INSUMAN COMB OPTISET Sol. iny. 100 UI/ml (Solución inyectable)

Introducción

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Rapid 100 UI/ml solución inyectable en un vial

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada mililitro contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada vial contiene 5 ml de solución inyectable, equivalentes a 500 UI de insulina, ó 10 ml de solución inyectable, equivalentes a 1000 UI de insulina. Una UI (Unidad Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Rapid es una solución de insulina neutra (insulina regular).
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en un vial. Solución transparente, incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina. Insuman Rapid también es adecuado para el tratamiento del coma hiperglucémico y la cetoacidosis, así como para obtener la estabilización pre-, intra- y post-operatoria de pacientes con diabetes mellitus.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Rapid se inyecta por vía subcutánea
15 - 20 minutos antes de la comida.
Sobre todo, en el tratamiento de la hiperglucemia grave o la cetoacidosis, la administración de insulina es parte de un régimen terapéutico complejo, que incluye medidas para proteger al paciente de posibles complicaciones debidas a la reducción relativamente rápida de la glucemia. Este régimen requiere un estricto control (estado metabólico, equilibrio ácido-base y electrolítico, constantes vitales, etc.) en unidades de cuidados intensivos o similares.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Rapid no se debe usar en bombas de insulina externas o implantadas ni en bombas peristálticas con tubos de silicona.
Sólo se deben usar jeringas para inyección diseñadas para esta concentración de insulina (100 UI por ml). Las jeringas para inyección no deben contener ningún otro principio activo ni residuo (p.ej., trazas de heparina).
Insuman Rapid se administra por vía subcutánea.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Insuman Rapid también se puede administrar por vía intravenosa. Generalmente el tratamiento intravenoso con insulina debe realizarse en unidades de cuidados intensivos o bajo condiciones de tratamiento y control comparables a las efectuadas en esas unidades (ver "Dosis diaria y momentos de administración").
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Rapid para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Rapid, ya que podrían experimentar reacciones
inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Rapid

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti- insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5). Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Rapid se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina,puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de tipo alérgico

(hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo, reacciones cutáneas generalizadas);

Anticuerpos anti-

insulina.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa;

Retinopatía diabética; Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar

de administración

Reacciones en el lugar de la inyección

Urticaria en el lugar de

inyección

Inflamación en el lugar de inyección; dolor en el

lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección;

tumefacción en el lugar

de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a las insulinas en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días oen pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes, insulinas y análogos de acción rápida para inyección. Código ATC: A10AB01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Rapid es una insulina caracterizada por una acción de instauración rápida y de corta duración. Tras la inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 1 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 7 a 9 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de tolerancia local tras la administración subcutánea e intramuscular en conejos no produjeron hallazgos notables. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Metacresol,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6. Insuman Rapid no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y
sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Rapid no debe mezclarse con las formulaciones de insulina humana diseñadas específicamente para su uso en bombas de insulina.
Insuman Rapid no se debe mezclar con insulinas de origen animal o con análogos de insulina. No se deben mezclar insulinas de diferente concentración (p.ej., 100 UI por ml y 40 UI por ml).
Debe tenersecuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la solución de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso del vial:

El producto se puede conservar durante un máximo de cuatro semanas por debajo de 25ºC y protegido de la luz o el calor directo.
Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Se recomienda anotar en la etiqueta la fecha de la primera utilización del vial.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Viales sin abrir:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Rapid cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Viales abiertos:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

5 ml de solución en un vial y 10 ml de solución en un vial (vidrio incoloro del tipo 1), con una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho clorobutílico (tipo 1)) y cubierta extraíble (polipropileno).
Se presenta en envases de 1 y 5 viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de extraer insulina del vial por primera vez, quitar el capuchón protector de plástico.
No agitar enérgicamente el vial, ya que podría inducirse la formación de espuma. La espuma puede interferir en la correcta medición de la dosis.
Insuman Rapid sólo tiene que usarse si la solución es transparente, incolora, carece de partículas sólidas visibles y tiene un aspecto acuoso.
Insuman Rapid no se debe usar en bombas de insulina externas o implantadas ni en bombas peristálticas con tubos de silicona.
Debe recordarse que la solución de
insulina neutra precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).

Mezcla de insulinas

Insuman Rapid puede mezclarse con todas las formulaciones de insulinas humanas, pero no con las diseñadas específicamente para utilizar en bombas de insulina. En relación a las incompatibilidades con otras insulinas, ver sección 6.2.
Si hay que introducir dos insulinas diferentes en una sola jeringa para inyección, se recomienda extraer primero la de acción más corta para prevenir la contaminación del vial por la preparación de acción más larga. Se recomienda practicar la inyección inmediatamente después de mezclarlas.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/028
EU/1/97/030/029
EU/1/97/030/196
EU/1/97/030/197

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Rapid 40 UI/ml solución inyectable en un vial

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 40 UI deinsulina humana (equivalente a 1,4 mg).
Cada vial contiene 10 ml de solución inyectable, equivalentes a 400 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra. Insuman Rapid es una solución de insulina neutra (insulina regular).
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en un vial. Solución transparente, incolora

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina. Insuman Rapid también es adecuado para el tratamiento del coma hiperglucémico y la cetoacidosis, así como para obtener la estabilización pre-, intra- y post-operatoria de pacientes con diabetes mellitus.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Rapid se inyecta por vía subcutánea 15 – 20 minutos antes de la comida.
Sobre todo, en el tratamiento de la hiperglucemia grave o la cetoacidosis, la administración de insulina es parte de un régimen terapéutico complejo, que incluye medidas para proteger al paciente de
posibles complicaciones debidas a la reducción relativamente rápida de la glucemia. Este régimen requiere un estricto control (estado metabólico, equilibrio ácido-base y electrolítico, constantes vitales, etc.) en unidades de cuidados intensivos o similares.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Rapid no se debe usar en bombas de insulina externas o implantadas ni en bombas peristálticas con tubos de silicona.
Sólo se deben usar jeringas para inyección diseñadas para esta concentración de insulina (40 UI por ml). Las jeringas para inyección no deben contener ningún otro principio activo ni residuo (p.ej., trazas de heparina).
Insuman Rapid se administra por vía subcutánea.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Insuman Rapid también se puede administrar por vía intravenosa. Generalmente el tratamiento intravenoso con insulina debe realizarse en unidades de cuidados intensivos o bajo condiciones de tratamiento y control comparables a las efectuadas en esas unidades (ver "Dosis diaria y momentos de administración").
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Rapid para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Rapid, ya que podrían experimentar reacciones
inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Rapid

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias
semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5). Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores del enzima angiotensin-convertasa (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores del enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces
puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Rapid se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir un o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes
(≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000);
muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo, reacciones cutáneas generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa; Retinopatía diabética;

Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia,
más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a la insulina, en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes, insulinas y análogos de acción rápida para inyección. Código ATC: A10AB01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Rapid es una insulina caracterizada por una acción de instauración rápida y de corta duración. Tras la inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 1 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 7 a 9 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de tolerancia local tras la administración subcutánea e intramuscular en conejos no produjeron hallazgos notables. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Metacresol,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6. Insuman Rapid no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y
sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Rapid no debe mezclarse con las formulaciones de insulina humana diseñadas específicamente para su uso en bombas de insulina.
Insuman Rapid no se debe mezclar con insulinas de origen animal o con análogos de insulina. No se deben mezclar insulinas de diferente concentración (p.ej., 100 UI por ml y 40 UI por ml).
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la solución de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso del vial:

El producto se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC y protegidos de la luz o el calor directos.
Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Se recomienda anotar en la etiqueta la fecha de la primera utilización del vial.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Viales sin abrir:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Rapid cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Viales abiertos:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

10 ml de solución en un vial (vidrio incoloro del tipo 1), con una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho clorobutílico (tipo 1)) y cubierta extraíble (polipropileno).
Se presenta en envases de 1 y 5 viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de extraer insulina del vial por primera vez, quitar el capuchón protector de plástico.
No agitar enérgicamente el vial, ya que podría inducirse la formación de espuma. La espuma puede interferir en la correcta medición de la dosis.
Insuman Rapid sólo tiene que usarse si la solución es transparente, incolora, carece de partículas sólidas visibles y tiene un aspecto acuoso.
Insuman Rapid no se debe usar en bombas de insulina externas o implantadas ni en bombas peristálticas con tubos de silicona.
Debe recordarse que la solución de
insulina neutra precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).

Mezcla de insulinas

Insuman Rapid puede mezclarse con todas las formulaciones de insulinas humanas , pero no con las diseñadas específicamente para utilizar en bombas de insulina. En relación a las incompatibilidades con otras insulinas, ver sección 6.2.
Si hay que introducir dos insulinas diferentes en una sola jeringa para inyección, se recomienda extraer primero la de acción más corta para prevenir la contaminación del vial por la preparación de acción más larga. Se recomienda practicar la inyección inmediatamente después de mezclarlas.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/031
EU/1/97/030/032

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Rapid 100 UI/ml solución inyectable en un cartucho

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada cartucho contiene 3 ml de solución inyectable, equivalentes a 300 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Rapid es una solución de insulina neutra (insulina regular).
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en un cartucho. Solución transparente, incolora

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina. Insuman Rapid también es adecuado para el tratamiento del coma hiperglucémico y la cetoacidosis, así como para obtener la estabilización pre-, intra- y post-operatoria de pacientes con diabetes mellitus.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Rapid se inyecta por vía subcutánea
15 - 20 minutos antes de la comida.
Sobre todo, en el tratamiento de la hiperglucemia grave o la cetoacidosis, la administración de insulina es parte de un régimen terapéutico complejo, que incluye medidas para proteger al paciente de
posibles complicaciones debidas a la reducción relativamente rápida de la glucemia. Este régimen requiere un estricto control (estado metabólico, equilibrio ácido-base y electrolítico, constantes vitales, etc.) en unidades de cuidados intensivos o similares.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la
reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Rapid no se debe usar en bombas de insulina externas o implantadas ni en bombas peristálticas con tubos de silicona.
Insuman Rapid se administra por vía subcutánea.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Insuman Rapid también se puede administrar por vía intravenosa. Generalmente el tratamiento intravenoso con insulina debe realizarse en unidades de cuidados intensivos o bajo condiciones de tratamiento y control comparables a las efectuadas en esas unidades (ver "Dosis diaria y momentos de administración").
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Rapid para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Rapid, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de
cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Rapid

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias
semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5). Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para
reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o
padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Plumas a utilizar con los cartuchos de Insuman Rapid

Los cartuchos de Insuman Rapid sólo deben utilizarse con las siguientes plumas:
- JuniorSTAR que libera Insuman Rapid en incrementos de 0,5 unidades de dosis
- OptiPen, ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 y AllStar que liberan Insuman Rapid en incrementos de
1 unidad de dosis.
Estos cartuchos no deben utilizarse con ninguna otra pluma reutilizable, ya que la exactitud de la dosis está únicamente comprobada con las plumas citadas.
En su país, puede que solamente estén comercializadas algunas de estas plumas.

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si
se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos
simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Rapid se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir un a o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina,puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos- y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de tipo alérgico

(hipotensión, edema

angioneurótico, broncospasmo, reacciones cutáneas generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa;

Retinopatía diabética; Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar

de administración

Reacciones en el lugar de la inyección

Urticaria en el lugar de

inyección

Inflamación en el lugar de inyección; dolor en el

lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar

de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a las insulinas, en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes, insulinas y análogos de acción rápida para inyección.Código ATC: A10AB01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Rapid es una insulina caracterizada por una acción de instauración rápida y de corta duración. Tras la inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 1 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 7 a 9 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de tolerancia local tras la administración subcutánea e intramuscular en conejos no produjeron hallazgos notables. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Metacresol,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6. Insuman Rapid no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y
sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Rapid no debe mezclarse con formulaciones de insulinas humanas diseñadas específicamente para uso en bombas de insulina.
Insuman Rapid no se debe mezclar con insulinas de origen animal o con análogos de insulina.
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la solución de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso del cartucho:

El cartucho en uso (en la pluma de insulina) o transportado como repuesto, se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
La pluma que contenga el cartucho no debe guardarse en la nevera.
La tapa de la pluma debe colocarse de nuevo en la pluma tras cada inyección para protegerlo de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Cartuchos sin abrir:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Rapid cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar el cartucho en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Cartuchos en uso:

Para las condiciones de conservación, tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3

6.5 Naturaleza y contenido del envase

3 ml de solución en un cartucho (vidrio incoloro del tipo 1), con un émbolo (caucho bromobutílico (tipo I)) y una cápsula (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho bromobutílico (tipo 1) o lámina de poliisopreno y bromobutilo).
Se presenta en envases de 3, 4, 5, 6, 9 ó 10 cartuchos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Pluma de insulina

Los cartuchos de Insuman Rapid deben utilizarse únicamente con las plumas: OptiPen, ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar o JuniorSTAR (ver sección 4.4). En su país, puede que solamente estén comercializadas algunas de estas plumas.
La pluma debe utilizarse tal y como se recomienda en la información facilitada por el fabricante del dispositivo.
Las instrucciones del fabricante para el uso de la pluma deben seguirse cuidadosamente al cargar el cartucho, insertar la aguja para inyección y administrar la inyección de insulina.

Si la pluma de insulina está dañada, o no funciona correctamente (debido a fallos mecánicos), debe desecharse y utilizar una pluma de insulina nueva.

Si la pluma no funciona correctamente (ver instrucciones de uso de la pluma), la solución puede extraerse del cartucho con una jeringa para inyección (adecuada para una insulina de 100 UI/ml) e inyectarse.

Cartuchos

Antes de su inserción en la pluma, Insuman Rapid debe mantenerse a temperatura ambiente durante 1 a 2 horas.
Inspeccionar el cartucho antes de usar. Insuman Rapid sólo tiene que usarse si la solución es transparente, incolora, carece de partículas sólidasvisibles y tiene un aspecto acuoso.
Antes de la inyección deben eliminarse del cartucho las burbujas de aire que se formen (ver las instrucciones de uso de la pluma). Los cartuchos vacíos no deben rellenarse.
Insuman Rapid no se debe usar en bombas de insulina externas o implantadas ni en bombas peristálticas con tubos de insulina.
Debe recordarse que la solución de insulina neutra precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de
medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).

Mezcla de insulinas

Insuman Rapid puede mezclarse con todas las formulaciones de insulinas humanas, pero no con las diseñadas específicamente para utilizar en bombas de insulina. En relación a las incompatibilidades con otras insulinas, ver sección 6.2.
Los cartuchos de Insuman Rapid no están diseñados para permitir la mezcla de ninguna otra insulina en ellos.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/030
EU/1/97/030/055
EU/1/97/030/056
EU/1/97/030/085
EU/1/97/030/090
EU/1/97/030/095

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Rapid 100 UI/ml solución inyectable en pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada pluma contiene 3 ml de solución inyectable, equivalentes a 300 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Rapid es una solución de insulina neutra (insulina regular).
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en una pluma precargada. OptiSet. Solución transparente, incolora

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Rapid se inyecta por vía subcutánea 15 - 20 minutos antes de la comida.
OptiSet libera insulina en incrementos de 2 UI hasta una dosis individual máxima de 40 UI. Ajuste secundario de la dosis
La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Rapid se administra por vía subcutánea.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Antes de usar OptiSet, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente. Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Rapid para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Rapid, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Rapid

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias
semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5). Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Manejo de la pluma

Antes de usar OptiSet, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente. OptiSet tiene que utilizarse tal y como recomiendan estas Instrucciones de Uso (ver sección 6.6).

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Rapid se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir un o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina,puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo, reacciones cutáneas

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

generalizadas);

Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa;

Retinopatía diabética; Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía
diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a las insulinas, en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días oen pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la dosis del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes , insulinas y análogos de acción rápida para inyección.Código ATC: A10AB01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Rapid es una insulina caracterizada por una acción de instauración rápida y de corta duración. Tras la inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 1 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 7 a 9 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de tolerancia local tras la administración subcutánea e intramuscular en conejos no produjeron hallazgos notables. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Metacresol,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6. Insuman Rapid no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y
sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Rapid no debe mezclarse con otras insulinas o con análogos de insulina.
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la solución de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso de la pluma:

La pluma en uso o transportada como repuesto, se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
La pluma que contenga el cartucho no debe guardarse en la nevera.
La tapa de la pluma debe colocarse de nuevo en la pluma tras cada inyección para protegerlo de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Plumas sin utilizar:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Rapid cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar la pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Plumas en uso:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

3 ml de solución en un cartucho(vidrio incoloro del tipo 1), con un émbolo (caucho bromobutílico (tipo
1)) y una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho bromobutílico
(tipo 1) o lámina de poliisopreno y bromobutilo).
Los cartuchos están sellados en un inyector de pluma desechable. Las agujas no se incluyen en el estuche.
Se presenta en envases de 3, 4, 5, 6, 9 ó 10 plumas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Insuman Rapid sólo tiene que usarse si la solución es transparente, incolora, carece de partículas sólidas visibles y tiene un aspecto acuoso.
Las plumas vacías nunca deben utilizarse de nuevo y se deben desechar de forma adecuada.
Para prevenir la posible transmisión de enfermedades, cada pluma debe ser utilizada exclusivamente por un solo paciente.
Debe recordarse que la solución de insulina neutra precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de
medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Manejo de la pluma

Se debe aconsejar al paciente leer detenidamente las Instrucciones de uso incluidas en el prospecto antes de utilizar OptiSet.

Capuchón de la pluma Aguja de la pluma (no incluido)

Depósito de insulina

Cuerpo de la pluma

Émbolo Color y

Sello protector

negro

nombre de la insulina

Señalizador de dosis

Protector externo de la aguja

Protector interno de la aguja

Aguja

Sello de goma

Banda de color

Escala de insulina residual

Selector de dosis

Botón de inyección

Diagrama esquemático de la pluma

Información importante para la utilización de OptiSet:

· Se debe insertar siempre una aguja nueva antes de cada uso. Sólo se debe utilizar agujas compatibles para usar con OptiSet.
· Siempre se debe realizar una prueba de seguridad antes de cada inyección.
· Si se utiliza un nuevo OptiSet, se debe realizar la prueba de seguridad inicial con las 8 unidades preseleccionadas por el fabricante.
· El selector de dosis sólo puede girar en una dirección.
· Nunca se debe girar el selector de dosis (cambio de dosis) después de haber tirado del botón de inyección.
· Esta pluma es para uso exclusivo del paciente. No se debe compartir con nadie.
· Si es otra persona la que realiza la inyección, debe tener especial precaución para evitar accidentes con la aguja y transmisión de infecciones.
· Nunca se debe utilizar OptiSet si está dañado o si el paciente no se está seguro de que está funcionando correctamente.
· El paciente debe tener siempre un recambio de OptiSet disponible por si acaso el OptiSet se pierde o está dañado.

Instrucciones de conservación

Consulte las instrucciones de conservación para Optiset en la sección 6.4. de la Ficha Técnica.
Si se conserva OptiSet en un lugar fresco, se debe sacar de 1 a 2 horas antes de la inyección para alcanzar temperatura ambiente. La inyección de insulina fría es más dolorosa.
El OptiSet usado debe desecharse siguiendo los requisitos de las autoridades locales.

Mantenimiento

Se debe proteger OptiSet del polvo y la suciedad.
Se puede limpiar la parte exterior de su OptiSet frotándolo con un paño húmedo. No debe sumergir, lavar o lubricar la pluma, ya que ello puede dañarla.
OptiSet está diseñado para trabajar de forma exacta y segura. Debe manipularse con cuidado. El paciente debe evitar situaciones en las que OptiSet puede estropearse. Si el paciente piensa que el OptiSet puede estar dañado, debe utilizar uno nuevo.

Paso 1. Comprobar la insulina

Después de retirar el capuchón de la pluma, se debe comprobar la etiqueta de la pluma y del depósito de insulina para asegurarse de que contiene la insulina correcta. El aspecto de la insulina también debería ser comprobado: la solución de insulina debe ser transparente, incolora, sin partículas sólidas visibles y debe tener una consistencia acuosa. No utilice OptiSet si la insulina está turbia, coloreada o presenta partículas.

Paso 2. Colocación de la aguja

La aguja debe insertarse con cuidado directamente en la pluma.

Paso 3. Realización de la prueba de seguridad

Antes de cada inyección debe realizarse una prueba de seguridad.

Para un OptiSet nuevo sin usar, el fabricante ha prefijado una dosis de 8 unidades para la primera prueba de seguridad.

Con el OptiSet ya en uso, se selecciona una dosis de 2 unidades girando el selector de dosis hacia delante hasta que el señalizador de dosis indica el 2. El selector de dosis sólo girará en una dirección.

Se debe tirar completamente del botón de inyección para cargar la dosis. No se debe girar nunca el selector de dosis después de haber sacado el botón de inyección.
Los protectores exterior e interior de la aguja deben retirarse. Se debe guardar el protector externo de la aguja para extraer la aguja usada.
Mientras se sujeta la pluma con la aguja apuntando hacia arriba, golpear con el dedo el contenedor de insulina de tal forma que cualquier burbuja de aire suba hacia la aguja.
Entonces el botón de inyección debe presionarse hasta el final.
Si ha salido insulina a través del extremo de la aguja, la pluma y la aguja funcionan correctamente. Si no aparece insulina en el extremo de la aguja, se debe repetir el paso 3 dos veces más hasta que aparezca insulina en el extremo de la aguja. Si aún así no sale insulina, cambiar la aguja, ya que podría estar bloqueada e intentar de nuevo. Si no sale insulina después de cambiar la aguja, el OptiSet podría estar dañado. No debe usar este OptiSet.

Paso 4. Selección de la dosis

Puede fijarse la dosis en pasos de 2 unidades, desde un mínimo de 2 unidades hasta un máximo de 40 unidades. Si se necesita una dosis mayor de 40 unidades deberían administrarse dos inyecciones o más.
El paciente debe comprobar siempre si tiene suficiente insulina para la dosis.
La escala de insulina residual del depósito transparente de insulina muestra aproximadamente cuánta insulina queda en el OptiSet. Esta escala no se debe utilizar para fijar la dosis de insulina.
Si el émbolo negro se encuentra al comienzo de la banda de color, entonces hay aproximadamente 40 unidades de insulina disponibles.
Si el émbolo negro se encuentra al final de la banda de color, entonces hay aproximadamente 20 unidades de insulina disponibles
El selector de la dosis debe girarse hacia delante hasta que el señalizador de la dosis indique la dosis necesaria.

Paso 5. Carga de la dosis

Se debe tirar del botón de inyección hasta donde sea posible para cargar la pluma.
El paciente debe comprobar si la dosis seleccionada está completamente cargada. El botón de inyección sólo alcanzará la cantidad de insulina que queda en el depósito.
El botón de inyección permite comprobar la dosis real cargada. El botón de inyección debe mantenerse en tensión durante esta comprobación. La última línea gruesa visible del botón de inyección muestra la cantidad de insulina cargada. Cuando se mantiene presionado el botón de inyección, sólo se puede ver la parte superior de esta línea gruesa.

Paso 6. Inyección de la dosis

El paciente debe ser instruido en la técnica de inyección por su profesional sanitario. La aguja debe insertarse en la piel.
El botón de inyección debe presionarse hasta el final. Se puede oir un “clic”, que cesará cuando el botón de inyección esté completamente presionado. Antes de retirar la aguja de la piel, el botón de inyección debe mantenerse presionado durante 10 segundos. Esto garantiza que se ha administrado la dosis completa de insulina.

Paso 7. Extracción y eliminación de la aguja

La aguja se debe extraer y desechar después de cada inyección. Esto contribuye a evitar la contaminación y/o infección, así como la entrada de aire en el depósito de insulina y el goteo de insulina, los cuales pueden causar una dosificación incorrecta. Las agujas no deben reutilizarse.
Colocar de nuevo el capuchón de la pluma.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/065
EU/1/97/030/066
EU/1/97/030/067
EU/1/97/030/068
EU/1/97/030/100
EU/1/97/030/105

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Rapid 100 UI/ml solución inyectable en un cartucho para OptiClik

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada cartucho contiene 3 ml de solución inyectable, equivalentes a 300 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Rapid es una solución de insulina neutra (insulina regular).
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en un cartucho para OptiClik. Solución transparente, incolora

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina. Insuman Rapid también es adecuado para el tratamiento del coma hiperglucémico y la cetoacidosis, así como para obtener la estabilización pre-, intra- y post-operatoria de pacientes con diabetes mellitus.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Rapid se inyecta por vía subcutánea 15 - 20 minutos antes de la comida.
Sobre todo, en el tratamiento de la hiperglucemia grave o la cetoacidosis, la administración de insulina es parte de un régimen terapéutico complejo, que incluye medidas para proteger al paciente de
posibles complicaciones debidas a la reducción relativamente rápida de la glucemia. Este régimen requiere un estricto control (estado metabólico, equilibrio ácido-base y electrolítico, constantes vitales, etc.) en unidades de cuidados intensivos o similares.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la
reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Rapid no se debe usar en bombas de insulina externas o implantadas ni en bombas peristálticas con tubos de silicona.
Insuman Rapid en cartuchos para OptiClik se ha desarrollado para utilizar sólo con OptiClik. Insuman Rapid se administra por vía subcutánea.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Insuman Rapid también se puede administrar por vía intravenosa. Generalmente el tratamiento intravenoso con insulina debe realizarse en unidades de cuidados intensivos o bajo condiciones de tratamiento y control comparables a las efectuadas en esas unidades (ver "Dosis diaria y momentos de administración").
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Rapid para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Rapid, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Rapid

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias
semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5). Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Rapid se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir un o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de tipo alérgico

(hipotensión, edema

angioneurótico, broncospasmo, reacciones cutáneas generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa;

Retinopatía diabética; Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar

de administración

Reacciones en el lugar de la inyección

Urticaria en el lugar de

inyección

Inflamación en el lugar de inyección; dolor en el

lugar de inyección;

prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a las insulinas, en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes, insulinas y análogos de acción rápida para inyección. Código ATC: A10AB01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Rapid es una insulina caracterizada por una acción de instauración rápida y de corta duración. Tras la inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 1 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 7 a 9 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de tolerancia local tras la administración subcutánea e intramuscular en conejos no produjeron hallazgos notables. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Metacresol,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6. Insuman Rapid no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y
sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Rapid no debe mezclarse con las formulaciones de insulina humana diseñadas específicamente para uso en bombas de insulina.
Insuman Rapid no se debe mezclar con insulinas de origen animal o con análogos de insulina.
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la solución de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso del cartucho:

El cartucho en uso (en la pluma de insulina) o transportado como repuesto, se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, protegido de la luz y el calor directo.
La pluma que contenga el cartucho no debe guardarse en la nevera.
La tapa de la pluma debe colocarse de nuevo en la pluma tras cada inyección para protegerlo de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Cartuchos sin abrir:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Rapid cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar el cartucho en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Cartuchos en uso:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3

6.5 Naturaleza y contenido del envase

3 ml de solución en un cartucho (vidrio incoloro del tipo 1), con un émbolo (caucho bromobutílico (tipo I)) y una cápsula (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho bromobutílico (tipo 1) o lámina de poliisopreno y bromobutilo).
El cartucho de vidrio está integrado de manera irreversible en un contenedor transparente y acoplado a un mecanismo de plástico con un cilindro enroscado en un extremo.
Se presenta en envases de 3, 4, 5, 6, 9 ó 10 cartuchos para OptiClik. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Pluma de insulina

Los cartuchos para OptiClik tienen que utilizarse sólo con OptiClik y tal y como se recomienda en la información facilitada por el fabricante del dispositivo.
Las instrucciones del fabricante para el uso de la pluma deben seguirse cuidadosamente al cargar el cartucho, insertar la aguja para inyección y administrar la inyección de insulina.
Si OptiClik está dañado, o no funciona correctamente (debido a fallos mecánicos), debe desecharse y utilizar un OptiClik nuevo.
Si la pluma no funciona correctamente (ver instrucciones de uso de la pluma), la solución puede extraerse del cartucho con una jeringa para inyección (adecuada para una insulina de 100 UI/ml) e inyectarse.

Cartuchos

Antes de su inserción en la pluma, Insuman Rapid debe mantenerse a temperatura ambiente durante 1 a 2 horas.Inspeccionar el cartucho antes de usar. Insuman Rapid sólo tiene que usarse si la solución es transparente, incolora, carece de partículas sólidasvisibles y tiene un aspecto acuoso.
Antes de la inyección deben eliminarse del cartucho las burbujas de aire que se formen (ver las instrucciones de uso de la pluma). Los cartuchos vacíos no deben rellenarse.
Insuman Rapid no se debe usar en bombas de insulina externas o implantadas ni en bombas peristálticas con tubos de silicona.
Debe recordarse que la solución de insulina neutra precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).

Mezcla de insulinas

Insuman Rapid puede mezclarse con todas las formulaciones de insulinas humanas, pero no con las diseñadas específicamente para utilizar en bombas de insulina. En relación a las incompatibilidades con otras insulinas, ver sección 6.2.
Insuman Rapid cartuchos para OptiClik no está diseñada para permitir la mezcla de ninguna otra insulina en el cartucho para OptiClik.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/110
EU/1/97/030/111
EU/1/97/030/112
EU/1/97/030/113
EU/1/97/030/114
EU/1/97/030/115

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Rapid SoloStar100 UI/ml solución inyectable en pluma precargada.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada mililitro contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada pluma contiene 3 ml de solución inyectable, equivalentes a 300 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra. Insuman Rapid es una solución de insulina neutra (insulina regular).
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en una pluma precargada. Solución transparente, incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Rapid se inyecta por vía subcutánea
15 - 20 minutos antes de la comida.
SoloStar libera dosis de insulina desde 1 hasta 80 unidades en pasos de 1 unidad. Cada pluma contiene varias dosis.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o
hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Rapid se administra por vía subcutánea.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Antes de usar SoloStar, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente. Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Rapid para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Rapid, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Rapid

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la pauta posológica (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la dosis, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti- insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5). Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos) de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma.
Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Manejo de la pluma

Antes de usar SoloStar, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente. SoloStar tiene que utilizarse tal y como recomiendan estas Instrucciones de Uso (ver sección 6.6).

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la mono amino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos, los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina) las hormonas tiroideas, medicamentos antipsicóticos atípicos (p. ej. clozapina y olanzapina) e inhibidores de la proteasa.
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia, que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Rapid se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo, reacciones cutáneas

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

generalizadas);

Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa;

Retinopatía diabética; Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a las insulinas en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pausa posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes, insulinas y análogos deacción rápida para inyección. Código ATC: A10AB01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Rapid es una insulina caracterizada por una acción de instauración rápida y de corta duración. Tras la inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 1 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 7 a 9 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Metacresol,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6. Insuman Rapid no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y
sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Rapid no debe mezclarse con otras insulinas o con análogos de insulina.
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la solución de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso de la pluma:

El producto puede conservarse durante un máximo de 4 semanas a una temperatura por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
Las plumas en uso no deben guardarse en la nevera.
La tapa de la pluma debe ponerse después de cada inyección para protegerla de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Plumas sin utilizar:

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.
No colocar Insuman Rapid cerca del compartimento del congelador o junto al acumulador de frío. Conservar la pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Plumas en uso:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

3 ml de solución en un cartucho (vidrio incoloro de tipo 1) con un émbolo (caucho de bromobutilo (Tipo I)) y una cápsula con pestaña (aluminio) con un tapón (caucho de bromobutilo (Tipo I) o laminado de poliisopreno y bromobutilo). Los cartuchos están sellados en un inyector de pluma desechable.
Las agujas no se incluyen en el estuche.
Se presenta en envases de 3, 4, 5, 6, 9 ó 10 plumas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Insuman Rapid sólo tiene que usarse si la solución es transparente, incolora, carece de partículas sólidas visibles y tiene un aspecto acuoso.
Las plumas vacías nunca deben reutilizarse y deben desecharse de forma segura.
Para prevenir la posible transmisión de enfermedades, cada pluma debe utilizarse exclusivamente por un solo paciente.
Debe recordarse que la solución de insulina neutra precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de
medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Manejo de la pluma

Se debe aconsejar al paciente leer detenidamente las Instrucciones de uso incluidas en el prospecto antes de utilizar SoloStar.

Capuchón de la pluma Aguja de la pluma (no incluida) Cuerpo de la pluma

Sello protector

Depósito de insulina

Ventana de dosis

Protector

Protector

externo de

interno de

Aguja

Sello de goma

Selector de dosis

Botón de

la aguja

la aguja

inyección

Diagrama esquemático de la pluma

Información importante para la utilización de SoloStar:

· Antes de cada uso, siempre se debe insertar una aguja nueva y realizar la prueba de seguridad. No se debe seleccionar una dosis y/o presionar el botón de inyección, sin una aguja insertada. Utilizar sólo las agujas compatibles con SoloStar.
· Se debe tener especial cuidado para evitar accidentes con la aguja y la transmisión de infecciones.
· Nunca se debe utilizar SoloStar si está dañado, o si el paciente no está seguro de que funciona correctamente.
· El paciente debe disponer siempre de un SoloStar disponible de reserva, por si el SoloStar se pierde o estropea.

Instrucciones de Conservación

Consulte la sección 6.4 de la Ficha Técnica sobre las instrucciones de cómo conservar SoloStar.
Si SoloStar se encuentra almacenado en frío, debe sacarse de 1 a 2 horas antes de su inyección para atemperarlo. La inyección de insulina fría es más dolorosa.
El SoloStar utilizado debe desecharse tal y como indiquen sus autoridades locales.

Mantenimiento

SoloStar debe protegerse del polvo y la suciedad.
Se puede limpiar la parte exterior de su SoloStar con un paño húmedo. No ponga en remojo, lave o lubrique la pluma, podría estropearla.
SoloStar está diseñado para funcionar con precisión y seguridad. Debe manipularse con cuidado. El paciente debe evitar situaciones en las que SoloStar podría estropearse. Si el paciente piensa que el SoloStar pueda estar estropeado, debe utilizar uno nuevo.

Paso 1. Comprobación de la insulina

Se debe comprobar la etiqueta de la pluma para asegurarse de que contiene la insulina correcta. Insuman SoloStar es blanca con un botón de inyección en color. El color del botón de inyección varía según la formulación de Insuman utilizada.
Después de retirar el capuchón de la pluma, el aspecto de la insulina también debería ser comprobado:
· La solución de insulina (Insuman Rapid) debe ser transparente, incolora, sin partículas sólidas
visibles y debe tener una consistencia acuosa. No utilizar SoloStar si la insulina está turbia, coloreada o contiene partículas.

Paso 2. Colocación de la aguja

Solamente deben utilizarse las agujas que son compatibles con SoloStar.
Se debe utilizar siempre una aguja estéril para cada inyección. Después de quitar el capuchón, la aguja debe insertarse con cuidado directamente en la pluma.

Paso 3. Prueba de seguridad

Antes de cada inyección, debe realizarse una prueba de seguridad para asegurarse de que la pluma y la aguja funcionan correctamente y para eliminar las burbujas de aire.
Se debe seleccionar una dosis de 2 unidades.
Quitar los protectores exterior e interior de la aguja.
Mientras sujeta la pluma con aguja apuntando hacia arriba, el depósito de insulina debe golpearse ligeramente con el dedo hasta que las burbujas de aire suban hacia arriba, hacia la aguja.
Presionar el botón de inyección completamente.
Si la insulina sale a través del extremo de la aguja, la pluma y la aguja funcionan correctamente. Si no aparece insulina en el extremo de la aguja, el paso 3 debe repetirse hasta que aparezca insulina en el extremo de la aguja.

Paso 4. Selección de la dosis

Puede fijarse la dosis en pasos de 1 unidad, desde un mínimo de 1 unidad hasta un máximo de 80 UI. Si la dosis que necesita es mayor de 80 UI deberían administrarse dos inyecciones o más.
Después de la prueba de seguridad la ventana de la dosis debe marcar “0”. Si es así la dosis puede ser seleccionada.

Paso 5. Inyección de la dosis

El paciente debe ser instruido en la técnica de inyección por su profesional sanitario. La aguja debe insertarse en la piel.
El botón de inyección debe presionarse completamente. Antes de retirar la aguja, el botón de inyección debe mantenerse presionado durante 10 segundos. Esto garantiza que la dosis completa de insulina ha sido inyectada.

Paso 6. Retirada y eliminación de la aguja

La aguja siempre debe eliminarse y desecharse después de cada inyección. Esto ayudará a prevenir contaminaciones y/o infecciones, la entrada de aire en el depósito de insulina y la pérdida de insulina. Las agujas no deben reutilizarse.
Se debe tener especial precaución cuando se retira y desecha la aguja. Se deben seguir las recomendaciones de seguridad para retirar y desechar las agujas (p. ej. técnica de colocar el protector con una mano) para reducir el riesgo de accidentes y transmisión de enfermedades infecciosas.
El capuchón de la pluma debe colocarse de nuevo en la pluma.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania.

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/140
EU/1/97/030/141
EU/1/97/030/142
EU/1/97/030/143
EU/1/97/030/144
EU/1/97/030/145

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Basal 100 UI/ml suspensión inyectable en un vial

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada vial contiene 5 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 500 UI de insulina, ó 10 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 1000 UI de insulina. Una UI (Unidad Internacional) corresponde a
0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Basal es una suspensión de insulina isofánica.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en un vial.
Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Basal se inyecta por vía subcutánea 45 – 60 minutos antes de la comida.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Basal no se debe usar en bombas de insulina externas o implantadas ni en bombas peristálticas con tubos de silicona.
Sólo se deben usar jeringas de inyección diseñadas para esta concentración de insulina (100 UI por ml). Las jeringas de inyección no deben contener ningún otro principio activo ni residuo (p.ej., trazas de heparina).
Insuman Basal se administra por vía subcutánea. Insuman Basal nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Basal para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Basal, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Basal

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen
(animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias
semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5). Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. . La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Basal se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina,puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 to <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 to <1/100); raras (≥1/10.000 to
<1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo,

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

reacciones cutáneas

generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Edema

Hipoglucemia; Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa; Retinopatía diabética;

Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a las insulinas, en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes,insulinas y análogos de acción intermedia para inyección. Código ATC: A10AC01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Basal (una suspensión de insulina isofánica) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 3 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 11 a 20 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6. Insuman Basal no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y
sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Basal no debe mezclarse con las formulaciones de insulina humana diseñadas específicamente para su uso en bombas de insulina.
Insuman Basal no se debe mezclar con insulinas de origen animal o con análogos de insulina. No se deben mezclar insulinas de diferente concentración (p.ej., 100 UI por ml y 40 UI por ml).
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso del vial:

El producto se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Se recomienda anotar en la etiqueta la fecha de la primera utilización del vial.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Viales sin abrir:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar el Insuman Basal cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Viales abiertos:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

5 ml de suspensión en un vial y 10 ml de suspensión en un vial (vidrio incoloro del tipo 1), con una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho clorobutílico (tipo 1)) y cubierta extraíble (polipropileno).
Se presenta en envases de 1 y 5 viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de extraer insulina del vial por primera vez, quitar el capuchón protector de plástico. Inmediatamente antes de extraer insulina del vial para pasarla a la jeringa para inyección, debe
resuspenderse la insulina. Lo mejor para ello es hacer girar el vial en ángulo oblicuo entre las palmas de
las manos. No agitar enérgicamente el vial, ya que podrían inducirse cambios en la suspensión
(manifestados en el
aspecto espumoso del vial; ver más adelante) y producirse espuma. La espuma puede interferir en la correcta medición de la dosis.
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto uniformemente lechoso. Insuman Basal
no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del vial.
Estos cambios a veces dan al vial un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse un nuevo vial en el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar un nuevo vial si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Insuman Basal no debe ser administrada por vía intravenosa y no se debe usar en bombas de infusión, o bombas de insulina externas o implantadas.
Debe recordarse que los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).

Mezcla de insulinas

Insuman Basal puede mezclarse con todas las formulaciones insulinas humanas, pero no con las diseñadas específicamente para utilizar en bombas de insulina. . En relación a las incompatibilidades con otras insulinas, ver sección 6.2.
Si hay que introducir dos insulinas diferentes en una sola jeringa para inyección, se recomienda extraer primero la de acción más corta para prevenir la contaminación del vial por la preparación de acción más larga. Se recomienda practicar la inyección inmediatamente después de mezclarlas.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/033
EU/1/97/030/034
EU/1/97/030/198
EU/1/97/030/199

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Basal 40 UI/ml suspensión inyectable en un vial

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 40 UI de insulina humana (equivalente a 1,4 mg).
Cada vial contiene 10 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 400 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra. Insuman Basal es una suspensión de insulina isofánica.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en un vial.
Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita
suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Basal se inyecta por vía subcutánea 45 - 60 minutos antes de la comida.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Basal no se debe usar en bombas de insulina externas o implantadas ni en bombas peristálticas con tubos de silicona.
Sólo se deben usar jeringas para inyección diseñadas para esta concentración de insulina (40 UI por ml). Las jeringas para inyección no deben contener ningún otro principio activo ni residuo (p.ej., trazas de heparina).
Insuman Basal se administra por vía subcutánea. Insuman Basal nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Basal para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Basal, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Basal

La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias
semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5).
Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. . La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer
trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Basal se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir un o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina,puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo, reacciones cutáneas generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa;

Retinopatía diabética; Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a la insulina, en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes , insulinas y análogos de acción intermedia para inyección. Código ATC: A10AC01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células. Efectos farmacodinámicos
Insuman Basal (una suspensión de insulina isofánica) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 3 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 11 a 20 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6. Insuman Basal no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y
sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Basal no debe mezclarse con las formulaciones de insulina humanas diseñadas específicamente para su uso en bombas de insulinas.
Insuman Basal no se debe mezclar con insulinas de origen animal o con análogos de insulina. No se deben mezclar insulinas de diferente concentración (p.ej., 100 UI por ml y 40 UI por ml).
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso del vial:

El producto se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Se recomienda anotar en la etiqueta la fecha de la primera utilización del vial.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Viales sin abrir:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar el Insuman Basal cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Viales abiertos:

Para las condiciones de conservación, tras la primera apertura del medicamento ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

10 ml de suspensión en un vial (vidrio incoloro del tipo 1), con una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho clorobutílico (tipo 1)) y cubierta extraíble (polipropileno).
Se presenta en envases de 1 y 5 viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de extraer insulina del vial por primera vez, quitar el capuchón protector de plástico. Inmediatamente antes de extraer insulina del vial para pasarla a la jeringa para inyección, debe
resuspenderse la insulina. Lo mejor para ello es hacer girar el vial en ángulo oblicuo entre las palmas de
las manos. No agitar enérgicamente el vial, ya que podrían inducirse cambios en la suspensión (manifestados en el aspecto espumoso del vial; ver más adelante) y producirse espuma. La espuma puede interferir en la correcta medición de la dosis.
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto uniformemente lechoso. Insuman Basal
no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del vial.
Estos cambios a veces dan al vial un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse un nuevo vial en el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar un nuevo vial si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Insuman Basal no se debe administrar por vía intravenosa y no debe usarse en bombas de infusión ni en bombas de insulina externas o implantadas.
Debe recordarse que los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).

Mezcla de insulinas

Insuman Basal puede mezclarse con todas las formulaciones de insulinas humanas, pero no con las diseñadas específicamente para utilizar en bombas de insulina. . En relación a las incompatibilidades con otras insulinas, ver sección 6.2.
Si hay que introducir dos insulinas diferentes en una sola jeringa para inyección, se recomienda extraer primero la de acción más corta para prevenir la contaminación del vial por la preparación de acción más larga. Se recomienda practicar la inyección inmediatamente después de mezclarlas.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/036
EU/1/97/030/037

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Basal 100 UI/ml suspensión inyectable en un cartucho

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada cartucho contiene 3 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 300 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Basal es una suspensión de insulina isofánica.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en un cartucho.
Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Basal se inyecta por vía subcutánea 45 - 60 minutos antes de la comida.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Rapid no se debe usar en bombas de insulina externas o implantadas ni en bombas peristálticas con tubos de silicona.
Insuman Basal se administra por vía subcutánea. Insuman Basal nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Basal para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Basal, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Basal

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias
semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5). Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Plumas a utilizar con los cartuchos de Insuman Basal

Los cartuchos de Insuman Basal sólo deben utilizarse con las siguientes plumas:
- JuniorSTAR que libera Insuman Basal en incrementos de 0,5 unidades de dosis
- OptiPen, ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 y AllStar que liberan Insuman Basal en incrementos de
1 unidad de dosis.
Estos cartuchos no deben utilizarse con ninguna otra pluma reutilizable, ya que la exactitud de la dosis está únicamente comprobada con las plumas citadas.
En su país, puede que solamente estén comercializadas algunas de estas plumas.

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. . La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Basal se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo, reacciones cutáneas generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa; Retinopatía diabética;

Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a las insulinas en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetesinsulinas y análogos de acción intermedia para inyección. Código ATC: A10AC01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Basal (una suspensión de insulina isofánica) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 3 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 11 a 20 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6. Insuman Basal no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y
sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Basal no sdebe mezclarse con las formulaciones de insulina humanas diseñadas específicamente para su uso en bombas de insulinas.
Insuman Basal no se debe mezclar con insulinas de origen animal o con análogos de insulina.
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso del cartucho:

El cartucho en uso (en la pluma de insulina) o transportado como repuesto, se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
La pluma que contenga el cartucho no debe guardarse en la nevera.
La tapa de la pluma debe colocarse de nuevo en la pluma tras cada inyección para protegerlo de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Cartuchos sin abrir:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Basal cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar el cartucho en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Cartuchos en uso:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

3 ml de suspensión en un cartucho (vidrio incoloro del tipo 1), con un émbolo (caucho bromobutílico (tipo 1)) y una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho bromobutílico (tipo 1) o lámina de poliisopreno y bromobutilo).
Cada cartucho contiene 3 esferas (acero inoxidable). Se presenta en envases de 3, 4, 5, 6, 9 ó 10 cartuchos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Pluma de insulina

Los cartuchos de Insuman Basal deben utilizarse únicamente con OptiPen, ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar o JuniorSTAR (ver sección 4.4). En su país, puede que solamente estén comercializadas algunas de estas plumas.
La pluma debe utilizarse tal y como se recomienda en la información facilitada por el fabricante del dispositivo.
Las instrucciones del fabricante para el uso de la pluma deben seguirse cuidadosamente al cargar el cartucho, insertar la aguja para inyección y administrar la inyección de insulina.

Si la pluma de insulina está dañada, o no funciona correctamente (debido a fallos mecánicos), debe desecharse y utilizar una pluma de insulina nueva.

Si la pluma no funciona correctamente (ver instrucciones de uso de la pluma), la suspensión puede extraerse del cartucho con una jeringa para inyección (adecuada para una insulina de 100 UI/ml) e inyectarse.

Cartuchos

Antes de su inserción en la pluma, Insuman Basal debe mantenerse a temperatura ambiente durante 1 a
2 horas y luego resuspenderse para comprobar el contenido. Lo mejor para ello es balancear suavemente el cartucho de un lado a otro (al menos 10 veces). Cada cartucho contiene tres pequeñas esferas de metal para facilitar la mezcla rápida y completa del contenido.
Con posterioridad, una vez insertado el cartucho en la pluma, debe resuspenderse la insulina antes de cada inyección. Lo mejor para ello es balancear suavemente la pluma de un lado a otro (al menos
10 veces).
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto uniformemente lechoso. Insuman Basal
no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del cartucho. Estos cambios a veces dan al cartucho un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse un nuevo cartucho en el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar un nuevo cartucho si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Antes de la inyección deben eliminarse del cartucho las burbujas de aire que se formen (ver las instrucciones de uso de la pluma). Los cartuchos vacíos no deben rellenarse.
Insuman Basal no se debe administrar por vía intravenosa y no debe usarse en bombas de infusión ni en bombas de insulina externas o implantadas.
Debe recordarse que los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).

Mezcla de insulinas

Insuman Basal puede mezclarse con todas las formulaciones de insulinas humanas, pero no con las diseñadas específicamente para utilizar en bombas de insulina. En relación a las incompatibilidades con otras insulinas, ver sección 6.2.
Los cartuchos de Insuman Basal no están diseñados para permitir la mezcla de ninguna otra insulina en ellos.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/035
EU/1/97/030/057
EU/1/97/030/058
EU/1/97/030/086
EU/1/97/030/091
EU/1/97/030/096

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Basal 100 UI/ml suspensión inyectable en pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada pluma contiene 3 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 300 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Basal es una suspensión de insulina isofánica.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en una pluma precargada. OptiSet. Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Basal se inyecta por vía subcutánea 45 - 60 minutos antes de la comida.
Insuman Basal libera insulina en incrementos de 2 UI hasta una dosis individual máxima de
40 UI.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o
hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina
Forma de administración
Insuman Basal se administra por vía subcutánea. Insuman Basal nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Antes de usar OptiSet, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente.
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1..

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Basal para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Basal, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Basal

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias
semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5). Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Manejo de la pluma

Antes de usar OptiSet, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente. OptiSet tiene que utilizarse tal y como recomiendan estas Instrucciones de Uso (ver sección 6.6).

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Basal se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo,

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

reacciones cutáneas

generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Edema

Hipoglucemia; Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa; Retinopatía diabética;

Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a las insulinas en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes, insulinas y análogos de acción intermedia para inyección. Código ATC: A10AC01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Basal (una suspensión de insulina isofánica) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 3 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 11 a 20 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6. Insuman Basal no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y
sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Basal no se debe mezclar con insulinas o con análogos de insulina.
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso de la pluma:

La pluma en uso o transportada como repuesto, se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
La pluma que contenga el cartucho no debe guardarse en la nevera.
La tapa de la pluma debe colocarse de nuevo en la pluma tras cada inyección para protegerlo de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Plumas sin utilizar:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Basal cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar la pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Plumas en uso:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

3 ml de suspensión en un cartucho (vidrio incoloro del tipo 1), con un émbolo (caucho bromobutílico (tipo 1)) y una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho bromobutílico (tipo 1) o lámina de poliisopreno y bromobutilo).
Cada cartucho contiene 3 esferas (acero inoxidable).
Los cartuchos están sellados en un inyector de pluma desechable. Las agujas no se incluyen en el estuche.
Se presenta en envases de 3, 4, 5, 6, 9 ó 10 plumas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de la primera utilización, Insuman Basal debe mantenerse a temperatura ambiente durante 1 a 2 horas y luego resuspenderse para comprobar el contenido. Lo mejor para ello es balancear suavemente la pluma de un lado a otro (al menos 10 veces). Cada cartucho contiene tres pequeñas esferas de metal para facilitar la mezcla rápida y completa del contenido. Con posterioridad debe resuspenderse la insulina antes de cada inyección.
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto lechoso uniforme. Insuman Basal
no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del cartucho. Estos cambios a veces dan al cartucho un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse una nueva pluma en el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar una nueva pluma si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Las plumas vacías nunca deben utilizarse de nuevo y se deben desechar de forma adecuada.
Para prevenir la posible transmisión de enfermedades, cada pluma debe ser utilizada exclusivamente por un solo paciente.
Debe recordarse que los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Manejo de la pluma

Se debe aconsejar al paciente leer detenidamente las Instrucciones de uso incluidas en el prospecto antes de utilizar OptiSet.

Capuchón de la pluma Aguja de la pluma (no incluido)

Depósito de

Cuerpo de la pluma

105

insulina Émbolo Color y

Sello protector

negro

nombre de la

insulina

Señalizador

de dosis

Banda de

Diagrama esquemático de la pluma

Información importante para la utilización de OptiSet:

· Se debe insertar siempre una aguja nueva antes de cada uso. Sólo se debe utilizar agujas compatibles para usar con OptiSet.
· Siempre se debe realizar una prueba de seguridad antes de cada inyección.
· Si se utiliza un nuevo OptiSet, se debe realizar la prueba de seguridad inicial con las 8 unidades preseleccionadas por el fabricante.
· El selector de dosis sólo puede girar en una dirección.
· Nunca se debe girar el selector de dosis (cambio de dosis) después de haber tirado del botón de inyección.
· Esta pluma es para uso exclusivo del paciente. No se debe compartir con nadie.
· Si es otra persona la que realiza la inyección, debe tener especial precaución para evitar accidentes con la aguja y transmisión de infecciones.
· Nunca se debe utilizar OptiSet si está dañado o si el paciente no se está seguro de que está funcionando correctamente.
· El paciente debe tener siempre un recambio de OptiSet disponible por si acaso el OptiSet se pierde o está dañado.

Instrucciones de conservación

Consulte las instrucciones de conservación para Optiset en la sección 6.4. de la Ficha Técnica.
Si se conserva OptiSet en un lugar fresco, se debe sacar de 1 a 2 horas antes de la inyección para alcanzar temperatura ambiente. La inyección de insulina fría es más dolorosa.
El OptiSet usado debe desecharse siguiendo los requisitos de las autoridades locales.

Mantenimiento

Se debe proteger OptiSet del polvo y la suciedad.
Se puede limpiar la parte exterior de su OptiSet frotándolo con un paño húmedo. No debe sumergir, lavar o lubricar la pluma, ya que ello puede dañarla.
OptiSet está diseñado para trabajar de forma exacta y segura. Debe manipularse con cuidado. El paciente debe evitar situaciones en las que OptiSet puede estropearse. Si el paciente piensa que el OptiSet puede estar dañado, debe utilizar uno nuevo.

Paso 1. Comprobar la insulina

Después de retirar el capuchón de la pluma, se debe comprobar la etiqueta de la pluma y del depósito de insulina para asegurarse de que contiene la insulina correcta. La insulina se debe mezclar girando suavemente OptiSet hacia arriba y hacia abajo al menos 10 veces.
Se debe comprobar el aspecto de la insulina: la suspensión de insulina debe tener un aspecto blanco lechoso y uniforme.

Paso 2. Colocación de la aguja

La aguja debe insertarse con cuidado directamente en la pluma.

Paso 3. Realización de la prueba de seguridad

Antes de cada inyección debe realizarse una prueba de seguridad.

Para un OptiSet nuevo sin usar, el fabricante ha prefijado una dosis de 8 unidades para la primera prueba de seguridad.

Con el OptiSet ya en uso, se selecciona una dosis de 2 unidades girando el selector de dosis hacia delante hasta que el señalizador de dosis indica el 2. El selector de dosis sólo girará en una dirección.

Se debe tirar completamente del botón de inyección para cargar la dosis. No se debe girar nunca el selector de dosis después de haber sacado el botón de inyección.
Los protectores exterior e interior de la aguja deben retirarse. Se debe guardar el protector externo de la aguja para extraer la aguja usada.
Mientras se sujeta la pluma con la aguja apuntando hacia arriba, golpear con el dedo el contenedor de insulina de tal forma que cualquier burbuja de aire suba hacia la aguja.
Entonces el botón de inyección debe presionarse hasta el final.
Si ha salido insulina a través del extremo de la aguja, la pluma y la aguja funcionan correctamente. Si no aparece insulina en el extremo de la aguja, se debe repetir el paso 3 dos veces más hasta que aparezca insulina en el extremo de la aguja. Si aún así no sale insulina, cambiar la aguja, ya que podría estar bloqueada e intentar de nuevo. Si no sale insulina después de cambiar la aguja, el OptiSet podría estar dañado. Nodebe usar este OptiSet.

Paso 4. Selección de la dosis

Puede fijarse la dosis en pasos de 2 unidades, desde un mínimo de 2 unidades hasta un máximo de 40 unidades. Si se necesita una dosis mayor de 40 unidades deberían administrarse dos inyecciones o más.
El paciente debe comprobar siempre si tiene suficiente insulina para la dosis.
La escala de insulina residual del depósito transparente de insulina muestra aproximadamente cuánta insulina queda en el OptiSet. Esta escala no se debe utilizar para fijar la dosis de insulina.
Si el émbolo negro se encuentra al comienzo de la banda de color, entonces hay aproximadamente 40 unidades de insulina disponibles.
Si el émbolo negro se encuentra al final de la banda de color, entonces hay aproximadamente 20 unidades de insulina disponibles
El selector de la dosis debe girarse hacia delante hasta que el señalizador de la dosis indique la dosis necesaria.

Paso 5. Carga de la dosis

Se debe tirar del botón de inyección hasta donde sea posible para cargar la pluma.
El paciente debe comprobar si la dosis seleccionada está completamente cargada. El botón de inyección sólo alcanzará la cantidad de insulina que queda en el depósito.
El botón de inyección permite comprobar la dosis real cargada. El botón de inyección debe mantenerse en tensión durante esta comprobación. La última línea gruesa visible del botón de inyección muestra la cantidad de insulina cargada. Cuando se mantiene presionado el botón de inyección, sólo se puede ver la parte superior de esta línea gruesa.

Paso 6. Inyección de la dosis

El paciente debe ser instruido en la técnica de inyección por su profesional sanitario. La aguja debe insertarse en la piel.
El botón de inyección debe presionarse hasta el final. Se puede oir un “clic”, que cesará cuando el botón de inyección esté completamente presionado. Antes de retirar la aguja de la piel, el botón de inyección debe mantenerse presionado durante 10 segundos. Esto garantiza que se ha administrado la dosis completa de insulina.

Paso 7. Extracción y eliminación de la aguja

La aguja se debe extraer y desechar después de cada inyección. Esto contribuye a evitar la contaminación y/o infección, así como la entrada de aire en el depósito de insulina y el goteo de insulina, los cuales pueden causar una dosificación incorrecta. Las agujas no deben reutilizarse.
Colocar de nuevo el capuchón de la pluma.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/069
EU/1/97/030/070
EU/1/97/030/071
EU/1/97/030/072
EU/1/97/030/101
EU/1/97/030/106

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Basal 100 UI/ml suspensión inyectable en un cartucho para OptiClik

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada cartucho contiene 3 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 300 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Basal es una suspensión de insulina isofánica.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en un cartucho para OptiClik. Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Basal se inyecta por vía subcutánea 45 - 60 minutos antes de la comida.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Basal no se debe usar en bombas de insulina externas o implantadas ni en bombas peristálticas con tubos de silicona.
Insuman Basal en cartuchos se ha desarrollado para utilizar sólo con OptiClik.
Insuman Basal se administra por vía subcutánea. Insuman Basal nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1. .

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Basal para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Basal, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Basal

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la pauta posológica (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después
del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la dosis, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5). Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. . La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Basal se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina,puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma.En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo, reacciones cutáneas

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

generalizadas);

Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa;

Retinopatía diabética; Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a las insulinas en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes, insulinas y análogosde acción intermedia para inyección. Código ATC: A10AC01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Basal (una suspensión de insulina isofánica) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 3 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 11 a 20 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6. Insuman Basal no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y
sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Basal no debe mezclarse con las formulaciones de insulina humana diseñadas específicamente para su uso en bombas de insulinas.
Insuman Basal no se debe mezclar con insulinas de origen animal o con análogos de insulina.
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso del cartucho:

El cartucho en uso (en la pluma de insulina) o transportado como repuesto, se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
La pluma que contenga el cartucho no debe guardarse en la nevera.
La tapa de la pluma debe colocarse de nuevo en la pluma tras cada inyección para protegerlo de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Cartuchos sin abrir:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Basal cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar el cartucho en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Cartuchos en uso:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

3 ml de suspensión en un cartucho (vidrio incoloro del tipo 1), con un émbolo (caucho bromobutílico (tipo 1)) y una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho bromobutílico (tipo 1) o lámina de poliisopreno y bromobutilo).
El cartucho de vidrio está integrado de manera irreversible en un contenedor transparente y acoplado a un mecanismo de plástico con un cilindro enroscado en un extremo.
Cada cartucho contiene 3 esferas (acero inoxidable).
Se presenta en envases de 3, 4, 5, 6, 9 ó 10 cartuchos para OptiClik. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Pluma de insulina

Los cartuchos para OptiClik tienen que utilizarse sólo con OptiClik y tal y como se recomienda en la información facilitada por el fabricante del dispositivo.
Las instrucciones del fabricante para el uso de la pluma deben seguirse cuidadosamente al cargar el cartucho, insertar la aguja para inyección y administrar la inyección de insulina.
Si OptiClik está dañado, o no funciona correctamente (debido a fallos mecánicos), debe desecharse y utilizar un OptiClik nuevo.
Si la pluma no funciona correctamente (ver instrucciones de uso de la pluma), la suspensión puede extraerse del cartucho con una jeringa para inyección (adecuada para una insulina de 100 UI/ml) e inyectarse.

Cartuchos

Antes de su inserción en la pluma, Insuman Basal debe mantenerse a temperatura ambiente durante 1 a
2 horas y luego resuspenderse para comprobar el contenido. Lo mejor para ello es balancear suavemente el cartucho de un lado a otro (al menos 10 veces). Cada cartucho contiene tres pequeñas esferas de metal para facilitar la mezcla rápida y completa del contenido.
Con posterioridad, una vez insertado el cartucho en la pluma, debe resuspenderse la insulina antes de cada inyección. Lo mejor para ello es balancear suavemente la pluma de un lado a otro (al menos
10 veces).
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto uniformemente lechoso. Insuman Basal
no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del cartucho. Estos cambios a veces dan al cartucho un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse un nuevo cartucho en el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar un nuevo cartucho si cambian
sustancialmente las necesidades de insulina.
Antes de la inyección deben eliminarse del cartucho las burbujas de aire que se formen (ver las instrucciones de uso de la pluma). Los cartuchos vacíos no deben rellenarse.
Insuman Basal no se debe usar en bombas de insulina externas o implantadas ni en bombas peristálticas con tubos de silicona.
Debe recordarse que los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).

Mezcla de insulinas

Insuman Basal puede mezclarse con todas las formulaciones de insulinas humanas pero no con las diseñadas específicamente para utilizar en bombas de insulina. En relación a las incompatibilidades con otras insulinas, ver sección 6.2.
Insuman Basal cartuchos para OptiClik no está diseñada para permitir la mezcla de ninguna otra insulina en el cartucho para OptiClik.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/116
EU/1/97/030/117
EU/1/97/030/118
EU/1/97/030/119
EU/1/97/030/120
EU/1/97/030/121

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Basal SoloStar 100 UI/ml suspensión inyectable en pluma precargada.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada mililitro contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada pluma contiene 3 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 300 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra. Insuman Basal es una suspensión de insulina isofánica.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en una pluma precargada. Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la posología (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Basal se inyecta por vía subcutánea
45 - 60 minutos antes de la comida.
SoloStar libera dosis de insulina desde 1 hasta 80 unidades en pasos de 1 unidad. Cada pluma contiene varias dosis.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o
hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Basal se administra por vía subcutánea. Insuman Basal nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Antes de usar SoloStar, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente. Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Basal para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Basal, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Basal

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.

Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un

estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio

bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5). Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos) de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes
con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Manejo de la pluma

Antes de usar SoloStar, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente. SoloStar tiene que utilizarse tal y como recomiendan estas Instrucciones de Uso (ver sección 6.6).

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la mono amino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos, los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina) las hormonas tiroideas, medicamentos antipsicóticos atípicos (p. ej. clozapina y olanzapina) e inhibidores de la proteasa.
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia, que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Basal se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo, reacciones cutáneas

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

generalizadas);

Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa;

Retinopatía diabética; Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a las insulinas en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes,insulinas y análogos de acción rápida para inyección. Código ATC: A10AB01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Basal (una suspensión de insulina isofánica) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 3 y
4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 11 a 20 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6. Insuman Basal no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y
sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Basal no se debe mezclar con insulinas o con análogos de insulina.
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso de la pluma:

El producto puede conservarse durante un máximo de 4 semanas a una temperatura por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
Las plumas en uso no deben guardarse en la nevera.
La tapa de la pluma debe ponerse después de cada inyección para protegerla de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Plumas sin utilizar:

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.
No colocar Insuman Basal cerca del compartimento del congelador o junto al acumulador de frío. Conservar la pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Plumas en uso:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

3 ml de suspensión en un cartucho (vidrio incoloro de tipo 1) con un émbolo (caucho de bromobutilo (Tipo I)) y una cápsula con pestaña (aluminio) con un tapón (caucho de bromobutilo (Tipo I) o laminado de poliisopreno y bromobutilo).
Cada cartucho contiene 3 esferas (acero inoxidable).
Los cartuchos están sellados en un inyector de pluma desechable. Las agujas no se incluyen en el estuche.
Se presenta en envases de 3, 4, 5, 6, 9 ó 10 plumas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de su inserción en la pluma, Insuman Basal debe mantenerse a temperatura ambiente durante 1 a 2 horas y luego resuspenderse para comprobar el contenido. Lo mejor para ello es balancear suavemente el cartucho de un lado a otro (al menos 10 veces). Cada cartucho contiene tres pequeñas esferas de metal para facilitar la mezcla rápida y completa del contenido. Después, la insulina debe resuspenderse antes de cada inyección.
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto uniformemente lechoso. Insuman Basal no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del cartucho. Estos cambios a veces dan al cartucho un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse un nuevo cartucho en
el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar un nuevo cartucho si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Las plumas vacías nunca deben reutilizarse y deben desecharse de forma segura.
Para prevenir la posible transmisión de enfermedades, cada pluma debe utilizarse exclusivamente por un solo paciente.
Debe recordarse que los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Manejo de la pluma

Se debe aconsejar al paciente leer detenidamente las Instrucciones de uso incluidas en el prospecto antes de utilizar SoloStar.

Capuchón de la pluma Aguja de la pluma (no incluida) Cuerpo de la pluma

Sello protector

Depósito de insulina

Ventana de dosis

Protector

Protector

externo de

interno de

Aguja

Sello de goma

Selector de dosis

Botón de

la aguja

la aguja

inyección

Diagrama esquemático de la pluma

Información importante para la utilización de SoloStar:

· Antes de cada uso, siempre se debe insertar una aguja nueva y realizar la prueba de seguridad. No se debe seleccionar una dosis y/o presionar el botón de inyección, sin una aguja insertada. Utilizar sólo las agujas compatibles con SoloStar.
· Se debe tener especial cuidado para evitar accidentes con la aguja y la transmisión de infecciones.
· Nunca se debe utilizar SoloStar si está dañado, o si el paciente no está seguro de que funciona correctamente.
· El paciente debe disponer siempre de un SoloStar disponible de reserva, por si el SoloStar se pierde o estropea.

Instrucciones de Conservación

Consulte la sección 6.4 de esta Ficha Técnica sobre las instrucciones de cómo conservar SoloStar. Si SoloStar se encuentra almacenado en frío, debe sacarse de 1 a 2 horas antes de la inyección para
atemperarlo. La inyección de insulina fría es más dolorosa.
El SoloStar utilizado debe desecharse tal y como indiquen sus autoridades locales.

Mantenimiento

SoloStar debe protegerse del polvo y la suciedad.
Se puede limpiar la parte exterior de su SoloStar con un paño húmedo. No ponga en remojo, lave o lubrique la pluma, podría estropearla.
SoloStar está diseñado para funcionar con precisión y seguridad. Debe manipularse con cuidado. El paciente debe evitar situaciones en las que SoloStar podría estropearse. Siel paciente piensa que el SoloStar pueda estar estropeado, debe utilizar uno nuevo.

Paso 1. Comprobación de la insulina

Se debe comprobar la etiqueta de la pluma para asegurarse de que contiene la insulina correcta. Insuman SoloStar es blanca con un botón de inyección en color. El color del botón de inyección varía según la formulación de Insuman utilizada.
Después de retirar el capuchón de la pluma, el aspecto de la insulina también debería ser comprobado:
· Las suspensiones de insulina (Insuman Basal y mezclas de Insuman) deben mezclarse girando SoloStar hacia arriba y hacia abajo al menos 10 veces, para resuspender la insulina. El giro de la pluma debe hacerse suavemente, para evitar la formación de espuma en el cartucho. Después de la mezcla, la suspensión de insulina debe tener un aspecto blanco lechoso y uniforme.

Paso 2. Colocación de la aguja

Solamente deben utilizarse las agujas que son compatibles con SoloStar.
Se debe utilizar siempre una aguja estéril para cada inyección. Después de quitar el capuchón, la aguja debe insertarse con cuidado directamente en la pluma.

Paso 3. Prueba de seguridad

Antes de cada inyección, debe realizarse una prueba de seguridad para asegurarse de que la pluma y la aguja funcionan correctamente y para eliminar las burbujas de aire.
Se debe seleccionar una dosis de 2 unidades.
Quitar los protectores exterior e interior de la aguja.
Mientras sujeta la pluma con aguja apuntando hacia arriba, el depósito de insulina debe golpearse ligeramente con el dedo hasta que las burbujas de aire suban hacia arriba, hacia la aguja.
Presionar el botón de inyección completamente.
Si la insulina sale a través del extremo de la aguja, la pluma y la aguja funcionan correctamente. Si no aparece insulina en el extremo de la aguja, el paso 3 debe repetirse hasta que aparezca insulina en el extremo de la aguja

Paso 4. Selección de la dosis

Puede fijarse la dosis en pasos de 1 unidad, desde un mínimo de 1 unidad hasta un máximo de 80 UI. Si la dosis que necesita es mayor de 80 UI deberían administrarse dos inyecciones o más.
Después de la prueba de seguridad la ventana de la dosis debe marcar “0”. Si es así la dosis puede ser seleccionada.

Paso 5. Inyección de la dosis

El paciente debe ser instruido en la técnica de inyección por su profesional sanitario. La aguja debe insertarse en la piel.
El botón de inyección debe presionarse completamente. Antes de retirar la aguja, el botón de inyección debe mantenerse presionado durante 10 segundos. Esto garantiza que la dosis completa de insulina ha sido inyectada.

Paso 6. Retirada y eliminación de la aguja

La aguja siempre debe eliminarse y desecharse después de cada inyección. Esto ayudará a prevenir contaminaciones y/o infecciones, la entrada de aire en el depósito de insulina y la pérdida de insulina. Las agujas no deben reutilizarse.
Se debe tener especial precaución cuando se retira y desecha la aguja. Se deben seguir las recomendaciones de seguridad para retirar y desechar las agujas (p. ej. técnica de colocar el protector con una mano) para reducir el riesgo de accidentes y transmisión de enfermedades infecciosas.
El capuchón de la pluma debe colocarse de nuevo en la pluma.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania.

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/146
EU/1/97/030/147
EU/1/97/030/148
EU/1/97/030/149
EU/1/97/030/150
EU/1/97/030/151

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Comb 15 100 UI/ml suspensión inyectable en un vial

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada vial contiene 5 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 500 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Comb 15 es una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 15% de insulina disuelta y un 85% de suspensión de insulina protamina cristalina.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en un vial.
Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Comb 15 se inyecta por vía subcutánea 30 – 45 minutos antes de la comida.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Comb 15 no se debe administrar por vía intravenosa y no debe usarse en bombas de infusión ni en bombas de insulina externas o implantadas.
Sólo se deben usar jeringas para inyección diseñadas para esta concentración de insulina (100 UI por ml). Las jeringas para inyección no deben contener ningún otro principio activo ni residuo (p.ej., trazas de heparina).
Insuman Comb 15 se administra por vía subcutánea. Insuman Comb 15 nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Comb 15 para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Comb 15, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Comb 15

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después
del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5).
Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Comb 15 se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máqinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo, reacciones cutáneas

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

generalizadas);

Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa;

Retinopatía diabética; Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía
diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a las insulinas en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes,insulinas y análogosde acción intermedia y rápida combinadas, para inyección. Código ATC: A10AD01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Comb 15 (una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 15% de insulina disuelta) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la
inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 a 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 2 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 11 a 20 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Insuman Comb 15 no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 15 no debe mezclarse con las formulaciones de insulina humanas diseñadas específicamente para su uso en bombas de insulinas.
Insuman Comb 15 no se debe mezclar con insulinas de origen animal o con análogos de insulina. No se deben mezclar insulinas de diferente concentración (p.ej., 100 UI por ml y 40 UI por ml).
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso del vial:

El producto se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.

Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Se recomienda anotar en la etiqueta la fecha de la primera utilización del vial.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Viales sin abrir:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Comb 15 cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Viales abiertos:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

5 ml de suspensión en un vial (vidrio incoloro del tipo 1), con una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho clorobutílico (tipo 1)) y cubierta extraíble (polipropileno).
Se presenta en envases de 1 y 5 viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de extraer insulina del vial por primera vez, quitar el capuchón protector de plástico. Inmediatamente antes de extraer insulina del vial para pasarla a la jeringa para inyección, debe
resuspenderse la insulina. Lo mejor para ello es hacer girar el vial en ángulo oblicuo entre las palmas de
las manos. No agitar enérgicamente el vial, ya que podrían inducirse cambios en la suspensión (manifestados en el aspecto espumoso del vial; ver más adelante) y producirse espuma. La espuma puede interferir en la correcta medición de la dosis.
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto uniformemente lechoso. Insuman Comb 15 no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del vial. Estos cambios a veces dan al vial un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse un nuevo vial en el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar un nuevo vial si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Insuman Comb 15 no se debe administrar por vía intravenosa y no debe usarse en bombas de infusión ni en bombas de insulina externas o implantadas.
Debe recordarse que:
- los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido
- la parte de insulina soluble precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 15 puede mezclarse con todas las formulaciones de insulinas humanas , pero no con las diseñadas específicamente para utilizar en bombas de insulina. En relación a las incompatibilidades con otras insulinas, ver sección 6.2.
Si hay que introducir dos insulinas diferentes en una sola jeringa para inyección, se recomienda extraer primero la de acción más corta para prevenir la contaminación del vial por la preparación de acción más larga. Serecomienda practicar la inyección inmediatamente después de mezclarlas.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/038
EU/1/97/030/039

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Comb 15 40 UI/ml suspensión inyectable en un vial

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 40 UI de insulina humana (equivalente a 1,4 mg).
Cada vial contiene 10 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 400 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Comb 15 es una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 15% de insulina disuelta y un 85% de suspensión de insulina protamina cristalina.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en un vial.
Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Comb 15 se inyecta por vía subcutánea 30 – 45 minutos antes de la comida.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina

Forma de administración

Insuman Comb 15 no se debe administrar por vía intravenosa y no debe usarse en bombas de infusión ni en bombas de insulina externas o implantadas.
Sólo se deben usar jeringas para inyección diseñadas para esta concentración de insulina (40 UI por ml). Las jeringas para inyección no deben contener ningún otro principio activo ni residuo (p.ej., trazas de heparina).
Insuman Comb 15 se administra por vía subcutánea. Insuman Comb 15 nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1. .

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Comb 15 para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Comb 15, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Comb 15

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias
semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5).
Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. .La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Comb 15 se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, el la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo,

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

reacciones cutáneas

generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Edema

Hipoglucemia; Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa; Retinopatía diabética;

Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a la insulina, en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes,insulinas y análogos de acción intermedia y rápida combinadas, para inyección. Código ATC: A10AD01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Comb 15 (una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 15% de insulina disuelta) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la
inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 a 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 2 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 11 a 20 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Insuman Comb 15 no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 15 no debe mezclarse con las formulaciones de insulina humana diseñadas específicamente para su uso en bombas de insulinas.
Insuman Comb 15 no se debe mezclar con insulinas de origen animal o con análogos de insulina. No se deben mezclar insulinas de diferente concentración (por ej. 100 UI por ml y 40 UI por ml).
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso del vial:

El producto se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Se recomienda anotar en la etiqueta la fecha de la primera utilización del vial.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Viales sin abrir:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Comb 15 cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Viales abiertos:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

10 ml de suspensión en un vial (vidrio incoloro del tipo 1), con una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho clorobutílico (tipo 1)) y cubierta extraíble (polipropileno).
Se presenta en envases de 1 y 5 viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de extraer insulina del vial por primera vez, quitar el capuchón protector de plástico. Inmediatamente antes de extraer insulina del vial para pasarla a la jeringa para inyección, debe
resuspenderse la insulina. Lo mejor para ello es hacer girar el vial en ángulo oblicuo entre las palmas de
las manos. No
agitar enérgicamente el vial, ya que podrían inducirse cambios en la suspensión (manifestados en el aspecto espumoso del vial; ver más adelante) y producirse espuma. La espuma puede interferir en la correcta medición de la dosis.
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto uniformemente lechoso. Insuman Comb 15 no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del vial. Estos cambios a veces dan al vial un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse un nuevo vial en el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar un nuevo vial si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Insuman Comb 15 no se debe administrar por vía intravenosa y no debe usarse en bombas de infusión ni en bombas de insulina externas o implantadas.
Debe recordarse que:
- los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido
- la parte de insulina soluble precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 15 puede mezclarse con todas las formulaciones de insulinas humanas, pero no con las diseñadas específicamente para utilizar en bombas de insulina. . En relación a las incompatibilidades con otras insulinas, ver sección 6.2.
Si hay que introducir dos insulinas diferentes en una sola jeringa para inyección, se recomienda extraer primero la de acción más corta para prevenir la contaminación del vial por la preparación de acción más larga. Se recomienda practicar la inyección inmediatamente después de mezclarlas.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/041
EU/1/97/030/042

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Comb 15 100 UI/ml suspensión inyectable en un cartucho

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada cartucho contiene 3 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 300 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Comb 15 es una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 15% de insulina disuelta y un 85% de suspensión de insulina protamina cristalina.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en un cartucho.
Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Comb 15 se inyecta por vía subcutánea 30 - 45 minutos antes de la comida.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Comb 15 no se debe administrar por vía intravenosa y no debe usarse en bombas de infusión ni en bombas de insulina externas o implantadas.
Insuman Comb 15 se administra por vía subcutánea. Insuman Comb 15 nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Comb 15 para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Comb 15, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Comb 15

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias
semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5).
Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Plumas a utilizar con los cartuchos de Insuman Comb 15

Los cartuchos de Insuman Comb 15 sólo deben utilizarse con las siguientes plumas:
- JuniorSTAR que libera Insuman Comb 15 en incrementos de 0,5 unidades de dosis
- OptiPen, ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 y AllStar que liberan Insuman Comb 15 en incrementos de 1 unidad de dosis.
Estos cartuchos no deben utilizarse con ninguna otra pluma reutilizable, ya que la exactitud de la dosis está únicamente comprobada con las plumas citadas.
En su país, puede que solamente estén comercializadas algunas de estas plumas.

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si
se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Comb 15 se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo, reacciones cutáneas generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa; Retinopatía diabética;

Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a la insulina, en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes,insulinas y análogosde acción intermedia y rápida combinadas, para inyección. Código ATC: A10AD01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Comb 15 (una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 15% de insulina disuelta) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la
inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 a 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 2 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 11 a 20 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Insuman Comb 15 no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 15 no debe mezclarse con las formulaciones de insulina humana diseñadas específicamente para su uso en bombas de insulinas.
Insuman Comb 15 no se debe mezclar con insulinas de origen animal o con análogos de insulina.
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso del cartucho:

El cartucho en uso (en la pluma de insulina) o transportado como repuesto, se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
La pluma que contenga el cartucho no debe guardarse en la nevera.
La tapa de la pluma debe colocarse de nuevo en la pluma tras cada inyección para protegerlo de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Cartuchos sin abrir:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Comb 15 cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar el cartucho en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Cartuchos en uso:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

3 ml de suspensión en un cartucho (vidrio incoloro del tipo 1), con un émbolo (caucho bromobutílico (tipo 1)) y una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho bromobutílico (tipo 1) o lámina de poliisopreno y bromobutilo).
Cada cartucho contiene 3 esferas (acero inoxidable). Se presenta en envases de 3, 4, 5, 6, 9 ó 10 cartuchos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Pluma de insulina

Los cartuchos de Insuman Comb 15 deben utilizarse únicamente con Las plumas: OptiPen, ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar o JuniorSTAR (ver sección 4.4). En su país, puede que solamente estén comercializadas algunas de estas plumas.
La pluma debe utilizarse tal y como se recomienda en la información facilitada por el fabricante del dispositivo.
Las instrucciones del fabricante para el uso de la pluma deben seguirse cuidadosamente al cargar el cartucho, insertar la aguja para inyección y administrar la inyección de insulina.

Si la pluma de insulina está dañada, o no funciona correctamente (debido a fallos mecánicos), debe desecharse y utilizar una pluma de insulina nueva.

Si la pluma no funciona correctamente (ver instrucciones de uso de la pluma), la suspensión puede extraerse del cartucho con una jeringa para inyección (adecuada para una insulina de 100 UI/ml) e inyectarse.

Cartuchos

Antes de su inserción en la pluma, Insuman Comb 15 debe mantenerse a temperatura ambiente durante
1 a 2 horas y luego resuspenderse para comprobar el contenido. Lo mejor para ello es balancear suavemente el cartucho de un lado a otro (al menos 10 veces). Cada cartucho contiene tres pequeñas esferas de metal para facilitar la mezcla rápida y completa del contenido.
Con posterioridad, una vez insertado el cartucho en la pluma, debe resuspenderse la insulina antes de cada inyección. Lo mejor para ello es balancear suavemente la pluma de un lado a otro (al menos
10 veces).
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto uniformemente lechoso. Insuman Comb 15 no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del cartucho. Estos cambios a veces dan al cartucho un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse un nuevo cartucho en el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar un nuevo cartucho si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Antes de la inyección deben eliminarse del cartucho las burbujas de aire que se formen (ver las instrucciones de uso de la pluma). Los cartuchos vacíos no deben rellenarse.
Insuman Comb 15 no debe ser administrada por vía intravenosa y no se debe usar en bombas de infusión, o bombas de insulina externas o implantadas.
Debe recordarse que:
- los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido
- la parte de insulina soluble precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5..
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).

Mezcla de insulinas

Insuman Com 15 puede mezclarse con todas las formulaciones de insulinas humanas, pero no con las diseñadas específicamente para utilizar en bombas de insulina. En relación a las incompatibilidades con otras insulinas, ver sección 6.2.
Los cartuchos de Insuman Comb 15 no están diseñados para permitir la mezcla de ninguna otra insulina en ellos.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/040
EU/1/97/030/059
EU/1/97/030/060
EU/1/97/030/087
EU/1/97/030/092
EU/1/97/030/097

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Comb 15 100 UI/ml suspensión inyectable en pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada pluma contiene 3 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 300 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Comb 15 es una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 15% de insulina disuelta y un
85% de suspensión de insulina protamina cristalina.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en una pluma precargada. OptiSet. Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Comb 15 se inyecta por vía subcutánea 30 - 45 minutos antes de la comida.
Insuman Comb 15 libera insulina en incrementos de 2 UI hasta una dosis individual máxima de 40 UI. Ajuste secundario de la dosis
La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o
hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.
Forma de administración
Insuman Comb 15 se administra por vía subcutánea. Insuman Comb 15 nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Antes de usar OptiSet, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente. Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Comb 15 para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Comb 15, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Comb 15

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias
semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5). Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Manejo de la pluma

Antes de usar OptiSet, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente. OptiSet tiene que utilizarse tal y como recomiendan estas Instrucciones de Uso (ver sección 6.6).

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Comb 15 se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, el efecto indeseable más frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico,

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

broncospasmo,

reacciones cutáneas generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Edema

Hipoglucemia; Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa;

Retinopatía diabética; Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar

de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a la insulina, en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes, insulinas y análogos de acción intermedia y rápida combinadas, para inyección. Código ATC: A10AD01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Comb 15 (una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 15% de insulina disuelta) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la
inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 a 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 2 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 11 a 20 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Insuman Comb 15 no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 15 no se debe mezclar con insulinas o con análogos de insulina.
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso de la pluma:

La pluma en uso o transportada como repuesto, se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
La pluma que contenga el cartucho no debe guardarse en la nevera.
La tapa de la pluma debe colocarse de nuevo en la pluma tras cada inyección para protegerlo de la luz..

6.4 Precauciones especiales de conservación

Plumas sin utilizar:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Comb 15 cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar la pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Plumas en uso:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

3 ml de suspensión en un cartucho (vidrio incoloro del tipo 1), con un émbolo (caucho bromobutílico (tipo 1)) y una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho bromobutílico (tipo 1) o lámina de poliisopreno y bromobutilo).
Cada cartucho contiene 3 esferas (acero inoxidable).
Los cartuchos están sellados en un inyector de pluma desechable. Las agujas no se incluyen en el estuche. Se presenta en envases de 3, 4, 5, 6, 9 ó 10 plumas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de la primera utilización, Insuman Comb 15 debe mantenerse a temperatura ambiente durante 1 a 2 horas y luego resuspenderse para comprobar el contenido. Lo mejor para ello es balancear suavemente la pluma de un lado a otro (al menos 10 veces). Cada cartucho contiene tres pequeñas esferas de metal para facilitar la mezcla rápida y completa del contenido. Con posterioridad debe resuspenderse la insulina antes de cada inyección.
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto lechoso uniforme. Insuman Comb 15
OptiSet no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del cartucho. Estos cambios a veces dan al cartucho un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse una nueva pluma en el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar una nueva pluma si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Las plumas vacías nunca deben utilizarse de nuevo y se deben desechar de forma adecuada.
Para prevenir la posible transmisión de enfermedades, cada pluma debe ser utilizada exclusivamente por un solo paciente.
Debe recordarse que:
- los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido
- la parte de insulina soluble precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Manejo de la pluma

Se debe aconsejar al paciente leer detenidamente las Instrucciones de uso incluidas en el prospecto antes de utilizar OptiSet.

Capuchón de la pluma Aguja de la pluma (no incluido)

Depósito de insulina

Cuerpo de la pluma

Émbolo Color y

Sello protector

negro

nombre de la insulina

Señalizador de dosis

Protector externo de la aguja

Protector interno de la aguja

Aguja

Sello de goma

Banda de color

Escala de insulina residual

Selector de dosis

Botón de inyección

Diagrama esquemático de la pluma

Información importante para la utilización de OptiSet:

· Se debe insertar siempre una aguja nueva antes de cada uso. Sólo se debe utilizar agujas compatibles para usar con OptiSet.
· Siempre se debe realizar una prueba de seguridad antes de cada inyección.
· Si se utiliza un nuevo OptiSet, se debe realizar la prueba de seguridad inicial con las 8 unidades preseleccionadas por el fabricante.
· El selector de dosis sólo puede girar en una dirección.
· Nunca se debe girar el selector de dosis (cambio de dosis) después de haber tirado del botón de inyección.
· Esta pluma es para uso exclusivo del paciente. No se debe compartir con nadie.
· Si es otra persona la que realiza la inyección, debe tener especial precaución para evitar accidentes con la aguja y transmisión de infecciones.
· Nunca se debe utilizar OptiSet si está dañado o si el paciente no se está seguro de que está funcionando correctamente.
· El paciente debe tener siempre un recambio de OptiSet disponible por si acaso el OptiSet se pierde o está dañado.

Instrucciones de conservación

Consulte las instrucciones de conservación para Optiset en la sección 6.4. de la Ficha Técnica.
Si se conserva OptiSet en un lugar fresco, se debe sacar de 1 a 2 horas antes de la inyección para alcanzar temperatura ambiente. La inyección de insulina fría es más dolorosa.
El OptiSet usado debe desecharse siguiendo los requisitos de las autoridades locales.

Mantenimiento

Se debe proteger OptiSet del polvo y la suciedad.
Se puede limpiar la parte exterior de su OptiSet frotándolo con un paño húmedo. No debe sumergir, lavar o lubricar la pluma, ya que ello puede dañarla.
OptiSet está diseñado para trabajar de forma exacta y segura. Debe manipularse con cuidado. El paciente debe evitar situaciones en las que OptiSet puede estropearse. Si el paciente piensa que el OptiSet puede estar dañado, debe utilizar uno nuevo.

Paso 1. Comprobar la insulina

Después de retirar el capuchón de la pluma, se debe comprobar la etiqueta de la pluma y del depósito de insulina para asegurarse de que contiene la insulina correcta. La insulina se debe mezclar girando suavemente OptiSet hacia arriba y hacia abajo al menos 10 veces.
Se debe comprobar el aspecto de la insulina: la suspensión de insulina debe tener un aspecto blanco lechoso y uniforme.

Paso 2. Colocación de la aguja

La aguja debe insertarse con cuidado directamente en la pluma.

Paso 3. Realización de la prueba de seguridad

Antes de cada inyección debe realizarse una prueba de seguridad.

Para un OptiSet nuevo sin usar, el fabricante ha prefijado una dosis de 8 unidades para la primera prueba de seguridad.

Con el OptiSet ya en uso, se selecciona una dosis de 2 unidades girando el selector de dosis hacia delante hasta que el señalizador de dosis indica el 2. El selector de dosis sólo girará en una dirección.

Se debe tirar completamente del botón de inyección para cargar la dosis. No se debe girar nunca el selector de dosis después de haber sacado el botón de inyección.
Los protectores exterior e interior de la aguja deben retirarse. Se debe guardar el protector externo de la aguja para extraer la aguja usada.
Mientras se sujeta la pluma con la aguja apuntando hacia arriba, golpear con el dedo el contenedor de insulina de tal forma que cualquier burbuja de aire suba hacia la aguja.
Entonces el botón de inyección debe presionarse hasta el final.
Si ha salido insulina a través del extremo de la aguja, la pluma y la aguja funcionan correctamente. Si no aparece insulina en el extremo de la aguja, se debe repetir el paso 3 dos veces más hasta que aparezca insulina en el extremo de la aguja. Si aún así no sale insulina, cambiar la aguja, ya que podría estar bloqueada e intentar de nuevo. Si no sale insulina después de cambiar la aguja, el OptiSet podría estar dañado. No debe usar este OptiSet.

Paso 4. Selección de la dosis

Puede fijarse la dosis en pasos de 2 unidades, desde un mínimo de 2 unidades hasta un máximo de 40 unidades. Si se necesita una dosis mayor de 40 unidades deberían administrarse dos inyecciones o más.
El paciente debe comprobar siempre si tiene suficiente insulina para la dosis.
La escala de insulina residual del depósito transparente de insulina muestra aproximadamente cuánta insulina queda en el OptiSet. Esta escala no se debe utilizar para fijar la dosis de insulina.
Si el émbolo negro se encuentra al comienzo de la banda de color, entonces hay aproximadamente 40 unidades de insulina disponibles.
Si el émbolo negro se encuentra al final de la banda de color, entonces hay aproximadamente 20 unidades de insulina disponibles
El selector de la dosis debe girarse hacia delante hasta que el señalizador de la dosis indique la dosis necesaria.

Paso 5. Carga de la dosis

Se debe tirar del botón de inyección hasta donde sea posible para cargar la pluma.
El paciente debe comprobar si la dosis seleccionada está completamente cargada. El botón de inyección sólo alcanzará la cantidad de insulina que queda en el depósito.
El botón de inyección permite comprobar la dosis real cargada. El botón de inyección debe mantenerse en tensión durante esta comprobación. La última línea gruesa visible del botón de inyección muestra la cantidad de insulina cargada. Cuando se mantiene presionado el botón de inyección, sólo se puede ver la parte superior de esta línea gruesa.

Paso 6. Inyección de la dosis

El paciente debe ser instruido en la técnica de inyección por su profesional sanitario. La aguja debe insertarse en la piel.
El botón de inyección debe presionarse hasta el final. Se puede oir un “clic”, que cesará cuando el botón de inyección esté completamente presionado. Antes de retirar la aguja de la piel, el botón de inyección debe mantenerse presionado durante 10 segundos. Esto garantiza que se ha administrado la dosis completa de insulina.

Paso 7. Extracción y eliminación de la aguja

La aguja se debe extraer y desechar después de cada inyección. Esto contribuye a evitar la contaminación y/o infección, así como la entrada de aire en el depósito de insulina y el goteo de insulina, los cuales pueden causar una dosificación incorrecta. Las agujas no deben reutilizarse.
Colocar de nuevo el capuchón de la pluma.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/073
EU/1/97/030/074
EU/1/97/030/075
EU/1/97/030/076
EU/1/97/030/102
EU/1/97/030/107

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Comb 15 100 UI/ml suspensión inyectable en un cartucho para OptiClik

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada cartucho contiene 3 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 300 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Comb 15 es una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 15% de insulina disuelta y un 85% de suspensión de insulina protamina cristalina.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en un cartucho para OptiClik. Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Comb 15 se inyecta por vía subcutánea 30 - 45 minutos antes de la comida.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Comb 15 no se debe administrar por vía intravenosa y no debe usarse en bombas de infusión ni en bombas de insulina externas o implantadas.
Insuman Comb 15 en cartuchos para OptiClik se ha desarrollado para utilizar sólo con OptiClik. Insuman Comb 15 se administra por vía subcutánea. Insuman Comb 15 nunca se debe inyectar por vía
intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Comb 15 para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Comb 15, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Comb 15

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después
del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5).
Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Comb 15 se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo, reacciones cutáneas

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

generalizadas);

Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa;

Retinopatía diabética; Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía
diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a la insulina, en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes,insulinas y análogos de acción intermedia y rápida combinadas, para inyección.Código ATC: A10AD01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Comb 15 (una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 15% de insulina disuelta) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la
inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 a 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 2 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 11 a 20 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Insuman Comb 15 no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 15 no debe mezclarse con las formulaciones de insulina humana diseñadas específicamente para su uso en bombas de insulinas.
Insuman Comb 15 no se debe mezclar con insulinas de origen animal o con análogos de insulina.
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso del cartucho:

El cartucho en uso (en la pluma de insulina) o transportado como repuesto, se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
La pluma que contenga el cartucho no debe guardarse en la nevera.
La tapa de la pluma debe colocarse de nuevo en la pluma tras cada inyección para protegerlo de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Cartuchos sin abrir:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Comb 15 cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar el cartucho en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Cartuchos en uso:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

3 ml de suspensión en un cartucho (vidrio incoloro del tipo 1), con un émbolo (caucho bromobutílico (tipo 1)) y una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho bromobutílico (tipo 1) o lámina de poliisopreno y bromobutilo).
El cartucho de vidrio está integrado de manera irreversible en un contenedor transparente y acoplado a un mecanismo de plástico con un cilindro enroscado en un extremo.
Cada cartucho contiene 3 esferas (acero inoxidable).
Se presenta en envases de 3, 4, 5, 6, 9 ó 10 cartuchos para OptiClik. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Pluma de insulina

Los cartuchos para OptiClik tienen que utilizarse sólo con OptiClik y tal y como se recomienda en la información facilitada por el fabricante del dispositivo.
Las instrucciones del fabricante para el uso de la pluma deben seguirse cuidadosamente al cargar el cartucho, insertar la aguja para inyección y administrar la inyección de insulina.
Si OptiClik está dañado, o no funciona correctamente (debido a fallos mecánicos), debe desecharse y utilizar un OptiClik nuevo.
Si la pluma no funciona correctamente (ver instrucciones de uso de la pluma), la suspensión puede extraerse del cartucho con una jeringa para inyección (adecuada para una insulina de 100 UI/ml) e inyectarse.

Cartuchos

Antes de su inserción en la pluma, Insuman Comb 15 debe mantenerse a temperatura ambiente durante
1 a 2 horas y luego resuspenderse para comprobar el contenido. Lo mejor para ello es balancear suavemente el cartucho de un lado a otro (al menos 10 veces). Cada cartucho contiene tres pequeñas esferas de metal para facilitar la mezcla rápida y completa del contenido.
Con posterioridad, una vez insertado el cartucho en la pluma, debe resuspenderse la insulina antes de cada inyección. Lo mejor para ello es balancear suavemente la pluma de un lado a otro (al menos
10 veces).
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto uniformemente lechoso. Insuman Comb 15 no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del cartucho. Estos cambios a veces dan al cartucho un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse un nuevo cartucho en el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar un nuevo cartucho si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Antes de la inyección deben eliminarse del cartucho las burbujas de aire que se formen (ver las instrucciones de uso de la pluma). Los cartuchos vacíos no deben rellenarse.
Insuman Comb 15 no debe ser administrada por vía intravenosa y no se debe usar en bombas de infusión, o bombas de insulina externas o implantadas.
Debe recordarse que:
- los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido
- la parte de insulina soluble precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).

Mezcla de insulinas

Insuman Com 15 puede mezclarse con todas las formulaciones de insulinas humanas , pero no con las diseñadas específicamente para utilizar en bombas de insulina. En relación a las incompatibilidades con otras insulinas, ver sección 6.2.
Insuman Basal cartuchos para OptiClik no está diseñada para permitir la mezcla de ninguna otra insulina en el cartucho para OptiClik.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/122
EU/1/97/030/123
EU/1/97/030/124
EU/1/97/030/125
EU/1/97/030/126
EU/1/97/030/127

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Comb 15 SoloStar 100 UI/ml suspensión inyectable en pluma precargada.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada mililitro contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada pluma contiene 3 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 300 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Comb 15 es una suspensión bifásica de insulina isofánica con un 15% de insulina disuelta y un
85% de suspensión de insulina protamina cristalina.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en una pluma precargada. Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Comb 15 se inyecta por vía subcutánea 30 - 45 minutos antes de la comida.
SoloStar libera dosis de insulina desde 1 hasta 80 unidades en pasos de 1 unidad. Cada pluma contiene varias dosis.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Comb 15 se administra por vía subcutánea. Insuman Comb 15 nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Antes de usar SoloStar, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente. Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Comb 15 para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Comb 15, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Comb 15

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti- insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5). Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos) de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e
insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes
con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Manejo de la pluma

Antes de usar SoloStar, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente. SoloStar tiene que utilizarse tal y como recomiendan estas Instrucciones de Uso (ver sección 6.6).

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la mono amino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos, los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina) las hormonas tiroideas, medicamentos antipsicóticos atípicos (p. ej. clozapina y olanzapina) e inhibidores de la proteasa.
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia, que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Comb 15 se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de tipo alérgico

(hipotensión, edema

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

angioneurótico,

broncospasmo, reacciones cutáneas generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa;

Retinopatía diabética; Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar

de administración

Reacciones en el lugar de la inyección

Urticaria en el lugar de

inyección

Inflamación en el lugar de inyección; dolor en el

lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar

de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal,
debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a las insulinas en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posoógica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes ,insulinas y análogos de acción intermedia y rápida combinadas, para inyección. . Código ATC: A10AB01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Comb 15 (una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 15% de insulina disuelta) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 a 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 2 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de
11 a 20 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Insuman Comb 15 no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 15 no se debe mezclar con otras insulinas o con análogos de insulina.
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso de la pluma:

El producto puede conservarse durante un máximo de 4 semanas a una temperatura por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
Las plumas en uso no deben guardarse en la nevera.
La tapa de la pluma debe ponerse después de cada inyección para protegerla de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Plumas sin utilizar:

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.
No colocar Insuman Comb 15 cerca del compartimento del congelador o junto al acumulador de frío. Conservar la pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Plumas en uso:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

3 ml de suspensión en un cartucho (vidrio incoloro de tipo 1) con un émbolo (caucho de bromobutilo) y una cápsula con pestaña (aluminio) con un tapón (caucho de bromobutilo (Tipo I) o laminado de poliisopreno y bromobutilo).
Cada cartucho contiene 3 esferas (acero inoxidable).
Los cartuchos están sellados en un inyector de pluma desechable. Las agujas no se incluyen en el estuche.
Se presenta en envases de 3, 4, 5, 6, 9 ó 10 plumas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de su inserción en la pluma, Insuman Comb 15 debe mantenerse a temperatura ambiente durante 1
a 2 horas y luego resuspenderse para comprobar el contenido. Lo mejor para ello es balancear suavemente el cartucho de un lado a otro (al menos 10 veces). Cada cartucho contiene tres pequeñas esferas de metal para facilitar la mezcla rápida y completa del contenido. Después, la insulina debe resuspenderse antes de cada inyección.
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto uniformemente lechoso. Insuman Comb 15 no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del cartucho. Estos cambios a veces dan al cartucho un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse un nuevo cartucho en
el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar un nuevo cartucho si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Las plumas vacías nunca deben reutilizarse y deben desecharse de forma segura.
Para prevenir la posible transmisión de enfermedades, cada pluma debe utilizarse exclusivamente por un solo paciente.
Debe recordarse que:
- los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido
- la parte de insulina soluble precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Manejo de la pluma

Se debe aconsejar al paciente leer detenidamente las Instrucciones de uso incluidas en el prospecto antes de utilizar SoloStar.

Capuchón de la pluma Aguja de la pluma (no incluida) Cuerpo de la pluma

Sello protector

Depósito de insulina

Ventana de dosis

Protector

Protector

externo de

interno de

Aguja

Sello de goma

Selector de dosis

Botón de

la aguja

la aguja

inyección

Diagrama esquemático de la pluma

Información importante para la utilización de SoloStar:

· Antes de cada uso, siempre se debe insertar una aguja nueva y realizar la prueba de seguridad. No se debe seleccionar una dosis y/o presionar el botón de inyección, sin una aguja insertada. Utilizar sólo las agujas compatibles con SoloStar.
· Se debe tener especial cuidado para evitar accidentes con la aguja y la transmisión de infecciones.
· Nunca se debe utilizar SoloStar si está dañado, o si el paciente no está seguro de que funciona correctamente.
· El paciente debe disponer siempre de un SoloStar disponible de reserva, por si el SoloStar se pierde o estropea.

Instrucciones de Conservación

Consulte la sección 6.4 de esta Ficha Técnica sobre las instrucciones de cómo conservar SoloStar. Si SoloStar se encuentra almacenado en frío, debe sacarse de 1 a 2 horas antes de la inyección para
atemperarlo. La inyección de insulina fría es más dolorosa.
El SoloStar utilizado debe desecharse tal y como indiquen sus autoridades locales.

Mantenimiento

SoloStar debe protegerse del polvo y la suciedad.
Se puede limpiar la parte exterior de su SoloStar con un paño húmedo. No ponga en remojo, lave o lubrique la pluma, podría estropearla.
SoloStar está diseñado para funcionar con precisión y seguridad. Debe manipularse con cuidado. El paciente debe evitar situaciones en las que SoloStar podría estropearse. Si el paciente piensa que el SoloStar pueda estar estropeado, debe utilizar uno nuevo.

Paso 1. Comprobación de la insulina

Se debe comprobar la etiqueta de la pluma para asegurarse de que contiene la insulina correcta. Insuman SoloStar es blanca con un botón de inyección en color. El color del botón de inyección varía según la formulación de Insuman utilizada.
Después de retirar el capuchón de la pluma, el aspecto de la insulina también debería ser comprobado:
− Las suspensiones de insulina (Insuman Basal y mezclas de Insuman) deben mezclarse girando
SoloStar hacia arriba y hacia abajo al menos 10 veces, para resuspender la insulina. El giro de la
pluma debe hacerse suavemente, para evitar la formación de espuma en el cartucho. Después de la mezcla, la suspensión de insulina debe tener un aspecto blanco lechoso y uniforme.

Paso 2. Colocación de la aguja

Solamente deben utilizarse las agujas que son compatibles con SoloStar.
Se debe utilizar siempre una aguja estéril para cada inyección. Después de quitar el capuchón, la aguja debe insertarse con cuidado directamente en la pluma.

Paso 3. Prueba de seguridad

Antes de cada inyección, debe realizarse una prueba de seguridad para asegurarse de que la pluma y la aguja funcionan correctamente y para eliminar las burbujas de aire.
Se debe seleccionar una dosis de 2 unidades.
Quitar los protectores exterior e interior de la aguja.
Mientras sujeta la pluma con aguja apuntando hacia arriba, el depósito de insulina debe golpearse ligeramente con el dedo hasta que las burbujas de aire suban hacia arriba, hacia la aguja.
Presionar el botón de inyección completamente.
Si la insulina sale a través del extremo de la aguja, la pluma y la aguja funcionan correctamente. Si no aparece insulina en el extremo de la aguja, el paso 3 debe repetirse hasta que aparezca insulina en el extremo de la aguja.

Paso 4. Selección de la dosis

Puede fijarse la dosis en pasos de 1 unidad, desde un mínimo de 1 unidad hasta un máximo de 80 UI. Si la dosis que necesita es mayor de 80 UI deberían administrarse dos inyecciones o más.
Después de la prueba de seguridad la ventana de la dosis debe marcar “0”. Si es así la dosis puede ser seleccionada.

Paso 5. Inyección de la dosis

El paciente debe ser instruido en la técnica de inyección por su profesional sanitario. La aguja debe insertarse en la piel.
El botón de inyección debe presionarse completamente. Antes de retirar la aguja, el botón de inyección debe mantenerse presionado durante 10 segundos. Esto garantiza que la dosis completa de insulina ha sido inyectada.

Paso 6. Retirada y eliminación de la aguja

La aguja siempre debe eliminarse y desecharse después de cada inyección. Esto ayudará a prevenir contaminaciones y/o infecciones, la entrada de aire en el depósito de insulina y la pérdida de insulina. Las agujas no deben reutilizarse.
Se debe tener especial precaución cuando se retira y desecha la aguja. Se debe seguir las recomendaciones de seguridad para retirar y desechar las agujas (p. ej. técnica de colocar el protector con una mano) para reducir el riesgo de accidentes y transmisión de enfermedades infecciosas.
El capuchón de la pluma debe colocarse de nuevo en la pluma.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania.

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/152
EU/1/97/030/153
EU/1/97/030/154
EU/1/97/030/155
EU/1/97/030/156
EU/1/97/030/157

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Comb 25 100 UI/ml suspensión inyectable en un vial

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada vial contiene 5 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 500 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Comb 25 es una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 25% de insulina disuelta y un 75% de suspensión de insulina protamina cristalina.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en un vial.
Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Comb 25 se inyecta por vía subcutánea 30 – 45 minutos antes de la comida.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Comb 25 no se debe administrar por vía intravenosa y no debe usarse en bombas de infusión ni en bombas de insulina externas o implantadas.
Sólo se deben usar jeringas para inyección diseñadas para esta concentración de insulina (100 UI por ml). Las jeringas para inyección no deben contener ningún otro principio activo ni residuo (p.ej., trazas de heparina).
Insuman Comb 25 se administra por vía subcutánea. Insuman Comb 25 nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Comb 25 para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Comb 25, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Comb 25

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen
(animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias
semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5).
Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Comb 25 se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar r máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina,puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico,

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

broncospasmo,

reacciones cutáneas generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

eEdema

Hipoglucemia; Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa;

Retinopatía diabética; Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar

de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a la insulina, en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes,insulinas y análogos de acción intermedia y rápida combinadas para inyección. Código ATC: A10AD01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Comb 25 (una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 25% de insulina disuelta) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la
inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 a 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 2 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 12 a 19 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Insuman Comb 25 no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 25 no debe mezclarse con las formulaciones de insulina humana diseñadas específicamente para su uso en bombas de insulinas.
Insuman Comb 25 no se debe mezclar con insulinas de origen animal o con análogos de insulina. No se deben mezclar insulinas de diferente concentración (p.ej., 100 UI por ml y 40 UI por ml).
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso del vial:

El producto se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Se recomienda anotar en la etiqueta la fecha de la primera utilización del vial.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Viales sin abrir:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Comb 25 cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Viales abiertos:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

5 ml de suspensión en un vial (vidrio incoloro del tipo 1), con una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho clorobutílico (tipo 1)) y cubierta extraíble (polipropileno).
Se presenta en envases de 1 y 5 viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de extraer insulina del vial por primera vez, quitar el capuchón protector de plástico. Inmediatamente antes de extraer insulina del vial para pasarla a la jeringa para inyección, debe
resuspenderse la insulina. Lo mejor para ello es hacer girar el vial en ángulo oblicuo entre las palmas de
las manos. No agitar enérgicamente el vial, ya que podrían inducirse cambios en la suspensión (manifestados en el aspecto espumoso del vial; ver más adelante) y producirse espuma. La espuma puede interferir en la correcta medición de la dosis.
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto uniformemente lechoso. Insuman Comb 25 no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del vial. Estos cambios a veces dan al vial un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse un nuevo vial en el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar un nuevo vial si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Insuman Comb 25 no se debe usar en bombas de insulina externas o implantadas ni en bombas peristálticas con tubos de silicona.
Debe recordarse que:
- los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido
- la parte de insulina soluble precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 25 puede mezclarse con todas las formulaciones de insulinas humanas, pero no con las diseñadas específicamente para utilizar en bombas de insulina. En relación a las incompatibilidades con otras insulinas, ver sección 6.2.
Si hay que introducir dos insulinas diferentes en una sola jeringa para inyección, se recomienda extraer primero la de acción más corta para prevenir la contaminación del vial por la preparación de acción más larga. Se recomienda practicar la inyección inmediatamente después de mezclarlas.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/043
EU/1/97/030/044

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Comb 25 40 UI/ml suspensión inyectable en un vial

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 40 UI de insulina humana (equivalente a 1,4 mg).
Cada vial contiene 10 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 400 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Comb 25 es una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 25% de insulina disuelta y un 75% de suspensión de insulina protamina cristalina.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en un vial.
Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y lapauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Comb 25 se inyecta por vía subcutánea 30 – 45 minutos antes de la comida.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Comb 25 no se debe administrar por vía intravenosa y no debe usarse en bombas de infusión ni en bombas de insulina externas o implantadas.
Sólo se deben usar jeringas para inyección diseñadas para esta concentración de insulina (40 UI por ml). Las jeringas para inyección no deben contener ningún otro principio activo ni residuo (p.ej., trazas de heparina).
Insuman Comb 25 se administra por vía subcutánea. Insuman Comb 25 nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Comb 25 para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Comb 25, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Comb 25

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias
semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5).
Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Comb 25 se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo, reacciones cutáneas generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa; Retinopatía diabética;

Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a la insulina, en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes,insulinas y análogos de acción intermedia y rápida combinadas para inyección. Código ATC: A10AD01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Comb 25 (una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 25% de insulina disuelta) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la
inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 a 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 2 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 12 a 19 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Insuman Comb 25 no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 25 no debe mezclarse con las formulaciones de insulina humana diseñadas específicamente para su uso en bombas de insulinas.
Insuman Comb 25 no se debe mezclar con insulinas de origen animal o con análogos de insulina. No se deben mezclar insulinas de diferente concentración (p.ej., 100 UI por ml y 40 UI por ml).
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso del vial:

El producto se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Se recomienda anotar en la etiqueta la fecha de la primera utilización del vial.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Viales cerrados:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Comb 25 cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Viales abiertos:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

10 ml de suspensión en un vial (vidrio incoloro del tipo 1), con una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho clorobutílico (tipo 1)) y cubierta extraíble (polipropileno).
Se presenta en envases de 1 y 5 viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de extraer insulina del vial por primera vez, quitar el capuchón protector de plástico. Inmediatamente antes de extraer insulina del vial para pasarla a la jeringa para inyección, debe
resuspenderse la insulina. Lo mejor para ello es hacer girar el vial en ángulo oblicuo entre las palmas de
las manos. No agitar enérgicamente el vial, ya que podrían inducirse cambios en la suspensión (manifestados en el aspecto espumoso del vial; ver más adelante) y producirse espuma. La espuma puede interferir en la correcta medición de la dosis.
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto uniformemente lechoso. Insuman Comb 25 no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del vial. Estos cambios a veces dan al vial un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse un nuevo vial en el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar un nuevo vial si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Insuman Comb 25 no debe ser administrada por vía intravenosa y no se debe usar en bombas de infusión, o bombas de insulina externas o implantadas.
Debe recordarse asimismo que:
- los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido
- la parte de insulina soluble precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 25 puede mezclarse con todas las formulaciones de insulinas humanas, pero no con las diseñadas específicamente para utilizar en bombas de insulina. En relación a las incompatibilidades con otras insulinas, ver sección 6.2.
Si hay que introducir dos insulinas diferentes en una sola jeringa para inyección, se recomienda extraer primero la acción más corta para prevenir la contaminación del vial por la preparación de acción más larga. Se recomienda practicar la inyección inmediatamente después de mezclarlas.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/046
EU/1/97/030/047

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Comb 25 100 UI/ml suspensión inyectable en un cartucho

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada cartucho contiene 3 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 300 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Comb 25 es una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 25% de insulina disuelta y un 75% de suspensión de insulina protamina cristalina.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en un cartucho.
Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Comb 25 se inyecta por vía subcutánea 30 - 45 minutos antes de la comida.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Comb 25 no se debe administrar por vía intravenosa y no debe usarse en bombas de infusión ni en bombas de insulina externas o implantadas.
Insuman Comb 25 se administra por vía subcutánea. Insuman Comb 25 nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Comb 25 para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Comb 25, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Comb 25

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias
semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5).
Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e
insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Plumas a utilizar con los cartuchos de Insuman Comb 25

Los cartuchos de Insuman Comb 25 sólo deben utilizarse con las siguientes plumas:
- JuniorSTAR que libera Insuman Comb 25 en incrementos de 0,5 unidades de dosis
- OptiPen, ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 y AllStar que liberan Insuman Comb 25 en incrementos de 1 unidad de dosis.
Estos cartuchos no deben utilizarse con ninguna otra pluma reutilizable, ya que la exactitud de la dosis está únicamente comprobada con las plumas citadas.
En su país, puede que solamente estén comercializadas algunas de estas plumas.

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. . La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Comb 25 se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo, reacciones cutáneas generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa; Retinopatía diabética;

Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a la insulina, en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes,insulinas y análogos de acción intermedia y rápida combinadas para inyección. Código ATC: A10AD01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Comb 25 (una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 25% de insulina disuelta) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la
inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 a 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 2 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 12 a 19 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Insuman Comb 25 no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 25 no debe mezclarse con las formulaciones de insulina humana diseñadas específicamente para su uso en bombas de insulinas.
Insuman Comb 25 no se debe mezclar con insulinas de origen animal o con análogos de insulina.
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso del cartucho:

El cartucho en uso (en la pluma de insulina) o transportado como repuesto, se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
La pluma que contenga el cartucho no debe guardarse en la nevera.
La tapa de la pluma debe colocarse de nuevo en la pluma tras cada inyección para protegerlo de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Cartuchos sin abrir:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Comb 25 cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar el cartucho en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Cartuchos en uso:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

3 ml de suspensión en un cartucho (vidrio incoloro del tipo 1), con un émbolo (caucho bromobutílico (tipo 1)) y una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho bromobutílico (tipo 1) o lámina de poliisopreno y bromobutilo).
Cada cartucho contiene 3 esferas (acero inoxidable). Se presenta en envases de 3, 4, 5, 6, 9 ó 10 cartuchos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Pluma de insulina

Los cartuchos de Insuman Comb 25 deben utilizarse únicamente con las plumas: OptiPen, ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar o JuniorSTAR (ver sección 4.4). En su país, puede que solamente estén comercializadas algunas de estas plumas.
La pluma debe utilizarse tal y como se recomienda en la información facilitada por el fabricante del dispositivo.
Las instrucciones del fabricante para el uso de la pluma deben seguirse cuidadosamente al cargar el cartucho, insertar la aguja para inyección y administrar la inyección de insulina.

Si la pluma de insulina está dañada, o no funciona correctamente (debido a fallos mecánicos), debe desecharse y utilizar una pluma de insulina nueva.

Si la pluma no funciona correctamente (ver instrucciones de uso de la pluma), la suspensión puede extraerse del cartucho con una jeringa para inyección (adecuada para una insulina de 100 UI/ml) e inyectarse.

Cartuchos

Antes de su inserción en la pluma, Insuman Comb 25 debe mantenerse a temperatura ambiente durante
1 a 2 horas y luego resuspenderse para comprobar el contenido. Lo mejor para ello es balancear suavemente el cartucho de un lado a otro (al menos 10 veces). Cada cartucho contiene tres pequeñas esferas de metal para facilitar la mezcla rápida y completa del contenido.
Con posterioridad, una vez insertado el cartucho en la pluma, debe resuspenderse la insulina antes de cada inyección. Lo mejor para ello es balancear suavemente la pluma de un lado a otro (al menos
10 veces).
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto uniformemente lechoso. Insuman Comb 25 no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del cartucho. Estos cambios a veces dan al cartucho un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse un nuevo cartucho en el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar un nuevo cartucho si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Antes de la inyección deben eliminarse del cartucho las burbujas de aire que se formen (ver las instrucciones de uso de la pluma). Los cartuchos vacíos no deben rellenarse.
Insuman Comb 25 no debe ser administrada por vía intravenosa y no se debe usar en bombas de infusión, o bombas de insulina externas o implantadas.
Debe recordarse que:
- los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido
- la parte de insulina soluble precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 25 puede mezclarse con todas las formulaciones de insulinas humanas, pero no con las diseñadas específicamente para utilizar en bombas de insulina En relación a las incompatibilidades con otras insulinas, ver sección 6.2.
Los cartuchos de Insuman Comb 25 no están diseñados para permitir la mezcla de ninguna otra insulina en ellos.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/045
EU/1/97/030/061
EU/1/97/030/062
EU/1/97/030/088
EU/1/97/030/093
EU/1/97/030/098

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Comb 25 100 UI/ml suspensión inyectable en pluma precargada.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada pluma contiene 3 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 300 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Comb 25 es una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 25% de insulina disuelta y un
75% de suspensión de insulina protamina cristalina.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en una pluma precargada. OptiSet. Después de la re-suspensión, blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Comb 25 se inyecta por vía subcutánea 30 - 45 minutos antes de la comida.
Insuman Comb 25 libera insulina en incrementos de 2 UI hasta una dosis individual máxima de 40 UI.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Comb 25 se administra por vía subcutánea. Insuman Comb 25 nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Antes de usar OptiSet, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente. Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Comb 25 para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Comb 25, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Comb 25

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen
(animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias
semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5). Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Manejo de la pluma

Antes de usar OptiSet, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente. OptiSet tiene que utilizarse tal y como recomiendan estas Instrucciones de Uso (ver sección 6.6).

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Comb 25 se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo, reacciones cutáneas generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa; Retinopatía diabética;

Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección
dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a la insulina, en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes,insulinas y análogos de acción intermedia y rápida combinadas, para inyección. Código ATC: A10AD01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Comb 25 (una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 25% de insulina disuelta) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la
inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 a 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 2 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 12 a 19 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, meta-cresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Insuman Comb 25 no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 25 no se debe mezclar con insulinas o con análogos de insulina.
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso de la pluma:

La pluma en uso o transportada como repuesto, se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
La pluma en uso que contenga el cartucho no debe guardarse en la nevera.
La tapa de la pluma debe colocarse de nuevo en la pluma tras cada inyección para protegerlo de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Plumas sin utilizar:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Comb 25 cerca del compartimento del congelador o junto al acumulador de frío. Conservar la pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Plumas en uso:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

3 ml de suspensión en un cartucho (vidrio incoloro del tipo 1), con un émbolo (caucho bromobutílico (tipo 1)) y una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho bromobutílico (tipo 1) o lámina de poliisopreno y bromobutilo).
Cada cartucho contiene 3 esferas (acero inoxidable).
Los cartuchos están sellados en un inyector de pluma desechable. Las agujas no se incluyen en el estuche. Se presenta en envases de 3, 4, 5, 6, 9 ó 10 plumas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de la primera utilización, Insuman Comb 25 debe mantenerse a temperatura ambiente durante 1 a 2 horas y luego resuspenderse para comprobar el contenido. Lo mejor para ello es balancear suavemente la pluma de un lado a otro (al menos 10 veces). Cada cartucho contiene tres pequeñas esferas de metal para facilitar la mezcla rápida y completa del contenido. Con posterioridad debe resuspenderse la insulina antes de cada inyección.
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto lechoso uniforme. Insuman Comb 25 no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al
fondo del cartucho. Estos cambios a veces dan al cartucho un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse una nueva pluma en el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar una nueva pluma si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Las plumas vacías nunca deben utilizarse de nuevo y se deben desechar de forma adecuada.
Para prevenir la posible transmisión de enfermedades, cada pluma debe ser utilizada exclusivamente por un solo paciente.
Debe recordarse que:
- los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido
- la parte de insulina soluble precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Manejo de la pluma

Se debe aconsejar al paciente leer detenidamente las Instrucciones de uso incluidas en el prospecto antes de utilizar OptiSet.

Capuchón de la pluma Aguja de la pluma (no incluido)

Depósito de insulina

Cuerpo de la pluma

Émbolo Color y

Sello protector

negro

nombre de la insulina

Señalizador de dosis

Protector externo de la aguja

Protector interno de la aguja

Aguja

Sello de goma

Banda de color

Escala de insulina residual

Selector de dosis

Botón de inyección

Diagrama esquemático de la pluma

Información importante para la utilización de OptiSet:

· Se debe insertar siempre una aguja nueva antes de cada uso. Sólo se debe utilizar agujas compatibles parausar con OptiSet.
· Siempre se debe realizar una prueba de seguridad antes de cada inyección.
· Si se utiliza un nuevo OptiSet, se debe realizar la prueba de seguridad inicial con las 8 unidades preseleccionadas por el fabricante.
· El selector de dosis sólo puede girar en una dirección.
· Nunca se debe girar el selector de dosis (cambio de dosis) después de haber tirado del botón de inyección.
· Esta pluma es para uso exclusivo del paciente. No se debe compartir con nadie.
· Si es otra persona la que realiza la inyección, debe tener especial precaución para evitar accidentes con la aguja y transmisión de infecciones.
· Nunca se debe utilizar OptiSet si está dañado o si el paciente no se está seguro de que está funcionando correctamente.
· El paciente debe tener siempre un recambio de OptiSet disponible por si acaso el OptiSet se pierde o está dañado.

Instrucciones de conservación

Consulte las instrucciones de conservación para OptiSet en la sección 6.4. de la Ficha Técnica.
Si se conserva OptiSet en un lugar fresco, se debe sacar de 1 a 2 horas antes de la inyección para alcanzar temperatura ambiente. La inyección de insulina fría es más dolorosa.
El OptiSet usado debe desecharse siguiendo los requisitos de las autoridades locales.

Mantenimiento

Se debe proteger OptiSet del polvo y la suciedad.
Se puede limpiar la parte exterior de su OptiSet frotándolo con un paño húmedo. No debe sumergir, lavar o lubricar la pluma, ya que ello puede dañarla.
OptiSet está diseñado para trabajar de forma exacta y segura. Debe manipularse con cuidado. El paciente debe evitar situaciones en las que OptiSet puede estropearse. Si el paciente piensa que el OptiSet puede estar dañado, debe utilizar uno nuevo.

Paso 1. Comprobar la insulina

Después de retirar el capuchón de la pluma, se debe comprobar la etiqueta de la pluma y del depósito de insulina para asegurarse de que contiene la insulina correcta. La insulina se debe mezclar girando suavemente OptiSet hacia arriba y hacia abajo al menos 10 veces.
Se debe comprobar el aspecto de la insulina: la suspensión de insulina debe tener un aspecto blanco lechoso y uniforme.

Paso 2. Colocación de la aguja

La aguja debe insertarse con cuidado directamente en la pluma.

Paso 3. Realización de la prueba de seguridad

Antes de cada inyección debe realizarse una prueba de seguridad.

Para un OptiSet nuevo sin usar, el fabricante ha prefijado una dosis de 8 unidades para la primera prueba de seguridad.

Con el OptiSet ya en uso, se selecciona una dosis de 2 unidades girando el selector de dosis hacia delante hasta que el señalizador de dosis indica el 2. El selector de dosis sólo girará en una dirección.

Se debe tirar completamente del botón de inyección para cargar la dosis. No se debe girar nunca el selector de dosis después de haber sacado el botón de inyección.
Los protectores exterior e interior de la aguja deben retirarse. SE debe guardar el protector externo de la aguja para extraer la aguja usada.
Mientras se sujeta la pluma con la aguja apuntando hacia arriba, golpear con el dedo el contenedor de insulina de tal forma que cualquier burbuja de aire suba hacia la aguja.
Entonces el botón de inyección debe presionarse hasta el final.
Si ha salido insulina a través del extremo de la aguja, la pluma y la aguja funcionan correctamente. Si no aparece insulina en el extremo de la aguja, se debe repetir el paso 3 dos veces más hasta que aparezca insulina en el extremo de la aguja. Si aún así no sale insulina, cambiar la aguja, ya que podría estar bloqueada e intentar de nuevo. Si no sale insulina después de cambiar la aguja, el OptiSet podría estar dañado. No debe usar este OptiSet.

Paso 4. Selección de la dosis

Puede fijarse la dosis en pasos de 2 unidades, desde un mínimo de 2 unidades hasta un máximo de 40 unidades. Si se necesita una dosis mayor de 40 unidades deberían administrarse dos inyecciones o más.
El paciente debe comprobar siempre si tiene suficiente insulina para la dosis.
La escala de insulina residual del depósito transparente de insulina muestra aproximadamente cuánta insulina queda en el OptiSet. Esta escala no se debe utilizar para fijar la dosis de insulina.
Si el émbolo negro se encuentra al comienzo de la banda de color, entonces hay aproximadamente 40 unidades de insulina disponibles.
Si el émbolo negro se encuentra al final de la banda de color, entonces hay aproximadamente 20 unidades de insulina disponibles
El selector de la dosis debe girarse hacia delante hasta que el señalizador de la dosis indique la dosis necesaria.

Paso 5. Carga de la dosis

Se debe tirar del botón de inyección hasta donde sea posible para cargar la pluma.
El paciente debe comprobar si la dosis seleccionada está completamente cargada. El botón de inyección sólo alcanzará la cantidad de insulina que queda en el depósito.
El botón de inyección permite comprobar la dosis real cargada. El botón de inyección debe mantenerse en tensión durante esta comprobación. La última línea gruesa visible del botón de inyección muestra la cantidad de insulina cargada. Cuando se mantiene presionado el botón de inyección, sólo se puede ver la parte superior de esta línea gruesa.

Paso 6. Inyección de la dosis

El paciente debe ser instruido en la técnica de inyección por su profesional sanitario. La aguja debe insertarse en la piel.
El botón de inyección debe presionarse hasta el final. Se puede oir un “clic”, que cesará cuando el botón de inyección esté completamente presionado. Antes de retirar la aguja de la piel, el botón de inyección debe mantenerse presionado durante 10 segundos. Esto garantiza que se ha administrado la dosis completa de insulina.

Paso 7. Extracción y eliminación de la aguja

La aguja se debe extraer y desechar después de cada inyección. Esto contribuye a evitar la contaminación y/o infección, así como la entrada de aire en el depósito de insulina y el goteo de insulina, los cuales pueden causar una dosificación incorrecta. Las agujas no deben reutilizarse.
Colocar de nuevo el capuchón de la pluma.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/077
EU/1/97/030/078
EU/1/97/030/079
EU/1/97/030/080
EU/1/97/030/103
EU/1/97/030/108

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Comb 25 100 UI/ml suspensión inyectable en un cartucho para OptiClik

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada cartucho contiene 3 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 300 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Comb 25 es una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 25% de insulina disuelta y un 75% de suspensión de insulina protamina cristalina.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en un cartucho para OptiClik. Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Comb 25 se inyecta por vía subcutánea 30 - 45 minutos antes de la comida.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Comb 25 no se debe administrar por vía intravenosa y no debe usarse en bombas de infusión ni en bombas de insulina externas o implantadas.
Insuman Comb 25 en cartuchos para OptiClik se ha desarrollado para utilizar sólo con OptiClik. Insuman Comb 25 se administra por vía subcutánea. Insuman Comb 25 nunca se debe inyectar por vía
intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Comb 25 para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Comb 25, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Comb 25

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen
(animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias
semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5).
Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. . La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Comb 25 se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversamás frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de tipo alérgico

(hipotensión, edema

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

angioneurótico,

broncospasmo, reacciones cutáneas generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa;

Retinopatía diabética; Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar

de administración

Reacciones en el lugar de la inyección

Urticaria en el lugar de

inyección

Inflamación en el lugar de inyección; dolor en el

lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar

de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a la insulina, en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes,insulinas y análogos de acción intermedia y rápida combinadas, para inyección. Código ATC: A10AD01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la
gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Comb 25 (una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 25% de insulina disuelta) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la
inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 a 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 2 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 12 a 19 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Insuman Comb 25 no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 25 no debe mezclarse con las formulaciones de insulina humanadiseñadas específicamente para su uso en bombas de insulinas.
Insuman Comb 25 no se debe mezclar con insulinas de origen animal o con análogos de insulina.
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso del cartucho:

El cartucho en uso (en la pluma de insulina) o transportado como repuesto, se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
La pluma que contenga el cartucho no debe guardarse en la nevera.
La tapa de la pluma debe colocarse de nuevo en la pluma tras cada inyección para protegerlo de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Cartuchos sin abrir

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Comb 25 cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar el cartucho en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Cartuchos en uso:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

3 ml de suspensión en un cartucho (vidrio incoloro del tipo 1), con un émbolo (caucho bromobutílico (tipo 1)) y una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho bromobutílico (tipo 1) o lámina de poliisopreno y bromobutilo).
El cartucho de vidrio está integrado de manera irreversible en un contenedor transparente y acoplado a un mecanismo de plástico con un cilindro enroscado en un extremo.
Cada cartucho contiene 3 esferas (acero inoxidable). Se presenta en envases de 3, 4, 5, 6, 9 ó 10 cartuchos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Pluma de insulina

Los cartuchos para OptiClik tienen que utilizarse sólo con OptiClik y tal y como se recomienda en la información facilitada por el fabricante del dispositivo.
Las instrucciones del fabricante para el uso de la pluma deben seguirse cuidadosamente al cargar el cartucho, insertar la aguja para inyección y administrar la inyección de insulina.
Si OptiClik está dañado, o no funciona correctamente (debido a fallos mecánicos), debe desecharse y utilizar un OptiClik nuevo.
Si la pluma no funciona correctamente (ver instrucciones de uso de la pluma), la suspensión puede extraerse del cartucho con una jeringa para inyección (adecuada para una insulina de 100 UI/ml) e inyectarse.

Cartuchos

Antes de su inserción en la pluma, Insuman Comb 25 debe mantenerse a temperatura ambiente durante
1 a 2 horas y luego resuspenderse para comprobar el contenido. Lo mejor para ello es balancear suavemente el cartucho de un lado a otro (al menos 10 veces). Cada cartucho contiene tres pequeñas esferas de metal para facilitar la mezcla rápida y completa del contenido.
Con posterioridad, una vez insertado el cartucho en la pluma, debe resuspenderse la insulina antes de cada inyección. Lo mejor para ello es balancear suavemente la pluma de un lado a otro (al menos
10 veces).
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto uniformemente lechoso. Insuman
Comb 25 no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo
transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del cartucho. Estos cambios a veces dan al cartucho un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse un nuevo cartucho en el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar un nuevo cartucho si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Antes de la inyección deben eliminarse del cartucho las burbujas de aire que se formen (ver las instrucciones de uso de la pluma). Los cartuchos vacíos no deben rellenarse.
Insuman Comb 25 no debe ser administrada por vía intravenosa y no se debe usar en bombas de infusión, o bombas de insulina externas o implantadas.
Debe recordarse que:
- los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido.
- la parte de insulina soluble precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 25 puede mezclarse con todas las formulaciones de insulinas humanas, pero no con las diseñadas específicamente para utilizar en bombas de insulina. En relación a las incompatibilidades con otras insulinas, ver sección 6.2.
Insuman Comb 25 cartuchos para OptiClik no está diseñado para permitir la mezcla de ninguna otra insulina en el cartucho para OptiClik.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/128
EU/1/97/030/129
EU/1/97/030/130
EU/1/97/030/131
EU/1/97/030/132
EU/1/97/030/133

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Comb 25 SoloStar 100 UI/ml suspensión inyectable en pluma precargada.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada mililitro contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada pluma contiene 3 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 300 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Comb 25 es una suspensión bifásica de insulina isofánica con un 25% de insulina disuelta y un
75% de suspensión de insulina protamina cristalina.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en una pluma precargada. Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Comb 25 se inyecta por vía subcutánea 30 - 45 minutos antes de la comida.
SoloStar libera dosis de insulina desde 1 hasta 80 unidades en pasos de 1 unidad. Cada pluma contiene varias dosis.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Comb 25 se administra por vía subcutánea. Insuman Comb 25 nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Antes de usar SoloStar, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente. Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Comb 25 para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Comb 25, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Comb 25

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti- insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5). Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos) de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e
insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes
con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Manejo de la pluma

Antes de usar SoloStar, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente. SoloStar tiene que utilizarse tal y como recomiendan estas Instrucciones de Uso (ver sección 6.6).

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la mono amino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos, los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina) las hormonas tiroideas, medicamentos antipsicóticos atípicos (p. ej. clozapina y olanzapina) e inhibidores de la proteasa.
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia, que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Comb 25 se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de tipo alérgico

(hipotensión, edema

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

angioneurótico,

broncospasmo, reacciones cutáneas generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa;

Retinopatía diabética; Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar

de administración

Reacciones en el lugar de la inyección

Urticaria en el lugar de

inyección

Inflamación en el lugar de inyección; dolor en el

lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar

de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal,
debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a las insulinas en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través delsistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes, insulinas y análogos de acción intermedia y rápida combinadas, para inyección. Código ATC: A10AD01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Comb 25 (una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 25% de insulina disuelta) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 a 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 2 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de
12 a 19 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Insuman Comb 25 no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 25 no se debe mezclar con otras insulinas o con análogos de insulina.
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso de la pluma:

El producto puede conservarse durante un máximo de 4 semanas a una temperatura por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
Las plumas en uso no deben guardarse en la nevera.
La tapa de la pluma debe ponerse después de cada inyección para protegerla de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Plumas sin utilizar:

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.
No colocar Insuman Comb 25 cerca del compartimento del congelador o junto al acumulador de frío. Conservar la pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Plumas en uso:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

3 ml de suspensión en un cartucho (vidrio incoloro de tipo 1) con un émbolo (caucho de bromobutilo) y una cápsula con pestaña (aluminio) con un tapón (caucho de bromobutilo (Tipo I) o laminado de poliisopreno y bromobutilo).
Cada cartucho contiene 3 esferas (acero inoxidable).
Los cartuchos están sellados en un inyector de pluma desechable. Las agujas no se incluyen en el estuche.
Se presenta en envases de 3, 4, 5, 6, 9 ó 10 plumas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de su inserción en la pluma, Insuman Comb 25 debe mantenerse a temperatura ambiente durante 1
a 2 horas y luego resuspenderse para comprobar el contenido. Lo mejor para ello es balancear suavemente el cartucho de un lado a otro (al menos 10 veces). Cada cartucho contiene tres pequeñas esferas de metal para facilitar la mezcla rápida y completa del contenido. Después, la insulina debe resuspenderse antes de cada inyección.
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto uniformemente lechoso. Insuman Comb 25 no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del cartucho. Estos cambios a veces dan al cartucho un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse un nuevo cartucho en
el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar un nuevo cartucho si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Las plumas vacías nunca deben reutilizarse y deben desecharse de forma segura.
Para prevenir la posible transmisión de enfermedades, cada pluma debe utilizarse exclusivamente por un solo paciente.
Debe recordarse que:
- los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido
- la parte de insulina soluble precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Manejo de la pluma

Se debe aconsejar al paciente leer detenidamente las Instrucciones de uso incluidas en el prospecto antes de utilizar SoloStar.

Capuchón de la pluma Aguja de la pluma (no incluida) Cuerpo de la pluma

Sello protector

Depósito de insulina

Ventana de dosis

Protector

Protector

externo de

interno de

Aguja

Sello de goma

Selector de dosis

Botón de

la aguja

la aguja

inyección

Diagrama esquemático de la pluma

Información importante para la utilización de SoloStar:

· Antes de cada uso, siempre se debe insertar una aguja nueva y realizar la prueba de seguridad. No se debe seleccionar una dosis y/o presionar el botón de inyección, sin una aguja insertada. Utilizar sólo las agujas compatibles con SoloStar.
· Se debe tener especial cuidado para evitar accidentes con la aguja y la transmisión de infecciones.
· Nunca se debe utilizar SoloStar si está dañado, o si el paciente no está seguro de que funciona correctamente.
· El paciente debe disponer siempre de un SoloStar disponible de reserva, por si el SoloStar se pierde o estropea.

Instrucciones de Conservación

Consulte la sección 6.4 de esta Ficha Técnica sobre las instrucciones de cómo conservar SoloStar. Si SoloStar se encuentra almacenado en frío, debe sacarse de 1 a 2 horas antes de la inyección para
atemperarlo. La inyección de insulina fría es más dolorosa.
El SoloStar utilizado debe desecharse tal y como indiquen sus autoridades locales.

Mantenimiento

SoloStar debe protegerse del polvo y la suciedad.
Se puede limpiar la parte exterior de su SoloStar con un paño húmedo. No ponga en remojo, lave o lubrique la pluma, podría estropearla.
SoloStar está diseñado para funcionar con precisión y seguridad. Debe manipularse con cuidado. El paciente debe evitar situaciones en las que SoloStar podría estropearse. Si el paciente piensa que el SoloStar pueda estar estropeado, debe utilizar uno nuevo.

Paso 1. Comprobación de la insulina

Se debe comprobar la etiqueta de la pluma para asegurarse de que contiene la insulina correcta. Insuman SoloStar es blanca con un botón de inyección en color. El color del botón de inyección varía según la formulación de Insuman utilizada.
Después de retirar el capuchón de la pluma, el aspecto de la insulina también debería ser comprobado:
− Las suspensiones de insulina (Insuman Basal y mezclas de Insuman) deben mezclarse girando
SoloStar hacia arriba y hacia abajo al menos 10 veces, para resuspender la insulina. El giro de la
pluma debe hacerse suavemente, para evitar la formación de espuma en el cartucho. Después de la mezcla, la suspensión de insulina debe tener un aspecto blanco lechoso y uniforme.

Paso 2. Colocación de la aguja

Solamente deben utilizarse las agujas que son compatibles con SoloStar.
Se debe utilizar siempre una aguja estéril para cada inyección. Después de quitar el capuchón, la aguja debe insertarse con cuidado directamente en la pluma.

Paso 3. Prueba de seguridad

Antes de cada inyección, debe realizarse una prueba de seguridad para asegurarse de que la pluma y la aguja funcionan correctamente y para eliminar las burbujas de aire.
Se debe seleccionar una dosis de 2 unidades.
Quitar los protectores exterior e interior de la aguja.
Mientras sujeta la pluma con aguja apuntando hacia arriba, el depósito de insulina debe golpearse ligeramente con el dedo hasta que las burbujas de aire suban hacia arriba, hacia la aguja.
Presionar el botón de inyección completamente.
Si la insulina sale a través del extremo de la aguja, la pluma y la aguja funcionan correctamente. Si no aparece insulina en el extremo de la aguja, el paso 3 debe repetirse hasta que aparezca insulina en el extremo de la aguja

Paso 4. Selección de la dosis

Puede fijarse la dosis en pasos de 1 unidad, desde un mínimo de 1 unidad hasta un máximo de 80 UI. Si la dosis que necesita es mayor de 80 UI deberían administrarse dos inyecciones o más.
Después de la prueba de seguridad la ventana de la dosis debe marcar “0”. Si es así la dosis puede ser seleccionada.

Paso 5. Inyección de la dosis

El paciente debe ser instruido en la técnica de inyección por su profesional sanitario. La aguja debe insertarse en la piel.
El botón de inyección debe presionarse completamente. Antes de retirar la aguja, el botón de inyección debe mantenerse presionado durante 10 segundos. Esto garantiza que la dosis completa de insulina ha sido inyectada.

Paso 6. Retirada y eliminación de la aguja

La aguja siempre debe eliminarse y desecharse después de cada inyección. Esto ayudará a prevenir contaminaciones y/o infecciones, la entrada de aire en el depósito de insulina y la pérdida de insulina. Las agujas no deben reutilizarse.
Se debe tener especial precaución cuando se retira y desecha la aguja. Se deben seguir las recomendaciones de seguridad para retirar y desechar las agujas (p. ej. técnica de colocar el protector con una mano) para reducir el riesgo de accidentes y transmisión de enfermedades infecciosas.
El capuchón de la pluma debe colocarse de nuevo en la pluma.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania.

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/158
EU/1/97/030/159
EU/1/97/030/160
EU/1/97/030/161
EU/1/97/030/162
EU/1/97/030/163

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Comb 30 100 UI/ml suspensión inyectable en un vial

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada vial contiene 5 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 500 UI de insulina, ó 10 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 1000 UI de insulina. Una UI (Unidad Internacional) corresponde a
0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Comb 30 es una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 30% de insulina disuelta y un 70% de suspensión de insulina protamina cristalina.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en un vial.
Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Comb 30 se inyecta por vía subcutánea 30 – 45 minutos antes de la comida.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o
hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Comb 30 no se debe administrar por vía intravenosa y no debe usarse en bombas de infusión ni en bombas de insulina externas o implantadas.
Sólo se deben usar jeringas para inyección diseñadas para esta concentración de insulina (100 UI por ml). Las jeringas para inyección no deben contener ningún otro principio activo ni residuo (p.ej., trazas de heparina).
Insuman Comb 30 se administra por vía subcutánea. Insuman Comb 30 nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Comb 30 para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Comb 30, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Comb 30

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias
semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5).
Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si
se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Comb 30 se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, el la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo, reacciones cutáneas generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa; Retinopatía diabética;

Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a la insulina, en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes, insulinas y análogos de acción intermedia y rápida combinadas para inyección. Código ATC: A10AD01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Comb 30 (una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 30% de insulina disuelta) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la
inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 a 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 2 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 12 a 19 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Insuman Comb 30 no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 30 no debe mezclarse con las formulaciones de insulina humana diseñadas específicamente para su uso en bombas de insulinas
Insuman Comb 30 no se debe mezclar con insulinas de origen animal o con análogos de insulina. No se deben mezclar insulinas de diferente concentración (p.ej., 100 UI por ml y 40 UI por ml).
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso del vial:

El producto se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Se recomienda anotar en la etiqueta la fecha de la primera utilización del vial.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Viales sin abrir:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Comb 30 cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Viales abiertos:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

5 ml de suspensión en un vial y 10 ml de suspensión en un vial (vidrio incoloro del tipo 1), con una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho clorobutílico (tipo 1)) y cubierta extraíble (polipropileno).
Se presenta en envases de 1 y 5 viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de extraer insulina del vial por primera vez, quitar el capuchón protector de plástico. Inmediatamente antes de extraer insulina del vial para pasarla a la jeringa para inyección, debe
resuspenderse la insulina. Lo mejor para ello es hacer girar el vial en ángulo oblicuo entre las palmas de
las manos. No agitar enérgicamente el vial, ya que podrían inducirse cambios en la suspensión (manifestados en el aspecto espumoso del vial; ver más adelante) y producirse espuma. La espuma puede interferir en la correcta medición de la dosis.
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto uniformemente lechoso. Insuman Comb 30 no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del vial. Estos cambios a veces dan al vial un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse un nuevo vial en el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar un nuevo vial si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Insuman Comb 30 no debe ser administrada por vía intravenosa y no se debe usar en bombas de infusión, o bombas de insulina externas o implantadas.
Debe recordarse que:
- los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido.
- la parte de insulina soluble precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 30 puede mezclarse con todas las formulaciones de insulinas humanas, pero no con las diseñadas específicamente para utilizar en bombas de insulina. En relación a las incompatibilidades con otras insulinas, ver sección 6.2.
Si hay que introducir dos insulinas diferentes en una sola jeringa para inyección, se recomienda extraer primero la de acción más corta para prevenir la contaminación del vial por la preparación de acción más larga. Se recomienda practicar la inyección inmediatamente después de mezclarlas.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/170
EU/1/97/030/171
EU/1/97/030/200
EU/1/97/030/201

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Comb 30 100 UI/ml suspensión inyectable en un cartucho

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada cartucho contiene 3 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 300 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Comb 30 es una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 30% de insulina disuelta y un 70% de suspensión de insulina protamina cristalina.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en un cartucho.
Después de la re-suspensión, suspensión blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Comb 30 se inyecta por vía subcutánea 30 - 45 minutos antes de la comida.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Comb 30 no se debe administrar por vía intravenosa y no debe usarse en bombas de infusión ni en bombas de insulina externas o implantadas.
Insuman Comb 30 se administra por vía subcutánea. Insuman Comb 30 nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Comb 30 para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Comb 30, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Comb 30

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias
semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5).
Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e
insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Plumas a utilizar con los cartuchos de Insuman Comb 30

Los cartuchos de Insuman Comb 30 sólo deben utilizarse con las siguientes plumas:
- JuniorSTAR que libera Insuman Comb 30 en incrementos de 0,5 unidades de dosis
- OptiPen, ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 y AllStar que liberan Insuman Comb 30 en incrementos de 1 unidad de dosis.
Estos cartuchos no deben utilizarse con ninguna otra pluma reutilizable, ya que la exactitud de la dosis está únicamente comprobada con las plumas citadas.

En su país, puede que solamente estén comercializadas algunas de estas plumas.

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si
se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial un control cuidadoso de la glucosa.

Lactancia

No se espera que se produzcan efectos sobre el lactante. Insuman Comb 30 se puede utilizar durante el período de lactancia. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos o datos en animales sobre fertilidad de hombres o mujeres con insulina humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada a consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente de la terapia con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. En los estudios clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía en función de la población de pacientes y las pautas de dosis. Por tanto, no puede detallarse ninguna frecuencia específica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de investigación clínica se describen a continuación utilizando el sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Frecuentes

Poco frecuentes

No conocidas

Trastornos del sistema inmunológico

Shock

Reacciones inmediatas de

tipo alérgico (hipotensión, edema angioneurótico, broncospasmo, reacciones cutáneas generalizadas); Anticuerpos anti- insulina.

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Edema

Hipoglucemia;

Retención de sodio

Trastornos oculares

Retinopatía proliferativa; Retinopatía diabética;

Trastorno visual

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar

de la inyección

Urticaria en el

lugar de inyección

Inflamación en el lugar

de inyección; dolor en el lugar de inyección; prurito en el lugar de inyección; eritema en el lugar de inyección; tumefacción en el lugar de inyección

Descripción de una selección de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones inmediatas de tipo alérgico frente a la insulina o los excipientes pueden comportar riesgo vital.
La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiperglucemia o a la hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir lesiones neurológicas. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden tener un desenlace fatal.
En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas.
La insulina puede ocasionar retención de sodio y edema, especialmente si el tratamiento insulínico intensivo corrige un control metabólico previo deficiente.

Trastornos oculares

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y, por tanto, del índice de refracción del cristalino.
La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se puede producir una lipodistrofia en el punto de
inyección que retrase la absorción local de la insulina. El cambio continuo del lugar de inyección dentro de un área de inyección determinado puede ser útil para disminuir o evitar estas reacciones.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mayor parte de las reacciones leves a la insulina, en el lugar de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración que puede comportar riesgo vital.

Medidas

Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la pauta posológica del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico.
Los episodios más graves con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesaria una ingesta mantenida de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados para la diabetes, insulinas y análogos de acción intermedia y rápida combinadas para inyección. Código ATC: A10AD01.

Mecanismo de acción

La insulina
- reduce los niveles de glucemia y favorece efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos,
- aumenta el transporte de glucosa a las células, así como la formación de glucógeno en los músculos y el hígado, y mejora la utilización del piruvato. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis,
- aumenta la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis,
- favorece la captación de aminoácidos por las células y la síntesis de proteínas,
- aumenta la captación de potasio por las células.

Efectos farmacodinámicos

Insuman Comb 30 (una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 30% de insulina disuelta) es una insulina caracterizada por una acción de instauración gradual y de larga duración. Tras la
inyección subcutánea, la instauración de la acción tiene lugar dentro de los 30 a 60 minutos siguientes, alcanzándose la fase de máxima acción transcurridas entre 2 y 4 horas de la inyección. La duración de la acción es de 12 a 19 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En sujetos sanos, la semivida sérica de la insulina es aproximadamente de 4 a 6 minutos. Es más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la farmacocinética de la insulina no refleja su acción metabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió la toxicidad aguda tras la administración subcutánea en ratas. No se encontraron pruebas de efectos tóxicos. Los estudios de los efectos farmacodinámicos tras la administración subcutánea en conejos y perros revelaron las reacciones hipoglucémicas que se esperaban.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sulfato de protamina, metacresol,
fenol,
cloruro de cinc,
dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, glicerol,
hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico (para ajuste de pH), agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Insuman Comb 30 no debe mezclarse con soluciones que contengan sustancias reductoras, como tioles y sulfitos.

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 30 no debe mezclarse con las formulaciones de insulina humana diseñadas específicamente para su uso en bombas de insulinas.
Insuman Comb 30 no se debe mezclar con insulinas de origen animal o con análogos de insulina.
Debe tenerse cuidado para evitar que entren alcohol u otros desinfectantes en la suspensión de insulina.

6.3 Período de validez

2 años.

Periodo de validez después del primer uso del cartucho:

El cartucho en uso (en la pluma de insulina) o transportado como repuesto, se puede conservar durante un máximo de 4 semanas por debajo de 25ºC, y protegido de la luz y el calor directo.
La pluma que contenga el cartucho no debe guardarse en la nevera.
La tapa de la pluma debe colocarse de nuevo en la pluma tras cada inyección para protegerlo de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Cartuchos sin abrir:

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
No colocar Insuman Comb 30 cerca del compartimento del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar el cartucho en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Cartuchos en uso:

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

3 ml de suspensión en un cartucho (vidrio incoloro del tipo 1), con un émbolo (caucho bromobutílico (tipo 1)) y una cápsula de cierre (aluminio) con pestaña, con un tapón (caucho bromobutílico (tipo 1) o lámina de poliisopreno y bromobutilo).
Cada cartucho contiene 3 esferas (acero inoxidable). Se presenta en envases de 3, 4, 5, 6, 9 ó 10 cartuchos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Pluma de insulina

Los cartuchos de Insuman Comb 30 deben utilizarse únicamente con las plumas: OptiPen, ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen o AllStar (ver sección 4.4). En su país, puede que solamente estén comercializadas algunas de estas plumas.
La pluma debe utilizarse tal y como se recomienda en la información facilitada por el fabricante del dispositivo.
Las instrucciones del fabricante para el uso de la pluma deben seguirse cuidadosamente al cargar el cartucho, insertar la aguja para inyección y administrar la inyección de insulina.

Si la pluma de insulina está dañada, o no funciona correctamente (debido a fallos mecánicos), debe desecharse y utilizar una pluma de insulina nueva.

Si la pluma no funciona correctamente (ver instrucciones de uso de la pluma), la suspensión puede extraerse del cartucho con una jeringa para inyección (adecuada para una insulina de 100 UI/ml) e inyectarse.

Cartuchos

Antes de su inserción en la pluma, Insuman Comb 30 debe mantenerse a temperatura ambiente durante
1 a 2 horas y luego resuspenderse para comprobar el contenido. Lo mejor para ello es balancear suavemente el cartucho de un lado a otro (al menos 10 veces). Cada cartucho contiene tres pequeñas esferas de metal para facilitar la mezcla rápida y completa del contenido.
Con posterioridad, una vez insertado el cartucho en la pluma, debe resuspenderse la insulina antes de cada inyección. Lo mejor para ello es balancear suavemente la pluma de un lado a otro (al menos
10 veces).
Después de la resuspensión, el líquido debe tener un aspecto uniformemente lechoso. Insuman Comb 30 no debe usarse si no se consigue este aspecto, por ejemplo, si la suspensión sigue siendo transparente o si aparecen grumos, partículas o floculación en la insulina o se pega a la pared o al fondo del cartucho. Estos cambios a veces dan al cartucho un aspecto espumoso. En tales casos, ha de usarse un nuevo cartucho en el que la suspensión sea uniforme. Asimismo, hay que usar un nuevo cartucho si cambian sustancialmente las necesidades de insulina.
Antes de la inyección deben eliminarse del cartucho las burbujas de aire que se formen (ver las instrucciones de uso de la pluma). Los cartuchos vacíos no deben rellenarse.
Insuman Comb 30 no debe ser administrada por vía intravenosa y no se debe usar en bombas de infusión, o bombas de insulina externas o implantadas.
Debe recordarse que:
- los cristales de insulina protamina se disuelven a un pH ácido
- la parte de insulina soluble precipita a un pH aproximado entre 4,5 y 6,5.
Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas (ver sección 4.4).

Mezcla de insulinas

Insuman Comb 30 puede mezclarse con todas las formulaciones de insulinas humanas, pero no con las diseñadas específicamente para utilizar en bombas de insulina. En relación a las incompatibilidades con otras insulinas, ver sección 6.2.
Los cartuchos de Insuman Comb 30 no están diseñados para permitir la mezcla de ninguna otra insulina en ellos.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/030/172
EU/1/97/030/173
EU/1/97/030/174
EU/1/97/030/175
EU/1/97/030/176
EU/1/97/030/177

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 Febrero 1997
Fecha de la última revalidación: 21 Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Insuman Comb 30 100 UI/ml suspensión inyectable en pluma precargada.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 UI de insulina humana (equivalente a 3,5 mg).
Cada pluma contiene 3 ml de suspensión inyectable, equivalentes a 300 UI de insulina. Una UI (Unidad
Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.
Insuman Comb 30 es una suspensión de insulina isofánica bifásica con un 30% de insulina disuelta y un
70% de suspensión de insulina protamina cristalina.
La insulina humana se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en una pluma precargada. OptiSet. Después de la re-suspensión, blanca lechosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Diabetes mellitus, cuando se precise tratamiento con insulina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Los niveles de glucemia deseados, las preparaciones de insulina que se van a usar y la pauta posológica (dosis e intervalos) deben determinarse de manera individual y ajustarse de acuerdo con la dieta, actividad física y estilo de vida del paciente.

Dosis diarias y momentos de administración

No existen reglas fijas sobre la pauta posológica de insulina. Sin embargo, la dosis promedio que se necesita suele ser de 0,5 a 1,0 UI por kg de peso corporal al día. Las necesidades metabólicas basales representan el 40 al 60% de las necesidades diarias totales. Insuman Comb 30 se inyecta por vía subcutánea 30 - 45 minutos antes de la comida.
Insuman Comb 30 libera insulina en incrementos de 2 UI hasta una dosis individual máxima de 40 UI.

Ajuste secundario de la dosis

La mejora del control metabólico puede dar lugar a una mayor sensibilidad a la insulina, con la reducción consiguiente de las necesidades de ésta. Puede requerirse asimismo un ajuste de la dosis, por ejemplo:
- si se produce un cambio en el peso del paciente,
- si cambia el estilo de vida del paciente,
- si aparecen otras circunstancias que puedan inducir una mayor sensibilidad a la hipo- o hiperglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina podrían reducirse debido al reducido metabolismo de insulina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina podrían disminuir debido a la reducida capacidad para la gluconeogénesis y el reducido metabolismo de insulina.

Forma de administración

Insuman Comb 30 se administra por vía subcutánea. Insuman Comb 30 nunca se debe inyectar por vía intravenosa.
La absorción de insulina y, por tanto, el efecto hipoglucemiante de una dosis puede variar según se practique la inyección en un área u otra (p.ej., la pared abdominal en comparación con el muslo). Los puntos de inyección, dentro de un área de inyección determinada, deben cambiarse de una inyección a otra.
Antes de usar OptiSet, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente. Para mayor información sobre la manipulación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con hipersensibilidad a Insuman Comb 30 para los que no hay un preparado mejor disponible, sólo deben continuar el tratamiento bajo un estricto control médico y si es necesario, en combinación con un tratamiento antialérgico.
Se recomienda a los pacientes con alergia a la insulina animal, que se sometan al test cutáneo intradérmico previo a su cambio a Insuman Comb 30, ya que podrían experimentar reacciones inmunológicas cruzadas.
Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper- o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar el grado de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, los puntos y las técnicas oportunas de inyección y todos los demás factores relevantes.

Cambio a Insuman Comb 30

Cambiar a un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse baja estricta supervisión médica. Cambios de dosis, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede necesitar un cambio de dosis.
La necesidad de ajustar la dosis (p.ej., reducirla) puede ponerse de manifiesto inmediatamente después
del cambio de tratamiento. También puede aparecer de forma gradual en un período de varias semanas.
Tras el cambio de una insulina animal a insulina humana, puede ser necesario reducir la pauta posológica, en especial en pacientes que
- hayan estado controlados previamente con niveles de glucemia bastante bajos,
- tengan tendencia a la hipoglucemia,
- hayan necesitado previamente dosis altas de insulina debido a la presencia de anticuerpos anti-insulina.
Durante el cambio de la insulina y en las semanas siguientes se recomienda establecer un estrecho control metabólico. En los pacientes que precisen dosis altas de insulina por la presencia de anticuerpos anti-insulina, se tiene que considerar la posibilidad de llevar a cabo el cambio bajo supervisión médica en un hospital o un contexto semejante.

Hipoglucemia

Puede producirse hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.
Hay que tener especial cuidado, y es recomendable intensificar el control de la glucemia, en pacientes en los cuales los acontecimientos hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser (riesgo de amaurosis subsiguiente a la hipoglucemia).
Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de alarma de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes:
- cuyo control glucémico ha mejorado notablemente,
- en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente,
- de edad avanzada,
- después de cambiar de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano,
- que presentan una neuropatía autónoma,
- con un largo historial de diabetes,
- que padecen una enfermedad psiquiátrica,
- que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5). Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de su hipoglucemia.
Si se observan valores normales o incluso disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que
considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos (especialmente nocturnos)
de hipoglucemia.
El cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica, el régimen dietético, la correcta administración de insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la sensibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden obligar al ajuste de la dosis. Entre ellos se cuentan:
- el cambio del área de inyección,
- el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés),
- el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado,
- una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea),
- ingesta inadecuada de alimentos,
- omisión de comidas,
- consumo de alcohol,
- ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino (p.ej. hipotiroidismo e
insuficiencia adrenocortical o de la pituitaria anterior),
- el tratamiento en concomitancia con ciertos medicamentos.

Enfermedades intercurrentes

Las enfermedades intercurrentes exigen una intensificación del control metabólico. En muchos casos, está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben interrumpir completamente la administración de insulina.

Manejo de la pluma

Antes de usar OptiSet, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente. OptiSet tiene que utilizarse tal y como recomiendan estas Instrucciones de Uso (ver sección 6.6).

Errores de medicación

Se han notificado errores de medicación, en los cuales se han administrado de forma accidental otras formulaciones de Insuman u otras insulinas. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre insulina humana y otras insulinas.

Combinación de Insuman con pioglitazona

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto deberá tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona e Insuman. Si se usa esta combinación, se deben observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina humana.
Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas.
Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos (p.ej. en los anticonceptivos orales), los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), las hormonas tiroideas, los inhibidores de la proteasa y los antipsicóticos atípicos (por ejemplo: olanzapina y clozapina).
Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.
Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina o la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para insulina humana. La insulina no atraviesa la barrera placentaria. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.
Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante la gestación. Las necesidades de insulina pueden d