 0,76; 4,51), SLP (HR = 1,76; IC 95%: 0,77; 4,05) y TRO (9,1% vs. 16,7%). Debido al pequeño tamaño de muestra, no pueden sacarse conclusiones definitivas de estos datos.
Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 13.


Tabla 13: Resultados de eficacia (CA209017) nivolumab (n = 135)

Análisis principal

Seguimiento mínimo: 10,6 meses

docetaxel
(n = 137)

Supervivencia global

Eventos 86 (63,7%) 113 (82,5%) Hazard ratio 0,59

IC 96,85% (0,43; 0,81)

valor-p 0,0002

Mediana (IC 95%)

meses 9,23 (7,33; 13,27) 6,01 (5,13; 7,33)

Tasa (IC 95%) a

12 meses

42,1 (33,7; 50,3) 23,7 (16,9; 31,1)

Respuesta objetiva confirmada

27 (20,0%) 12 (8,8%)

(IC 95%) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8)

Odds ratio (IC 95%) 2,64 (1,27; 5,49)

valor-p 0,0083

Respuesta completa

(RC)

1 (0,7%) 0

Respuesta parcial (RP) 26 (19,3%) 12 (8,8%)

Enfermedad estable

(EE)

39 (28,9%) 47 (34,3%)

Mediana de la duración de la respuesta

Meses (rango) No

alcanza da

(2,9-20,5+) 8,4 (1,4+-15,2+)

Mediana del tiempo hasta respuesta

Meses (rango) 2,2 (1,6-11,8) 2,1 (1,8-9,5)

Supervivencia libre de progresión

Eventos 105 (77,8%) 122 (89,1%)

Hazard ratio 0,62

IC 95% (0,47; 0,81)

valor-p < 0,0004

Mediana (IC 95%) (meses)

Tasa (IC 95%) a

12 meses

3,48 (2,14; 4,86) 2,83 (2,10; 3,52)

20,8 (14,0; 28,4) 6,4 (2,9; 11,8)

Análisis actualizado

Seguimiento mínimo: 24,2 meses

Supervivencia globala

Eventos 110 (81,4%) 128 (93,4%) Hazard ratio 0,62

IC 95% (0,47; 0,80)

Tasa (IC 95%) a

24 meses

22,9 (16,2; 30,3) 8 (4,3; 13,3)

Respuesta objetiva confirmada

20,0% 8,8%

(IC 95%) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8)

Mediana de la duración de respuesta

Meses (rango) 25,2 (2,9-30,4) 8,4 (1,4+-18,0+)

Supervivencia libre de progresión

Tasa (IC 95%) a

24 meses

15,6 (9,7; 22,7) Todos los pacientes que habían progresado fueron censurados o perdidos para el seguimiento

a Seis pacientes (4%) aleatorizados al brazo de docetaxel cruzaron en cualquier momento para recibir tratamiento con nivolumab

“+” Indica una observación censurada

La mejora de la tasa que relaciona síntomas y enfermedad, medida por ESCP, fue similar entre el grupo de nivolumab (18,5%) y el grupo de docetaxel (21,2%). La media de EQ-VAS aumentó en el tiempo para ambos grupos de tratamiento, indicando un mejor estatus de salud global para los pacientes que permanecen en tratamiento.

Ensayo de brazo único de fase 2 (CA209063)

El ensayo CA209063 fue un ensayo de un solo brazo, abierto, realizado en 117 pacientes con CPNM de histología escamosa, localmente avanzado o metastásico después de dos o más líneas de tratamiento; aunque se aplicaron criterios de inclusión similares a los del ensayo CA209017. Nivolumab 3 mg/kg demostró una tasa de respuesta global de 14,5% (IC 95%: 8,7; 22,2%), una mediana de SG de 8,21 meses (IC 95%: 6,05; 10,9) y una mediana de SLP de 1,87 meses (IC 95%:
1,77; 3,15). La SLP se midió por RECIST, versión 1.1. La tasa estimada de supervivencia a 1 año fue
41%.

CPNM de histología no escamosa

Ensayo de fase 3 aleatorizado frente a docetaxel (CA209057)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg para el tratamiento del CPNM de histología no escamosa avanzado o metastásico se evaluaron en un ensayo fase 3, aleatorizado y abierto (CA209057). El ensayo incluyó pacientes (con 18 años o mayores) que habían experimentado una progresión de la enfermedad durante o después de un tratamiento de quimioterapia basado en un doblete de platino, que podría estar incluido en el tratamiento de mantenimiento y que tuvieran un estado funcional ECOG de 0 ó 1. Se permitió una línea adicional de tratamiento con ITK para los pacientes con mutación conocida de EGFR o translocación de ALK. Los pacientes se incluyeron con independencia de la expresión de PD-L1 en el tumor. Los pacientes con enfermedad autoinmune activa, enfermedad pulmonar intersticial sintomática, o metástasis cerebrales activas se excluyeron de este ensayo. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas fueron elegibles si neurológicamente habían recuperado su valor basal como mínimo 2 semanas antes del reclutamiento, y si habían terminado el tratamiento con corticosteroides o si recibían tratamiento con una dosis estable o en pauta descendente a una dosis equivalente a < 10 mg diarios de prednisona.
Un total de 582 pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab 3 mg/kg administrado de forma intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (n = 292) o docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas
(n = 290). El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fue tolerado. Las evaluaciones del tumor se realizaron según los criterios RECIST.versión 1.1. La variable primaria de eficacia fue la SG. Las variables secundarias de eficacia evaluadas por el investigador fueron la TRO y la SLP. Se realizaron análisis adicionales de subgrupos preespecificados
para evaluar la eficacia de la expresión de PD-L1 en el tumor a niveles predefinidos de 1%, 5% y
10%. La evaluación de acuerdo a intervalos discretos de expresión de PD-L1 no fueron incluidos en los análisis preespecificados debido al pequeño tamaño de la muestra dentro de los intervalos.
Antes del ensayo y antes de la aleatorización, se recogieron muestras de forma sistemática de tejido tumoral con el fin de realizar análisis de eficacia planificados con anterioridad según la expresión de PD-L1 en el tumor. La expresión de PD-L1 en el tumor se midió usando el test
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
La mediana de edad fue 62 años (rango: 21 a 85) con un 34% ?65 años y un 7% ?75 años. La mayoría de los pacientes fueron de raza blanca (92%) y varones (55%). El nivel basal del estado funcional ECOG fue 0 (31%) o 1 (69%). Setenta y nueve por ciento de los pacientes eran exfumadores/fumadores.
Las curvas de Kaplan-Meier para la SG se muestran en la Figura 9.

Figura 9: Curvas de Kaplan-Meier de SG (CA209057)

Supervivencia global (meses) Número de Sujetos en Riesgo
Nivolumab 3 mg/kg
292 232 194 169 146 123 62 32 9 0
Docetaxel
290 244 194 150 111 88 34 10 5 0
?????? Nivolumab 3 mg/kg (eventos: 190/292); mediana e IC 95%: 12,19 (9,66; 14,98)
- - -?- - - Docetaxel (eventos: 223/290); mediana e IC 95%: 9,36 (8,05; 10,68)
El ensayo demostró aumento estadísticamente significativo en la SG en los pacientes aleatorizados en el brazo de nivolumab comparado con el de docetaxel en el análisis intermedio preespecificado cuando se observaron 413 eventos (93% de los eventos planificados para el análisis final).
Los resultados de eficacia se muestan en la Tabla 14.

Tabla 14: Resultados de eficacia (CA209057)
nivolumab

(n = 292)
docetaxel
(n = 290)

Análisis intermedio preespecificado

Supervivencia global

Análisis intermedio preespecificado Seguimiento mínimo:

13,2 meses

Eventos 190 (65,1%) 223 (76,9%) Hazard ratioa 0,73

(IC 95,92%) (0,59; 0,89)

valor-pb 0,0015

Mediana (IC 95%) meses 12,19 (9,66; 14,98) 9,36 (8,05; 10,68) Tasa (IC 95%) a los 12 meses 50,5 (44,6; 56,1) 39,0 (33,3; 44,6)

Respuesta objetiva confirmada 56 (19,2%) 36 (12,4%) (IC 95%) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8) Odds ratio (IC 95%) 1,68 (1,07; 2,64)

valor-p 0,0246

Respuesta completa (RC) 4 (1,4%) 1 (0,3%) Respuesta parcial (RP) 52 (17,8%) 35 (12,1%) Enfermedad estable (EE) 74 (25,3%) 122 (42,1%)

Mediana de la duración de la respuesta

Meses (rango) 17,15 (1,8-22,6+) 5,55 (1,2+-15,2+)

Mediana del tiempo de la respuesta

Meses (rango) 2,10 (1,2-8,6) 2,61 (1,4-6,3)

Supervivencia libre de progresión

Eventos 234 (80,1%) 245 (84,5%) Hazard ratio 0,92

IC 95% (0,77; 1,11)

valor-p 0,3932

Mediana (IC 95%) (meses) 2,33 (2,17; 3,32) 4,21 (3,45; 4,86) Tasa (IC 95%) a los 12 meses 18,5 (14,1; 23,4) 8,1 (5,1; 12,0)

Análisis actualizado

Seguimiento mínimo: 24,2 meses

Supervivencia Globalc

Eventos 228 (78,1%) 247 (85,1%) Hazard ratioa 0,75

(IC 95%) (0,63; 0,91)

Tasa (IC 95%) a 24 meses 28,7 (23,6; 34,0) 15,8 (11,9; 20,3)

Respuesta objetiva confirmada

19,2%

12,4%

(IC 95%)

(14,8; 24,2)

(8,8;16,8)

Mediana de la duración de la respuesta

Meses (rango) 17,2 (1,8-33,7+) 5,6 (1,2+-16,8)

Supervivencia libre de progresión

Tasa (IC 95%) a 24 meses 11,9 (8,3; 16,2) 1,0 (0,2; 3,3)

a Derivado de un modelo de riesgo proporcional estratificado.

b Valor-p se obtiene a partir de una prueba de log-rank estratificada por tratamiento de mantenimiento previo y la línea del tratamiento; el correspondiente nivel O'Brien-Fleming de significación que limita la eficacia es 0,0408.

c Dieciseis pacientes (6%) aleatorizados al brazo de docetaxel cruzaron en cualquier momento para recibir tratamiento con nivolumab

“+” Indica una observación censurada.
Se midió la expresión cuantificable de PD-L1 en el tumor en el 79% de los pacientes del grupo de nivolumab y en el 77% de los pacientes del grupo de docetaxel. Los niveles de la expresión de PD-L1 en el tumor fueron equilibrados entre los dos grupos de tratamiento (nivolumab vs. docetaxel) en cada nivel de expresión de PD-L1 tumoral predefinido, en ≥1% (53% vs. 55%), ≥5% (41% vs. 38%) o
≥10% (37% vs. 35%).
Los pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor según todos los niveles de expresión predefinidos en el grupo de nivolumab demostraron una mayor probabilidad de aumento de la supervivencia en comparación con docetaxel, mientras que la supervivencia fue similar a la de docetaxel en pacientes con baja o ninguna expresión de PD-L1 en el tumor. Respecto a la TRO, el aumento de la expresión de PD-L1 se asoció con una mayor TRO. En compración con la población general, la mediana de la duración de la respuesta fue superior con nivolumab vs. docetaxel en pacientes sin expresión de
PD-L1 (18,3 meses vs. 5,6 meses) y en pacientes con expresión de PD-L1 (16,0 meses vs. 5,6 meses).
La Tabla 15 resume los resultados de TRO y SG según la expresión de PD-L1 en el tumor.

Tabla 15: TRO y SG según la expresión de PD-L1 en el tumor (CA209057)

Expresión de PD-L1 nivolumab docetaxel

TRO según la expresión de PD-L1 en el tumor

Seguimiento mínimo: 13,2 meses

<1% 10/108 (9,3%)

IC 95%: 4,5; 16,4

≥1% 38/123 (30,9%)

IC 95%: 22,9; 39,9

≥1% a <10%a 6/37 (16,2%)

IC 95%: 6,2; 32,0

≥10% a <50%a 5/20 (25,0%)

IC 95%: 8,7; 49,1

≥50%a 27/66 (40,9%)

IC 95%: 29,0; 53,7

15/101 (14,9%)

IC 95%: 8,6; 23,3

15/123 (12,2%)

IC 95%: 7,0; 19,3

5/ 44 (11,4%)

IC 95%: 3,8; 24,6

7/33 (21,2%)

IC 95%: 9,0; 38,9

3/46 (6,5%)

IC 95%: 1,4; 17,9

Odds Ratio (IC 95%)

0,59 (0,22; 1,48)

3,22 (1,60; 6,71)

1,51 (0,35; 6,85)

1,24 (0,26; 5,48)

9,92 (2,68; 54,09)

SG según la expresión de PD-L1 en el tumor

Seguimiento mínimo: 13,2 meses

Número de eventos (número de pacientes)

Hazard Ratio no estratificado (IC 95%)

<1%

77 (108) 75 (101)

0,90 (0,66; 1,24)

≥1%

68 (123) 93 (123)

0,59 (0,43; 0,82)

≥1% a <10%a

27 (37) 30 (44)

1,33 (0,79; 2,24)

≥10% a <50%a

11 (20) 26 (33)

0,61 (0,30; 1,23)

≥50%a

30 (66) 37 (46)

0,32 (0,20; 0,53)

Análisis actualizado

Seguimiento mínimo: 24,2 meses

<1%

91 (108)

86 (101)

0,91 (0,67; 1,22)

≥1%

87 (123)

103 (123)

0,62 (0,47; 0,83)


a Los resultados del análisis post-hoc deben ser interpretados con precaución debido al pequeño tamaño de la

muestra de los subgrupos y a que en el momento del análisis, el test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx no estaba validado analíticamente para los niveles de expresión del 10% o 50%

Una mayor proporción de pacientes fallecieron dentro de los 3 primeros meses en el brazo de nivolumab (59/292; 20,2%) en comparación con el grupo de docetaxel (44/290; 15,2%). Los resultados de un análisis multivariante indicaron que los pacientes tratados con nivolumab con características de peor pronóstico y/o enfermedad agresiva cuando se combinó con baja (p. ej. < 50%) o ninguna expresión de PD-L1 en el tumor pueden estar en mayor riesgo de muerte dentro de los primeros 3 meses de tratamiento.
En los análisis de subgrupos, no se muestra beneficio en la supervivencia en comparación con docetaxel para los pacientes que nunca habían sido fumadores o cuyos tumores aportaban mutaciones activadoras del EGFR; sin embargo, debido al pequeño número de pacientes, no se pueden extraer conclusiones definitivas de estos datos.
Carcinoma de Células Renales

Ensayo de fase 3 aleatorizado de nivolumab en monoterapia frente a everolimus (CA209025) La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg para el tratamiento del CCR avanzado con componente de células claras se evaluaron en un ensayo de Fase 3, aleatorizado, y abierto (CA209025). El ensayo incluyó pacientes (con 18 años o mayores) que habían experimentado una progresión de la enfermedad durante o después de 1 ó 2 regímenes de tratamiento antiangiogénico y

no más de 3 tratamientos sistémicos previos. Los pacientes tenían que tener una puntuación de ?70% del Karnofsky Performance Score (KPS). Este ensayo incluyó pacientes independientemente de la expresion de PD-L1 en el tumor. Pacientes con antecedentes o presencia de metástasis cerebrales, tratados previamente con un inhibidor de la diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR, por sus siglas en inglés, mammalian Target of Rapamycin), cualquier enfermedad autoinmune activa, o condición médica que requiriera tratamiento sistémico de inmunosupresión fueron excluidos del ensayo.
Un total de 821 pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab (n = 410) administrado por vía intravenosa durante 60 minutos con una concentración de 3 mg/kg cada 2 semanas o everolimus
(n = 411) 10 mg al día, administrado por vía oral. El tratamiento continuó mientras se observó
beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fuera tolerado. Las primeras evaluaciones del tumor se realizaron 8 semanas después de la aleatorización y se siguieron efectuando cada 8 semanas durante el el primer año, y después cada 12 semanas hasta alcanzar progresión o suspensión del tratamiento, lo que ocurriera más tarde. Las evaluaciones del tumor se continuaron después de la suspensión de tratamiento en pacientes que lo habían suspendido por razones que no fueran progresión. El tratamiento más allá de la progresión, establecida por el investigador según criterios RECIST,
versión 1.1, se permitió si el paciente presentaba beneficio clínico y toleraba el medicamento del
ensayo según lo determinado por el investigador. La variable principal de eficacia fue la SG y las variables secundarias de eficacia evaluadas por el investigador fueron TRO y SLP.
Las características basales fueron generalmente similares para ambos grupos. La mediana de edad fue
62 años (rango: 18-88) con 40% ≥65 años y 9% ≥75 años. La mayoría de los pacientes eran varones (75%) y de raza blanca (88%), estaban representados todos los grupos de riesgo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), y el 34% y 66% de los pacientes tenían puntuación del estado funcional basal de KPS de 70 a 80% y de 90 a 100%, respectivamente. La mayoría de los pacientes (72%) fueron tratados después de un régímen de tratamiento antiangiogénico. La mediana de duración de tiempo desde el diagnóstico inicial hasta la aleatorización fue de 2,6 años en ambos grupos, el de nivolumab y el de everolimus. La mediana de duración de tratamiento fue de 5.5 meses
(rango: 0-29,6+ meses) en pacientes tratados con nivolumab y fue de 3,7 meses
(rango: 6 días-25,7+ meses) en pacientes tratados con everolimus.
El tratamiento con Nivolumab se continuó después de la progresión en un 44% de los pacientes. Las curvas Kaplan-Meier para la SG se muestran en la Figura 10.
Figura 10: Curvas de Kaplan-Meier de SG (CA209025)

Número de Sujetos en Riesgo
Nivolumab
Supervivencia Global (meses)
410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0
Everolimus

411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0
Nivolumab 3 mg/kg (eventos: 183/410), mediana e IC 95%: 25,00 (21,75; N.A.) Everolimus 10 mg (eventos: 215/411), mediana e IC 95%: 19,55 (17,64; 23,06)
El ensayo demostró mejora estadísticamente significativa en la SG en los pacientes aleatorizados en el brazo de nivolumab comparado con el de everolimus en el análisis intermedio preespecificado cuando se observaron 398 eventos (70% de los eventos planificados para el análisis final) (Tabla 16 y
Figura 10). Se observó beneficio en la SG independientemente del nivel de expresión de PD-L1 en el tumor.
Los resultados de eficacia se muestan en la Tabla 16.


Tabla 16: Resultados de eficacia (CA209025) nivolumab (n = 410)

everolimus

(n = 411)

Supervivencia global

Eventos 183 (45%) 215 (52%) Hazard ratio 0,73

IC 98,52% (0,57; 0,93)

valor-p 0,0018

Mediana (IC 95%)

25,0 (21,7; NE)

19,6 (17,6; 23,1)

Tasa (IC 95%)

A los 6 meses

89,2 (85,7, 91,8)

81,2 (77,0; 84,7)

A los 12 meses

76,0 (71,5; 79,9)

66,7 (61,8; 71,0)

Respuesta objetiva

103 (25,1%)

22 (5,4%)

(IC 95%)

Odds ratio (IC 95%)

(21,0; 29,6)

5,98 (3,68; 9,72)

(3,4; 8,0)

valor-p

< 0,0001

Respuesta completa (RC)

4

(1,0%)

2

(0,5%)

Respuesta parcial (RP)

99

(24,1%)

20

(4,9%)

Enfermedad estable (EE)

141

(34,4%)

227

(55,2%)

Mediana de la duración de la respuesta

Meses (rango) 11,99 (0,0-27,6+) 11,99 (0,0+-22,2+)

Mediana del tiempo hasta respuesta

Meses (rango) 3,5 (1,4-24,8) 3,7 (1,5-11,2)

Supervivencia libre de progresión

Eventos 318 (77,6%) 322 (78,3%)

Hazard ratio 0,88

IC 95% (0,75; 1,03)

valor-p 0,1135

Mediana (IC 95%) 4,6 (3,71; 5,39) 4,4 (3,71; 5,52) “+” indica una observación censurada.

NE = no estimable

La mediana de tiempo hasta la aparición de respuesta objetiva fue de 3,5 meses
(rango: 1,4-24,8 meses) tras empezar un tratamiento de nivolumab. Cuarenta y nueve (47,6%) de los pacientes que respondieron se mantenían en respuesta en el momento del análisis del ensayo con un rango de duración de entre 0,0 y 27,6+ meses.
La supervivencia global podría estar acompañada de una mejora en el tiempo de los síntomas relacionados con la enfermedad y la calidad de vida no específica de la enfermedad tal y como se evaluó usando las escalas validadas de la Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) y el EuroQoL EQ-5D. Aparentemente, la mejoría significativa de los síntomas (MID = 2 puntos de cambio en la puntuación FKSI-DRS; p<0,001) y el tiempo hasta dicha mejoría (HR = 1,66 (1,33; 2,08), p<0,001) fueron significativamente mejores para los pacientes en el brazo de nivolumab. Aunque ambos brazos del ensayo recibieron terapia activa, los datos de calidad de vida se deben interpretar en el contexto de un ensayo abierto y por tanto se deben tomar con precaución.

Ensayo de fase 3b/4 de seguridad (CA209374)

En el ensayo CA209374, un ensayo abierto de fase 3b/4 de seguridad de nivolumab en monoterapia (240 mg cada 2 semanas) para el tratamiento de pacientes con CCR avanzado o metastásico (n = 142), que incluye 44 pacientes con histología de células no claras, se dispone de datos adicionales de seguridad y eficacia descriptiva.
En sujetos con histología de células no claras, con un seguimiento mínimo de aproximadamente
16,7 meses, la TRO y la mediana de la duración de la respuesta fueron 13,6% y 10,2 meses, respectivamente. Se observó actividad clínica con independencia del estado de expresión de PD-L1 en el tumor.

Ensayo de fase 3 aleatorizado de nivolumab en combinación con ipilimumab frente a sunitinib

(CA209214)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg para el tratamiento del CCR avanzado/metastásico se evaluó en un ensayo de fase 3, aleatorizado y abierto (CA209214). El estudio incluyó pacientes (18 años o mayores) con carcinoma de células renales con un componente de células claras avanzado o metastásico, no tratado previamente. La población evaluada para la eficacia primaria incluyó pacientes de riesgo intermedio/alto con al menos 1 o más de
6 factores de riesgo pronósticos de acuerdo al criterio del consorcio internacional sobre bases de datos del carcinoma de células renales metastásico (IMDC, por sus siglas en inglés) (menos de un año desde el momento del diagnóstico inicial de carcinoma de células renales hasta la aleatorización, puntuación de <80% del Karnofsky Performance Score (KPS), hemoglobina menor del límite inferior normal, calcio corregido mayor de 10 mg/dl, recuento de plaquetas mayor del límite superior normal y
recuento absoluto de neutrófilos mayor del límite superior normal). Este ensayo incluyó pacientes con independencia de su expresión de PD-L1 en el tumor. Se excluyeron del estudio los pacientes con puntuación Karnofsky de <70% y pacientes con algún antecedente o presencia de metástasis cerebrales, enfermedad autoinmune activa, o condiciones médicas que requirieran tratamiento sistémico de inmunosupresión. Los pacientes se estratificaron por la puntuación pronóstica IMDC y la región.
Se aleatorizaron en el ensayo un total de 1.096 pacientes, de los cuales 847 pacientes tenían CCR de riesgo intermedio/alto y recibieron nivolumab 3 mg/kg (n = 425) administrado por vía intravenosa durante 60 minutos en combinación con ipilimumab 1 mg/kg administrado por vía intravenosa durante
30 minutos cada 3 semanas durante 4 dosis seguido de nivolumab 3 mg/kg en monoterapia cada
2 semanas, o sunitinib (n = 422) 50 mg al día por vía oral durante un periodo de 4 semanas seguido de un periodo de 2 semanas de descanso cada ciclo. El tratamiento continuó mientras se observara beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fuera tolerado. Las primeras evaluaciones del tumor se realizaron 12 semanas después de la aleatorización y continuaron cada 6 semanas durante el primer año, y después cada 12 semanas hasta progresión o suspensión del tratamiento, lo que ocurriera más tarde. El tratamiento más allá de la progresión, establecida por el investigador según criterios RECIST, versión 1.1, se permitió si el paciente presentaba beneficio clínico y toleraba el medicamento del ensayo según lo determinado por el investigador. Las medidas principales de los resultados de eficacia fueron SG, TRO y SLP determinadas por un comité de revisión central independiente y ciego (BICR, por sus siglas en inglés) en pacientes de riesgo intermedio/alto.
En general, las características basales estaban equilibradas entre los dos grupos. La mediana de edad era de 61 años (rango: 21-85) con 38% ≥ 65 años y 8% ≥ 75 años. La mayoría de los pacientes eran hombres (73%) y blancos (87%), y el 31% y 69% de los pacientes tenían un KPS basal de 70 a 80% y de 90 a 100%, respectivamente. La mediana de la duración del tiempo entre el diagnóstico inicial y la aleatorización fue de 0,4 años tanto en el grupo de nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg como en el de sunitinib. La mediana de la duración del tratamiento fue de
7,9 meses (rango: 1 día - 21,4+ meses) en los pacientes tratados con nivolumab en combinación con
ipilimumab y de 7,8 meses (rango: 1 día - 20,2+ meses) en los pacientes tratados con sunitinib. El tratamiento con nivolumab en combinación con ipilimumab continuó más allá de la progresión en el
29% de los pacientes.
Las curvas de Kaplan-Meier para SG (con un seguimiento mínimo de 24 meses) en pacientes de riesgo intermedio/alto se muestran en la Figura 11.
Figura 11: Curvas de Kaplan-Meier para SG en pacientes de riesgo intermedio/alto
(CA209214)

Número de Sujetos en Riesgo
Nivolumab + Ipilimumab
Supervivencia Global (meses)
425 399 372 348 332 317 306 282 257 201 102 33 4 0
Sunitinib

422 387 352 316 288 253 233 216 196 147 87 36 3 0
Nivolumab + ipilimumab (eventos: 166/425), mediana e IC del 95,0%: NA (32,49; NA) Sunitinib (eventos: 209/422), mediana e IC del 95,0%: 26,97 (22,08; 34,83)
En los pacientes de riesgo intermedio/alto, se observó beneficio en SG en el grupo de nivolumab en combinación con ipilimumab frente a sunitinib con independencia de la expresión de PD-L1 en el tumor. La mediana de SG para los pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 1% en el tumor no se alcanzó con nivolumab en combinación con ipilimumab, y fue de 19,61 meses en el grupo de sunitinib
(HR = 0,52; IC del 95%: 0,34; 0,78). Para los pacientes con expresión de PD-L1 < 1% en el tumor, la mediana de SG fue de 34,7 meses con nivolumab en combinación con ipilimumab, y de 32,2 meses en el grupo de sunitinib (HR = 0,70; IC del 95%: 0,54; 0,92).
En el ensayo CA209214 también se aleatorizaron 249 pacientes de riesgo favorable de acuerdo a los criterios IMDC a nivolumab en combinación con ipilimumab (n = 125) o a sunitinib (n = 124). Estos pacientes no fueron evaluados como parte de la población para la eficacia primaria. La SG en los pacientes de riesgo favorable que recibieron nivolumab en combinación con ipilimumab comparado con sunitinib tuvo un hazard ratio de 1,13 (IC del 95%: 0,64; 1,99; p = 0,6710).
No hay datos sobre el uso de nivolumab en combinación con ipilimumab en pacientes con histología sólo de células no claras en primera línea de CCR.
Los resultados de eficacia para los pacientes de riesgo intermedio/alto del análisis primario
(seguimiento mínimo de 17,5 meses) se muestran en la Tabla 17.

Tabla 17: Resultados de eficacia en pacientes de riesgo intermedio/alto (CA209214)

Supervivencia global

nivolumab + ipilimumab

(n = 425)

sunitinib

(n = 422)

Eventos 140 (33%) 188 (45%) Hazard ratioa 0,63

IC 99,8% (0,44; 0,89)

valor-pb, c < 0,0001

Mediana (IC 95%)

NE (28,2; NE)

25,9 (22,1; NE)

Tasa (IC 95%)

A los 6 meses

89,5 (86,1; 92,1)

86,2 (82,4; 89,1)

A los 12 meses

80,1 (75,9; 83,6)

72,1 (67,4; 76,2)

Supervivencia libre de

progresión

Eventos 228 (53,6%) 228 (54,0%) Hazard ratioa 0,82

IC 99,1% (0,64; 1,05)

valor-pb,h 0,0331

Mediana (IC 95%) 11,6 (8,71; 15,51) 8,4 (7,03; 10,81)

Respuesta objetiva confirmada

(BICR)

177 (41,6%) 112 (26,5%)

(IC 95%) (36,9; 46,5) (22,4; 31,0) Diferencia en TRO (IC 95%)d 16,0 (9,8; 22,2)

valor-pe,f < 0,0001

Respuesta completa (RC)

40 (9,4%)

5 (1,2%)

Respuesta parcial (RP)

137 (32,2%)

107 (25,4%)

Enfermedad estable (EE)

133 (31,3%)

188 (44,5%)

Mediana de la duración de la respuestag

Meses (rango) NE (1,4+-25,5+) 18,17 (1,3+-23,6+)

Mediana del tiempo hasta la respuesta

Meses (rango) 2,8 (0,9-11,3) 3,0 (0,6-15,0)

a Basado en un modelo de riesgo proporcional estratificado.

b Basado en una prueba de rangos logarítmicos estratificada.

c El valor-p se compara con un alfa de 0,002 para conseguir significación estadística.

d Diferencia ajustada por estrato.

e Basado en el método DerSimonian-Laird estratificado.

f El valor-p se compara con un alfa de 0,001 para conseguir significación estadística.

g Calculada utilizando el método de de Kaplan-Meier.

h El valor-p se compara con un alfa de 0,009 para conseguir significación estadística. “+” indica una observación censurada.

NE = no estimable

Se realizó un análisis actualizado de SG cuando todos los pacientes tenían un seguimiento mínimo de
24 meses (ver Figura 11). En el momento de este análisis, el hazard ratio fue 0,66 (IC del 99,8% 0,48-
0,91) con 166/425 eventos en el grupo de la combinación y 209/422 eventos en el grupo de sunitinib. A los 18 meses, la tasa de SG fue 74,3 (IC del 95% 69,8-78,2) para nivolumab en combinación con ipilimumab y 59,9 (IC del 95% 54,9-64,5) para sunitinib. A los 24 meses, la tasa de SG fue 66,5
(IC del 95% 61,8-70,9) para nivolumab en combinación con ipilimumab y 52,9 (IC del 95% 47,9-
57,7) para sunitinib.
Los pacientes ≥ 75 años representaron el 8% de todos los pacientes de riesgo intermedio/alto en el ensayo CA209214, y la combinación de nivolumab con ipilimumab mostró un efecto numéricamente menor sobre la SG (HR 0,97, IC del 95%: 0,48; 1,95) en este subgrupo frente a la población general. Debido al pequeño tamaño de este subgrupo, no se pueden extraer conclusiones definitivas de estos datos.
Linfoma de Hodgkin clásico
La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg como agente único para el tratamiento de LHc en recaída o refractario después de TAPH se evaluó en dos ensayos multicéntricos, abiertos, de brazo único (CA209205 y CA209039).
CA209205 es un ensayo Fase 2 en marcha, abierto, multi-cohorte, de brazo único de nivolumab en LHc. Incluyó 243 pacientes que habían recibido TAPH; la Cohorte A incluyó 63 pacientes (26%) que no habían recibido tratamiento previo con brentuximab vedotina; la cohorte B incluyó 80 pacientes (33%) que habían recibido brentuximab vedotina después de TAPH; y la Cohorte C incluyó
100 pacientes (41%) que habían recibido brentuximab vedotina antes y/o después de TAPH, de los cuales 33 pacientes (14%) recibieron brentuximab vedotina antes de TAPH. Todos los pacientes recibieron nivolumab 3 mg/kg en monoterapia por vía intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas. La primera evaluación del tumor se realizó 9 semanas después de empezar el tratamiento y continuó a partir de entonces hasta progresión de la enfermedad o suspensión del tratamiento. La medida de la variable primaria de eficacia fue la TRO evaluada por un IRRC. Las medidas adicionales de eficacia incluyeron duración de la respuesta, Supervivencia libre de progresión y Supervivencia Global.
CA209039 es un ensayo Fase 1b, abierto, multicéntrico, de escalada de dosis y dosis múltiple de nivolumab en neoplasias hematológicas en recaída o refractarias, que incluyó 23 pacientes con LHc tratados con nivolumab 3 mg/kg en monoterapia; entre ellos, 15 pacientes habían recibido tratamiento con brentuximab vedotina previamente como terapia de rescate después de un TAPH, similar a la Cohorte B del ensayo CA209205. La primera evaluación del tumor se realizó 4 semanas después de empezar el tratamiento y continuó a partir de entonces hasta progresión de la enfermedad o suspensión del tratamiento. Las evaluaciones de eficacia incluyeron la evaluación de la TRO por el investigador, retrospectivamente evaluado por un IRRC, y la duración de la respuesta.
Se han integrado los datos de los 80 pacientes de la Cohorte B del ensayo CA209205 y de los
15 pacientes del ensayo CA209039 que recibieron tratamiento con brentuximab vedotina después de
un TAPH. También se presentan los datos de 100 pacientes de la Cohorte C del ensayo CA209205 que recibieron brentuximab antes y/o después de TAPH. Las características basales fueron similares en los dos ensayos y cohortes (ver Tabla 18 a continuación).

Tabla 18: Características basales de los pacientes de las Cohortes B y C del CA209205 y del ensayo CA209039

a 18/80 (22,5%) de los pacientes en la Cohorte B del ensayo CA209205 presentaron Síntomas-B en el momento basal.

b 25/100 (25%) de los pacientes en la Cohorte C del ensayo CA209205 presentaron Síntomas-B en el momento

basal.

La eficacia de ambos ensayos se evaluó por el mismo IRRC. Los resultados se muestran en la
Tabla 19.

Tabla 19: Resultados de eficacia en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico en recaída/refractario

Número (n)/ Seguimiento mínimo (meses)

CA209205 Cohorte Ba y

CA209039

(n = 95/12,0)

CA209205 Cohorte Ba

(n = 80/12,0)

CA209039

(n = 15/12,0)

Tasa de Respuesta Objetiva; n (%); (IC 95%)

63 (66%); (56, 76) 54 (68%); (56, 78) 9 (60%); (32, 84)

Remisión Completa (RC); n (%); (IC 95%) 6 (6%); (2, 13) 6 (8%); (3, 16) 0 (0%); (0, 22) Remisión Parcial (RP); n (%); (IC 95%) 57 (60%); (49, 70) 48 (60%); (48, 71) 9 (60%); (32, 84) Enfermedad estable, n (%) 22 (23) 17 (21) 5 (33) Duración de la respuesta (meses)b

Mediana (IC 95%) Rango

Mediana del tiempo hasta respuesta

13,1 (9,5; NE)

0,0+-23,1+

13,1 (8,7; NE)

0,0+-14,2+

12,0 (1,8; NE)

1,8-23,1+

Meses (rango) 2,0 (0,7-11,1) 2,1 (1,6-11,1) 0,8 (0,7-4,1)

Mediana de la duración del seguimiento

Meses (rango) 15,8 (1,9-27,6) 15,4 (1,9-18,5) 21,9 (11,2-27,6)

Supervivencia Libre de Progresión

Tasa (IC 95%) a los 12 meses 57 (45; 68) 55 (41; 66) 69 (37; 88)


“+” representa una observación censurada.

a El seguimiento estaba en marcha en el momento de la presentación de los datos

b Datos inestables debido a la limitación de la duración de la respuesta de la Cohorte B a causa de la censura. NE = no-estimado

En la Tabla 20 se presentan datos de mayor duración de seguimiento para la cohorte B (mínimo
20,5 meses) y datos de eficacia para la Cohorte C del ensayo CA209205.


Tabla 20: Resultados de eficacia actualizados en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractarios de mayor duración de seguimiento del ensayo CA209205

Número (n)/ seguimiento mínimo (meses)

CA209205 Cohorte Ba

(n = 80/20,5)

CA209205 Cohorte Ca

(n = 100/13,7)b

Respuesta Objetiva, n (%); (95% IC)

54 (68%); (56, 78)

73 (73%); (63, 81)

Remisión completa (RC), n (%); (95% IC)

10 (13%); (6, 22)

12 (12%); (6, 20)

Remisión parcial (RP), n (%); (95% IC)

44 (55%); (44, 66)

61 (61%); (51, 71)

Enfermedad estable, n (%)

17 (21)

15 (15%)

Duración de la respuesta en todos los respondedores (meses)c

Mediana (95% IC)

15,9 (7,8, 20,3)

14,5 (9,5, 16,6)

Rango

0,0+-21,0+

(0,0+-16,8+)

Duración de la respuesta en RC (meses)

Mediana (95% IC)

20,3 (3,8, NE)

14,5 (8,2, NE)

Rango

1,6+-21,0+

(0,0+-16,5+)

Duración de la repuesta en RP (meses)

Mediana (95% IC)

10,6 (6,8, 18,0)

13,2 (9,4, 16,6)

Rango

0,0+-20,7+

(0,0+-16,8+)

Mediana del tiempo hasta respuesta

Meses (rango) 2,2 (1,6-9,1) 2,1 (0,8, 8,6)

Mediana de duración del seguimiento

Meses (rango) 22,7 (1,9-27,2) 16,2 (1,4, 20,4)

Supervivencia libre de progresión

Tasa (95% IC) a 12 meses

51 (38, 62)

49 (37, 60)

Tasa (95% IC) a 18 meses

47 (35, 59)

Supervivencia global

Mediana

No alcanzada

No alcanzada

Tasa (95% IC) a 12 meses

95 (87, 98)

90 (82, 94)

Tasa (95% IC) a 18 meses

91 (82, 96)


“+” representa una observación censurada.

a El seguimiento estaba en marcha en el momento de la presentación de los datos

b Los pacientes de la Cohorte C (n = 33) que habían recibido brentuximab vedotina antes del TAPH presentaron una Tasa de Respuesta Objetiva del 70% (95% IC: 51, 84), RC del 15% (95% IC: 5, 32), RP del 55% (95% IC: 36, 72). La mediana de duración de la respuesta fue de 13,2 meses (95% IC: 82, NE)

c Determinada para los sujetos con RC o RP

NE = no estimado

El 22% (53/243) de los pacientes del ensayo CA209205 presentaban síntomas-B al inicio. El tratamiento con nivolumab dio lugar a una rápida resolución de los síntomas-B en el 88,7% (47/53) de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta la resolución de 1,9 meses.
En un análisis post-hoc de los 80 pacientes de la Cohorte B del ensayo CA209205, se encontró que 37 no habían tenido respuesta al tratamiento previo con brentuximab vedotina. Entre estos 37 pacientes,
el tratamiento con nivolumab obtuvo una TRO de 59,5% (22/37). La mediana de la duración de la respuesta es 13,14 meses (13,14; N.A.) para los 22 respondedores a nivolumab que no habían logrado alcanzar respuesta previa al tratamiento con brentuximab vedotina.

Cáncer de Células Escamosas de Cabeza y Cuello

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg en monoterapia para el tratamiento del CCECC metastásico o recurrente se evaluó en un ensayo abierto de fase 3 y aleatorizado (CA209141). El ensayo incluyó pacientes (18 años de edad o mayores), con CCECC recurrente o metastásico histológicamente confirmado (cavidad oral, faringe, laringe), de estadio III/IV y que no eran
candidatos a tratamiento local con intención curativa (cirugía o radioterapia con o sin quimioterapia) y
que habían experimentado progresión de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses tras recibir una pauta de tratamiento basado en platino y tuvieron un estado funcional, ECOG, de 0 ó 1. La pauta de tratamiento previo basado en platino, se pudo administrar en adyuvancia, neoadyuvancia, en el tumor primario, recurrente o metastásico. Los pacientes se reclutaron de forma independiente de la expresión de PD-L1 en el tumor o de la expresión del virus del papiloma humano (VPH). Se excluyeron del ensayo, los pacientes con enfermedad autoinmune activa, condiciones médicas que requieran inmunosupresión, carcinoma recurrente o metastásico de nasofaringe, carcinoma de células escamosas con tumor primario de origen desconocido, de glándulas salivares o de histologías no escamosas (p.ej, melanoma de mucosas), o con metástasis cerebrales activas o leptomeníngeas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas fueron elegibles si neurológicamente habían vuelto al nivel basal, como mínimo 2 semanas antes del reclutamiento y o habían abandonado el tratamiento con corticosteroides, o habían estabilizado o disminuido su dosis a < 10 mg diarios de prednisona o equivalente.
Un total de 361 pacientes fueron aleatorizados para recibir o nivolumab 3 mg/kg (n = 240) administrados por vía intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas o el tratamiento de elección del investigador cetuximab (n = 15), 400 mg/m2 dosis de carga seguido por 250 mg/m2 semanales o metotrexato (n = 52) 40 a 60 mg/m2 semanales, o docetaxel (n = 54) 30 a 40 mg/m2 semanales. Los pacientes se estratificaron en función de si habían recibido o no cetuximab. El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que no se toleró el tratamiento. Las evaluaciones del tumor se realizaron de acuerdo a los criterios RECIST versión 1,1, 9 semanas después de la aleatorización y continuaron cada 6 semanas. Se permitió el tratamiento después de la evaluación inicial del investigador de acuerdo a los criterios RECIST versión 1,1 como progresión en pacientes que recibían nivolumab, si el paciente tenía beneficio clínico y se toleraba el medicamento del ensayo de acuerdo a la decisión del investigador. La variable principal de eficacia fue SG. Las variables secundarias de eficacia, fueron SLP y TRO evaluados por el investigador. Se realizaron análisis de subgrupos pre-especificados para evaluar la eficacia por expresión de PD-L1 en el tumor a niveles predefinidos de 1%, 5%, y 10%.
Se recogieron de forma sistemática muestras de tejido tumoral, antes del tratamiento para realizar los análisis de eficacia previamente planificados de acuerdo a la expresión de PD-L1 en el tumor. La expresión de PD-L1 en el tumor, se determinó utilizando el test de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Las características basales estaban en general equilibradas entre los dos grupos. La mediana de edad fue 60 años (rango: 28-83) con un 31% ? 65 años y un 5% ? 75 años, el 83% fueron varones y un 83% fueron blancos. El estado funcional ECOG en el nivel basal fue 0 (20%) o 1 (78%), un 77% eran fumadores y exfumadores, un 90% tenía enfermedad en el estadío IV, un 66% tenía dos o más
lesiones, el 45%, 34% y 20% recibieron 1, 2, o 3 o más líneas de tratamiento sistémico previas,
respectivamente, y un 25% eran VPH-16 positivos.
Con un seguimiento mínimo de 11,4 meses, el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG para los pacientes aleatorizados al grupo de nivolumab comparado con el grupo de tratamiento de elección del investigador. Las curvas Kaplan-Meier para SG se muestran en la Figura 12. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 21.
Figura 12: Curvas de Kaplan-Meier de SG (CA209141)

Supervivencia Global (Meses) Número de Sujetos en riesgo

Nivolumab
240 169 132 98 76 45 27 12 3
Elección del investigador
121 88 51 32 22 9 4 3 0

Nivolumab 3 mg/kg (eventos: 184/240), mediana e IC 95%: 7,72 (5,68; 8,77) Elección del investigador (eventos: 105/121), mediana e IC 95%: 5,06 (4,04; 6,24)

Tabla 21: Resultados de eficacia (CA209141)

Supervivencia Global

nivolumab

(n = 240)

investigator’s choice

(n = 121)

Eventos 184 (76,7%) 105 (86,8%) Hazard ratioa 0,71

(IC 95%) (0,55; 0,90)

p-valueb 0,0048

Mediana (IC 95%) (meses) 7,72 (5,68; 8,77) 5,06 (4,04; 6,24) Tasa (IC 95%) a 6 meses 56,5 (49,9; 62,5) 43,0 (34,0; 51,7) Tasa (IC 95%) a 12 meses 34,0 (28,0; 40,1) 19,7 (13,0; 27,3) Tasa (IC 95%) a 18 meses 21,5 (16,2; 27,4) 8,3 (3,6; 15,7)

Supervivencia libre de Progresión

Eventos 204 (85,0%) 104 (86,0%) Hazard ratio 0,87

IC 95% (0,69; 1,11)

p-value 0,2597

Mediana (IC 95%) (meses) 2,04 (1,91; 2,14) 2,33 (1,97; 3,12) Tasa (IC 95%) a 6 meses 21,0 (15,9; 26,6) 11,1 (5,9; 18,3) Tasa (IC 95%) a 12 meses 9,5 (6,0; 13,9) 2,5 (0,5; 7,8)

Respuesta objetiva confirmadac 32 (13,3%) 7 (5,8%)

(IC 95%)

Odds ratio (IC 95%)

(9,3; 18,3)

2,49 (1,07; 5,82)

(2,4; 11,6)

Respuesta completa (RC)

6 (2,5%)

1 (0,8%)

Respuesta parcial (RP)

26 (10,8%)

6 (5,0%)

Enfermedad estable (EE)

55 (22,9%)

43 (35,5%)

Mediana de tiempo hasta la respuesta

Meses (rango) 2,1 (1,8-7,4) 2,0 (1,9-4,6)

Mediana de la duración de la respuesta

Meses (rango) 9,7 (2,8-20,3+) 4,0 (1,5+-8,5+)

a Derivado de un modelo de riesgo proporcional estratificado.

b Valor-p se obtiene a partir de una prueba de rangos logarítmicos estratificada por cetuximab previo; el correspondiente nivel de significación O’Brien-Fleming que limita la eficacia es 0,0227.

c En el grupo de nivolumab hubo dos pacientes con RCs y siete pacientes con RPs que tenían una expresión tumoral de PD-L1 < 1%.

La expresión cuantificable de PD-L1 en el tumor se determinó en un 67% de pacientes en el grupo de nivolumab y 82% de pacientes en el grupo de elección del investigador. Los niveles de expresión de PD-L1 en el tumor estaban equilibrados entre los dos grupos de tratamiento (nivolumab vs. elección del investigador) a cada nivel de expresión predefinido de PD-L1 en el tumor de ≥ 1% (55% vs. 62%),
≥ 5% (34% vs. 43%), o ≥ 10% (27% vs. 34%).
Los pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor en todos los niveles de expresión predefinidos en el grupo de nivolumab demostraron una mayor probabilidad de mejorar la supervivencia, comparado con el grupo de elección del investigador. La magnitud del beneficio de SG fue consistente para los niveles de expresión de PD-L1 en el tumor de ≥ 1%, ≥ 5% o ≥ 10% (ver Tabla 22).

Tabla 22: SG por expresión de PD-L1 en el tumor (CA209141)

Expresión de PD-L1

Nivolumab Elección del investigador

SG por expresión de PD-L1 en el tumor

Número de eventos (número de pacientes)

Hazard Ratio no estratificado (IC 95%)

< 1%

56 (73) 32 (38)

0,83 (0,54; 1,29)

≥ 1%

66 (88) 55 (61)

0,53 (0,37; 0,77)

≥ 5%

39 (54) 40 (43)

0,51 (0,32; 0,80)

≥ 10%

30 (43) 31 (34)

0,57 (0,34; 0,95)


En un análisis exploratorio post-hoc utilizando un ensayo no validado, para determinar tanto la expresión de PD-L1 en las células tumorales y como la expresión de PD-L1 en las células inmunitarias asociadas al tumor (TAIC, por sus siglas en inglés) se analizaron en relación a la magnitud del efecto del tratamiento de nivolumab comparado con la elección del investigador. Este análisis demostró que no solo la expresión de PD-L1 en el tumor, sino también la expresión de PD-L1en las TAIC parecía estar asociada con el beneficio de nivolumab frente a la elección del investigador (ver Tabla 23). No se pueden sacar conclusiones definitivas de estos datos, debido al pequeño número de pacientes en los subgrupos, y a la naturaleza exploratoria del análisis.

Tabla 23: Eficacia por expresión de PD-L1 en el tumor y en las TAIC (CA209141)

Mediana SGa (meses)

Mediana SLPa (meses)

TRO (%)

HRb (IC 95%)

HRb (IC 95%)

(IC 95%)c

nivolumab

elección del investigador

nivolumab

elección del investigador

nivolumab

elección del investigador

PD-L1 ? 1%, PD-L1+ TAIC abundanted

(61 nivolumab,

47 elección del investigador

PD-L1 ? 1%,

PD-L1+ TAIC rarad

(27 nivolumab,

14 elección del investigador)

9,10 4,60 3,19 1,97 19,7 0

0,43 (0,28; 0,67) 0,48 (0,31; 0,75) (10,6; 31,8) (0; 7,5)

6,67 4,93 1,99 2,04 11,1 7,1

0,89 (0,44; 1,80) 0,93 (0,46; 1,88) (2,4; 29,2) (0,2; 33,9)

PD-L1 < 1%, PD-L1+ TAIC abundanted

11,73 6,51

0,67 (0,38; 1,18)

2,10 2,73

0,96 (0,55; 1,67)

18,6

(8,4; 33,4)

12,0

(2,5; 31,2)

(43 nivolumab,

25 elección del

investigador)

PD-L1 < 1%,

3,71 4,85

1,84 2,12

3,7

10,0

PD-L1+ TAIC rarad

(27 nivolumab,

1,09 (0,50; 2,36)

1,91 (0,84; 4,36)

(< 0,1; 19,0)

(0,3; 44,5)

10 elección del

investigador)


a SG y SLP se estimaron utilizando el método Kaplan-Meier.

b El Hazard ratio en cada subgrupo derivado de un modelo de riesgo proporcional de Cox con tratamiento como la única covariable.

c El intervalo de confianza para TRO se calculó utilizando el método de Clopper-Pearson.

d El nivel de expresión de PD-L1+ TAIC en el microambiente tumoral se evaluó cualitativamente y se caracterizó como “numeroso”, “intermedio”, y “raro” en base a las evaluaciones de los patólogos. Los grupos “numeroso” e “intermedio” se combinaron para definir grupo “abundante”.

Los pacientes evaluados por el investigador como cáncer orofaríngeo primario se analizaron para el
VPH (determinación de p16 por immunohistoquímica [IHC]). El beneficio de SG se observó con
independencia del estado del VPH (VPH-positivo: HR = 0,63; IC 95%: 0,38; 1,04, VPH-negativo: HR = 0.64; IC 95% : 0,40; 1,03, y VPH-desconocido HR = 0,78; IC 95%: 0,55; 1,10).
Los resultados notificados por el paciente (PROs, por su siglas en inglés) fueron evaluados utilizando la escala EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35, y el nivel-3 EQ-5D. Durante 15 semanas de seguimiento, los pacientes tratados con nivolumab mostraron PROs, estables mientras que aquellos asignados al grupo tratamiento de elección del investigador mostraron descensos significativos en su funcionalidad (p.ej., escala física, escala social) y estado de salud, así como un incremento de la sintomatología (p.ej., fatiga, disnea, pérdida del apetito, dolor, problemas sensoriales, problemas de contacto social). Los datos de PRO se deben interpretar en el contexto de un ensayo con diseño abierto, y por lo tanto tomarse con cautela.
Carcinoma urotelial

Estudio abierto fase 2 (CA209275)

Se evaluó la seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg como un agente único para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en un ensayo fase 2, multicéntrico, abierto, con un único brazo (CA209275).
El estudio incluyó pacientes (18 años de edad o mayores) que tuvieron progresión de la enfermedad durante o tras quimioterapia basada en platino para enfermedad avanzada o metastásica, o que tuvieron progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses del tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia basada en platino. Los pacientes tenían un estado funcional ECOG de
0 o 1 y fueron incluidos independientemente de su estado de PD-L1 en el tumor. Se excluyeron del ensayo los pacientes con metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas, enfermedad autoinmune activa, o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica. Se excluyeron
los pacientes que habían recibido más de 2 líneas anteriores de quimioterapia con metástasis hepáticas.
Un total de 270 pacientes que recibieron nivolumab 3 mg/kg administrados de forma intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas con un seguimiento mínimo de 8,3 meses fueron evaluados para la eficacia. El tratamiento continuó mientras se observara beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fuera tolerado. Las primeras evaluaciones tumorales se realizaron 8 semanas después del inicio del tratamiento y continuaron cada 8 semanas hasta las 48 semanas, luego se realizaron cada 12 semanas hasta progresión de la enfermedad o suspensión del tratamiento, lo que ocurriera más tarde. Las evaluaciones tumorales continuaron después de la suspensión del tratamiento en los pacientes que suspendieron el tratamiento por motivos diferentes a la progresión. Se permitió el tratamiento tras la progresión inicial definida por RECIST versión 1.1 evaluada por el investigador si el paciente presentaba un beneficio clínico, no presentaba progresión rápida de la enfermedad y toleraba el tratamiento del estudio a criterio del evaluador. La variable principal de eficacia fue la TRO determinada por un BICR. Las variables adicionales de eficacia incluyeron la duración de la respuesta, SLP y SG.
La mediana de edad fue de 66 años (rango: 38 a 90) con un 55% ?65 años y un 14% ?75 años. La mayoría de los pacientes eran blancos (86%) y hombres (78%). El estado funcional basal ECOG era
0 (54%) o 1 (46%).

Tabla 24: Resultados de eficacia (CA209275)a

nivolumab

(n = 270)

Respuesta objetiva confirmada

54 (20,0%)

(IC 95%)

Respuesta completa (RC)

(15,4; 25,3)

8 (3,0%)

Respuesta parcial (RP)

46 (17,0%)

Enfermedad estable (EE)

60 (22,2%)

Mediana de duración de la respuestab

Meses (rango) 10,4 (1,9+-12,0+)

Mediana de tiempo hasta la respuesta

Meses (rango) 1,9 (1,6-7,2)

Supervivencia libre de progresión

Eventos (%) 216 (80%) Mediana (IC 95%) meses 2,0 (1,9; 2,6) Tasa (IC 95%) a 6 meses 26,1 (20,9; 31,5)

Supervivencia globalc

Eventos (%) 154 (57%) Mediana (IC 95%) meses 8,6 (6,05; 11,27) Tasa (IC 95%) a 12 meses 41,0 (34,8; 47,1)

Respuesta objetiva confirmada

(IC 95%)

Nivel de expresión de PD-L1 en el tumor

< 1% ≥ 1%

16% (10,3; 22,7)

n=146

25% (17,7; 33,6)

n=124

Mediana de duración de la respuesta

Meses (rango)

10,4 (3,7; 12,0+) No alcanzada (1,9+; 12,0+)

Supervivencia libre de progresión

Mediana (IC 95%) meses

1,9 (1,8; 2,0)

3,6 (1,9; 3,7)

Tasa (IC 95%) a 6 meses

22,0 (15,6; 29,2)

30,8 (22,7; 39,3)

Supervivencia global

Mediana (IC 95%) meses

5,9 (4,37; 8,08)

11,6 (9,10; NE)

Tasa (IC 95%) a 12 meses

34,0 (26,1; 42,1)

49,2 (39,6; 58,1)

“+” indica una observación censurada.

a mediana de seguimiento de 11,5 meses.

b dato inestable debido a la duración de la respuesta limitada.

c incluyó 4 muertes relacionadas con el fármaco: 1 neumonitis, 1 fallo respiratorio agudo, 1 fallo respiratorio y 1 fallo cardiovascular.

NE: no estimable

Los resultados de un análisis exploratorio post-hoc indican que en los pacientes con baja (p. ej. <1%) o nula expresión de PD-L1 en el tumor, otras características del paciente (p. ej. metástasis hepáticas, metástasis viscerales, hemoglobina basal <10g/dl y estado funcional ECOG = 1) pueden contribuir al resultado clínico.
Estudio abierto fase 1/2 (CA209032)
CA209032 fue un estudio fase 1/2 abierto de múltiples cohortes que incluyó una cohorte de
78 pacientes (incluidos 18 sujetos que recibieron tratamiento cruzado planeado con la combinación de nivolumab 3 mg/kg más ipilimumab 1 mg/kg) con criterios de inclusión similares al estudio CA209275 tratados con nivolumab 3 mg/kg en monoterapia para carcinoma urotelial. Con un
seguimiento mínimo de 9 meses, la TRO confirmada evaluada por el investigador fue 24,4% (IC 95%:
15,3; 35,4). La mediana de la duración de la respuesta no se alcanzó (rango: 4,4-16,6+ meses). La mediana de la SG fue 9,7 meses (IC 95%: 7,26; 16,16) y las tasas estimadas de SG fueron 69,2% (IC:
57,7; 78,2) a 6 meses y 45,6% (IC: 34,2; 56,3) a 12 meses.

Seguridad y eficacia en pacientes de edad avanzada

No se han notificado diferencias generales en la seguridad o eficacia entre pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y pacientes más jóvenes (< 65 años). Los datos de CPNM, CCECC y tratamiento adyuvante del melanoma de los pacientes de 75 años o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población. Los datos de LHc de los pacientes de 65 años o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con nivolumab en los diferentes grupos de la población pediátrica en el tratamiento de tumores sólidos malignos, neoplasias malignas de tejido linfoide y neoplasias malignas del sistema nervioso central (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La farmacocinética (FC) de nivolumab es lineal en el intervalo de dosis de 0,1 a 10 mg/kg. Las medias geométricas del aclaramiento (CL), la semivida terminal de nivolumab y la exposición media en el estado estable a 3mg/kg cada 2 semanas fueron 7,9 ml/h y 25,0 días, y 86,6 µg/ml respectivamente, de acuerdo con un análisis FC poblacional.
El CL de nivolumab en pacientes con LHc fue aproximadamente un 32% más bajo en comparación con CPNM. El CL basal de nivolumab en pacientes en tratamiento adyuvante del melanoma fue aproximadamente un 40% más bajo y el CL en el estado estacionario aproximadamente un 20% más bajo en relación a melanoma avanzado. Con los datos de seguridad disponibles, estos descensos en el CL no fueron clínicamente significativos.
No se ha caracterizado la ruta metabólica de nivolumab. Nivolumab se espera que se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos a través de vías catabólicas de la misma manera que las IgG endógenas.
OPDIVO en combinación con ipilimumab: cuando nivolumab 1 mg/kg se administró en combinación con ipilimumab 3 mg/kg, el CL de nivolumab aumentó en un 29% y el CL de ipilimumab aumentó en un 9%, lo que no se consideró clínicamente significativo. Cuando nivolumab 3 mg/kg se administró en combinación con ipilimumab 1 mg/kg, el CL de nivolumab aumentó en un 1% y el CL de ipilimumab disminuyó en un 1,5%, lo que no se consideró clínicamente significativo.
Cuando se administró en combinación con ipilimumab, el CL de nivolumab aumentó en un 20% en presencia de anticuerpos anti-nivolumab y el CL de ipilimumab aumentó en un 5,7% en presencia de anticuerpos anti-ipilimumab. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.

Poblaciones especiales

Un análisis FC poblacional sugirió que no había diferencias en el CL de nivolumab en función de la edad, el sexo, la raza, el tipo de tumor sólido, el tamaño del tumor y la insuficiencia hepática. Aunque el estado ECOG, la tasa de filtración glomerular (TFG) basal, la albúmina, el peso corporal y la insuficiencia hepática leve, tuvieron un efecto sobre el CL de nivolumab, el efecto no fue clínicamente significativo.

Insuficiencia renal

El efecto de la insuficiencia renal sobre el CL de nivolumab se evaluó en pacientes con insuficiencia renal leve (TFG < 90 y ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), moderada (TFG < 60 y ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) o grave (TFG < 30 y ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) en comparación con los pacientes con una función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342) en análisis FC poblacionales. No se encontraron diferencias clínicamente importantes en el CL de nivolumab entre pacientes con insuficiencias renales leves o moderadas y pacientes con una función renal normal. Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática sobre el CL de nivolumab se evaluó en pacientes con insuficiencia renal leve (bilirrubina total de 1,0 × a 1,5 × LSN o AST > LSN según la definición de los criterios del National Cancer Institute para la insuficiencia hepática; n = 92) comparado con los pacientes con una función hepática normal (bilirrubina total y AST ≤ LSN; n = 804) en los análisis FC poblacionales. No se encontraron diferencias clínicamente relevantes en el CL de nivolumab entre pacientes con insuficiencia hepática leve y con una función hepática normal. Nivolumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total > de 1,5 × a 3 × LSN y cualquier valor de AST) o grave (bilirrubina total > 3 × LSN y cualquier valor de AST) (ver
sección 4.2).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
El bloqueo de la señalización PD-L1 se ha demostrado en modelos murinos de embarazos que interrumpe la tolerancia al feto e incrementa la pérdida del feto. Los efectos de nivolumab sobre el desarrollo prenatal y postnatal se evaluaron en monas que recibieron nivolumab dos veces a la semana desde el inicio de la organogénesis en el primer trimestre hasta el parto, a niveles de exposición
8 ó 35 veces superiores a los observados a la dosis clínica de 3 mg/kg de nivolumab (de acuerdo al AUC). Hubo un aumento dosis-dependiente en pérdidas de fetos y un incremento de la mortalidad neonatal, al inicio del tercer trimestre.
La progenie restante de las hembras tratadas con nivolumab sobrevivió a la terminación programada, sin signos clínicos, alteraciones respecto al desarrollo normal, efectos en el peso de los órganos o cambios patológicos macroscópicos o microscópicos asociados al tratamiento. Los resultados de los índices de crecimiento, así como de los parámetros teratogénicos, neuroconductuales, inmunológicos y de patología clínica a lo largo de un periodo postnatal de 6 meses fueron comparables a los del grupo control. Sin embargo, de acuerdo a este mecanismo de acción, la exposición del feto a nivolumab
puede aumentar el riesgo de desarrollar alteraciones inmunorrelacionadas o alteraciones de la respuesta inmunitaria normal y se han notificado alteraciones inmunorrelacionadas en ratones knockout PD-1.
No se han realizado estudios de fertilidad con nivolumab.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Citrato sódico dihidratado
Cloruro sódico
Manitol (E421)
Ácido pentético (ácido dietilentriaminopentaacético) Polisorbato 80
Hidróxido sódico (para el ajuste del pH) Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH) Agua para preparaciones inyectables
6.2 Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros. OPDIVO
no se debe perfundir simultáneamente a través de la misma vía intravenosa con otros medicamentos.
6.3 Periodo de validez

Vial sin abrir

Viales de 40 mg/4 ml y 100 mg/10 ml: 3 años
Vial de 240 mg/24 ml: 2 años

Una vez abierto

Desde un punto de vista microbiológico, una vez abierto, el medicamento se debe perfundir o diluir y perfundir inmediatamente.

Tras la preparación de la perfusión

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar inmediatamente.
Si no se utiliza inmediatamente, se ha demostrado la estabilidad física y química de OPDIVO durante
24 horas entre 2ºC y 8ºC, protegido de la luz y un máximo de 8 horas a 20ºC-25°C y expuesta a la luz ambiental; (este periodo máximo de 8 horas del total de 24 horas se debe incluir en el periodo de administración del producto).
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.
Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.
El vial sin abrir puede almacenarse a temperatura ambiente no superior a 25ºC sin proteger de la luz hasta 48 horas.
Para las condiciones de conservación tras la preparación de la perfusión, ver sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
4 ml de concentrado estéril en un vial de 10 ml (vidrio de Tipo I) con un tapón (caucho de butilo revestido) y un sello de tipo flip-off de color azul oscuro (aluminio). Envase con 1 vial.
10 ml de concentrado estéril en un vial de 10 ml (vidrio de Tipo I) con un tapón (caucho de butilo
revestido) y un sello de tipo flip-off de color gris (aluminio). Envase con 1 vial.
24 ml de concentrado estéril en un vial de 25 ml (vidrio de Tipo I) con un tapón (caucho de butilo revestido) y un sello de tipo flip-off de color rojo mate (aluminio). Envase con 1 vial.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La preparación la debe realizar personal formado de acuerdo con la normas de buenas prácticas, especialmente en lo que respecta a la asepsia.

Preparación y administración

Cálculo de la dosis

Puede ser necesario más de un vial de OPDIVO de concentrado de OPDIVO para suministrar la dosis total al paciente.
Nivolumab en monoterapia:
La dosis prescrita para el paciente es 240 mg o 480 mg independientemente del peso corporal dependiendo de la indicación (ver sección 4.2)
Nivolumab en monoterapia (para el tratamiento adyuvante del melanoma) o nivolumab en combinación con ipilimumab:
La dosis prescrita para el paciente se administra en mg/kg. De acuerdo con esta dosis prescrita,
calcular la dosis total a administrar.
? La dosis total de nivolumab en mg = el peso del paciente en kg × la dosis prescrita en mg/kg.
? El volumen de OPDIVO concentrado para preparar la dosis (ml) = la dosis total en mg, dividida entre 10 (la concentración del concentrado de OPDIVO es 10 mg/ml).

Preparación de la perfusión

Hay que garantizar una manipulación aséptica al preparar la perfusión. OPDIVO se puede utilizar para administración intravenosa:
? sin dilución, después de transferir a un recipiente para perfusión utilizando una jeringa estéril
adecuada; o
? tras su dilución de acuerdo a las siguientes instrucciones:
? la concentración final de la perfusión debe oscilar entre 1 y 10 mg/ml.
? el volumen total de perfusión no debe superar 160 ml. Para pacientes cuyo peso sea menor de
40 kg, el volumen total de la perfusión no superará los 4 ml, por kg de peso del paciente.
El concentrado de OPDIVO se puede diluir con:
? solución de cloruro sódico para preparaciones inyectables a una concentración de 9 mg/ml
(0,9%); o
? solución de glucosa para preparaciones inyectables a una concentración de 50 mg/ml (5%).
PASO 1
? Inspeccionar el concentrado de OPDIVO para la detección de partículas o cambios de color. No agitar el vial. El concentrado de OPDIVO es un líquido de transparente a opalescente, de incoloro a amarillo pálido. Deseche el vial si la solución está turbia, descolorida o si contiene otras partículas que no sean unas pocas de translúcidas a blancas.
? Extraer el volumen necesario de concentrado de OPDIVO empleando una jeringa estéril adecuada.
PASO 2
? Transferir el concentrado a un frasco de vidrio estéril evacuado o envase para solución IV (PVC o poliolefina).
? Si procede, diluir con el volumen preciso de solución de cloruro sódico para preparaciones
inyectables a una concentración de 9 mg/ml (0,9%) o una solución de glucosa para preparaciones inyectables a una concentración de 50 mg/ml (5%). Para facilitar la preparación, el concentrado se puede pasar directamente a una bolsa pre-cargada que contiene el volumen adecuado de una solución de cloruro sódico para preparaciones inyectables a una concentración de 9 mg/ml (0,9%) o una solución de glucosa para preparaciones inyectables a una concentración de 50 mg/ml (5%).
? Mezclar suavemente la perfusión por rotación manual. No agitar.

Administración

La perfusión de OPDIVO no se debe administrar en forma de inyección en bolo intravenoso. Administrar la perfusión de OPDIVO por vía intravenosa durante un periodo de tiempo de 30 ó
60 minutos, dependiendo de la dosis.
La perfusión de OPDIVO no se debe perfundir simultáneamente a través de la misma vía intravenosa con otros medicamentos. Usar una vía de perfusión aparte para la perfusión.
Usar un equipo de perfusión y un filtro en línea estéril, no pirógeno y de baja unión a proteínas
(tamaño de poro de 0,2 μm a 1,2 μm).
La perfusión de OPDIVO es compatible con contenedores de PVC y poliolefina, frascos de vidrio, equipos de perfusión de PVC y filtro en línea con membranas de poliétersulfona con tamaños de poro de 0,2 µm a 1,2 µm.
Tras la administración de la dosis, de nivolumab purgar la vía con una solución de cloruro sódico para preparaciones inyectables a una concentración de 9 mg/ml (0,9%) o una solución de glucosa para preparaciones inyectables a una concentración de 50 mg/ml (5%).

Eliminación

No almacenar la solución para perfusión no utilizada para su reutilización. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlanda
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/15/1014/001
EU/1/15/1014/002
EU/1/15/1014/003
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 19/junio/2015
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
DD/MM/YYYY
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
ANEXO II
A. FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO
C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
A. FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes del principio activo biológico

Bristol-Myers Squibb Company
6000 Thompson Road
East Syracuse, New York 13057
Estados Unidos
Lonza Biologics, Inc.
101 International Drive
Portsmouth, New Hampshire 03801
Estados Unidos
Samsung Biologics Co. Ltd.
300, Songdo Bio Way (Daero) Yeonsu-gu, Incheon, 21987
Corea

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

Bristol-Myers Squibb S.r.l. Loc. Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italia
Swords Laboratories t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15
Irlanda
El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.
B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).
C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
? Informes periódicos de seguridad actualizados (IPS)
Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y cualquier actualización publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.
D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
? Plan de Gestión de Riesgos (PGR)
El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.
Se debe presentar un PGR actualizado:
? A petición de la Agencia Europea de Medicamentos
? Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).
? Medidas adicionales de minimización de riesgos
Antes del lanzamiento de OPDIVO en cada Estado Miembro el Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe acordar con la Autoridad Nacional Competente el contenido y formato de los materiales informativos sobre seguridad, incluyendo medios de comunicación, modalidades de distribución y cualquier otro aspecto de estas medidas.
Los materiales informativos sobre seguridad, tienen como objetivo incrementar el conocimiento sobre
las reacciones adversas potenciales relacionadas con el sistema inmunitario asociados al uso de OPDIVO y proporcionar una guía sobre cómo manejarlas y cómo aumentar el conocimiento de los pacientes o de sus cuidadores sobre los signos y síntomas relevantes para el reconocimiento/identificación temprana de aquellos efectos adversos.
El TAC debe acordar en cada Estado Miembro donde OPDIVO se comercialice, que todos los
profesionales sanitarios y pacientes/cuidadores que se espera prescriban y utilicen OPDIVO tengan acceso a/se les faciliten los siguientes materiales informativos sobre seguridad:
? Información de Seguridad para el Profesional Sanitario
? Tarjeta de Información para el Paciente
La información de seguridad para el profesional sanitario contendrá:
? El Resumen de Características del Producto
? La Guía para el Manejo de las Reacciones Adversas
La Guía para el manejo de las reacciones adversas contendrá los siguientes elementos clave:
? Información relevante (por ejemplo: severidad, gravedad, frecuencia, tiempo de aparición, reversibilidad de los acontecimientos adversos según proceda) para las siguientes cuestiones de seguridad:
o Neumonitis inmunorrelacionada
o Colitis inmunorrelacionada
o Hepatitis inmunorrelacionada
o Nefritis e insuficiencia renal inmunorrelacionadas
o Endocrinopatías inmunorrelacionadas
o Reacciones adversas cutáneas inmunorrelacionadas
o Otras reacciones adversas inmunorrelacionadas
o Riesgo potencial de "Complicaciones incluyendo enfermedad de injerto contra huésped aguda (EICH) y mortalidad relacionada con el Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos (TPH) alogénico después de un tratamiento con nivolumab"
Riesgo potencial de EICH con nivolumab después de un TPH alogénico”
? Detalles de cómo minimizar las cuestiones de seguridad a través de la monitorización y el manejo apropiados
? La tarjeta de información para el paciente contendrá los siguientes mensajes clave:
o Neumonitis inmunorrelacionada
o Colitis inmunorrelacionada
o Hepatitis inmunorrelacionada
o Nefritis e insuficiencia renal inmunorrelacionadas
o Endocrinopatías inmunorrelacionadas
o Reacciones adversas cutáneas inmunorrelacionadas
o Otras reacciones adversas inmunorrelacionadas
? Signos y síntomas de las cuestiones de seguridad y cómo buscar la atención de un profesional sanitario
? Detalles para contactar con el prescriptor de OPDIVO
? Obligación de llevar a cabo medidas posautorización
El TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas:

Descripción

Fecha límite

1. Estudio de eficacia post-autorización (EPA): el TAC debe presentar la

adenda al informe final del Estudio para el ensayo CA209205 con los datos de Supervivencia Global y los datos del esquema de discontinuación en la Cohorte C.

30 junio 2021

2. El TAC debe presentar los datos finales de SG del estudio CA209238:

Estudio fase 3, aleatorizado, doble ciego de OPDIVO frente a Yervoy en pacientes con melanoma estadio IIIb/c o estadio IV tras resección completa.

4Q2020

3. El valor de los biomarcadores para predecir la eficacia de nivolumab y/o la

combinación de nivolumab + ipilimumab debe ser investigado especificamente:

1. Continuar investigando el valor de otros biomarcadores distintos de la expresión de PD-L1 en la membrana celular del tumor por IHQ (p. ej., otros métodos/ensayos, y cut offs asociados, que podrían demostrar mayor sensibilidad y especificidad en la predicción de la respuesta al tratamiento según PD-L1, PD-L2, linfocitos infiltrantes en el tumor con medidas densidad de CD8+T, firma ARN, etc.) como predictivo de la eficacia del tratamiento con nivolumab. Esto será proporcionado para las indicaciones aprobadas:

- CPNM: ensayos CA209017, CA209057, CA209026

- CCR: ensayos CA209025 y CA209009

- CU: ensayos CA209275 y CA209032

2. Continuar investigando el valor de biomarcadores distintos de la expresión de PD-L1 en la membrana celular del tumor por IHQ (p. ej., otros métodos/ensayos basados en la genómica, y cut offs asociados, que podrían demostrar mayor sensibilidad y especificidad en la predicción

de la respuesta al tratamiento según PD-L1, PD-L2, linfocitos infiltrantes en el tumor con medidas densidad de CD8+T, firma ARN, expresión de componentes de los complejos de presentación de antígenos y/o otros receptores/ligandos inhibidores de puntos de control dentro del tumor, etc.) como predictivo de la eficacia del tratamiento de la combinación de nivolumab + ipilimumab en el contexto de los ensayos de melanoma CA209038, CA209067 o CA209069.

Además, los niveles de células supresoras de origen mieloide en circulación se estudiarán en el ensayo CA209038.

3. Continuar investigando el valor de otros biomarcadores distintos de la expresión de PD-L1 en la membrana celular del tumor por IHQ (p. ej., otros métodos/ensayos, y cut offs asociados, que podrían demostrar mayor sensibilidad y especificidad en la predicción de la respuesta al tratamiento según PD-L1 (en el tumor y en células inmunitarias asociadas al tumor), PD-L2, linfocitos infiltrantes en el tumor con medidas de densidad de CD8+T, firma ARN, carga mutacional del tumor) como predictivo de la eficacia del tratamiento adyuvante con nivolumab. Esto será proporcionado para las indicaciones aprobadas:

- Tratamiento adyuvante del melanoma (monoterapia): estudio

30 junio 2018

30 junio 2018

30 junio 2018

31 marzo 2019

31 marzo 2019

CA209238

4. Continuar investigando la relación entre la expresión de PDL-1 y PDL-2 en los ensayos de Fase 1 (CA209009, CA209038 y CA209064).

- El TAC debe presentar métodos de estudio analíticos completos e informes de validación para los ensayos de PD- L1 y PD-L2 utilizados en los ensayos CA209009, CA209038 y CA209064, incluyendo una discusión de las características de desarrollo (limitaciones de ensayo y robustez). Se debe incluir también la comparación de la expresión de PD-L1 y PD-L2 en estos estudios con datos notificados en la literatura

- El TAC debe proporcionar una actualización de los planes para potencialmente continuar investigando la expresión de PD-L2 en las células inmunes en muestras de ensayo clínico disponibles (para CA209009, CA209038 y CA209064)

5. Continuar investigando el análisis asociativo entre la expresión de PDL-1 y PDL-2 realizado en los ensayos CA209066, CA209057 y CA209025.

6. Continuar investigando en CA209141, la asociación entre los resultados clínicos mejorados con nivolumab y la presencia de:

- Expresión de PD-L2

- Fenotipo de alta inflamación

7. Continuar explorando en pacientes con CU la identificación temprana de aquellos que responden o no responden al tratamiento con nivolumab, así como evaluar la asociación entre las mejoras de los resultados clínicos con nivolumab y la presencia de:

- Carga mutacional y de neoantígeno, expresión de PD-L1 en el tumor y células inmunitarias asociadas al tumor utilizando estrategias validadas como sea factible

31 diciembre 2017

30 junio 2018

30 junio 2018

30 septiembre 2018

30 septiembre 2018

30 junio 2018

4. Estudio posautorización de eficacia (EPAE): con el objetivo de dilucidar la

contribución de ipilimumab a la eficacia y toxicidad de la combinación de nivolumab e ipilimumab, el TAC debe realizar y presentar los resultados de un ensayo clínico aleatorizado comparando la eficacia y seguridad de la combinación de nivolumab e ipilimumab con nivolumab en monoterapia en pacientes adultos no tratados previamente con carcinoma de células renales avanzado de riesgo intermedio/alto y con un espectro adecuado de niveles de expresión de PD-L1. Este estudio se debe realizar de acuerdo a un protocolo acordado.

30 septiembre 2021

ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO
A. ETIQUETADO
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CARTONAJE EXTERIOR

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO


OPDIVO 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión nivolumab
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada ml de concentrado contiene 10 mg de nivolumab. Cada vial de 4 ml contiene 40 mg de nivolumab.

Cada vial de 10 ml contiene 100 mg de nivolumab. Cada vial de 24 ml contiene 240 mg de nivolumab.
3. LISTA DE EXCIPIENTES
Excipientes: citrato sódico dihidratado, cloruro sódico, manitol (E421), ácido pentético, polisorbato 80, hidróxido sódico, ácido clorhídrico, agua para preparaciones inyectables.

Para mayor información, consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusión.


40 mg/4 ml
100 mg/10 ml
240 mg/24 ml

1 vial
5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía intravenosa.
6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.
7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
Para un solo uso.
8. FECHA DE CADUCIDAD


CAD
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Conservar en nevera. No congelar.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO, CUANDO CORRESPONDA
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867

Irlanda
12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1014/001 vial de 40 mg EU/1/15/1014/002 vial de 100 mg EU/1/15/1014/003 vial de 240 mg

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille.

17. IDENTIFICADOR ÚNICO - CÓDIGO DE BARRAS 2D

Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único.

18. IDENTIFICADOR ÚNICO - INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES

PC: SN: NN:
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS
ETIQUETA DEL VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

OPDIVO 10 mg/ml concentrado estéril nivolumab

Vía IV
2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP
4. NUMERO DE LOTE

Lot
5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES
40 mg/4 ml

100 mg/10 ml

6. OTROS
Para un solo uso.
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ETIQUETA DEL VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO


OPDIVO 10 mg/ml concentrado estéril nivolumab
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada ml de concentrado contiene 10 mg de nivolumab. Cada vial de 24 ml contiene 240 mg de nivolumab.
3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes: citrato sódico dihidratado, cloruro sódico, manitol (E421), ácido pentético, polisorbato 80, hidróxido sódico, ácido clorhídrico, agua para preparaciones inyectables.
4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado estéril


240 mg/24 ml
5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía IV
6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.
7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Para un solo uso.
8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Conservar en nevera. No congelar.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO, CUANDO CORRESPONDA
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867

Irlanda
12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1014/003
13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille.

B. PROSPECTO
Prospecto: información para el usuario
OPDIVO 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión
nivolumab

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Es importante que tenga siempre con usted, la "Tarjeta de Información para el Paciente" durante el tratamiento.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.
Contenido del prospecto
1. Qué es OPDIVO y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar OPDIVO
3. Cómo usar OPDIVO
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de OPDIVO
6. Contenido del envase e información adicional
1. Qué es OPDIVO y para qué se utiliza
OPDIVO es un medicamento que se utiliza para tratar:
? melanoma avanzado (un tipo de cáncer de piel) en adultos
? melanoma tras resección completa en adultos (el tratamiento después de la cirugía se denomina terapia adyuvante)
? cáncer de pulmón no microcítico avanzado (un tipo de cáncer de pulmón) en adultos
? carcinoma de células renales avanzado (cáncer de riñón avanzado) en adultos
? linfoma de Hodgkin clásico que ha reaparecido o que no ha respondido a tratamientos previos, incluyendo un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (un trasplante de sus propias células productoras de sangre) en adultos
? cáncer de cabeza y cuello avanzado en adultos
? carcinoma urotelial avanzado (cáncer de vejiga y del tracto urinario) en adultos.
Contiene nivolumab como principio activo, que es un anticuerpo monoclonal, un tipo de proteína diseñada para reconocer y atacar una sustancia diana específica que se encuentra en el cuerpo.
Nivolumab ataca y bloquea una proteína diana llamada receptor de muerte programada-1 (PD-1), que puede inhibir la actividad de las células T (un tipo de glóbulos blancos de la sangre que forman parte del sistema inmunitario, la defensa natural del organismo). Atacando a PD-1, nivolumab bloquea su acción y previene de la inhibición de sus células T. Esto ayuda a aumentar su actividad frente a las células del melanoma, del cáncer de pulmón, del cáncer de riñón, del linfoma, del cáncer de cabeza y cuello o del cáncer de vejiga.
OPDIVO se puede administrar en combinación con ipilimumab. Es importante que también lea el prospecto de este medicamento. Si tiene alguna duda sobre ipilimumab, por favor consulte a su médico.
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar OPDIVO
No use OPDIVO
? si es alérgico a nivolumab o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6 "Contenido del envase e información adicional"). En caso de duda consulte a su médico.
Advertencias y precauciones
Consulte a su médico antes de empezar a usar OPDIVO, ya que puede producir:
? Problemas en su corazón como una alteración en el ritmo o la frecuencia del latido cardiaco o un ritmo cardiaco anormal.
? Problemas en sus pulmones como dificultad para respirar o tos. Estos pueden ser signos de inflamación de los pulmones (neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial).
? Diarrea (heces acuosas, sueltas o blandas) o cualquier síntoma de inflamación de los intestinos (colitis), tales como dolor de estómago o presencia de moco o sangre en las heces.
? Inflamación del hígado (hepatitis). Los signos y síntomas de hepatitis pueden incluir pruebas de función hepática anormales, amarilleamiento de los ojos o la piel (ictericia), dolor en la parte derecha del área del estómago o cansancio.
? Inflamación o problemas con sus riñones. Los signos y síntomas pueden incluir pruebas de función renal anormales, disminución del volumen de orina.
? Problemas con sus glándulas productoras de hormonas (incluyendo la glándula pituitaria, glándulas tiroideas y suprarrenales) que pueden afectar a cómo funcionan estas glándulas. Los signos y síntomas de que estas glándulas no están funcionando adecuadamente, pueden incluir fatiga (cansancio extremo), cambios de peso, o dolor de cabeza y alteraciones visuales.
? Diabetes (los síntomas incluyen sed excesiva, el paso de una gran cantidad incrementada de orina, aumento del apetito con pérdida de peso, sentirse cansado, somnolencia, debilidad, depresión, irritabilidad y en general no sentirse bien) o cetoacidosis diabética (ácido en la sangre producido por la diabetes).
? Inflamación de la piel que puede conducir a reacción cutánea grave (conocida como necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson). Los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves pueden incluir erupción, picor y descamación de la piel (posiblemente mortal).
? Inflamación de los músculos como miocarditis (inflamación del músculo cardiaco), miositis
(inflamación de los músculos) y rabdomiolisis (rigidez en los músculos y articulaciones, espasmos musculares). Los signos y síntomas pueden incluir dolor muscular, rigidez, debilidad, dolor torácico o fatiga grave.
? Rechazo de trasplantes de órganos sólidos.
? Enfermedad del injerto contra el huésped.
Informe a su médico inmediatamente si presenta alguno de estos signos o síntomas, o si éstos empeoraran. No intente tratar sus síntomas con otros medicamentos por su cuenta. Su médico puede
? administrarle otros medicamentos para evitar complicaciones y reducir sus síntomas,
? suspender la siguiente dosis de OPDIVO,
? interrumpir completamente su tratamiento con OPDIVO.
Tenga en cuenta que estos signos y síntomas a veces se producen de forma tardía, y podrían aparecer semanas o meses después de recibir su última dosis. Antes del tratamiento, su médico comprobará su estado de salud general. También se le realizarán análisis de sangre durante su tratamiento.
Compruebe con su médico antes de recibir OPDIVO si:
? tiene una enfermedad autoinmune (un trastorno en el que el organismo ataca a sus propias células);
? tiene melanoma ocular;
? le han administrado previamente ipilimumab, otro medicamento para tratar el melanoma, y ha experimentado efectos adversos graves a consecuencia de ese medicamento;
? le han dicho que su cáncer se ha extendido a su cerebro;
? tiene antecedentes de inflamación de los pulmones;
? ha estado tomando medicamentos que deprimen su sistema inmunitario.
Complicaciones del trasplante de progenitores hematopoyéticos, que usan progenitores hematopoyéticos de donante (alogénico) después del tratamiento con OPDIVO. Estas complicaciones pueden ser graves y pueden resultar mortales. Su médico controlará signos de complicaciones si usted ha tenido un trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Niños y adolescentes
OPDIVO no se debe usar en niños y adolescentes menores de 18 años.
Uso de OPDIVO con otros medicamentos
Antes de recibir OPDIVO informe a su médico si está tomando algún medicamento que suprima su sistema inmunitario, como corticosteroides, puesto que estos medicamentos pueden interferir con el efecto de OPDIVO. Sin embargo, una vez en tratamiento con OPDIVO, su médico, puede administrarle corticosteroides para reducir cualquier efecto adverso posible que pudiese tener durante su tratamiento y esto no impactará en el efecto del medicamento.
Informe a su médico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier
otro medicamento. No tome ningún otro medicamento durante su tratamiento sin consultarlo primero con su médico.
Embarazo y lactancia
Si está embarazada o en período de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico.
No use OPDIVO si está embarazada, a menos que su médico se lo diga específicamente. Se desconocen los efectos de OPDIVO en mujeres embarazadas, pero es posible que el principio activo, nivolumab, pueda ocasionar daños fetales.
? Debe utilizar un método anticonceptivo eficaz mientras recibe tratamiento con OPDIVO, y
como mínimo hasta los 5 meses siguientes a la última dosis de OPDIVO, en caso de que sea una mujer que se podría quedar embarazada.
? Si se queda embarazada mientras usa OPDIVO informe a su médico.
Se desconoce si nivolumab pasa a la leche materna. No se puede excluir el riesgo para el lactante.
Pregunte a su médico si puede dar el pecho durante o después del tratamiento con OPDIVO.
Conducción y uso de máquinas
Es poco probable que nivolumab afecte a su capacidad para conducir y utilizar máquinas; no obstante, tenga precaución al realizar estas actividades, hasta que esté seguro de que nivolumab no le afecta de forma negativa.
OPDIVO contiene sodio
Informe a su médico si está siguiendo una dieta baja en sodio (baja en sal) antes de recibir OPDIVO. Este medicamento contiene 2,5 mg de sodio por ml de concentrado.
Usted también encontrará esta información en la "Tarjeta de Información para el Paciente", que le dará su médico. Es importante que tenga siempre con usted esta Tarjeta de Información y se la muestre a su pareja o cuidadores.
3. Cómo usar OPDIVO Cuánto OPDIVO se administra
Cuando se administra OPDIVO sólo, la dosis recomendada es 240 mg administrados cada 2 semanas o
480 mg administrados cada 4 semanas dependiendo de la indicación.
Cuando se administra OPDIVO sólo para el tratamiento del melanoma tras resección completa en adultos, la dosis recomendada es 3 mg de nivolumab por kilo de su peso corporal cada 2 semanas.
Cuando se administra OPDIVO en combinación con ipilimumab para el tratamiento del cáncer de piel, la dosis recomendada de OPDIVO es 1 mg de nivolumab por kilo de su peso corporal durante las primeras 4 dosis (fase de combinación). Posteriormente, la dosis recomendada de OPDIVO es 240 mg
administrados cada 2 semanas o 480 mg administrados cada 4 semanas (fase de un único medicamento).
Cuando se administra OPDIVO en combinación con ipilimumab para el tratamiento del cáncer de riñón avanzado, la dosis recomendada de OPDIVO es 3 mg de nivolumab por kilo de su peso corporal durante las primeras 4 dosis (fase de combinación). Posteriormente, la dosis recomendada de OPDIVO es 240 mg administrados cada 2 semanas o 480 mg administrados cada 4 semanas (fase de un único medicamento).
Dependiendo de su dosis, la cantidad adecuada de OPDIVO podría diluirse antes de su uso con una solución de cloruro sódico para preparaciones inyectables a una concentración de 9 mg/ml (0,9%)
o una solución de glucosa para preparaciones inyectables a una concentración de 50 mg/ml (5%). Es posible que sea necesario más de un vial de OPDIVO para obtener la dosis necesaria.
Cómo se administra OPDIVO
Usted recibirá tratamiento con OPDIVO en un hospital o una clínica, bajo la supervisión de un médico experimentado.
OPDIVO se le administrará en forma de perfusión (un gotero) en una vena (por vía intravenosa) durante un periodo de tiempo de 30 ó 60 minutos, cada 2 ó 4 semanas, dependiendo de la dosis que reciba. Su médico seguirá administrándole OPDIVO mientras se beneficie de él o hasta que ya no tolere el tratamiento.
Cuando se administre OPDIVO en combinación con ipilimumab, se le administrará una perfusión durante un periodo de tiempo de 30 minutos, cada 3 semanas durante las primeras 4 dosis (fase de combinación). Posteriormente, se le administrará en forma de perfusión durante un período de tiempo de 30 ó 60 minutos, cada 2 semanas o 4 semanas, dependiendo de la dosis que esté recibiendo (fase de un único medicamento).
Si olvidó usar OPDIVO
Es muy importante que acuda a todas sus citas para recibir OPDIVO. Si falta a alguna de ellas, pregunte a su médico cuándo se puede programar su siguiente dosis.
Si interrumpe el tratamiento con OPDIVO
La interrupción de su tratamiento puede detener el efecto del medicamento. No interrumpa el tratamiento con OPDIVO a menos que lo haya comentado con su médico.
Si tiene cualquier otra duda sobre su tratamiento o el uso de este medicamento, pregunte a su médico. Cuando se administre OPDIVO en combinación con ipilimumab, primero se le administrará OPDIVO
seguido de ipilimumab.
Por favor, consulte el prospecto de ipilimumab para entender el uso de este medicamento. Si tiene alguna duda sobre este medicamento, por favor consulte a su médico.
4. Posibles efectos adversos
Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Su médico los comentará con usted y le explicará los riesgos y beneficios de su tratamiento.
Sea consciente de la importancia de los síntomas de inflamación. OPDIVO actúa sobre su sistema inmunitario y podría causar inflamación en alguna parte de su cuerpo. La inflamación podría causar un daño grave a su cuerpo y algunas condiciones inflamatorias podrían suponer una amenaza para la vida y necesitaría tratamiento o la retirada de nivolumab.
Se han notificado los siguientes efectos adversos con nivolumab solo:
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes)
? Disminución de algunas células de la serie blanca de la sangre
? Diarrea (heces acuosas, sueltas o blandas), náuseas
? Erupción cutánea, en ocasiones con ampollas, picor
? Sensación de cansancio o debilidad
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes)
? Infecciones del tracto respiratorio superior
? Reacción alérgica, reacciones relacionadas con la perfusión del medicamento
? Disminución de la función de la glándula tiroides (que puede provocar cansancio o aumento de peso), aumento de la función de la glándula tiroides (que puede producir un aumento de la frecuencia cardíaca, sudoración y pérdida de peso)
? Apetito disminuido
? Inflamación de los nervios (que causa entumecimiento, debilidad, hormigueo o quemazón de los brazos y las piernas), cefalea, mareo
? Elevación de la tensión sanguínea (hipertensión)
? Inflamación de los pulmones (neumonitis), caracterizada por tos y dificultad para respirar, falta de aliento (disnea), tos
? Inflamación de los intestinos (colitis), úlceras en la boca y herpes (estomatitis), vómitos, dolor de estómago, estreñimiento, boca seca
? Cambio del color de la piel en parches (vitíligo), piel seca, enrojecimiento de la piel, pérdida inusual o debilitamiento del cabello
? Dolor en los músculos, huesos (dolor musculoesquelético) y articulaciones (artralgia)
? Fiebre, edema (hinchazón)
Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes)
? Infección pulmonar grave (neumonía), bronquitis
? Elevación de algunas células de la serie blanca de la sangre
? Disminución de la secreción de hormonas producidas por las glándulas suprarrenales (glándulas situadas encima de los riñones), baja actividad de funcionamiento (hipopituitarismo) o inflamación (hipofisitis) de la glándula pituitaria situada en la base del cerebro, hinchazón de la glándula tiroides en el cuello, diabetes
? Deshidratación, aumento del nivel de ácido en la sangre
? Inflamación del hígado (hepatitis)
? Nervios dañados causando entumecimiento y debilidad (polineuropatía), inflamación de los nervios causada por el ataque del cuerpo a si mismo que causan insensibilidad, debilidad, hormigueo o quemazón (neuropatía autoinmune)
? Inflamación de los ojos (que produce dolor y enrojecimiento), visión borrosa, ojos secos
? Latido cardíaco rápido, inflamación de la cubierta del corazón y acumulación de líquido alrededor del corazón (trastornos pericárdicos)
? Líquido alrededor de los pulmones
? Inflamación del páncreas (pancreatitis), inflamación del estómago (gastritis)
? Condición grave de la piel que causa enrojecimiento, con frecuencia manchas que pican, similares a la erupción del sarampión que comienza en las extremidades y a veces en la cara y en el resto del cuerpo (eritema multiforme), enfermedad cutánea con zonas abultadas de piel roja, con frecuencia con escamas plateadas (psoriasis), condición de la piel de la cara donde la nariz y las mejillas están enrojecidas de forma inusual (rosácea), urticaria (picor, erupción abultada)
? Inflamación de los músculos que causa dolor o rigidez (polimialgia reumática), inflamación de las articulaciones (artritis)
? Inflamación del riñón, insuficiencia renal (incluyendo pérdida repentina de la función renal)
? Dolor, dolor en el pecho
Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 pacientes)
? Una enfermedad que causa inflamación o aumento de los nódulos linfáticos (linfoadenitis de
Kikuchi)
? Reacción alérgica que puede ser mortal
? Ácido en la sangre producido por la diabetes (cetoacidosis diabética)
? Obstrucción de los conductos biliares
? Inflamación temporal de los nervios que causa dolor, debilidad y parálisis en las extremidades (síndrome de Guillain-Barré); pérdida de la vaina protectora de los nervios (desmielinización); una condición en la que los músculos se debilitan y se cansan fácilmente (síndrome miasténico)
? Inflamación en el cerebro
? Cambios en el ritmo o la frecuencia del latido cardíaco, ritmo cardíaco anormal, inflamación del músculo cardíaco
? Enfermedad inflamatoria de los vasos sanguíneos
? Líquido en los pulmones
? Úlceras en el intestino delgado
? Descamación de la piel grave y posiblemente mortal (necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Stevens-Johnson)
? Enfermedad en la que el sistema inmune ataca a las glándulas que producen la humedad para el
cuerpo, tales como lágrimas y saliva (síndrome de Sjögren), dolor en los músculos, sensibilidad o debilidad muscular, no causadas por el ejercicio (miopatía), inflamación de los músculos (miositis), rigidez en los músculos y articulaciones, espasmo muscular (rabdomiolisis)
Se han comunicado los siguientes efectos adversos con nivolumab en combinación con ipilimumab: Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes)
? Disminución de la actividad de la glándula tiroidea (que puede causar cansancio o aumento de
peso), aumento de la actividad de la glándula tiroidea (que puede causar aumento de la frecuencia cardíaca, sudoración y pérdida de peso)
? Apetito disminuido
? Dolor de cabeza
? Falta de aliento (disnea)
? Inflamación de los intestinos (colitis), diarrea (heces acuosas, sueltas o blandas), vómitos, náuseas, dolor de estómago
? Erupción cutánea, en ocasiones con ampollas, picor
? Dolor en las articulaciones (artralgia), dolor en los músculos y huesos (dolor musculoesquelético)
? Sensación de cansancio o debilidad, fiebre
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes)
? Infección pulmonar grave (neumonía), infecciones del tracto respiratorio superior, inflamación del ojo (conjuntivitis)
? Elevación de algunas células de la serie blanca de la sangre
? Reacción alérgica, reacciones relacionadas con la perfusión del medicamento
? Disminución de la secreción de hormonas producidas por las glándulas suprarrenales (glándulas situadas encima de los riñones), disminución de la actividad (hipopituitarismo) o inflamación (hipofisitis) de la glándula pituitaria situada en la base del cerebro, hinchazón de la glándula tiroides, diabetes
? Deshidratación
? Inflamación del hígado
? Inflamación de los nervios (que causa entumecimiento, debilidad, hormigueo o quemazón de los brazos y las piernas), mareo
? Inflamación de los ojos (que produce dolor y enrojecimiento), visión borrosa
? Latido cardíaco rápido
? Elevación de la tensión sanguínea (hipertensión)
? Inflamación de los pulmones (neumonitis, caracterizada por tos y dificultad para respirar), líquido en los pulmones, coágulos sanguíneos, tos
? Úlceras en la boca y herpes (estomatitis), inflamación del páncreas (pancreatitis), estreñimiento,
boca seca
? Cambio del color de la piel en parches (vitíligo), piel seca, enrojecimiento de la piel, pérdida inusual o debilitamiento del cabello, urticaria (erupción con picor)
? Inflamación de las articulaciones (artritis), espasmo muscular, debilidad muscular
? Insuficiencia renal (incluyendo pérdida repentina de la función renal)
? Edema (hinchazón), dolor, dolor torácico, escalofrios
Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes)
? Bronquitis
? Inflamación no infecciosa temporal y reversible de las membranas protectoras alrededor del cerebro y la médula espinal (meningitis aséptica)
? Enfermedades crónicas asociadas con la acumulación de células inflamatorias en varios órganos y tejidos, más comúnmente en los pulmones (sarcoidosis)
? Aumento de los niveles de ácido en la sangre
? Ácido en la sangre producido por diabetes (cetoacidosis diabética)
? Inflamación temporal de los nervios que causa dolor, debilidad y parálisis en las extremidades (síndrome de Guillain-Barré); nervios dañados causando entumecimiento y debilidad (polineuropatía); inflamación de los nervios; pie caído (parálisis del nervio peroneo); inflamación de los nervios causada por el ataque del cuerpo a sí mismo, que causan insensibilidad, debilidad, hormigueo o quemazón (neuropatía autoinmune); debilidad muscular y cansancio sin atrofia (miastenia grave)
? Inflamación en el cerebro
? Cambios en el ritmo o la frecuencia del latido cardíaco, ritmo cardíaco anormal, inflamación del músculo cardíaco
? Perforación intestinal, inflamación del estómago (gastritis), inflamación del duodeno
? Enfermedad cutánea con zonas abultadas de piel roja, con frecuencia con escamas plateadas (psoriasis), enfermedad grave de la piel que causa manchas rojas, a menudo con picor, similares a la erupción del sarampión, que comienza en las extremidades y a veces en la cara y el resto del cuerpo (eritema multiforme)
? Descamación de la piel grave y posiblemente mortal (síndrome de Stevens-Johnson)
? Enfermedad crónica de las articulaciones (espondiloartropatía), enfermedad en la cual el sistema inmunitario ataca las glándulas que producen la hidratación del cuerpo, tales como lágrimas y saliva (síndrome de Sjögren), dolor en los músculos, sensibilidad o debilidad muscular, no causadas por el ejercicio (miopatía), inflamación de los músculos (miositis), rigidez en los músculos y las articulaciones, espasmos musculares (rabdomiolisis), inflamación de los músculos causando dolor o rigidez (polimialgia reumática)
? Inflamación del riñón
Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 pacientes)
? Descamación de la piel grave y posiblemente mortal (necrólisis epidérmica tóxica)
Se han notificado otros efectos adversos (frecuencia no conocida) con nivolumab en monoterapia y con nivolumab en combinación con ipilimumab que incluyen:
? Rechazo de trasplante de órganos sólidos
? Un grupo de complicaciones metabólicas que se producen después del tratamiento del cáncer caracterizadas por niveles altos en sangre de potasio y fosfato, y niveles bajos en sangre de calcio (síndrome de lisis tumoral)

? Un trastorno inflamatorio (muy probablemente de origen autoinmune) que afecta a los ojos, la piel y las membranas de los oídos, el cerebro y la médula espinal (síndrome de Vogt-Koyanagi- Harada)

? Inflamación de la cubierta del corazón y acumulación de líquido alrededor del corazón

(trastornos pericárdicos)
Si experimenta alguno de los efectos adversos descritos más arriba, informe a su médico inmediatamente. No intente tratar estos síntomas con otros medicamentos por su cuenta.
Cambios en los resultados de los análisis de laboratorio
OPDIVO solo o en combinación con ipilimumab puede provocar cambios en los resultados de los análisis de laboratorio efectuados por su médico, entre otros:
? Pruebas de función hepática anormales (aumento de la concentración en sangre de las enzimas
hepáticas aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa o fosfatasa alcalina, aumento de los niveles sanguíneos del producto de desecho bilirrubina)
? Pruebas de función renal anormales (aumento de la concentración de creatinina en sangre)
? Niveles altos (hiperglucemia) o bajos (hipoglucemia) de azúcar en la sangre
? Disminución del recuento de glóbulos rojos (que transportan oxígeno), glóbulos blancos (importantes para combatir las infecciones) o plaquetas (las células que ayudan a la coagulación sanguínea)
? Aumento del nivel de la enzima que rompe las grasas y de la enzima que rompe el almidón
? Aumento o disminución de la cantidad de calcio o potasio
? Aumento o disminución de los niveles de magnesio o sodio en la sangre
? Disminución del peso corporal
Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
5. Conservación de OPDIVO
Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y la etiqueta del vial después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.
Conservar este medicamento en el embalaje original para protegerlo de la luz.
El vial sin abrir puede almacenarse a temperatura ambiente no superior a 25ºC sin proteger de la luz hasta 48 horas.
No conserve la solución de perfusión no utilizada para un nuevo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
6. Contenido del envase e información adicional
Composición de OPDIVO
? El principio activo es nivolumab.
Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 10 mg de nivolumab.
Cada vial contiene 40 mg (en 4 ml), 100 mg (en 10 ml) o 240 mg (en 24 ml) de nivolumab.
? Los demás componentes son citrato sódico dihidratado, cloruro sódico (ver sección 2 "OPDIVO contiene sodio"), manitol (E421), ácido pentético, polisorbato 80, hidróxido sódico, ácido clorhídrico y agua para preparaciones inyectables.
Aspecto de OPDIVO y contenido del envase
OPDIVO concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril) es un líquido de transparente a opalescente, de incoloro a amarillo pálido que puede contener algunas (pocas) partículas.
Está disponible en envases que contienen 1 vial de 4 ml, 1 vial de 10 ml o 1 vial de 24 ml. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Titular de la autorización de comercialización
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlanda
Fabricante
Bristol-Myers Squibb S.r.l. Loc. Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR) Italia
Swords Laboratories t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15
Irlanda

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización.
Belgique/België/Belgien
N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
Lietuva
Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +370 52 369140
?????????
Bristol-Myers Squibb Kft. Te?.: + 359 800 12 400
Luxembourg/Luxemburg
N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
?eská republika
Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111
Magyarország
Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: + 36 1 9206 550
Danmark
Bristol-Myers Squibb
Tlf: + 45 45 93 05 06
Malta
Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: + 49 89 121 42-0
Nederland
Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222
Eesti
Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +372 640 1030
Norge
Bristol-Myers Squibb Norway Ltd
Tlf: + 47 67 55 53 50
Ελλ?δα
Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 30 210 6074300
Österreich
Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30
España
Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00
Polska
Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 5796666
France
Bristol-Myers Squibb SARL Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96
Portugal
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
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Slovenská republika
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Italia
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Suomi/Finland
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Κ??προς
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Sverige
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Latvija
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United Kingdom
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Fecha de la última revisión de este prospecto:
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu
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Esta información está destinada únicamente a profesionales del sector sanitario: Preparación y administración de OPDIVO
La preparación la debe realizar personal formado de acuerdo con las normas de buenas prácticas, especialmente en lo que respecta a la asepsia.
Cálculo de la dosis
Puede ser necesario más de un vial de concentrado de OPDIVO para suministrar la dosis total al paciente.
Nivolumab en monoterapia:
La dosis prescrita para el paciente es 240 mg o 480 mg independientemente del peso corporal dependiendo de la indicación (ver sección 4.2)
Nivolumab en monoterapia (para el tratamiento adyuvante del melanoma) o nivolumab en combinación con ipilimumab:
La dosis prescrita para el paciente se administra en mg/kg. De acuerdo con esta dosis prescrita,
calcular la dosis total a administrar.
? La dosis total de nivolumab en mg = el peso del paciente en kg × la dosis prescrita en mg/kg.
? El volumen de concentrado de OPDIVO para preparar la dosis (ml) = la dosis total en mg, dividida entre 10 (la concentración del concentrado de OPDIVO es 10 mg/ml).
Preparación de la perfusión
Hay que garantizar una manipulación aséptica al preparar la perfusión. OPDIVO se puede utilizar para la administración intravenosa:
? sin dilución, después de transferir a un recipiente para perfusión utilizando una jeringa estéril
adecuada;
o
? tras su dilución de acuerdo a las siguientes instrucciones:
? la concentración final de la perfusión debe oscilar entre 1 y 10 mg/ml.
? el volumen total de la perfusión no debe superar 160 ml. Para pacientes cuyo peso sea menor de 40 kg, el volumen total de la perfusión no superará los 4 ml, por kg de peso del paciente.
? OPDIVO concentrado se puede diluir con:
? solución de cloruro sódico para preparaciones inyectables a una concentración de 9 mg/ml
(0,9%); o
? solución de glucosa para preparaciones inyectables a una concentración de 50 mg/ml (5%).
PASO 1
? Inspeccionar el concentrado de OPDIVO para la detección de partículas o cambios de color. No agitar el vial. El concentrado de OPDIVO es un líquido de transparente a opalescente, de incoloro a amarillo pálido. Deseche el vial si la solución está turbia, descolorida o si contiene otras partículas que no sean unas pocas de translúcidas a blancas.
? Extraer el volumen necesario de concentrado de OPDIVO empleando una jeringa estéril adecuada.
PASO 2
? Transferir el concentrado a un frasco de vidrio estéril evacuado o envase para solución intravenosa (PVC o poliolefina).
? Si procede, diluir con el volumen preciso de solución de cloruro sódico para preparaciones
inyectables a una concentración de 9 mg/ml (0,9%) o una solución de glucosa para preparaciones inyectables a una concentración de 50 mg/ml (5%). Para facilitar la preparación, el concentrado se puede pasar directamente a una bolsa pre-cargada que contiene el volumen adecuado de una solución de cloruro sódico para preparaciones inyectables a una concentración de 9 mg/ml (0,9%) o una solución de glucosa para preparaciones inyectables a una concentración de 50 mg/ml (5%).
? Mezclar suavemente la perfusión por rotación manual. No agitar.
Administración
La perfusión de OPDIVO no se debe administrar en forma de inyección en bolo intravenoso. Administrar la perfusión de OPDIVO por vía intravenosa durante un período de tiempo de 30 ó
60 minutos dependiendo de la dosis.
La perfusión de OPDIVO no se debe perfundir simultáneamente a través de la misma vía intravenosa con otros medicamentos. Usar una vía de perfusión aparte para la perfusión.
Usar un equipo de perfusión y un filtro en línea estéril, no pirógeno y de baja unión a proteínas
(tamaño de poro de 0,2 μm a 1,2 μm).
La perfusión de OPDIVO es compatible con:
? Contenedores de PVC
? Contenedores de poliolefina
? Frascos de vidrio
? Equipos de perfusión de PVC
? Filtro en línea con membranas de poliétersulfona con tamaños de poro de 0,2 µm a 1,2 µm.
Tras la administración de la dosis de nivolumab, purgar la vía con una solución de cloruro sódico para preparaciones inyectables a una concentración de 9 mg/ml (0,9%) o una solución de glucosa para preparaciones inyectables a una concentración de 50 mg/ml (5%).
Condiciones de conservación y periodo de validez

Vial sin abrir

OPDIVO se debe conservar en nevera (2°C-8°C). Los viales se deben mantener en el embalaje original para protegerlos de la luz. OPDIVO no se debe congelar.
El vial sin abrir puede almacenarse a temperatura ambiente no superior a 25ºC sin proteger de la luz hasta 48 horas.
No utilice OPDIVO después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y la etiqueta del vial después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Perfusión de OPDIVO

La perfusión de OPDIVO se debe completar en un plazo de 24 horas a partir de su preparación. Si no se utiliza inmediatamente, la solución se puede conservar en nevera (2°C-8°C) y protegida de la luz hasta 24 horas [un máximo de 8 horas del total de 24 horas se puede mantener a temperatura ambiente (20°C-25°C) y expuesta a la luz ambiental]. Otros tiempos y condiciones de conservación durante su uso son responsabilidad del usuario.
Eliminación
No conservar la solución de perfusión no utilizada para un nuevo uso. La eliminación del
medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios