IFIRMACOMBI Comp. recub. con película 150/12,5 mg (Comprimido recubierto con película)

Introducción

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de irbesartan (como irbesartan hidroclorida) y
12,5 mg de hidroclorotiazida.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).
Comprimido recubierto con película es rosa pálido, biconvexo y ovalado.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.
Esta combinación a dosis fija está indicada en pacientes adultos cuya presión arterial no se controla adecuadamente con irbesartan o hidroclorotiazida en monoterapia (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Ifirmacombi puede administrarse una vez al día, con o sin alimentos.
Puede ser recomendable el ajuste de dosis mediante el empleo de los componentes individuales
(irbesartan e hidroclorotiazida).
Se puede considerar el cambio directo de la monoterapia a las combinaciones fijas, cuando desde el punto de vista clínico se considere apropiado:
· Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controle adecuadamente con hidroclorotiazida o irbesartan 150 mg en monoterapia.
· Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con irbesartan 300 mg o con Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg.
· Ifirmacombi 300 mg/25 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg.
No se recomienda administrar dosis superiores a 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida una vez al día.
Cuando sea necesario, Ifirmacombi puede administrarse junto con otro medicamento antihipertensivo (ver sección 4.5).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina

< 30 ml/min) no se recomienda utilizar Ifirmacombi, debido al componente hidroclorotiazida. En esta población de pacientes es preferible administrar diuréticos del asa en lugar de diuréticos tiazídicos. No es preciso realizar un ajuste de dosis en aquellos pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea ≥ 30 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4).

Insuficiencia hepática: Ifirmacombi no está indicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. No es necesario realizar un ajuste de dosis de Ifirmacombi en pacientes con alteración de la función hepática de leve a moderada (ver sección 4.3).

Pacientes de edad avanzada: no es necesario realizar un ajuste de dosis de Ifirmacombi en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica: Ifirmacombi no está recomendado para uso en niños y adolescentes ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia. No hay datos disponibles.

Forma de administración

Por vía oral.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad a los principios activos, o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1) o a otros fármacos derivados de la sulfonamida (la hidroclorotiazida es un fármaco derivado de la sulfonamida)
· Segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6)
· Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)
· Hipopotasemia refractaria, hipercalcemia
· Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión - Pacientes con depleción de volumen:

En raras ocasiones se ha relacionado Ifirmacombi con hipotensión sintomática en pacientes hipertensos sin
otros factores de riesgo para la hipotensión. Puede observarse hipotensión sintomática en pacientes con depleción de sal y/o volumen por tratamientos prolongados con diuréticos, dietas restrictivas en sal, diarrea o vómitos. Estas situaciones deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con Ifirmacombi.

Estenosis de la arteria renal - Hipertensión renovascular:

Existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal, cuando los pacientes que presentan
estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria renal en riñón único funcionante se tratan con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II. Aunque esto no se ha descrito con Ifirmacombi, puede preverse un efecto similar.

Insuficiencia renal y trasplante renal:

Cuando se utiliza Ifirmacombi en pacientes con insuficiencia renal, se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico.
No existe experiencia con la administración de Ifirmacombi en pacientes recientemente sometidos a trasplante renal.
Ifirmacombi no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30
ml/min) (ver sección 4.3). En pacientes con deterioro de la función renal puede producirse uremia asociada a la utilización de diuréticos tiazídicos. No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea ≥ 30 ml/min. Sin embargo, en pacientes con
insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min pero < 60 ml/min) esta combinación a dosis fija se deberá administrar con precaución.

Insuficiencia hepática:

Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que ligeras alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico podrían precipitar un coma hepático. No existe experiencia clínica con Ifirmacombi en pacientes con insuficiencia hepática.

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva:

Como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis
aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primario:

Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema reninaangiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de Ifirmacombi.

Efectos metabólicos y endocrinos:

El tratamiento con tiazidas puede modificar la tolerancia a la glucosa. En pacientes diabéticos pueden ser
necesarios ajustes de la dosificación de insulina o de agentes hipoglucemiantes. Durante la terapia con tiazidas puede manifestarse una diabetes mellitas latente.
Se ha asociado el tratamiento con diuréticos tiazídicos con incrementos de los niveles de colesterol y
triglicéridos; sin embargo, a la dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida contenida en Ifirmacombi, estos efectos no se han observado o han sido mínimos.
En algunos pacientes en tratamiento con tiazidas puede producirse hiperuricemia o precipitarse un ataque
de gota.

Desequilibrio electrolítico:

Al igual que sucede con cualquier paciente en tratamiento con diuréticos, deben realizarse
determinaciones periódicas de electrolitos séricos a los intervalos adecuados.
Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden producir desequilibrio hídrico o electrolítico (hipopotasemia, hiponatremia, y alcalosis hipoclorémica). Son signos que indican un desequilibrio hidroelectrolítico: sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, adormecimiento, inquietud, dolores musculares o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas o vómitos.
Aunque los diuréticos tiazídicos pueden producir hipopotasemia, la terapia concomitante con irbesartan
puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con aumento de la diuresis, en pacientes que reciben una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes en tratamiento concomitante con corticosteroides o ACTH. Por
el contrario, debido al componente de Ifirmacombi irbesartan puede aparecer hiperpotasemia, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o fallo cardiaco, y diabetes mellitus.
En pacientes con riesgo se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de potasio. Debe realizarse con
precaución la administración concomitante de Ifirmacombi y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio (ver sección 4.5).
No hay evidencia de que irbesartan reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por diuréticos. En general, el déficit de cloruros es leve y habitualmente no requiere tratamiento.
Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y producir una elevación leve y transitoria del calcio sérico en ausencia de desequilibrios conocidos del metabolismo del calcio. Una marcada hipercalcemia puede ser indicativa de hiperparatiroidismo subclínico. Antes de realizar las pruebas de
función paratiroidea debe interrumpirse el tratamiento con tiazidas.
Las tiazidas han demostrado incrementar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar a hipomagnesemia.

Litio:

No se recomienda la combinación de litio e Ifirmacombi (ver sección 4.5).

Control del dopaje:

La cantidad de hidroclorotiazida que contiene este medicamento puede ocasionar resultados positivos en el control del dopaje.

Generales:

En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria o, en raras ocasiones con insuficiencia renal aguda. Como sucede con todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puede provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.
Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin antecedentes de
alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con estos antecedentes.
Durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, se han observado casos de exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico.
Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con los diuréticos tiazídicos (ver sección 4.8). Se recomienda interrumpir el tratamiento si se produce una reacción de fotosensibilidad. Si se considera necesario volver a administrar el diurético, se recomienda proteger las áreas expuestas al sol o a los rayos
UVA artificiales.

Embarazo:

No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARA II)
durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Otros agentes antihipertensivos:

El efecto antihipertensivo de Ifirmacombi puede incrementarse con el uso concomitante de otros agentes
antihipertensivos. Irbesartan e hidroclorotiazida (con dosis de hasta 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida) han sido administrados de forma segura con otros agentes antihipertensivos incluyendo calcio-antagonistas y bloqueantes beta-adrenérgicos. Al iniciar la terapia con irbesartan con o sin diuréticos tiazídicos, el tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede producir depleción de
volumen y riesgo de hipotensión, a no ser que previamente se corrija la depleción de volumen (ver sección
4.4).

Litio:

Durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, se han detectado incrementos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de la toxicidad. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartan. Además, las tiazidas reducen el aclaramiento renal de litio, por lo que Ifirmacombi podría incrementar el riesgo de la toxicidad. Por lo tanto, la combinación de litio y Ifirmacombi no está recomendada (ver sección 4.4). Si la combinación fuera necesaria, se recomienda monitorizar los niveles séricos de litio.

Medicamentos que modifican el potasio:

El efecto deplecionante de potasio de la hidroclorotiazida es atenuado por el efecto ahorrador de potasio de irbesartan. Sin embargo, este efecto de la hidroclorotiazida sobre el potasio sérico es posible que se potencie con otros medicamentos asociados con la pérdida de potasio y la hipopotasemia (ej: otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica). Por el contrario, dada la experiencia con la utilización de otros medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina, la utilización concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal
que contengan potasio u otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio (ej: heparina sódica) pueden producir elevaciones del potasio sérico. Se recomienda la monitorización adecuada del potasio sérico en pacientes de riesgo (ver sección 4.4).

Medicamentos afectados por alteraciones del potasio sérico:

Cuando se administre Ifirmacombi con medicamentos que puedan verse afectados por alteraciones del potasio sérico (ej: glucósidos digitálicos, antiarrítmicos), se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico.

Antiinflamatorios no esteroideos:

Cuando se administran antagonistas de angiotensina II simultáneamente con medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, inhibidores COX-2, ácido acetil salicilico (> 3 g/dia) y
AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efecto antihipertensivo.
Como con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de los antagonistas de la angiotensina II y AINEs podría provocar un incremento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento de potasio sérico especialmente en pacientes con una pobre función renal previa. La combinación debe ser administrada con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la monitorización de la función renal después del comienzo de la terapia concomitante y periodicamente después.

Información adicional sobre las interacciones con irbesartan:

En estudios clínicos, la hidroclorotiazida no modifica la farmacocinética de irbesartan. Irbesartan se
metaboliza principalmente por el CYP2C9 y en menor medida por glucuronización. No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartan junto con warfarina, un medicamento metabolizado por CYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del CYP2C9 como rifampicina en la farmacocinética de irbesartan. La farmacocinética de digoxina no se modificó por la coadministración de irbesartan.

Información adicional sobre las interacciones con hidroclorotiazida:

Los siguientes medicamentos pueden interaccionar con los diuréticos tiazídicos cuando se administran conjuntamente:

Alcohol: pueden potenciar la hipotensión ortostática;

Medicamentos antidiabéticos (fármacos orales e insulina): pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los antidiabéticos (ver sección 4.4);

Colestiramina y colestipol: la absorción de hidroclorotiazida puede verse modificada en presencia de resinas de intercambio aniónico, Ifirmacombi deberá tomarse por lo menos 1 hora antes ó 4 horas después de estos medicamentos;

Corticosteroides, ACTH: puede incrementarse la depleción de electrolitos, especialmente puede producirse hipopotasemia;

Glucósidos digitálicos: la hipopotasemia o la hipomagnesemia inducida por tiazidas favorece la aparición de arritmias cardiacas inducidas por digital (ver sección 4.4);

Antiinflamatorios no esteroideos: en algunos pacientes la administración de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos;

Aminas presoras (ej: noradrenalina): se puede disminuir el efecto de las aminas presoras, pero no lo suficiente como para no ser utilizadas;

Relajantes no despolarizantes del músculo esquelético (ej: tubocurarina): la hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los relajantes no despolarizantes del músculo esquelético;

Medicamentos antigotosos: pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los medicamentos antigotosos, ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser necesario un incremento en la dosificación de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol;

Sales de calcio: los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a la reducción de la excreción. Deben monitorizarse los niveles de calcio sérico y ajustar de forma adecuada la dosificación de calcio, si se prescriben suplementos de calcio o medicamentos facilitadores de la absorción de calcio (ej. tratamiento con vitamina D).

Carbamazepina: el uso concomitante de carbamazepina e hidroclorotiazida se ha asociado con el riesgo de hiponatremia sintomática. Se deben monitorizar los electrolitos durante el uso concomitante. Si es posible, se debe utilizar otra clase de diurético.

Otras interacciones: las tiazidas pueden aumentar el efecto hiperglucémico de los beta-bloqueantes y el diazóxido.

Los agentes anticolinérgicos (ej: atropina, beperideno) pueden incrementar la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida disminuyendo la motilidad gastrointestinal y la frecuencia del vaciamiento gástrico. Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina.
Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los medicamentos citotóxicos (ej: ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar su efecto mielosupresor.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo:

Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII):

No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido
para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fototoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Ver sección 5.3).
Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar
una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.
Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Hidroclorotiazida:

Existe limitada experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios realizados en animales son insuficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Basándose en el mecanismo de acción farmacológico de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre de embarazo puede comprometer la perfusión feto placentaria y puede causar trastornos en el feto y el neonato tales como ictericia, desequilibrios del balance electrolítico y trombocitopenia.
La hidroclorotiazida no se debe utilizar para tratar el edema gestacional, la hipertensión gestacional o la preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen plasmático y de hipoperfusión placentaria, sin un efecto beneficioso durante el curso de la enfermedad.
No se debe utilizar para tratar la hipertensión esencial en mujeres embarazadas excepto en raras situaciones donde no pueda utilizarse otro tratamiento.
Debido a que Ifirmacombi contiene hidroclorotiazida, no se recomienda su administración durante el primer trimestre del embarazo. El tratamiento deberá cambiarse a una terapia alternativa adecuada en las pacientes que tengan intención de quedarse embarazadas.

Lactancia:

Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII):

Puesto que no existe información relativa a la utilización de Ifirmacombi durante la lactancia, se recomienda no administrar Ifirmacombi durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros.
Se desconoce si irbesartan o sus metabolitos se excretan en la leche materna.
Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en ratas han mostrado que irbesartan o sus metabolitos se excretan en la leche (para mayor información ver sección 5.3).

Hidroclorotiazida:

La hidroclorotiazida se excreta en pequeñas cantidades en la leche humana. Dosis elevadas de tiazidas, al provocar una diuresis intensa, pueden inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de Ifirmacombi durante el periodo de lactancia. Si se utiliza Ifirmacombi durante la lactancia, se deben mantener las dosis lo más bajas posibles.

Fertilidad:

Irbesartan no tiene efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas o sobre su descendencia incluso hasta niveles de dosis que inducen las primeras señales de toxicidad parental (ver sección 5.3.).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Atendiendo a sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que Ifirmacombi altere esta capacidad. Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que, ocasionalmente, durante el tratamiento de la hipertensión pueden aparecer mareos o fatiga.

4.8 Reacciones adversas

Irbesartan/hidroclorotiazida en combinación:

De los 898 pacientes hipertensos que recibieron diferentes dosis de irbesartan/hidroclorotiazida en los ensayos controlados con placebo (intervalo: 37,5 mg/6,25 mg a 300 mg/25 mg), el 29,5% de los pacientes experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas informadas con más frecuencia fueron mareos (5,6%), fatiga (4,9%), nausea/vómitos (1,8%), y micción anormal (1,4%). Además, en los ensayos también se observaron con mucha frecuencia incrementos en el nitógeno ureico en sangre (BUN) (2,3%), en la creatin kinasa (1,7%) y en la creatinina (1,1%).
La Tabla 1 enumera las reacciones adversas observadas en las notificaciones espontáneas y en ensayos controlados frente a placebo.
Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su frecuencia, en:
· muy frecuentes (≥ 1/10);
· frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10);
· poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100);
· raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
· muy raras (< 1/10.000);
· frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas en Ensayos clínicos controlados frente a placebo y Notificaciones espontáneas*

Exploraciones complementarias Frecuentes: Poco frecuentes:


Incrementos del BUN (Nitrógeno ureico en sangre), creatinina y creatina-cinasa. Descenso de los niveles séricos de sodio y potasio.

Trastornos cardíacos Poco frecuentes: Síncope, hipotensión, taquicardia, edema

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: Poco frecuentes: No conocida:

Mareo
Mareo ortostático
Dolor de cabeza

Trastornos del oido y del laberinto No conocida: Tinnitus

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

No conocida: Tos

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Poco frecuentes: No conocida:

Trastornos renales y urinarios Frecuentes: Poco frecuentes:

Náuseas/ vómitos
Diarrea
Dispepsia, disgeusia Anomalías en la micción Insuficiencia renal incluyendo casos
aislados de fallo renal en pacientes de riesgo

(ver sección 4.4)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Poco frecuentes: No conocida:
Inflamación de las extremidades
Artralgia, mialgia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

No conocida: Hiperpotasemia

Trastornos vasculares Poco frecuentes: Rubor

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes: Fatiga

No conocida: Casos de reacciones de hipersensibilidad como angioedema, erupción cutánea y urticaria

Trastornos hepatobiliares No conocida: Hepatitis, anomalías en la función hepática

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuentes: Disfunción sexual, alteraciones de la líbido
*La frecuencia para las reacciones adversas detectadas por notificaciones espontáneas se describe como
“no conocida”

Información adicional sobre cada uno de los componentes: además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente para la combinación, se han comunicado previamente otras reacciones adversas para cada uno de los componentes individuales y que pueden ser potenciales reacciones adversas para Ifirmacombi. Las Tablas 2 y 3 detallan las reacciones adversas notificadas para los principios activos individuales de Ifirmacombi.

Tabla 2: Reacciones adversas notificadas con el uso de Irbesartan en monoterapia:

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de

Poco frecuentes: Dolor torácico

administración

Tabla 3: Reacciones adversas (independientemente de su relación con el medicamento)

notificadas con la utilización de hidroclorotiazida en monoterapia

Exploraciones complementarias No conocida: Desequilibrio electrolítico (incluyendo hipopotasemia e hiponatremia, ver sección 4.4), hiperuricemia, glucosuria, hiperglicemia, incremento de los niveles de colesterol y triglicéridos.


Trastornos cardíacos No conocida: Arritmias cardíacas

Trastornos de la sangre y del sistema linfático


No conocida: Anemia aplásica, depresión de la médula ósea, neutropenia/agranulocitosis, anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia

Trastornos del sistema nervioso No conocida: Vértigo, parestesia, mareo, agitación


Trastornos oculares No conocida: Visión borrosa transitoria, xantopsia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

No conocida: Insuficiencia respiratoria (incluyendo neumonitis y edema pulmonar)

Trastornos gastrointestinales No conocida: Pancreatitis, anorexia, diarrea, estreñimiento, irritación gástrica, sialadenitis, pérdida de apetito


Trastornos renales y urinarios No conocida: Nefritis intersticial, trastornos de la función renal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

No conocida: Reacciones anafilácticas, necrolisis epidérmica tóxica, angeitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea), reacciones

cutáneas del tipo lupus eritematoso,

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo


reactivación del lupus eritematoso cutáneo, reacciones de fotosensibilidad, erupción cutánea, urticaria
No conocida: Debilidad, espasmos musculares

Trastornos vasculares No conocida: Hipotensión postural

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

No conocida: Fiebre

Trastornos hepatobiliares No conocida: Ictericia (ictericia colestática intrahepática)

Trastornos psiquiátricos No conocida: Depresión, trastornos del sueño


Los efectos adversos dosis dependientes de hidroclorotiazida (especialmente las alteraciones electrolíticas)
pueden incrementarse al aumentar la hidroclorotiazida.

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica para el tratamiento de la sobredosis por Ifirmacombi. El paciente debe ser monitorizado y debe administrarse el tratamiento sintomático y de soporte. El manejo del
paciente depende del tiempo transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los síntomas. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico. El carbón vegetal activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis. Los valores de electrolitos y creatinina séricos deben monitorizarse con
frecuencia. Si aparece hipotensión, el paciente deberá ser colocado en posición supina, con aportes de sal y líquidos administrados rápidamente.
Las manifestaciones más probables por sobredosis con irbesartan son hipotensión y taquicardia; también podría aparecer bradicardia.
La sobredosis por hidroclorotiazida está relacionada con depleción electrolítica (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación a consecuencia de una diuresis excesiva. Los signos y síntomas más comunes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede dar lugar a espasmos musculares y/o acentuar las arritmias cardíacas asociadas con la utilización concomitante de glucósidos digitálicos o de determinados medicamentos antiarrítmicos.
Irbesartan no se elimina por hemodiálisis. No se ha establecido el grado de eliminación de hidroclorotiazida por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina-II y diuréticos. Código ATC: C09DA04.
Ifirmacombi es una asociación de un antagonista del receptor de angiotensina-II, irbesartan, y un diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La asociación de estos componentes posee un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor medida que cada uno de ellos por separado.
Irbesartan es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (subtipo AT1), activo por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por el receptor AT1, con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo selectivo de los
receptores de la angiotensina-II (AT1), produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II y una disminución en la concentración de aldosterona plasmática. En los pacientes sin riesgo de desequilibrio electrolítico, los niveles séricos de potasio no se modifican significativamente a las dosis recomendadas de irbesartan en monoterapia (ver secciones 4.4 y 4.5). Irbesartan no inhibe la ECA (kininasa-II), un enzima que genera angiotensina-II y que también degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos. Irbesartan no requiere activación metabólica para ser activo.
Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. No está totalmente establecido el mecanismo por el que los diuréticos tiazídicos ejercen su efecto antihipertensivo. Las tiazidas alteran el mecanismo de reabsorción de electrolitos en el túbulo renal, incrementando de forma directa la excreción de sodio ycloruros en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción de aldosterona, con el consiguiente aumento en la pérdida urinaria de potasio y bicarbonato y disminución en el potasio sérico. Probablemente, a través del bloqueo del sistema renina-angiotensinaaldosterona, la administración conjunta de irbesartan tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos. La diuresis comienza a las 2 horas de la administración de hidroclorotiazida, alcanzándose los máximos aproximadamente a las 4 horas y con una duración de unas 6 a 12 horas.
La combinación de hidroclorotiazida e irbesartan, en sus rangos de dosis terapéuticas, da lugar a reducciones aditivas dosis-dependientes de la presión arterial. En pacientes no adecuadamente controlados con 300 mg de irbesartan en monoterapia, la adición de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartan en dosis única diaria, dio lugar a reducciones de la presión arterial diastólica superiores a las corregidas con placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 6,1 mmHg. La combinación de
300 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida da lugar a unas reducciones globales
sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo de hasta 13,6/11,5 mmHg.
Se disponen de datos clínicos limitados (7 de cada 22 pacientes), que sugieren que los pacientes no controlados con la combinación 300 mg/12,5 mg pueden responder si se les aumenta la dosis a
300 mg/25 mg. En estos pacientes, se observó tanto un incremento en el descenso de la presión arterial sistólica (PAS) como de la presión arterial diastólica (PAD) (13,3 y 8,3 mmHg respectivamente).
Una dosis única diaria de 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida proporcionó unas reducciones de la presión arterial media sistólica/diastólica ajustada frente a placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 12,9/6,9 mmHg en pacientes con hipertensión de leve a moderada. El efecto pico se alcanza a las 3 -6 horas. En la monitorización ambulatoria de la presión arterial, la combinación de 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida una vez al día, da lugar a la reducción esperada de la presión arterial en el período de 24 horas con unas reducciones medias
sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo durante 24 horas de 15,8/10,0 mmHg. Cuando se midió
la presión arterial mediante la monitorización ambulatoria, el efecto pico-valle de Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg fue del 100%. El efecto pico-valle medido por manguito en la consulta fue del 68% y 76% para Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg y Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg, respectivamente. Este efecto de 24 horas se observó sin detectarse una reducción excesiva de la presión arterial en el punto pico y el consistente con la seguridad y efectividad en la reducción de la presión arterial durante el intervalo de dosis de una administración única diaria.
En pacientes no controlados adecuadamente con 25 mg de hidroclorotiazida en monoterapia, la adición de irbesartan produce una reducción adicional media sistólica/diastólica de 11,1/7,2 mmHg tras la sustracción de placebo.
El efecto reductor de la presión arterial con irbesartan en combinación con hidroclorotiazida es evidente tras la administración de la primera dosis y se mantiene sustancialmente en 1-2 semanas, alcanzándose el efecto máximo transcurridas 6-8 semanas. En los estudios de seguimiento a largo plazo, el efecto de irbesartan/hidroclorotiazida se mantuvo durante más de un año. Aunque no se ha estudiado
específicamente con Ifirmacombi, no se ha observado hipertensión de rebote ni con irbesartan ni con hidroclorotiazida.
No se ha estudiado el efecto de la combinación irbesartan e hidroclorotiazida sobre la morbilidad y la mortalidad. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular.
No existe diferencia en la respuesta a Ifirmacombi en relación a la edad o el sexo. Como ocurre con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina, la respuesta a irbesartan en monoterapia de los pacientes de raza negra es notablemente inferior. Cuando irbesartan se administra conjuntamente con una dosis baja de hidroclorotiazida (ej. 12,5 mg al día), la respuesta antihipertensiva en pacientes de raza negra se aproxima a la obtenida en pacientes de otras razas.
La eficacia y seguridad de la combinación de irbesartan e hidroclorotiazida como tratamiento de inicio en hipertensión severa (definida como PADSe ≥ 110 mmHg) fue evaluada en un ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego, paralelo, controlado con comparador activo, de 8 semanas de duración. Un total de 697 pacientes fueron randomizados a razón 2:1 para irbesartan/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg o para irbesartan 150 mg con escalado sistemático (antes de evaluar la respuesta a la dosis más baja), tras una semana, a irbesartan/hidroclorotiazida 300 mg/25 mg o a irbesartan 300 mg respectivamente.
El 58% de los pacientes incluidos en el ensayo eran varones. La edad media de los pacientes fue de 52,5 años, el 13% tenía una edad igual o superior a 65 años, y sólo el 2% tenía una edad igual o superior a 75 años. El doce por ciento (12%) de los pacientes eran diabéticos, el 34% presentaban hiperlipidemia y la alteración cardiovascular más frecuente, en un 3,5% de los pacientes incluidos, era la angina de pecho estable.
El objetivo principal de este ensayo fue comparar la proporción de pacientes cuya PADSe estaba controlada (PADSe < 90 mmHg) en la semana 5 de tratamiento. El cuarenta y siete por ciento (47,2%) de los pacientes tratados con la combinación alcanzaron valores de PADSe < 90 mmHg comparado con el
33,2% de los pacientes tratados con irbesartan (p = 0,0005). La presión arterial basal media fue de, aproximadamente, 172/113 mmHg en cada grupo de tratamiento y la reducción de PASSe/PADSe a las cinco semanas fue de 30,8/24,0 mmHg y 21,1/19,3 mmHg para irbesartan/hidroclorotiazida e irbesartan, respectivamente (p < 0,0001).
Los tipos e incidencia de las reacciones adversas comunicadas por los pacientes tratados con la combinación fueron similares al perfil de reacciones adversas en los pacientes tratados en monoterapia. Durante el periodo de 8 semanas de tratamiento, no se comunicaron casos de síncope en ninguno de los grupos de tratamiento. El 0,6% y el 0% de pacientes presentaron hipotensión y el 2,8% y el 3,1% de los pacientes presentaron mareo como reacción adversa en los grupos tratados con la combinación y la monoterapia, respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La administración concomitante de hidroclorotiazida e irbesartan no tiene efectos sobre la farmacocinética de ninguno de los componentes.
Irbesartan e hidroclorotiazida son agentes activos por vía oral y no requieren biotransformación para ejercer su actividad. Tras la administración oral de Ifirmacombi, la biodisponibilidad oral absoluta es del
60-80% y del 50-80% para irbesartan e hidroclorotiazida, respectivamente. Los alimentos no modifican la biodisponibilidad de Ifirmacombi. La concentración máxima plasmática se alcanza transcurridas 1,5-2 horas de la administración oral de irbesartan y de 1-2,5 horas de la de hidroclorotiazida.
La unión a las proteínas plasmáticas de irbesartan es aproximadamente del 96%, con fijación despreciable a los componentes celulares sanguíneos. El volumen de distribución para irbesartan es de 53-93 litros. La unión a las proteínas plasmáticas de hidroclorotiazida es del 68% y su volumen aparente de distribución
de 0,83-1,14 l/kg.
Irbesartan presenta una farmacocinética lineal y dosis-dependiente en el rango de dosis de 10 mg a 600 mg. A dosis superiores a 600 mg se observó un incremento proporcional de la absorción oral inferior al esperado; se desconoce por qué mecanismo. El aclaramiento corporal total y el renal son de 157-176 y
3,0-3,5 ml/min, respectivamente. La semivida de eliminación terminal de irbesartan es de 11-15 horas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan a los 3 días de iniciarla pauta de dosificación de dosis única diaria. Después de la administración de dosis únicas diarias repetidas, se observa una acumulación plasmática limitada de irbesartan (< 20%). En un estudio se observaron concentraciones plasmáticas ligeramente más elevadas de irbesartan en mujeres hipertensas. Sin embargo, no se detectaron diferencias en la vida media y en la acumulación de irbesartan. No es necesario realizar
un ajuste de la dosis en mujeres. Los valores de AUC y Cmax de irbesartan fueron también algo más elevados en pacientes ancianos (≥ 65 años) que en los más jóvenes (18-40 años). Sin embargo, la semivida de eliminación no se modificó significativamente. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes ancianos. La semivida media plasmática de hidroclorotiazida oscila entre 5-15 horas.
Tras la administración oral o intravenosa de irbesartan marcado con 14C, el 80-85% de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartan inalterado. Irbesartan se metaboliza en el hígado por la vía de la conjugación glucurónida y oxidación. El principal metabolito circulante es el irbesartan glucurónido (aproximadamente el 6%). Los estudios in vitro indican que irbesartan se oxida principalmente por el
enzima del citocromo P450 CYP2C9; el isoenzima CYP3A4 tiene un efecto despreciable. Irbesartan y sus
metabolitos se eliminan por vía biliar y renal. Después de la administración oral o intravenosa de irbesartan marcado con 14C, aproximadamente el 20% de la radioactividad se recupera en orina, y el resto en heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en orina como irbesartan inalterado. La hidroclorotiazida no se metaboliza pero es rápidamente eliminada por el riñón. Al menos, el 61% de la dosis oral se elimina inalterada en 24 horas. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta pero no la barrera hematoencefálica, y se excreta con la leche materna.

Insuficiencia renal: los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modifican significativamente en pacientes con alteración renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartan no se elimina por hemodiálisis. En pacientes con una aclaramiento de creatinina < 20 ml/min, se ha observado que la semivida de eliminación de hidroclorotiazida aumenta a 21 horas.

Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modifican significativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Irbesartan/hidroclorotiazida: se evaluó la toxicidad potencial de la combinación irbesartan/hidroclorotiazida tras la administración oral a ratas y macacos durante 6 meses. No se observaron hallazgos toxicológicos de relevancia para su uso terapéutico en humanos. Los siguientes cambios, observados en ratas y macacos que recibieron dosis de 10/10 y 90/90 mg/kg/día de la combinación irbesartan/hidroclorotiazida, también se observaron con la administración de uno de los dos medicamentos en monoterapia y/o fueron secundarios a la reducción de la presión arterial (no se observaron interaciones toxicológicas significativas):

· cambios renales, caracterizados por ligeros incrementos en los valores de urea y creatinina séricos, e hiperplasia/hipertrofia del sistema yuxtaglomerular, que es una consecuencia directa de la interacción de irbesartan con el sistema renina-angiotensina;
· ligeros descensos en los parámetros eritrocitarios (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito);
· decoloración del estómago, úlceras y necrosis focal de la mucosa gástrica fueron observados en un estudio de toxicidad en algunas ratas de 6 meses de duración a las que se les administraron
90 mg/kg/día de irbesartan, 90 mg/kg/día de hidroclorotiazida y 10/10 mg/kg/día de irbesartan/hidroclorotiazida. Estas lesiones no se observaron en macacos;
· descensos del potasio sérico debidos a la hidroclorotiazida, y parcialmente evitado cuando la hidroclorotiazida se administró en combinación con irbesartan.
La mayoría de los efectos anteriormente mencionados parecen debidos a la actividad farmacológica de irbesartan (bloqueo de la inhibición inducida por la angiotensina-II sobre la liberación de renina, con estimulación de las células productoras de renina) y también ocurre con los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina. Estos hallazgos parecen no tener relevancia para el uso de dosis terapéuticas de irbesartan/hidroclorotiazida en humanos.
No se han observado efectos teratogénicos en ratas a las dosis de la asociación de irbesartan e hidroclorotiazida que producen toxicidad materna. Los efectos sobre la fertilidad de la asociación irbesartan/hidroclorotiazida, no han sido evaluados en estudios en animales, ya que no hay evidencia de efectos adversos sobre la fertilidad en animales o en el hombre cuando se administra irbesartan o hidroclorotiazida en monoterapia. Sin embargo, los parámetros de fertilidad se vieron afectados por otros antagonistas de la angiotensina-II administrados en monoterapia. Estos hallazgos también se observaron con dosis más bajas de estos antagonistas de la angiotensina-II cuando se administraron en combinación con hidroclorotiazida.
No hubo evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad con la asociación irbesartan/hidroclorotiazida. No se han realizado estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico de irbesartan e hidroclorotiazida en asociación.

Irbesartan: no hubo evidencia de toxicidad sistémica ni toxicidad en órganos diana a dosis clínicamente significativas. En estudios no-clínicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartan (≥ 250 mg/kg/día en ratas y ≥ 100 mg/kg/día en macacos) causaron una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores (≥ 500 mg/kg/día) en la rata y el macaco, irbesartan indujo cambios degenerativos en el riñón (como nefritis intersticial, distensión tubular, túbulos basofílicos, concentraciones plasmáticas elevadas de urea y creatinina) considerados como secundarios a los efectos hipotensores del medicamento que originan una disminución de la perfusión renal.

Además, irbesartan indujo hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares (en ratas con
≥ 90 mg/kg/día, en macacos con ≥ 10 mg/kg/día). Todos estos hallazgos se consideraron relacionados con la acción farmacológica de irbesartan. A dosis terapéuticas de irbesartan en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia.
No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad.
En estudios con ratas macho y hembra, la fertilidad y la capacidad reproductiva de éstas no se vieron afectadas incluso a aquellas dosis orales de irbesartan que causan toxicidad parental (de 50 a 650 mg/kg/día), incluyendo mortalidad a la dosis más alta. No se observaron efectos significativos en el número de cuerpos lúteos, implantes o fetos vivos. Irbesartan no afectó a la supervivencia, desarrollo o reproducción de la descendencia. Estudios en animales indican que el irbesartan radiomarcado se detecta en fetos de ratas y conejos. El irbesartan se excreta en la leche materna de las ratas.
Los estudios realizados en animales con irbesartan han mostrado efectos tóxicos transitorios (aumento de la cavitación pélvica renal, hidrouréter o edema subcutáneo) en fetos de rata, que se resolvieron tras el nacimiento. En conejos, se ha descrito aborto o resorción temprana a dosis que producen toxicidad materna significativa, incluyendo mortalidad. No se han observado efectos teratogénicos en rata o conejo.

Hidroclorotiazida: aunque en algunos modelos experimentales se han observado evidencias equívocas de un efecto genotóxico o carcinogénico, la amplia experiencia disponible en humanos no ha demostrado ninguna asociación entre su utilización y un aumento de neoplasias.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Comprimido: Manitol

Hidroxipropil celulosa
Hidroxipropil celulosa de baja sustitución
Almidón glicolato sodico
Talco
Macrogol 6000
Aceite de castor hidrogenado
Recubierto pelicular: Polivinil alcohol
Dióxido de titanio (E171) Macrogol
Talco
Oxido de hierro amarillo (E172) Oxido de hierro rojo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Envase de cárton con blister (OPA/Aluminio/PVC/Aluminio) de 14, 28, 30, 56, 56x1, 84, 90 y 98 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/673/001-008

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 04 de marzo de 2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de irbesartan (como irbesartan hidroclorida) y
12,5 mg de hidroclorotiazida.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).
Comprimido recubierto con película es blanco, biconvexo y de forma de cápsula.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.
Esta combinación a dosis fija está indicada en pacientes adultos cuya presión arterial no se controla adecuadamente con irbesartan o hidroclorotiazida en monoterapia (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Ifirmacombi puede administrarse una vez al día, con o sin alimentos.
Puede ser recomendable el ajuste de dosis mediante el empleo de los componentes individuales
(irbesartan e hidroclorotiazida).
Se puede considerar el cambio directo de la monoterapia a las combinaciones fijas, cuando desde el punto de vista clínico se considere apropiado:
· Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controle adecuadamente con hidroclorotiazida o irbesartan 150 mg en monoterapia.
· Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con irbesartan 300 mg o con Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg.
· Ifirmacombi 300 mg/25 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg.
No se recomienda administrar dosis superiores a 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida una vez al día.
Cuando sea necesario, Ifirmacombi puede administrarse junto con otro medicamento antihipertensivo (ver sección 4.5).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina

< 30 ml/min) no se recomienda utilizar Ifirmacombi, debido al componente hidroclorotiazida. En esta población de pacientes es preferible administrar diuréticos del asa en lugar de diuréticos tiazídicos. No es preciso realizar un ajuste de dosis en aquellos pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea ≥ 30 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4).

Insuficiencia hepática: Ifirmacombi no está indicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. No es necesario realizar un ajuste de dosis de Ifirmacombi en pacientes con alteración de la función hepática de leve a moderada (ver sección 4.3).

Pacientes de edad avanzada: no es necesario realizar un ajuste de dosis de Ifirmacombi en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica: Ifirmacombi no está recomendado para uso en niños y adolescentesya que no se ha establecido la seguridad y eficacia. No hay datos disponibles.

Forma de administración

Por vía oral.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad a los principios activos, o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1) o a otros fármacos derivados de la sulfonamida (la hidroclorotiazida es un fármaco derivado de la sulfonamida)
· Segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6)
· Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)
· Hipopotasemia refractaria, hipercalcemia
· Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión - Pacientes con depleción de volumen:

En raras ocasiones se ha relacionado Ifirmacombi con hipotensión sintomática en pacientes hipertensos sin otros factores de riesgo para la hipotensión. Puede observarse hipotensión sintomática en pacientes con depleción de sal y/o volumen por tratamientos prolongados con diuréticos, dietas restrictivas en sal,
diarrea o vómitos. Estas situaciones deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con Ifirmacombi.

Estenosis de la arteria renal - Hipertensión renovascular:

Existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal, cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria renal en riñón único funcionante se tratan con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II. Aunque esto no se ha descrito con Ifirmacombi, puede preverse un efecto similar.

Insuficiencia renal y trasplante renal:

Cuando se utiliza Ifirmacombi en pacientes con insuficiencia renal, se recomienda realizar controles
periódicos de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico.
No existe experiencia con la administración de Ifirmacombi en pacientes recientemente sometidos a trasplante renal.
Ifirmacombi no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.3). En pacientes con deterioro de la función renal puede producirse uremia
asociada a la utilización de diuréticos tiazídicos. No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea ≥ 30 ml/min. Sin embargo, en pacientes con
insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min pero < 60 ml/min) esta combinación a dosis fija se deberá administrar con precaución.

Insuficiencia hepática:

Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que ligeras alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico podrían precipitar un coma hepático. No existe experiencia clínica con Ifirmacombi en pacientes con insuficiencia hepática.

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva:

Como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis
aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primario:

Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema reninaangiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de Ifirmacombi.

Efectos metabólicos y endocrinos:

El tratamiento con tiazidas puede modificar la tolerancia a la glucosa. En pacientes diabéticos pueden ser
necesarios ajustes de la dosificación de insulina o de agentes hipoglucemiantes. Durante la terapia con tiazidas puede manifestarse una diabetes mellitas latente.
Se ha asociado el tratamiento con diuréticos tiazídicos con incrementos de los niveles de colesterol y
triglicéridos; sin embargo, a la dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida contenida en Ifirmacombi, estos efectos no se han observado o han sido mínimos.
En algunos pacientes en tratamiento con tiazidas puede producirse hiperuricemia o precipitarse un ataque
de gota.

Desequilibrio electrolítico:

Al igual que sucede con cualquier paciente en tratamiento con diuréticos, deben realizarse
determinaciones periódicas de electrolitos séricos a los intervalos adecuados.
Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden producir desequilibrio hídrico o electrolítico (hipopotasemia, hiponatremia, y alcalosis hipoclorémica). Son signos que indican un desequilibrio hidroelectrolítico: sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, adormecimiento, inquietud, dolores musculares o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas o vómitos.
Aunque los diuréticos tiazídicos pueden producir hipopotasemia, la terapia concomitante con irbesartan
puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con aumento de la diuresis, en pacientes que reciben una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes en tratamiento concomitante con corticosteroides o ACTH. Por el contrario, debido al componente de Ifirmacombi irbesartan puede aparecer hiperpotasemia, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o fallo cardiaco, y diabetes mellitus.
En pacientes con riesgo se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de potasio. Debe realizarse con
precaución la administración concomitante de Ifirmacombi y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio (ver sección 4.5).
No hay evidencia de que irbesartan reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por diuréticos. En general, el déficit de cloruros es leve y habitualmente no requiere tratamiento.
Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y producir una elevación leve y transitoria del calcio sérico en ausencia de desequilibrios conocidos del metabolismo del calcio. Una marcada hipercalcemia puede ser indicativa de hiperparatiroidismo subclínico. Antes de realizar las pruebas de
función paratiroidea debe interrumpirse el tratamiento con tiazidas.
Las tiazidas han demostrado incrementar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar a hipomagnesemia.

Litio:

No se recomienda la combinación de litio e Ifirmacombi (ver sección 4.5).

Control del dopaje:

La cantidad de hidroclorotiazida que contiene este medicamento puede ocasionar resultados positivos en el control del dopaje.

Generales:

En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria o, en raras ocasiones con insuficiencia renal aguda. Como sucede con todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puede provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.
Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin antecedentes de
alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con estos antecedentes.
Durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, se han observado casos de exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico.
Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con los diuréticos tiazídicos (ver sección 4.8). Se recomienda interrumpir el tratamiento si se produce una reacción de fotosensibilidad. Si se considera necesario volver a administrar el diurético, se recomienda proteger las áreas expuestas al sol o a los rayos
UVA artificiales.

Embarazo:

No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARA II)
durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Otros agentes antihipertensivos:

El efecto antihipertensivo de Ifirmacombi puede incrementarse con el uso concomitante de otros agentes
antihipertensivos. Irbesartan e hidroclorotiazida (con dosis de hasta 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida) han sido administrados de forma segura con otros agentes antihipertensivos incluyendo calcio-antagonistas y bloqueantes beta-adrenérgicos. Al iniciar la terapia con irbesartan con o sin diuréticos tiazídicos, el tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede producir depleción de
volumen y riesgo de hipotensión, a no ser que previamente se corrija la depleción de volumen (ver sección
4.4).

Litio:

Durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, se han detectado incrementos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de la toxicidad. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartan. Además, las tiazidas reducen el aclaramiento renal de litio, por lo que Ifirmacombi podría incrementar el riesgo de la toxicidad. Por lo tanto, la combinación de litio y Ifirmacombi no está recomendada (ver sección 4.4). Si la combinación fuera necesaria, se recomienda monitorizar los niveles séricos de litio.

Medicamentos que modifican el potasio:

El efecto deplecionante de potasio de la hidroclorotiazida es atenuado por el efecto ahorrador de potasio de irbesartan. Sin embargo, este efecto de la hidroclorotiazida sobre el potasio sérico es posible que se potencie con otros medicamentos asociados con la pérdida de potasio y la hipopotasemia (ej: otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica). Por el contrario, dada la experiencia con la utilización de otros medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina, la utilización concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal
que contengan potasio u otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio (ej: heparina sódica) pueden producir elevaciones del potasio sérico. Se recomienda la monitorización adecuada del potasio sérico en pacientes de riesgo (ver sección 4.4).

Medicamentos afectados por alteraciones del potasio sérico:

Cuando se administre Ifirmacombi con medicamentos que puedan verse afectados por alteraciones del potasio sérico (ej: glucósidos digitálicos, antiarrítmicos), se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico.

Antiinflamatorios no esteroideos:

Cuando se administran antagonistas de angiotensina II simultáneamente con medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, inhibidores COX-2, ácido acetil salicilico (> 3 g/dia) y
AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efecto antihipertensivo.
Como con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de los antagonistas de la angiotensina II y AINEs podría provocar un incremento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento de potasio sérico especialmente en pacientes con una pobre función renal previa. La combinación debe ser administrada con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la monitorización de la función renal después del comienzo de la terapia concomitante y periodicamente después.

Información adicional sobre las interacciones con irbesartan:

En estudios clínicos, la hidroclorotiazida no modifica la farmacocinética de irbesartan. Irbesartan se
metaboliza principalmente por el CYP2C9 y en menor medida por glucuronización. No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartan junto con warfarina, un medicamento metabolizado por CYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del CYP2C9 como rifampicina en la farmacocinética de irbesartan. La farmacocinética de digoxina no se modificó por la coadministración de irbesartan.

Información adicional sobre las interacciones con hidroclorotiazida:

Los siguientes medicamentos pueden interaccionar con los diuréticos tiazídicos cuando se administran conjuntamente:

Alcohol: pueden potenciar la hipotensión ortostática;

Medicamentos antidiabéticos (fármacos orales e insulina): pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los antidiabéticos (ver sección 4.4);

Colestiramina y colestipol: la absorción de hidroclorotiazida puede verse modificada en presencia de resinas de intercambio aniónico, Ifirmacombi deberá tomarse por lo menos 1 hora antes ó 4 horas después de estos medicamentos;

Corticosteroides, ACTH: puede incrementarse la depleción de electrolitos, especialmente puede producirse hipopotasemia;

Glucósidos digitálicos: la hipopotasemia o la hipomagnesemia inducida por tiazidas favorece la aparición de arritmias cardiacas inducidas por digital (ver sección 4.4);

Antiinflamatorios no esteroideos: en algunos pacientes la administración de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos;

Aminas presoras (ej: noradrenalina): se puede disminuir el efecto de las aminas presoras, pero no lo suficiente como para no ser utilizadas;

Relajantes no despolarizantes del músculo esquelético (ej: tubocurarina): la hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los relajantes no despolarizantes del músculo esquelético;

Medicamentos antigotosos: pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los medicamentos antigotosos, ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser necesario un incremento en la dosificación de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol;

Sales de calcio: los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a la reducción de la excreción. Deben monitorizarse los niveles de calcio sérico y ajustar de forma adecuada la dosificación de calcio, si se prescriben suplementos de calcio o medicamentos facilitadores de la absorción de calcio (ej. tratamiento con vitamina D).

Carbamazepina: el uso concomitante de carbamazepina e hidroclorotiazida se ha asociado con el riesgo de hiponatremia sintomática. Se deben monitorizar los electrolitos durante el uso concomitante. Si es posible, se debe utilizar otra clase de diurético.

Otras interacciones: las tiazidas pueden aumentar el efecto hiperglucémico de los beta-bloqueantes y el diazóxido.

Los agentes anticolinérgicos (ej: atropina, beperideno) pueden incrementar la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida disminuyendo la motilidad gastrointestinal y la frecuencia del vaciamiento gástrico. Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina.
Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los medicamentos citotóxicos (ej: ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar su efecto mielosupresor.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo:

Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII):

No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido
para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fototoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Ver sección 5.3).
Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar
una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.
Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Hidroclorotiazida:

Existe limitada experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios realizados en animales son insuficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Basándose en el mecanismo de acción farmacológico de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre de embarazo puede comprometer la perfusión feto placentaria y puede causar trastornos en el feto y el neonato tales como ictericia, desequilibrios del balance electrolítico y trombocitopenia.
La hidroclorotiazida no se debe utilizar para tratar el edema gestacional, la hipertensión gestacional o la preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen plasmático y de hipoperfusión placentaria, sin un efecto beneficioso durante el curso de la enfermedad.
No se debe utilizar para tratar la hipertensión esencial en mujeres embarazadas excepto en raras situaciones donde no pueda utilizarse otro tratamiento.
Debido a que Ifirmacombi contiene hidroclorotiazida, no se recomienda su administración durante el primer trimestre del embarazo. El tratamiento deberá cambiarse a una terapia alternativa adecuada en las pacientes que tengan intención de quedarse embarazadas.

Lactancia:

Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII):

Puesto que no existe información relativa a la utilización de Ifirmacombi durante la lactancia, se recomienda no administrar Ifirmacombi durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros.
Se desconoce si irbesartan o sus metabolitos se excretan en la leche materna.
Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en ratas han mostrado que irbesartan o sus metabolitos se excretan en la leche (para mayor información ver sección 5.3).

Hidroclorotiazida:

La hidroclorotiazida se excreta en pequeñas cantidades en la leche humana. Dosis elevadas de tiazidas, al provocar una diuresis intensa, pueden inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de Ifirmacombi durante el periodo de lactancia. Si se utiliza Ifirmacombi durante la lactancia, se deben mantener las dosis lo más bajas posibles.

Fertilidad:

Irbesartan no tiene efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas o sobre su descendencia incluso hasta niveles de dosis que inducen las primeras señales de toxicidad parental (ver sección 5.3.).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Atendiendo a sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que Ifirmacombi altere esta capacidad. Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que, ocasionalmente, durante el tratamiento de la hipertensión pueden aparecer mareos o fatiga.

4.8 Reacciones adversas

Irbesartan/hidroclorotiazida en combinación:

De los 898 pacientes hipertensos que recibieron diferentes dosis de irbesartan/hidroclorotiazida en los ensayos controlados con placebo (intervalo: 37,5 mg/6,25 mg a 300 mg/25 mg), el 29,5% de los pacientes experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas informadas con más frecuencia fueron mareos (5,6%), fatiga (4,9%), nausea/vómitos (1,8%), y micción anormal (1,4%). Además, en los ensayos también se observaron con mucha frecuencia incrementos en el nitógeno ureico en sangre (BUN) (2,3%), en la creatin kinasa (1,7%) y en la creatinina (1,1%).
La Tabla 1 enumera las reacciones adversas observadas en las notificaciones espontáneas y en ensayos controlados frente a placebo.
Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su frecuencia, en:
· muy frecuentes (≥ 1/10);
· frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10);
· poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100);
· raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
· muy raras (< 1/10.000);
· frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas en Ensayos clínicos controlados frente a placebo y Notificaciones espontáneas*

Exploraciones complementarias Frecuentes: Poco frecuentes:


Incrementos del BUN (Nitrógeno ureico en sangre), creatinina y creatina-cinasa. Descenso de los niveles séricos de sodio y potasio.

Trastornos cardíacos Poco frecuentes: Síncope, hipotensión, taquicardia, edema

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: Poco frecuentes: No conocida:

Mareo
Mareo ortostático
Dolor de cabeza

Trastornos del oido y del laberinto No conocida: Tinnitus

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

No conocida: Tos

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Poco frecuentes: No conocida:

Trastornos renales y urinarios Frecuentes: Poco frecuentes:

Náuseas/ vómitos
Diarrea
Dispepsia, disgeusia Anomalías en la micción Insuficiencia renal incluyendo casos
aislados de fallo renal en pacientes de riesgo

(ver sección 4.4)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Poco frecuentes: No conocida:
Inflamación de las extremidades
Artralgia, mialgia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

No conocida: Hiperpotasemia

Trastornos vasculares Poco frecuentes: Rubor

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes: Fatiga

No conocida: Casos de reacciones de hipersensibilidad como angioedema, erupción cutánea y urticaria

Trastornos hepatobiliares No conocida: Hepatitis, anomalías en la función hepática

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuentes: Disfunción sexual, alteraciones de la líbido
*La frecuencia para las reacciones adversas detectadas por notificaciones espontáneas se describe como
“no conocida”

Información adicional sobre cada uno de los componentes: además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente para la combinación, se han comunicado previamente otras reacciones adversas para cada uno de los componentes individuales y que pueden ser potenciales reacciones adversas para Ifirmacombi. Las Tablas 2 y 3 detallan las reacciones adversas notificadas para los principios activos individuales de Ifirmacombi.

Tabla 2: Reacciones adversas notificadas con el uso de Irbesartan en monoterapia:

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de

Poco frecuentes: Dolor torácico

administración

Tabla 3: Reacciones adversas (independientemente de su relación con el medicamento)

notificadas con la utilización de hidroclorotiazida en monoterapia

Exploraciones complementarias No conocida: Desequilibrio electrolítico (incluyendo hipopotasemia e hiponatremia, ver sección 4.4), hiperuricemia, glucosuria, hiperglicemia, incremento de los niveles de colesterol y triglicéridos.


Trastornos cardíacos No conocida: Arritmias cardíacas

Trastornos de la sangre y del sistema linfático


No conocida: Anemia aplásica, depresión de la médula ósea, neutropenia/agranulocitosis, anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia

Trastornos del sistema nervioso No conocida: Vértigo, parestesia, mareo, agitación


Trastornos oculares No conocida: Visión borrosa transitoria, xantopsia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

No conocida: Insuficiencia respiratoria (incluyendo neumonitis y edema pulmonar)

Trastornos gastrointestinales No conocida: Pancreatitis, anorexia, diarrea, estreñimiento, irritación gástrica, sialadenitis, pérdida de apetito


Trastornos renales y urinarios No conocida: Nefritis intersticial, trastornos de la función renal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

No conocida: Reacciones anafilácticas, necrolisis epidérmica tóxica, angeitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea), reacciones

cutáneas del tipo lupus eritematoso,

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo


reactivación del lupus eritematoso cutáneo, reacciones de fotosensibilidad, erupción cutánea, urticaria
No conocida: Debilidad, espasmos musculares

Trastornos vasculares No conocida: Hipotensión postural

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

No conocida: Fiebre

Trastornos hepatobiliares No conocida: Ictericia (ictericia colestática intrahepática)

Trastornos psiquiátricos No conocida: Depresión, trastornos del sueño


Los efectos adversos dosis dependientes de hidroclorotiazida (especialmente las alteraciones electrolíticas)
pueden incrementarse al aumentar la hidroclorotiazida.

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica para el tratamiento de la sobredosis por Ifirmacombi. El paciente debe ser monitorizado y debe administrarse el tratamiento sintomático y de soporte. El manejo del
paciente depende del tiempo transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los síntomas. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico. El carbón vegetal activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis. Los valores de electrolitos y creatinina séricos deben monitorizarse con
frecuencia. Si aparece hipotensión, el paciente deberá ser colocado en posición supina, con aportes de sal y líquidos administrados rápidamente.
Las manifestaciones más probables por sobredosis con irbesartan son hipotensión y taquicardia; también podría aparecer bradicardia.
La sobredosis por hidroclorotiazida está relacionada con depleción electrolítica (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación a consecuencia de una diuresis excesiva. Los signos y síntomas más comunes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede dar lugar a espasmos musculares y/o acentuar las arritmias cardíacas asociadas con la utilización concomitante de glucósidos digitálicos o de determinados medicamentos antiarrítmicos.
Irbesartan no se elimina por hemodiálisis. No se ha establecido el grado de eliminación de hidroclorotiazida por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina-II y diuréticos. Código ATC: C09DA04.
Ifirmacombi es una asociación de un antagonista del receptor de angiotensina-II, irbesartan, y un diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La asociación de estos componentes posee un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor medida que cada uno de ellos por separado.
Irbesartan es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (subtipo AT1), activo por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por el receptor AT1, con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo selectivo de los
receptores de la angiotensina-II (AT1), produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II y una disminución en la concentración de aldosterona plasmática. En los pacientes sin riesgo de desequilibrio electrolítico, los niveles séricos de potasio no se modifican significativamente a las dosis recomendadas de irbesartan en monoterapia (ver secciones 4.4 y 4.5). Irbesartan no inhibe la ECA (kininasa-II), un enzima que genera angiotensina-II y que también degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos. Irbesartan no requiere activación metabólica para ser activo.
Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. No está totalmente establecido el mecanismo por el que los diuréticos tiazídicos ejercen su efecto antihipertensivo. Las tiazidas alteran el mecanismo de reabsorción de electrolitos en el túbulo renal, incrementando de forma directa la excreción de sodio ycloruros en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción de aldosterona, con el consiguiente aumento en la pérdida urinaria de potasio y bicarbonato y disminución en el potasio sérico. Probablemente, a través del bloqueo del sistema renina-angiotensinaaldosterona, la administración conjunta de irbesartan tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos. La diuresis comienza a las 2 horas de la administración de hidroclorotiazida, alcanzándose los máximos aproximadamente a las 4 horas y con una duración de unas 6 a 12 horas.
La combinación de hidroclorotiazida e irbesartan, en sus rangos de dosis terapéuticas, da lugar a reducciones aditivas dosis-dependientes de la presión arterial. En pacientes no adecuadamente controlados con 300 mg de irbesartan en monoterapia, la adición de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartan en dosis única diaria, dio lugar a reducciones de la presión arterial diastólica superiores a las corregidas con placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 6,1 mmHg. La combinación de
300 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida da lugar a unas reducciones globales
sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo de hasta 13,6/11,5 mmHg.
Se disponen de datos clínicos limitados (7 de cada 22 pacientes), que sugieren que los pacientes no controlados con la combinación 300 mg/12,5 mg pueden responder si se les aumenta la dosis a
300 mg/25 mg. En estos pacientes, se observó tanto un incremento en el descenso de la presión arterial sistólica (PAS) como de la presión arterial diastólica (PAD) (13,3 y 8,3 mmHg respectivamente).
Una dosis única diaria de 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida proporcionó unas reducciones de la presión arterial media sistólica/diastólica ajustada frente a placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 12,9/6,9 mmHg en pacientes con hipertensión de leve a moderada. El efecto pico se alcanza a las 3 -6 horas. En la monitorización ambulatoria de la presión arterial, la combinación de 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida una vez al día, da lugar a la reducción esperada de la presión arterial en el período de 24 horas con unas reducciones medias
sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo durante 24 horas de 15,8/10,0 mmHg. Cuando se midió
la presión arterial mediante la monitorización ambulatoria, el efecto pico-valle de Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg fue del 100%. El efecto pico-valle medido por manguito en la consulta fue del 68% y 76% para Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg y Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg, respectivamente. Este efecto de 24 horas se observó sin detectarse una reducción excesiva de la presión arterial en el punto pico y el consistente con la seguridad y efectividad en la reducción de la presión arterial durante el intervalo de dosis de una administración única diaria.
En pacientes no controlados adecuadamente con 25 mg de hidroclorotiazida en monoterapia, la adición de irbesartan produce una reducción adicional media sistólica/diastólica de 11,1/7,2 mmHg tras la sustracción de placebo.
El efecto reductor de la presión arterial con irbesartan en combinación con hidroclorotiazida es evidente tras la administración de la primera dosis y se mantiene sustancialmente en 1-2 semanas, alcanzándose el efecto máximo transcurridas 6-8 semanas. En los estudios de seguimiento a largo plazo, el efecto de irbesartan/hidroclorotiazida se mantuvo durante más de un año. Aunque no se ha estudiado
específicamente con Ifirmacombi, no se ha observado hipertensión de rebote ni con irbesartan ni con hidroclorotiazida.
No se ha estudiado el efecto de la combinación irbesartan e hidroclorotiazida sobre la morbilidad y la mortalidad. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular.
No existe diferencia en la respuesta a Ifirmacombi en relación a la edad o el sexo. Como ocurre con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina, la respuesta a irbesartan en monoterapia de los pacientes de raza negra es notablemente inferior. Cuando irbesartan se administra conjuntamente con una dosis baja de hidroclorotiazida (ej. 12,5 mg al día), la respuesta antihipertensiva en pacientes de raza negra se aproxima a la obtenida en pacientes de otras razas.
La eficacia y seguridad de la combinación de irbesartan e hidroclorotiazida como tratamiento de inicio en hipertensión severa (definida como PADSe ≥ 110 mmHg) fue evaluada en un ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego, paralelo, controlado con comparador activo, de 8 semanas de duración. Un total de 697 pacientes fueron randomizados a razón 2:1 para irbesartan/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg o para irbesartan 150 mg con escalado sistemático (antes de evaluar la respuesta a la dosis más baja), tras una semana, a irbesartan/hidroclorotiazida 300 mg/25 mg o a irbesartan 300 mg respectivamente.
El 58% de los pacientes incluidos en el ensayo eran varones. La edad media de los pacientes fue de 52,5 años, el 13% tenía una edad igual o superior a 65 años, y sólo el 2% tenía una edad igual o superior a 75 años. El doce por ciento (12%) de los pacientes eran diabéticos, el 34% presentaban hiperlipidemia y la alteración cardiovascular más frecuente, en un 3,5% de los pacientes incluidos, era la angina de pecho estable.
El objetivo principal de este ensayo fue comparar la proporción de pacientes cuya PADSe estaba controlada (PADSe < 90 mmHg) en la semana 5 de tratamiento. El cuarenta y siete por ciento (47,2%) de los pacientes tratados con la combinación alcanzaron valores de PADSe < 90 mmHg comparado con el
33,2% de los pacientes tratados con irbesartan (p = 0,0005). La presión arterial basal media fue de, aproximadamente, 172/113 mmHg en cada grupo de tratamiento y la reducción de PASSe/PADSe a las cinco semanas fue de 30,8/24,0 mmHg y 21,1/19,3 mmHg para irbesartan/hidroclorotiazida e irbesartan, respectivamente (p < 0,0001).
Los tipos e incidencia de las reacciones adversas comunicadas por los pacientes tratados con la combinación fueron similares al perfil de reacciones adversas en los pacientes tratados en monoterapia. Durante el periodo de 8 semanas de tratamiento, no se comunicaron casos de síncope en ninguno de los grupos de tratamiento. El 0,6% y el 0% de pacientes presentaron hipotensión y el 2,8% y el 3,1% de los pacientes presentaron mareo como reacción adversa en los grupos tratados con la combinación y la monoterapia, respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La administración concomitante de hidroclorotiazida e irbesartan no tiene efectos sobre la farmacocinética de ninguno de los componentes.
Irbesartan e hidroclorotiazida son agentes activos por vía oral y no requieren biotransformación para ejercer su actividad. Tras la administración oral de Ifirmacombi, la biodisponibilidad oral absoluta es del
60-80% y del 50-80% para irbesartan e hidroclorotiazida, respectivamente. Los alimentos no modifican la biodisponibilidad de Ifirmacombi. La concentración máxima plasmática se alcanza transcurridas 1,5-2 horas de la administración oral de irbesartan y de 1-2,5 horas de la de hidroclorotiazida.
La unión a las proteínas plasmáticas de irbesartan es aproximadamente del 96%, con fijación despreciable a los componentes celulares sanguíneos. El volumen de distribución para irbesartan es de 53-93 litros. La unión a las proteínas plasmáticas de hidroclorotiazida es del 68% y su volumen aparente de distribución
de 0,83-1,14 l/kg.
Irbesartan presenta una farmacocinética lineal y dosis-dependiente en el rango de dosis de 10 mg a 600 mg. A dosis superiores a 600 mg se observó un incremento proporcional de la absorción oral inferior al esperado; se desconoce por qué mecanismo. El aclaramiento corporal total y el renal son de 157-176 y
3,0-3,5 ml/min, respectivamente. La semivida de eliminación terminal de irbesartan es de 11-15 horas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan a los 3 días de iniciarla pauta de dosificación de dosis única diaria. Después de la administración de dosis únicas diarias repetidas, se observa una acumulación plasmática limitada de irbesartan (< 20%). En un estudio se observaron concentraciones plasmáticas ligeramente más elevadas de irbesartan en mujeres hipertensas. Sin embargo, no se detectaron diferencias en la vida media y en la acumulación de irbesartan. No es necesario realizar
un ajuste de la dosis en mujeres. Los valores de AUC y Cmax de irbesartan fueron también algo más elevados en pacientes ancianos (≥ 65 años) que en los más jóvenes (18-40 años). Sin embargo, la semivida de eliminación no se modificó significativamente. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes ancianos. La semivida media plasmática de hidroclorotiazida oscila entre 5-15 horas.
Tras la administración oral o intravenosa de irbesartan marcado con 14C, el 80-85% de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartan inalterado. Irbesartan se metaboliza en el hígado por la vía de la conjugación glucurónida y oxidación. El principal metabolito circulante es el irbesartan glucurónido (aproximadamente el 6%). Los estudios in vitro indican que irbesartan se oxida principalmente por el
enzima del citocromo P450 CYP2C9; el isoenzima CYP3A4 tiene un efecto despreciable. Irbesartan y sus
metabolitos se eliminan por vía biliar y renal. Después de la administración oral o intravenosa de irbesartan marcado con 14C, aproximadamente el 20% de la radioactividad se recupera en orina, y el resto en heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en orina como irbesartan inalterado. La hidroclorotiazida no se metaboliza pero es rápidamente eliminada por el riñón. Al menos, el 61% de la dosis oral se elimina inalterada en 24 horas. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta pero no la barrera hematoencefálica, y se excreta con la leche materna.

Insuficiencia renal: los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modifican significativamente en pacientes con alteración renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartan no se elimina por hemodiálisis. En pacientes con una aclaramiento de creatinina < 20 ml/min, se ha observado que la semivida de eliminación de hidroclorotiazida aumenta a 21 horas.

Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modifican significativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Irbesartan/hidroclorotiazida: se evaluó la toxicidad potencial de la combinación irbesartan/hidroclorotiazida tras la administración oral a ratas y macacos durante 6 meses. No se observaron hallazgos toxicológicos de relevancia para su uso terapéutico en humanos. Los siguientes cambios, observados en ratas y macacos que recibieron dosis de 10/10 y 90/90 mg/kg/día de la combinación irbesartan/hidroclorotiazida, también se observaron con la administración de uno de los dos medicamentos en monoterapia y/o fueron secundarios a la reducción de la presión arterial (no se observaron interaciones toxicológicas significativas):

· cambios renales, caracterizados por ligeros incrementos en los valores de urea y creatinina séricos, e hiperplasia/hipertrofia del sistema yuxtaglomerular, que es una consecuencia directa de la interacción de irbesartan con el sistema renina-angiotensina;
· ligeros descensos en los parámetros eritrocitarios (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito);
· decoloración del estómago, úlceras y necrosis focal de la mucosa gástrica fueron observados en un estudio de toxicidad en algunas ratas de 6 meses de duración a las que se les administraron
90 mg/kg/día de irbesartan, 90 mg/kg/día de hidroclorotiazida y 10/10 mg/kg/día de irbesartan/hidroclorotiazida. Estas lesiones no se observaron en macacos;
· descensos del potasio sérico debidos a la hidroclorotiazida, y parcialmente evitado cuando la hidroclorotiazida se administró en combinación con irbesartan.
La mayoría de los efectos anteriormente mencionados parecen debidos a la actividad farmacológica de irbesartan (bloqueo de la inhibición inducida por la angiotensina-II sobre la liberación de renina, con estimulación de las células productoras de renina) y también ocurre con los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina. Estos hallazgos parecen no tener relevancia para el uso de dosis terapéuticas de irbesartan/hidroclorotiazida en humanos.
No se han observado efectos teratogénicos en ratas a las dosis de la asociación de irbesartan e hidroclorotiazida que producen toxicidad materna. Los efectos sobre la fertilidad de la asociación irbesartan/hidroclorotiazida, no han sido evaluados en estudios en animales, ya que no hay evidencia de efectos adversos sobre la fertilidad en animales o en el hombre cuando se administra irbesartan o hidroclorotiazida en monoterapia. Sin embargo, los parámetros de fertilidad se vieron afectados por otros antagonistas de la angiotensina-II administrados en monoterapia. Estos hallazgos también se observaron con dosis más bajas de estos antagonistas de la angiotensina-II cuando se administraron en combinación con hidroclorotiazida.
No hubo evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad con la asociación irbesartan/hidroclorotiazida. No se han realizado estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico de irbesartan e hidroclorotiazida en asociación.

Irbesartan: no hubo evidencia de toxicidad sistémica ni toxicidad en órganos diana a dosis clínicamente significativas. En estudios no-clínicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartan (≥ 250 mg/kg/día en ratas y ≥ 100 mg/kg/día en macacos) causaron una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores (≥ 500 mg/kg/día) en la rata y el macaco, irbesartan indujo cambios degenerativos en el riñón (como nefritis intersticial, distensión tubular, túbulos basofílicos, concentraciones plasmáticas elevadas de urea y creatinina) considerados como secundarios a los efectos hipotensores del medicamento que originan una disminución de la perfusión renal.

Además, irbesartan indujo hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares (en ratas con
≥ 90 mg/kg/día, en macacos con ≥ 10 mg/kg/día). Todos estos hallazgos se consideraron relacionados con la acción farmacológica de irbesartan. A dosis terapéuticas de irbesartan en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia.
No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad.
En estudios con ratas macho y hembra, la fertilidad y la capacidad reproductiva de éstas no se vieron afectadas incluso a aquellas dosis orales de irbesartan que causan toxicidad parental (de 50 a 650 mg/kg/día), incluyendo mortalidad a la dosis más alta. No se observaron efectos significativos en el número de cuerpos lúteos, implantes o fetos vivos. Irbesartan no afectó a la supervivencia, desarrollo o reproducción de la descendencia. Estudios en animales indican que el irbesartan radiomarcado se detecta en fetos de ratas y conejos. El irbesartan se excreta en la leche materna de las ratas.
Los estudios realizados en animales con irbesartan han mostrado efectos tóxicos transitorios (aumento de la cavitación pélvica renal, hidrouréter o edema subcutáneo) en fetos de rata, que se resolvieron tras el nacimiento. En conejos, se ha descrito aborto o resorción temprana a dosis que producen toxicidad materna significativa, incluyendo mortalidad. No se han observado efectos teratogénicos en rata o conejo.

Hidroclorotiazida: aunque en algunos modelos experimentales se han observado evidencias equívocas de un efecto genotóxico o carcinogénico, la amplia experiencia disponible en humanos no ha demostrado ninguna asociación entre su utilización y un aumento de neoplasias.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Comprimido: Manitol

Hidroxipropil celulosa
Hidroxipropil celulosa de baja sustitución
Almidón glicolato sodico
Talco
Macrogol 6000
Aceite de castor hidrogenado
Recubierto pelicular: Polivinil alcohol
Dióxido de titanio (E171) Macrogol
Talco

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Envase de cárton con blister (OPA/Aluminio/PVC/Aluminio) de 14, 28, 30, 56, 56x1, 84, 90 y 98 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/673/009-016

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 04 de marzo de 2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de irbesartan (como irbesartan hidroclorida) y
25 mg de hidroclorotiazida.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).
Comprimido recubierto con película es rosa pálido, biconvexo y de forma de cápsula.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.
Esta combinación a dosis fija está indicada en pacientes adultos cuya presión arterial no se controla adecuadamente con irbesartan o hidroclorotiazida en monoterapia (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Ifirmacombi puede administrarse una vez al día, con o sin alimentos.
Puede ser recomendable el ajuste de dosis mediante el empleo de los componentes individuales
(irbesartan e hidroclorotiazida).
Se puede considerar el cambio directo de la monoterapia a las combinaciones fijas, cuando desde el punto de vista clínico se considere apropiado:
· Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controle adecuadamente con hidroclorotiazida o irbesartan 150 mg en monoterapia.
· Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con irbesartan 300 mg o con Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg.
· Ifirmacombi 300 mg/25 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg.
No se recomienda administrar dosis superiores a 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida una vez al día.
Cuando sea necesario, Ifirmacombi puede administrarse junto con otro medicamento antihipertensivo (ver sección 4.5).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina

< 30 ml/min) no se recomienda utilizar Ifirmacombi, debido al componente hidroclorotiazida. En esta población de pacientes es preferible administrar diuréticos del asa en lugar de diuréticos tiazídicos. No es preciso realizar un ajuste de dosis en aquellos pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea ≥ 30 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4).

Insuficiencia hepática: Ifirmacombi no está indicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. No es necesario realizar un ajuste de dosis de Ifirmacombi en pacientes con alteración de la función hepática de leve a moderada (ver sección 4.3).

Pacientes de edad avanzada: no es necesario realizar un ajuste de dosis de Ifirmacombi en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica: Ifirmacombi no está recomendado para uso en niños y adolescentes ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia. No hay datos disponibles.

Forma de administración

Por vía oral.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad a los principios activos, o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1) o a otros fármacos derivados de la sulfonamida (la hidroclorotiazida es un fármaco derivado de la sulfonamida)
· Segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6)
· Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)
· Hipopotasemia refractaria, hipercalcemia
· Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión - Pacientes con depleción de volumen:

En raras ocasiones se ha relacionado Ifirmacombi con hipotensión sintomática en pacientes hipertensos sin otros factores de riesgo para la hipotensión. Puede observarse hipotensión sintomática en pacientes con depleción de sal y/o volumen por tratamientos prolongados con diuréticos, dietas restrictivas en sal,
diarrea o vómitos. Estas situaciones deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con Ifirmacombi.

Estenosis de la arteria renal - Hipertensión renovascular:

Existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal, cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria renal en riñón único funcionante se tratan con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II. Aunque esto no se ha descrito con Ifirmacombi, puede preverse un efecto similar.

Insuficiencia renal y trasplante renal:

Cuando se utiliza Ifirmacombi en pacientes con insuficiencia renal, se recomienda realizar controles
periódicos de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico.
No existe experiencia con la administración de Ifirmacombi en pacientes recientemente sometidos a trasplante renal.
Ifirmacombi no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.3). En pacientes con deterioro de la función renal puede producirse uremia
asociada a la utilización de diuréticos tiazídicos. No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea ≥ 30 ml/min. Sin embargo, en pacientes con
insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min pero < 60 ml/min) esta combinación a dosis fija se deberá administrar con precaución.

Insuficiencia hepática:

Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que ligeras alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico podrían precipitar un coma hepático. No existe experiencia clínica con Ifirmacombi en pacientes con insuficiencia hepática.

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva:

Como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis
aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primario:

Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema reninaangiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de Ifirmacombi.

Efectos metabólicos y endocrinos:

El tratamiento con tiazidas puede modificar la tolerancia a la glucosa. En pacientes diabéticos pueden ser
necesarios ajustes de la dosificación de insulina o de agentes hipoglucemiantes. Durante la terapia con tiazidas puede manifestarse una diabetes mellitas latente.
Se ha asociado el tratamiento con diuréticos tiazídicos con incrementos de los niveles de colesterol y
triglicéridos; sin embargo, a la dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida contenida en Ifirmacombi, estos efectos no se han observado o han sido mínimos.
En algunos pacientes en tratamiento con tiazidas puede producirse hiperuricemia o precipitarse un ataque
de gota.

Desequilibrio electrolítico:

Al igual que sucede con cualquier paciente en tratamiento con diuréticos, deben realizarse
determinaciones periódicas de electrolitos séricos a los intervalos adecuados.
Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden producir desequilibrio hídrico o electrolítico (hipopotasemia, hiponatremia, y alcalosis hipoclorémica). Son signos que indican un desequilibrio hidroelectrolítico: sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, adormecimiento, inquietud, dolores musculares o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas o vómitos.
Aunque los diuréticos tiazídicos pueden producir hipopotasemia, la terapia concomitante con irbesartan
puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con aumento de la diuresis, en pacientes que reciben una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes en tratamiento concomitante con corticosteroides o ACTH. Por el contrario, debido al componente de Ifirmacombi irbesartan puede aparecer hiperpotasemia, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o fallo cardiaco, y diabetes mellitus.
En pacientes con riesgo se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de potasio. Debe realizarse con
precaución la administración concomitante de Ifirmacombi y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio (ver sección 4.5).
No hay evidencia de que irbesartan reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por diuréticos. En general, el déficit de cloruros es leve y habitualmente no requiere tratamiento.
Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y producir una elevación leve y transitoria del calcio sérico en ausencia de desequilibrios conocidos del metabolismo del calcio. Una marcada hipercalcemia puede ser indicativa de hiperparatiroidismo subclínico. Antes de realizar las pruebas de
función paratiroidea debe interrumpirse el tratamiento con tiazidas.
Las tiazidas han demostrado incrementar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar a hipomagnesemia.

Litio:

No se recomienda la combinación de litio e Ifirmacombi (ver sección 4.5).

Control del dopaje:

La cantidad de hidroclorotiazida que contiene este medicamento puede ocasionar resultados positivos en el control del dopaje.

Generales:

En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria o, en raras ocasiones con insuficiencia renal aguda. Como sucede con todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puede provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.
Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin antecedentes de
alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con estos antecedentes.
Durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, se han observado casos de exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico.
Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con los diuréticos tiazídicos (ver sección 4.8). Se recomienda interrumpir el tratamiento si se produce una reacción de fotosensibilidad. Si se considera necesario volver a administrar el diurético, se recomienda proteger las áreas expuestas al sol o a los rayos
UVA artificiales.

Embarazo:

No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARA II)
durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Otros agentes antihipertensivos:

El efecto antihipertensivo de Ifirmacombi puede incrementarse con el uso concomitante de otros agentes
antihipertensivos. Irbesartan e hidroclorotiazida (con dosis de hasta 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida) han sido administrados de forma segura con otros agentes antihipertensivos incluyendo calcio-antagonistas y bloqueantes beta-adrenérgicos. Al iniciar la terapia con irbesartan con o sin diuréticos tiazídicos, el tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede producir depleción de
volumen y riesgo de hipotensión, a no ser que previamente se corrija la depleción de volumen (ver sección
4.4).

Litio:

Durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, se han detectado incrementos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de la toxicidad. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartan. Además, las tiazidas reducen el aclaramiento renal de litio, por lo que Ifirmacombi podría incrementar el riesgo de la toxicidad. Por lo tanto, la combinación de litio y Ifirmacombi no está recomendada (ver sección 4.4). Si la combinación fuera necesaria, se recomienda monitorizar los niveles séricos de litio.

Medicamentos que modifican el potasio:

El efecto deplecionante de potasio de la hidroclorotiazida es atenuado por el efecto ahorrador de potasio de irbesartan. Sin embargo, este efecto de la hidroclorotiazida sobre el potasio sérico es posible que se potencie con otros medicamentos asociados con la pérdida de potasio y la hipopotasemia (ej: otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica). Por el contrario, dada la experiencia con la utilización de otros medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina, la utilización concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal
que contengan potasio u otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio (ej: heparina sódica) pueden producir elevaciones del potasio sérico. Se recomienda la monitorización adecuada del potasio sérico en pacientes de riesgo (ver sección 4.4).

Medicamentos afectados por alteraciones del potasio sérico:

Cuando se administre Ifirmacombi con medicamentos que puedan verse afectados por alteraciones del potasio sérico (ej: glucósidos digitálicos, antiarrítmicos), se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico.

Antiinflamatorios no esteroideos:

Cuando se administran antagonistas de angiotensina II simultáneamente con medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, inhibidores COX-2, ácido acetil salicilico (> 3 g/dia) y
AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efecto antihipertensivo.
Como con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de los antagonistas de la angiotensina II y AINEs podría provocar un incremento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento de potasio sérico especialmente en pacientes con una pobre función renal previa. La combinación debe ser administrada con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la monitorización de la función renal después del comienzo de la terapia concomitante y periodicamente después.

Información adicional sobre las interacciones con irbesartan:

En estudios clínicos, la hidroclorotiazida no modifica la farmacocinética de irbesartan. Irbesartan se
metaboliza principalmente por el CYP2C9 y en menor medida por glucuronización. No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartan junto con warfarina, un medicamento metabolizado por CYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del CYP2C9 como rifampicina en la farmacocinética de irbesartan. La farmacocinética de digoxina no se modificó por la coadministración de irbesartan.

Información adicional sobre las interacciones con hidroclorotiazida:

Los siguientes medicamentos pueden interaccionar con los diuréticos tiazídicos cuando se administran conjuntamente:

Alcohol: pueden potenciar la hipotensión ortostática;

Medicamentos antidiabéticos (fármacos orales e insulina): pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los antidiabéticos (ver sección 4.4);

Colestiramina y colestipol: la absorción de hidroclorotiazida puede verse modificada en presencia de resinas de intercambio aniónico, Ifirmacombi deberá tomarse por lo menos 1 hora antes ó 4 horas después de estos medicamentos;

Corticosteroides, ACTH: puede incrementarse la depleción de electrolitos, especialmente puede producirse hipopotasemia;

Glucósidos digitálicos: la hipopotasemia o la hipomagnesemia inducida por tiazidas favorece la aparición de arritmias cardiacas inducidas por digital (ver sección 4.4);

Antiinflamatorios no esteroideos: en algunos pacientes la administración de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos;

Aminas presoras (ej: noradrenalina): se puede disminuir el efecto de las aminas presoras, pero no lo suficiente como para no ser utilizadas;

Relajantes no despolarizantes del músculo esquelético (ej: tubocurarina): la hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los relajantes no despolarizantes del músculo esquelético;

Medicamentos antigotosos: pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los medicamentos antigotosos, ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser necesario un incremento en la dosificación de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol;

Sales de calcio: los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a la reducción de la excreción. Deben monitorizarse los niveles de calcio sérico y ajustar de forma adecuada la dosificación de calcio, si se prescriben suplementos de calcio o medicamentos facilitadores de la absorción de calcio (ej. tratamiento con vitamina D).

Carbamazepina: el uso concomitante de carbamazepina e hidroclorotiazida se ha asociado con el riesgo de hiponatremia sintomática. Se deben monitorizar los electrolitos durante el uso concomitante. Si es posible, se debe utilizar otra clase de diurético.

Otras interacciones: las tiazidas pueden aumentar el efecto hiperglucémico de los beta-bloqueantes y el diazóxido.

Los agentes anticolinérgicos (ej: atropina, beperideno) pueden incrementar la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida disminuyendo la motilidad gastrointestinal y la frecuencia del vaciamiento gástrico. Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina.
Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los medicamentos citotóxicos (ej: ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar su efecto mielosupresor.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo:

Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII):

No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido
para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fototoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Ver sección 5.3).
Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar
una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.
Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Hidroclorotiazida:

Existe limitada experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios realizados en animales son insuficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Basándose en el mecanismo de acción farmacológico de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre de embarazo puede comprometer la perfusión feto placentaria y puede causar trastornos en el feto y el neonato tales como ictericia, desequilibrios del balance electrolítico y trombocitopenia.
La hidroclorotiazida no se debe utilizar para tratar el edema gestacional, la hipertensión gestacional o la preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen plasmático y de hipoperfusión placentaria, sin un efecto beneficioso durante el curso de la enfermedad.
No se debe utilizar para tratar la hipertensión esencial en mujeres embarazadas excepto en raras situaciones donde no pueda utilizarse otro tratamiento.
Debido a que Ifirmacombi contiene hidroclorotiazida, no se recomienda su administración durante el primer trimestre del embarazo. El tratamiento deberá cambiarse a una terapia alternativa adecuada en las pacientes que tengan intención de quedarse embarazadas.

Lactancia:

Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII):

Puesto que no existe información relativa a la utilización de Ifirmacombi durante la lactancia, se recomienda no administrar Ifirmacombi durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros.
Se desconoce si irbesartan o sus metabolitos se excretan en la leche materna.
Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en ratas han mostrado que irbesartan o sus metabolitos se excretan en la leche (para mayor información ver sección 5.3).

Hidroclorotiazida:

La hidroclorotiazida se excreta en pequeñas cantidades en la leche humana. Dosis elevadas de tiazidas, al provocar una diuresis intensa, pueden inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de Ifirmacombi durante el periodo de lactancia. Si se utiliza Ifirmacombi durante la lactancia, se deben mantener las dosis lo más bajas posibles.

Fertilidad:

Irbesartan no tiene efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas o sobre su descendencia incluso hasta niveles de dosis que inducen las primeras señales de toxicidad parental (ver sección 5.3.).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Atendiendo a sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que Ifirmacombi altere esta capacidad. Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que, ocasionalmente, durante el tratamiento de la hipertensión pueden aparecer mareos o fatiga.

4.8 Reacciones adversas

Irbesartan/hidroclorotiazida en combinación:

De los 898 pacientes hipertensos que recibieron diferentes dosis de irbesartan/hidroclorotiazida en los ensayos controlados con placebo (intervalo: 37,5 mg/6,25 mg a 300 mg/25 mg), el 29,5% de los pacientes experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas informadas con más frecuencia fueron mareos (5,6%), fatiga (4,9%), nausea/vómitos (1,8%), y micción anormal (1,4%). Además, en los ensayos también se observaron con mucha frecuencia incrementos en el nitógeno ureico en sangre (BUN) (2,3%), en la creatin kinasa (1,7%) y en la creatinina (1,1%).
La Tabla 1 enumera las reacciones adversas observadas en las notificaciones espontáneas y en ensayos controlados frente a placebo.
Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su frecuencia, en:
· muy frecuentes (≥ 1/10);
· frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10);
· poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100);
· raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
· muy raras (< 1/10.000);
· frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas en Ensayos clínicos controlados frente a placebo y Notificaciones espontáneas*

Exploraciones complementarias Frecuentes: Poco frecuentes:


Incrementos del BUN (Nitrógeno ureico en sangre), creatinina y creatina-cinasa. Descenso de los niveles séricos de sodio y potasio.

Trastornos cardíacos Poco frecuentes: Síncope, hipotensión, taquicardia, edema

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: Poco frecuentes: No conocida:

Mareo
Mareo ortostático
Dolor de cabeza

Trastornos del oido y del laberinto No conocida: Tinnitus

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

No conocida: Tos

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Poco frecuentes: No conocida:

Trastornos renales y urinarios Frecuentes: Poco frecuentes:

Náuseas/ vómitos
Diarrea
Dispepsia, disgeusia Anomalías en la micción Insuficiencia renal incluyendo casos
aislados de fallo renal en pacientes de riesgo

(ver sección 4.4)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Poco frecuentes: No conocida:
Inflamación de las extremidades
Artralgia, mialgia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

No conocida: Hiperpotasemia

Trastornos vasculares Poco frecuentes: Rubor

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes: Fatiga

No conocida: Casos de reacciones de hipersensibilidad como angioedema, erupción cutánea y urticaria

Trastornos hepatobiliares No conocida: Hepatitis, anomalías en la función hepática

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuentes: Disfunción sexual, alteraciones de la líbido
*La frecuencia para las reacciones adversas detectadas por notificaciones espontáneas se describe como
“no conocida”

Información adicional sobre cada uno de los componentes: además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente para la combinación, se han comunicado previamente otras reacciones adversas para cada uno de los componentes individuales y que pueden ser potenciales reacciones adversas para Ifirmacombi. Las Tablas 2 y 3 detallan las reacciones adversas notificadas para los principios activos individuales de Ifirmacombi.

Tabla 2: Reacciones adversas notificadas con el uso de Irbesartan en monoterapia:

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de

Poco frecuentes: Dolor torácico

administración

Tabla 3: Reacciones adversas (independientemente de su relación con el medicamento)

notificadas con la utilización de hidroclorotiazida en monoterapia

Exploraciones complementarias No conocida: Desequilibrio electrolítico (incluyendo hipopotasemia e hiponatremia, ver sección 4.4), hiperuricemia, glucosuria, hiperglicemia, incremento de los niveles de colesterol y triglicéridos.


Trastornos cardíacos No conocida: Arritmias cardíacas

Trastornos de la sangre y del sistema linfático


No conocida: Anemia aplásica, depresión de la médula ósea, neutropenia/agranulocitosis, anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia

Trastornos del sistema nervioso No conocida: Vértigo, parestesia, mareo, agitación


Trastornos oculares No conocida: Visión borrosa transitoria, xantopsia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

No conocida: Insuficiencia respiratoria (incluyendo neumonitis y edema pulmonar)

Trastornos gastrointestinales No conocida: Pancreatitis, anorexia, diarrea, estreñimiento, irritación gástrica, sialadenitis, pérdida de apetito


Trastornos renales y urinarios No conocida: Nefritis intersticial, trastornos de la función renal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

No conocida: Reacciones anafilácticas, necrolisis epidérmica tóxica, angeitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea), reacciones

cutáneas del tipo lupus eritematoso,

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo


reactivación del lupus eritematoso cutáneo, reacciones de fotosensibilidad, erupción cutánea, urticaria
No conocida: Debilidad, espasmos musculares

Trastornos vasculares No conocida: Hipotensión postural

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

No conocida: Fiebre

Trastornos hepatobiliares No conocida: Ictericia (ictericia colestática intrahepática)

Trastornos psiquiátricos No conocida: Depresión, trastornos del sueño


Los efectos adversos dosis dependientes de hidroclorotiazida (especialmente las alteraciones electrolíticas)
pueden incrementarse al aumentar la hidroclorotiazida.

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica para el tratamiento de la sobredosis por Ifirmacombi. El paciente debe ser monitorizado y debe administrarse el tratamiento sintomático y de soporte. El manejo del
paciente depende del tiempo transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los síntomas. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico. El carbón vegetal activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis. Los valores de electrolitos y creatinina séricos deben monitorizarse con
frecuencia. Si aparece hipotensión, el paciente deberá ser colocado en posición supina, con aportes de sal y líquidos administrados rápidamente.
Las manifestaciones más probables por sobredosis con irbesartan son hipotensión y taquicardia; también podría aparecer bradicardia.
La sobredosis por hidroclorotiazida está relacionada con depleción electrolítica (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación a consecuencia de una diuresis excesiva. Los signos y síntomas más comunes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede dar lugar a espasmos musculares y/o acentuar las arritmias cardíacas asociadas con la utilización concomitante de glucósidos digitálicos o de determinados medicamentos antiarrítmicos.
Irbesartan no se elimina por hemodiálisis. No se ha establecido el grado de eliminación de hidroclorotiazida por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina-II y diuréticos. Código ATC: C09DA04.
Ifirmacombi es una asociación de un antagonista del receptor de angiotensina-II, irbesartan, y un diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La asociación de estos componentes posee un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor medida que cada uno de ellos por separado.
Irbesartan es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (subtipo AT1), activo por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por el receptor AT1, con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo selectivo de los
receptores de la angiotensina-II (AT1), produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II y una disminución en la concentración de aldosterona plasmática. En los pacientes sin riesgo de desequilibrio electrolítico, los niveles séricos de potasio no se modifican significativamente a las dosis recomendadas de irbesartan en monoterapia (ver secciones 4.4 y 4.5). Irbesartan no inhibe la ECA (kininasa-II), un enzima que genera angiotensina-II y que también degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos. Irbesartan no requiere activación metabólica para ser activo.
Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. No está totalmente establecido el mecanismo por el que los diuréticos tiazídicos ejercen su efecto antihipertensivo. Las tiazidas alteran el mecanismo de reabsorción de electrolitos en el túbulo renal, incrementando de forma directa la excreción de sodio ycloruros en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción de aldosterona, con el consiguiente aumento en la pérdida urinaria de potasio y bicarbonato y disminución en el potasio sérico. Probablemente, a través del bloqueo del sistema renina-angiotensinaaldosterona, la administración conjunta de irbesartan tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos. La diuresis comienza a las 2 horas de la administración de hidroclorotiazida, alcanzándose los máximos aproximadamente a las 4 horas y con una duración de unas 6 a 12 horas.
La combinación de hidroclorotiazida e irbesartan, en sus rangos de dosis terapéuticas, da lugar a reducciones aditivas dosis-dependientes de la presión arterial. En pacientes no adecuadamente controlados con 300 mg de irbesartan en monoterapia, la adición de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartan en dosis única diaria, dio lugar a reducciones de la presión arterial diastólica superiores a las corregidas con placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 6,1 mmHg. La combinación de
300 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida da lugar a unas reducciones globales
sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo de hasta 13,6/11,5 mmHg.
Se disponen de datos clínicos limitados (7 de cada 22 pacientes), que sugieren que los pacientes no controlados con la combinación 300 mg/12,5 mg pueden responder si se les aumenta la dosis a
300 mg/25 mg. En estos pacientes, se observó tanto un incremento en el descenso de la presión arterial sistólica (PAS) como de la presión arterial diastólica (PAD) (13,3 y 8,3 mmHg respectivamente).
Una dosis única diaria de 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida proporcionó unas reducciones de la presión arterial media sistólica/diastólica ajustada frente a placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 12,9/6,9 mmHg en pacientes con hipertensión de leve a moderada. El efecto pico se alcanza a las 3 -6 horas. En la monitorización ambulatoria de la presión arterial, la combinación de 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida una vez al día, da lugar a la reducción esperada de la presión arterial en el período de 24 horas con unas reducciones medias
sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo durante 24 horas de 15,8/10,0 mmHg. Cuando se midió
la presión arterial mediante la monitorización ambulatoria, el efecto pico-valle de Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg fue del 100%. El efecto pico-valle medido por manguito en la consulta fue del 68% y 76% para Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg y Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg, respectivamente. Este efecto de 24 horas se observó sin detectarse una reducción excesiva de la presión arterial en el punto pico y el consistente con la seguridad y efectividad en la reducción de la presión arterial durante el intervalo de dosis de una administración única diaria.
En pacientes no controlados adecuadamente con 25 mg de hidroclorotiazida en monoterapia, la adición de irbesartan produce una reducción adicional media sistólica/diastólica de 11,1/7,2 mmHg tras la sustracción de placebo.
El efecto reductor de la presión arterial con irbesartan en combinación con hidroclorotiazida es evidente tras la administración de la primera dosis y se mantiene sustancialmente en 1-2 semanas, alcanzándose el efecto máximo transcurridas 6-8 semanas. En los estudios de seguimiento a largo plazo, el efecto de irbesartan/hidroclorotiazida se mantuvo durante más de un año. Aunque no se ha estudiado
específicamente con Ifirmacombi, no se ha observado hipertensión de rebote ni con irbesartan ni con hidroclorotiazida.
No se ha estudiado el efecto de la combinación irbesartan e hidroclorotiazida sobre la morbilidad y la mortalidad. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular.
No existe diferencia en la respuesta a Ifirmacombi en relación a la edad o el sexo. Como ocurre con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina, la respuesta a irbesartan en monoterapia de los pacientes de raza negra es notablemente inferior. Cuando irbesartan se administra conjuntamente con una dosis baja de hidroclorotiazida (ej. 12,5 mg al día), la respuesta antihipertensiva en pacientes de raza negra se aproxima a la obtenida en pacientes de otras razas.
La eficacia y seguridad de la combinación de irbesartan e hidroclorotiazida como tratamiento de inicio en hipertensión severa (definida como PADSe ≥ 110 mmHg) fue evaluada en un ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego, paralelo, controlado con comparador activo, de 8 semanas de duración. Un total de 697 pacientes fueron randomizados a razón 2:1 para irbesartan/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg o para irbesartan 150 mg con escalado sistemático (antes de evaluar la respuesta a la dosis más baja), tras una semana, a irbesartan/hidroclorotiazida 300 mg/25 mg o a irbesartan 300 mg respectivamente.
El 58% de los pacientes incluidos en el ensayo eran varones. La edad media de los pacientes fue de 52,5 años, el 13% tenía una edad igual o superior a 65 años, y sólo el 2% tenía una edad igual o superior a 75 años. El doce por ciento (12%) de los pacientes eran diabéticos, el 34% presentaban hiperlipidemia y la alteración cardiovascular más frecuente, en un 3,5% de los pacientes incluidos, era la angina de pecho estable.
El objetivo principal de este ensayo fue comparar la proporción de pacientes cuya PADSe estaba controlada (PADSe < 90 mmHg) en la semana 5 de tratamiento. El cuarenta y siete por ciento (47,2%) de los pacientes tratados con la combinación alcanzaron valores de PADSe < 90 mmHg comparado con el
33,2% de los pacientes tratados con irbesartan (p = 0,0005). La presión arterial basal media fue de, aproximadamente, 172/113 mmHg en cada grupo de tratamiento y la reducción de PASSe/PADSe a las cinco semanas fue de 30,8/24,0 mmHg y 21,1/19,3 mmHg para irbesartan/hidroclorotiazida e irbesartan, respectivamente (p < 0,0001).
Los tipos e incidencia de las reacciones adversas comunicadas por los pacientes tratados con la combinación fueron similares al perfil de reacciones adversas en los pacientes tratados en monoterapia. Durante el periodo de 8 semanas de tratamiento, no se comunicaron casos de síncope en ninguno de los grupos de tratamiento. El 0,6% y el 0% de pacientes presentaron hipotensión y el 2,8% y el 3,1% de los pacientes presentaron mareo como reacción adversa en los grupos tratados con la combinación y la monoterapia, respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La administración concomitante de hidroclorotiazida e irbesartan no tiene efectos sobre la farmacocinética de ninguno de los componentes.
Irbesartan e hidroclorotiazida son agentes activos por vía oral y no requieren biotransformación para ejercer su actividad. Tras la administración oral de Ifirmacombi, la biodisponibilidad oral absoluta es del
60-80% y del 50-80% para irbesartan e hidroclorotiazida, respectivamente. Los alimentos no modifican la biodisponibilidad de Ifirmacombi. La concentración máxima plasmática se alcanza transcurridas 1,5-2 horas de la administración oral de irbesartan y de 1-2,5 horas de la de hidroclorotiazida.
La unión a las proteínas plasmáticas de irbesartan es aproximadamente del 96%, con fijación despreciable a los componentes celulares sanguíneos. El volumen de distribución para irbesartan es de 53-93 litros. La unión a las proteínas plasmáticas de hidroclorotiazida es del 68% y su volumen aparente de distribución
de 0,83-1,14 l/kg.
Irbesartan presenta una farmacocinética lineal y dosis-dependiente en el rango de dosis de 10 mg a 600 mg. A dosis superiores a 600 mg se observó un incremento proporcional de la absorción oral inferior al esperado; se desconoce por qué mecanismo. El aclaramiento corporal total y el renal son de 157-176 y
3,0-3,5 ml/min, respectivamente. La semivida de eliminación terminal de irbesartan es de 11-15 horas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan a los 3 días de iniciarla pauta de dosificación de dosis única diaria. Después de la administración de dosis únicas diarias repetidas, se observa una acumulación plasmática limitada de irbesartan (< 20%). En un estudio se observaron concentraciones plasmáticas ligeramente más elevadas de irbesartan en mujeres hipertensas. Sin embargo, no se detectaron diferencias en la vida media y en la acumulación de irbesartan. No es necesario realizar
un ajuste de la dosis en mujeres. Los valores de AUC y Cmax de irbesartan fueron también algo más elevados en pacientes ancianos (≥ 65 años) que en los más jóvenes (18-40 años). Sin embargo, la semivida de eliminación no se modificó significativamente. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes ancianos. La semivida media plasmática de hidroclorotiazida oscila entre 5-15 horas.
Tras la administración oral o intravenosa de irbesartan marcado con 14C, el 80-85% de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartan inalterado. Irbesartan se metaboliza en el hígado por la vía de la conjugación glucurónida y oxidación. El principal metabolito circulante es el irbesartan glucurónido (aproximadamente el 6%). Los estudios in vitro indican que irbesartan se oxida principalmente por el
enzima del citocromo P450 CYP2C9; el isoenzima CYP3A4 tiene un efecto despreciable. Irbesartan y sus
metabolitos se eliminan por vía biliar y renal. Después de la administración oral o intravenosa de irbesartan marcado con 14C, aproximadamente el 20% de la radioactividad se recupera en orina, y el resto en heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en orina como irbesartan inalterado. La hidroclorotiazida no se metaboliza pero es rápidamente eliminada por el riñón. Al menos, el 61% de la dosis oral se elimina inalterada en 24 horas. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta pero no la barrera hematoencefálica, y se excreta con la leche materna.

Insuficiencia renal: los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modifican significativamente en pacientes con alteración renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartan no se elimina por hemodiálisis. En pacientes con una aclaramiento de creatinina < 20 ml/min, se ha observado que la semivida de eliminación de hidroclorotiazida aumenta a 21 horas.

Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modifican significativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Irbesartan/hidroclorotiazida: se evaluó la toxicidad potencial de la combinación irbesartan/hidroclorotiazida tras la administración oral a ratas y macacos durante 6 meses. No se observaron hallazgos toxicológicos de relevancia para su uso terapéutico en humanos. Los siguientes cambios, observados en ratas y macacos que recibieron dosis de 10/10 y 90/90 mg/kg/día de la combinación irbesartan/hidroclorotiazida, también se observaron con la administración de uno de los dos medicamentos en monoterapia y/o fueron secundarios a la reducción de la presión arterial (no se observaron interaciones toxicológicas significativas):

· cambios renales, caracterizados por ligeros incrementos en los valores de urea y creatinina séricos, e hiperplasia/hipertrofia del sistema yuxtaglomerular, que es una consecuencia directa de la interacción de irbesartan con el sistema renina-angiotensina;
· ligeros descensos en los parámetros eritrocitarios (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito);
· decoloración del estómago, úlceras y necrosis focal de la mucosa gástrica fueron observados en un estudio de toxicidad en algunas ratas de 6 meses de duración a las que se les administraron
90 mg/kg/día de irbesartan, 90 mg/kg/día de hidroclorotiazida y 10/10 mg/kg/día de irbesartan/hidroclorotiazida. Estas lesiones no se observaron en macacos;
· descensos del potasio sérico debidos a la hidroclorotiazida, y parcialmente evitado cuando la hidroclorotiazida se administró en combinación con irbesartan.
La mayoría de los efectos anteriormente mencionados parecen debidos a la actividad farmacológica de irbesartan (bloqueo de la inhibición inducida por la angiotensina-II sobre la liberación de renina, con estimulación de las células productoras de renina) y también ocurre con los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina. Estos hallazgos parecen no tener relevancia para el uso de dosis terapéuticas de irbesartan/hidroclorotiazida en humanos.
No se han observado efectos teratogénicos en ratas a las dosis de la asociación de irbesartan e hidroclorotiazida que producen toxicidad materna. Los efectos sobre la fertilidad de la asociación irbesartan/hidroclorotiazida, no han sido evaluados en estudios en animales, ya que no hay evidencia de efectos adversos sobre la fertilidad en animales o en el hombre cuando se administra irbesartan o hidroclorotiazida en monoterapia. Sin embargo, los parámetros de fertilidad se vieron afectados por otros antagonistas de la angiotensina-II administrados en monoterapia. Estos hallazgos también se observaron con dosis más bajas de estos antagonistas de la angiotensina-II cuando se administraron en combinación con hidroclorotiazida.
No hubo evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad con la asociación irbesartan/hidroclorotiazida. No se han realizado estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico de irbesartan e hidroclorotiazida en asociación.

Irbesartan: no hubo evidencia de toxicidad sistémica ni toxicidad en órganos diana a dosis clínicamente significativas. En estudios no-clínicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartan (≥ 250 mg/kg/día en ratas y ≥ 100 mg/kg/día en macacos) causaron una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores (≥ 500 mg/kg/día) en la rata y el macaco, irbesartan indujo cambios degenerativos en el riñón (como nefritis intersticial, distensión tubular, túbulos basofílicos, concentraciones plasmáticas elevadas de urea y creatinina) considerados como secundarios a los efectos hipotensores del medicamento que originan una disminución de la perfusión renal.

Además, irbesartan indujo hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares (en ratas con
≥ 90 mg/kg/día, en macacos con ≥ 10 mg/kg/día). Todos estos hallazgos se consideraron relacionados con la acción farmacológica de irbesartan. A dosis terapéuticas de irbesartan en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia. No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad.
En estudios con ratas macho y hembra, la fertilidad y la capacidad reproductiva de éstas no se vieron afectadas incluso a aquellas dosis orales de irbesartan que causan toxicidad parental (de 50 a 650 mg/kg/día), incluyendo mortalidad a la dosis más alta. No se observaron efectos significativos en el número de cuerpos lúteos, implantes o fetos vivos. Irbesartan no afectó a la supervivencia, desarrollo o reproducción de la descendencia. Estudios en animales indican que el irbesartan radiomarcado se detecta en fetos de ratas y conejos. El irbesartan se excreta en la leche materna de las ratas.
Los estudios realizados en animales con irbesartan han mostrado efectos tóxicos transitorios (aumento de la cavitación pélvica renal, hidrouréter o edema subcutáneo) en fetos de rata, que se resolvieron tras el nacimiento. En conejos, se ha descrito aborto o resorción temprana a dosis que producen toxicidad materna significativa, incluyendo mortalidad. No se han observado efectos teratogénicos en rata o conejo.

Hidroclorotiazida: aunque en algunos modelos experimentales se han observado evidencias equívocas de un efecto genotóxico o carcinogénico, la amplia experiencia disponible en humanos no ha demostrado ninguna asociación entre su utilización y un aumento de neoplasias.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Comprimido: Manitol

Hidroxipropil celulosa
Hidroxipropil celulosa de baja sustitución
Almidón glicolato sodico
Talco
Macrogol 6000
Aceite de castor hidrogenado
Recubierto pelicular: Polivinil alcohol
Dióxido de titanio (E171) Macrogol
Talco
Oxido de hierro amarillo (E172) Oxido de hierro rojo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Envase de cárton con blister (OPA/Aluminio/PVC/Aluminio) de 14, 28, 30, 56, 56x1, 84, 90 y 98 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/673/017-024

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 04 de marzo de 2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

ANEXO II

A. TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Eslovenia
TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Alemania
El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
No procede.
· OTRAS CONDICIONES

Sistema de Farmacovigilancia

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe asegurar que el Sistema de Farmacovigilancia incluido en el Módulo 1.8.1. de la Autorización de Comercialización, esté instaurado y en funcionamiento antes de que el medicamento se comercialice y durante el tiempo que permanezca en el mercado.

IPSs

El calendario de la presentación de los IPSs debe seguir el calendario para el producto de referencia.

ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

Envase de cárton

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG Irbesartan/Hidroclorotiazida

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de irbesartan (como irbesartan hidroclorida) y

12,5 mg de hidroclorotiazida.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE



14 comprimidos recubiertos con película
28 comprimidos recubiertos con película
30 comprimidos recubiertos con película
56 comprimidos recubiertos con película
56x1 comprimidos recubiertos con película
84 comprimidos recubiertos con película
90 comprimidos recubiertos con película

98 comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN



KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


EU/1/11/673/001 (14 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/002 (28 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/003 (30 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/004 (56 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/005 (56 x 1 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/006 (84 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/007 (90 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/008 (98 comprimidos recubiertos con película)

13. NÚMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN


Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comp. EFG

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

Blísters

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimidos EFG Irbesartan/Hidroclorotiazida

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


KRKA

3. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lot

5. OTROS

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

Envase de cárton

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG Irbesartan/Hidroclorotiazida

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de irbesartan (como irbesartan hidroclorida) y

12,5 mg de hidroclorotiazida.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE



14 comprimidos recubiertos con película
28 comprimidos recubiertos con película
30 comprimidos recubiertos con película
56 comprimidos recubiertos con película
56x1 comprimidos recubiertos con película
84 comprimidos recubiertos con película
90 comprimidos recubiertos con película

98 comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN



KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


EU/1/11/673/009 (14 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/010 (28 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/011 (30 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/012 (56 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/013 (56 x 1 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/014 (84 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/015 (90 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/016 (98 comprimidos recubiertos con película)

13. NÚMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN


Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comp. EFG

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

Blísters

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimidos EFG Irbesartan/Hidroclorotiazida

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


KRKA

3. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lot

5. OTROS

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

Envase de cárton

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG Irbesartan/Hidroclorotiazida

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de irbesartan (como irbesartan hidroclorida) y

25 mg de hidroclorotiazida.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE



14 comprimidos recubiertos con película
28 comprimidos recubiertos con película
30 comprimidos recubiertos con película
56 comprimidos recubiertos con película
56x1 comprimidos recubiertos con película
84 comprimidos recubiertos con película
90 comprimidos recubiertos con película

98 comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN



KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


EU/1/11/673/017 (14 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/018 (28 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/019 (30 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/020 (56 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/021 (56 x 1 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/022 (84 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/023 (90 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/673/024 (98 comprimidos recubiertos con película)

13. NÚMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN


Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Ifirmacombi 300 mg/25 mg comp. EFG

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

Blísters

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimidos EFG Irbesartan/Hidroclorotiazida

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


KRKA

3. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lot

5. OTROS

B. PROSPECTO

PROSPECTO : INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG Irbesartan/Hidroclorotiazida

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan los
mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.
- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:

1. Qué es Ifirmacombi y para qué se utiliza
2. Antes de tomar Ifirmacombi
3. Cómo tomar Ifirmacombi
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Ifirmacombi
6. Información adicional

1. QUÉ ES IFIRMACOMBI Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Ifirmacombi es una asociación de dos principios activos, irbesartan e hidroclorotiazida.
Irbesartan pertenece al grupo de medicamentos conocidos como antagonistas de los receptores de la angiotensina-II.
La angiotensina-II es una sustancia producida en el organismo que se une a los receptores de los vasos
sanguíneos produciendo su contracción. Ello origina un incremento de la presión arterial. Irbesartan impide la unión de la angiotensina-II a estos receptores, relajando los vasos sanguíneos y reduciendo la presión arterial.
Hidroclorotiazida pertenece al grupo de medicamentos (llamados diuréticos tiazídicos) que aumentando la cantidad de orina eliminada, disminuyen la presión arterial.
Los dos principios activos de Ifirmacombi actúan conjuntamente para lograr una disminución de la presión arterial superior a la obtenida con cada uno de ellos por separado.

Ifirmacombi se utiliza para tratar la presión arterial elevada, cuando el tratamiento sólo con irbesartan o sólo con hidroclorotiazida no proporciona el control adecuado de su presión arterial.

2. ANTES DE TOMAR IFIRMACOMBI No tome Ifirmacombi

- si es alérgico (hipersensible) a irbesartan, o a cualquiera de los demás componentes de Ifirmacombi
- si es alérgico (hipersensible) a la hidroclorotiazida o a cualquier otro medicamento derivado de las
sulfonamidas
- si está embarazada de más de 3 meses. (En cualquier caso es mejor evitar tomar Ifirmacombi también al inicio de su embarazo – ver sección Embarazo)
- si tiene problemas graves de hígado o riñón
- si tiene dificultades para orinar
- si su médico detecta que tiene niveles persistentemente elevados de calcio o niveles bajos de potasio en sangre
Ifirmacombi no se debe administrar a niños y adolescentes (menores de 18 años).

Tenga especial cuidado con Ifirmacombi

Informe a su médico en cualquiera de los siguientes casos:

- si tiene vómitos o diarrea excesivos
- si padece alteraciones del riñón o si tiene un trasplante de riñón
- si padece alteraciones del corazón
- si padece alteraciones del hígado
- si padece diabetes
- si padece lupus eritematoso (también conocido como lupus o LES)
- si padece aldosteronismo primario (una condición relacionada con la producción elevada de la
hormona aldosterona, lo que provoca retención de sodio y, a su vez, un aumento de la presión arterial).
Si está embarazada, si sospecha que pudiera estarlo o si planea quedarse embarazada, debe informar a su médico. No se recomienda el uso de Ifirmacombi al inicio del embarazo (3 primeros meses), y en ningún caso debe administrarse a partir del tercer mes de embarazo porque puede causar daños graves a su bebé (ver sección Embarazo).

También debe comunicar a su médico:

- si sigue una dieta baja en sal
- si presenta alguno de estos signos: sensación de sed, sequedad de boca, debilidad generalizada, sensación de sueño, dolores musculares o calambres, náuseas, vómitos, o latido cardiaco acelerado, ya que pueden indicar un efecto excesivo de hidroclorotiazida (contenida en Ifirmacombi)
- si experimenta un aumento de la sensibilidad de la piel al sol con síntomas de quemadura solar
(como enrojecimiento, picor, hinchazón, ampollas) que se produce más rápidamente de lo normal
- si va a ser operado (intervención quirúrgica) o si le van a administrar anestésicos.
La hidroclorotiazida que contiene este medicamento puede ocasionar resultados positivos en el control del dopaje.

Uso de otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.
Los diuréticos, como la hidroclorotiazida que contiene Ifirmacombi, pueden tener un efecto sobre otros medicamentos. No debe tomar junto con Ifirmacombi los preparados que contengan litio sin la supervisión de su médico.

Puede que necesite hacerse análisis de sangre si toma:

- suplementos de potasio
- sustitutos de la sal que contengan potasio
- medicamentos ahorradores de potasio u otros diuréticos (comprimidos que aumentan la producción de orina)
- algunos laxantes
- medicamentos utilizados en el tratamiento de la gota
- suplementos de vitamina D
- medicamentos para controlar el ritmo cardíaco
- medicamentos para la diabetes (agentes orales o insulinas)
- carbamazepima (un medicamento para el tratamiento de la epilepsia)
También es importante comunicar a su médico si está tomando otros medicamentos para bajar su presión arterial, esteroides, y medicamentos para tratar el cáncer, analgésicos, medicamentos para la artritis o resinas de colestiramina o colestipol para reducir el colesterol en sangre.

Toma de Ifirmacombi con los alimentos y bebidas

Ifirmacombi puede tomarse con o sin alimentos.
Debido a la hidroclorotiazida que contiene Ifirmacombi, si bebe alcohol mientras está en tratamiento con este medicamento, puede tener una mayor sensación de mareo al ponerse de pie, especialmente al levantarse de una posición sentada.

Embarazo y lactancia

Embarazo

Debe informar a su médico si está embarazada, si sospecha que pudiera estarlo o si planea quedarse

embarazada. Por lo general, su médico le aconsejará que deje de tomar Ifirmacombi antes de quedarse embarazada o tan pronto como se quede embarazada y le recomendará tomar otro medicamento antihipertensivo en su lugar. No se recomienda utilizar Ifirmacombi durante el embarazo y en ningún caso debe administrarse a partir del tercer mes de embarazo ya que puede causar daños graves a su bebé cuando se administra a partir de ese momento.

Lactancia

Informe a su médico si va a iniciar o está en periodo de lactancia puesto que no se recomienda administrar
Ifirmacombi a mujeres durante este periodo. Su médico puede decidir administrarle un tratamiento que sea más adecuado si quiere dar el pecho, especialmente a recién nacidos o prematuros.

Conducción y uso de máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Es poco probable que
Ifirmacombi modifique su capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas. Sin embargo, durante el tratamiento de la hipertensión pueden aparecer ocasionalmente mareos o fatiga. Si presenta estos síntomas hable con su médico antes de conducir o usar máquinas.

3. CÓMO TOMAR IFIRMACOMBI

Siga exactamente las instrucciones de administración de Ifirmacombi indicadas por su médico. Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas.

Dosis de Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg

La dosis normal de Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg es un comprimido al día. En general, el médico le
prescribirá Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg cuando los tratamientos anteriores que recibiera no hubieran reducido suficientemente su presión arterial. El médico le indicará cómo pasar de tratamientos anteriores a Ifirmacombi.
Si esta dosis no le ayude reducir suficientemente su presión arterial, el médico podría prescribirle
Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg.

Dosis de Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg

La dosis normal de Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg es un comprimido al día. En general, el médico le
prescribirá Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg cuando los tratamientos anteriores que recibiera no hubieran reducido suficientemente su presión arterial. El médico le indicará cómo pasar de tratamientos anteriores a Ifirmacombi.
Si esta dosis no le ayude reducir suficientemente su presión arterial, el médico podría prescribirle
Ifirmacombi 300 mg/25 mg.

Dosis de Ifirmacombi 300 mg/25 mg

La dosis normal de Ifirmacombi 300 mg/25 mg es un comprimido al día. Esta dosis no debe ser
incrementada. En general, el médico le prescribirá Ifirmacombi 300 mg/25 mg cuando los tratamientos anteriores que recibiera no hubieran reducido suficientemente su presión arterial. El médico le indicará cómo pasar de tratamientos anteriores a Ifirmacombi.
Si este medicamento no le ayude reducir suficientemente su presión arterial, el médico podría prescribirle un tratamiento adicional.

Forma de administración

Ifirmacombi se administra por vía oral. Los comprimidos deben tragarse con una cantidad suficiente de líquido (p.e. un vaso de agua). Puede tomar Ifirmacombi con o sin alimentos. Debe intentar tomar su dosis
diaria a la misma hora cada día. Es importante que continúe tomando Ifirmacombi hasta que su médico le aconseje lo contrario.
El efecto máximo reductor de la presión arterial debe alcanzarse a las 6-8 semanas después del inicio del tratamiento.

Si toma más Ifirmacombi del que debiera

Si accidentalmente toma demasiados comprimidos, póngase en contacto con su médico inmediatamente.

Los niños no deben tomar Ifirmacombi

Ifirmacombi no debe darse a niños menores de 18 años de edad. Si un niño traga algunos comprimidos,
póngase en contacto con su médico inmediatamente.

Si olvidó tomar Ifirmacombi

Si accidentalmente olvida tomarse una dosis, simplemente tome su dosis normal cuando le corresponda la
siguiente. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico.

4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Ifirmacombi puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Algunos de estos efectos pueden ser graves y pueden requerir atención médica.
En raras ocasiones se han comunicado casos de reacciones alérgicas cutáneas (erupción cutánea, urticaria) en pacientes tratados con irbersartan, así como también inflamación localizada en la cara, labios y/o lengua.

Si tiene alguno de los síntomas anteriores o presenta respiración entrecortada, deje de tomar

Ifirmacombi y póngase en contacto con su médico inmediatamente.
Estos efectos adversos pueden producirse con ciertas frecuencias, que se definen a continuación:
- muy frecuentes: afectan a más de 1 de cada 10 pacientes,
- frecuentes: afectan a entre 1 y 10 de cada 100 pacientes,
- poco frecuentes: afectan a entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes,
- raros: afectan a entre 1 y 10 de cada 10.000 pacientes,
- muy raros: afectan a menos de 1 de cada 10.000 pacientes,
- frecuencia no conocida: la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles.
Los efectos adversos comunicados en los estudios clínicos para los pacientes tratados con Ifirmacombi fueron:

Efectos adversos frecuentes

- naúseas/vómitos,
- anomalías en la micción,
- fatiga
- mareos (incluyendo el que se produce al ponerse de pie desde una posición tumbada o sentada)
- los análisis de sangre pueden mostrar niveles elevados de un enzima que mide la función del músculo y corazón (creatina-cinasa) o niveles elevados de sustancias que miden la función del riñón (nitrógeno uréico en la sangre, creatinina).

Si cualquiera de estos efectos adversos le ocasiona problemas, consulte a su médico.

Efectos adversos poco frecuentes

- diarrea,
- presión arterial baja,
- desmayo,
- taquicardia,
- enrojecimiento,
- hinchazón por retención de líquido (edema)
- disfunción sexual (alteraciones de la función sexual).
- los análisis de sangre pueden mostrar bajos niveles de sodio y potasio en su sangre.

Si cualquiera de estos efectos adversos le ocasiona problemas, consulte a su médico.

Efectos adversos desde la comercialización de la combinación irbesartan e hidroclorotiazida

La frecuencia de aparición de estos efectos es desconocida. Estos efectos adversos son:
- dolor de cabeza,
- zumbidos en los oídos,
- tos,
- alteración del gusto,
- indigestión,
- dolor de las articulaciones y muscular,
- alteraciones de la función hepática e insuficiencia del riñón,
- niveles elevados de potasio en su sangre y
- reacciones alérgicas tales como erupción cutánea, urticaria, hinchazón de la cara, labios, boca, lengua o garganta.
Tal y como sucede con todas las combinaciones de dos principios activos, no se pueden excluir los efectos adversos asociados a cada uno de los componentes.

Efectos adversos asociados únicamente con irbesartan

Además de los efectos adversos descritos anteriormente, también se ha observado dolor en el pecho.

Efectos adversos asociados con hidroclorotiazida en monoterapia:

Pérdida del apetito; irritación del estómago; calambres en el estómago; estreñimiento; ictericia (coloración
amarillenta de la piel y/o blanco de los ojos); inflamación del páncreas caracterizada por dolor severo del estómago superior, a menudo con náuseas y vómitos; trastornos del sueño; depresión; visión borrosa; falta de glóbulos blancos, lo que puede dar lugar a infecciones frecuentes, fiebre; disminución del número de plaquetas (células sanguíneas esenciales para la coagulación de la sangre), disminución del número de glóbulos rojos (anemia) caracterizado por cansancio, dolores de cabeza, respiración entrecortada al
realizar ejercicio, mareos y palidez; enfermedad renal; alteraciones pulmonares incluyendo neumonía o
acumulación de líquido en los pulmones; aumento de la sensibilidad de la piel al sol; inflamación de los vasos sanguíneos; una enfermedad de la piel caracterizada por el pelado de la piel en todo el cuerpo; lupus
eritematoso cutáneo, que se identifica por una erupción que puede aparecer en la cara, cuello y cuero cabelludo; reacciones alérgicas; debilidad y espasmos musculares; alteración del ritmo cardíaco; reducción de la presión arterial después de un cambio de la posición corporal; hinchazón de las glándulas salivares; niveles altos de azúcar en la sangre; azúcar en la orina; aumentos en algunos tipos de grasas de la sangre; niveles altos de ácido úrico en la sangre, lo que puede causar gota.
Se sabe que los efectos adversos asociados a la hidroclorotiazida pueden aumentar con dosis mayores de hidroclorotiazida.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

5. CONSERVACIÓN DE IFIRMACOMBI

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
No utilice Ifirmacombi después de la fecha de caducidad que aparece en el embalaje después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
No requiere condiciones especiales de conservación.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

6. INFORMACIÓN ADICIONAL Composición de Ifirmacombi

- Los principios activos son irbesartan e hidroclorotiazida.
Cada Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimido recubierto con película contiene 150 mg de irbesartan (como irbesartan hidroclorida) y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Cada Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimido recubierto con película contiene 300 mg de
irbesartan (como irbesartan hidroclorida) y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Cada Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimido recubierto con película contiene 300 mg de irbesartan (como irbesartan hidroclorida) y 25 mg de hidroclorotiazida.
- Los demás componentes de Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg son: manitol, hidroxipropil celulosa,
hidroxipropil celulosa de baja sustitución, almidón glicolato sodico, talco, macrogol 6000 y aceite de castor hidrogenado en el núcleo del comprimido y polivinil alcohol, dióxido de titanio (E171), macrogol, talco, óxido de hierro amarillo (E172) y óxido de hierro rojo (E172) en el recubierto películar.
- Los demás componentes de Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg son: manitol, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil celulosa de baja sustitución, almidón glicolato sodico, talco, macrogol 6000 y aceite de castor hidrogenado en el núcleo del comprimido y polivinil alcohol, dióxido de titanio (E171), macrogol y talco en el recubierto películar.
- Los demás componentes de Ifirmacombi 300 mg/25 mg son: manitol, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil celulosa de baja sustitución, almidón glicolato sodico, talco, macrogol 6000 y aceite de castor hidrogenado en el núcleo del comprimido y polivinil alcohol, dióxido de titanio (E171), macrogol, talco, óxido de hierro amarillo (E172) y óxido de hierro rojo (E172) en el recubierto películar.

Aspecto de Ifirmacombi y contenido del envase

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg
Comprimido recubierto con película (comprimido) es rosa pálido, biconvexo y ovalado.
Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg
Comprimido recubierto con película (comprimido) es blanco, biconvexo y de forma de cápsula.
Ifirmacombi 300 mg/25 mg
Comprimido recubierto con película (comprimido) es rosa pálido, biconvexo y de forma de cápsula.
Ifirmacombi comprimidos recubiertos con película está disponible en envases tipo blister con 14, 28, 30,
56, 56x1, 84, 90 y 98 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

Responsable de la fabricación

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Alemania

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien KRKA, d.d., Novo mesto Tél/Tel: + 32 (0)3 321 63 52

Luxembourg/Luxemburg KRKA, d.d., Novo mesto Tél/Tel: + 32 (0)3 321 63 52

????????

???????????????? ?? KRKA ? ????????
Te?.: + 359 (02) 962 34 50

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 361 (0) 355 8490

?eská republika

KRKA ?R, s.r.o.
Tel: + 420 (0) 221 115 150

Malta

E.J. Busuttil Ltd.
Tel: + 356 21 445 855

Danmark

KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Nederland

KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 32 3 321 63 52 (BE)

Deutschland

TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 6060

Norge

KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Eesti

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 (0) 6 671 658

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel: + 43 (0)1 66 24 300

Ελλ?δα

QUALIA PHARMA S.A.
Τηλ: +30 (0)210 2832941

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 573 7500

España

KRKA Farmacéutica, S.L.

Portugal

KRKA Farmacêutica, Unipessoal Lda.
Tel: + 34 911 61 03 80 Tel: + 351 (0)21 46 43 650

France

KRKA, d.d., Novo mesto
Tél: + 32 3 321 63 52 (BE)

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland

KRKA Pharma Dublin Ltd. Tel: + 353 1 293 91 80

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland

KRKA Sverige AB
Sími: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o., Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Italia

KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 39 069448827

Suomi/Finland

KRKA Sverige AB
Puh/Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Κ?προς

Kipa Pharmacal Ltd.
Τηλ: + 357 24 651 882

Sverige

KRKA Sverige AB
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija

KRKA Latvija SIA
Tel: + 371 6 733 86 10

United Kingdom

Consilient Health (UK) Ltd.
Tel: + 44 (0)2089562310

Lietuva

UAB KRKA Lietuva
Tel: + 370 5 236 27 40

Este prospecto ha sido aprobado en

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios