DOCETAXEL KABI Concentrado para sol. para perfusión 180 mg/9 ml (Concentrado para solución para perfusión)

Introducción

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTÍCAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 20 mg de docetaxel anhidro. Un vial de 1 ml de concentrado contiene 20 mg de docetaxel.

Excipiente con efecto conocido:

Cada vial de concentrado contiene 0,5 ml de etanol anhidro (395 mg). Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).
El concentrado es una solución transparente, de incolora a amarilla pálida.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Cáncer de mama

DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida está indicado como coadyuvante en el tratamiento de pacientes con:
· cáncer de mama operable con afectación ganglionar.
· cáncer de mama operable sin afectación ganglionar.
En pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar, el tratamiento adyuvante debe estar restringido a pacientes candidatos de recibir quimioterapia de acuerdo a los criterios internacionalmente establecidos para el tratamiento inicial del cáncer de mama precoz (ver sección
5.1)
DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado que no han recibido previamente terapia citotóxica para esta enfermedad.
DOCETAXEL KABI, utilizado en monoterapia, está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado tras el fracaso de la terapia citotóxica. La quimioterapia administrada previamente debe haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.
DOCETAXEL KABI en combinación con trastuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no han sido tratados previamente con quimioterapia para la enfermedad metastásica.
DOCETAXEL KABI en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina.

Cáncer de pulmón no microcítico

DOCETAXEL KABI está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, metastásico o localmente avanzado, tras el fracaso de la quimioterapia previa.
DOCETAXEL KABI en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, no resecable, que no han sido tratados previamente con quimioterapia para esta enfermedad.

Cáncer de próstata

DOCETAXEL KABI en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas.

Adenocarcinoma gástrico

DOCETAXEL KABI en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluido el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no han recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica

Cáncer de cabeza y cuello

DOCETAXEL KABI en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello y localmente avanzado.

4.2 Posología y forma de administración

El uso de docetaxel debe estar restringido a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un médico especializado en quimioterapia anticancerosa (ver sección 6.6).

Dosis recomendada

Para el cáncer de mama, de pulmón no microcítico, gástrico y de cabeza y cuello, puede utilizarse la premedicación que consiste en un corticosteroide oral, tal como dexametasona 16 mg al día (p.ej. 8 mg dos veces al día) durante tres días comenzando el primer día antes de la administración de docetaxel, a menos que esté contraindicada (ver sección 4.4). Para reducir el riesgo de toxicidad hematológica, se puede utilizar G-CSF como profilaxis.
Para el cáncer de próstata, dado el uso concomitante de prednisona o prednisolona, el régimen de premedicación recomendado es 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel (ver sección 4.4).
Docetaxel se administra como una perfusión durante 1 hora cada tres semanas

Cáncer de mama

Para el tratamiento en adyuvancia de cáncer de mama operable con y sin afectación ganglionar, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 administrado 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida, cada 3 semanas durante 6 ciclos (tratamiento TAC) (ver también Ajustes de dosis durante el tratamiento).
Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, la dosis recomendada para docetaxel en monoterapia es 100 mg/m2. En tratamiento en primera línea, se suministran 75 mg/m2 de docetaxel en terapia combinada con doxorubicina (50 mg/m2).
En combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de docetaxel es 100 mg/m2 cada 3 semanas, con administración semanal de trastuzumab. En el estudio pivotal, la perfusión inicial de docetaxel comenzó al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab. Las dosis posteriores de docetaxel fueron administradas inmediatamente después de finalizar la perfusión de trastuzumab, si la dosis anterior de trastuzumab era bien tolerada. Para la dosis y administración de trastuzumab, consultar la ficha técnica de trastuzumab.
En combinación con capecitabina, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 cada tres semanas, combinado con capecitabina en dosis de 1.250 mg/m2 dos veces al día (dentro de los 30 minutos siguientes a una comida), durante 2 semanas seguido de 1 semana de descanso. Para el cálculo de la dosis de capecitabina de acuerdo con el área corporal, ver la ficha técnica de capecitabina.

Cáncer de pulmón no microcítico

En pacientes que no han recibido nunca quimioterapia previa, tratados para el cáncer de pulmón no microcítico, la pauta posológica recomendada es de 75 mg/ m2 de docetaxel, seguido inmediatamente de 75 mg/ m2 de cisplatino, durante 30-60 minutos. Para un tratamiento después de fracasar una quimioterapia previa basada en platino, la dosis recomendada es de 75 mg/ m2, como agente único.

Cáncer de próstata

La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/ m2. Se administrarán, de forma continua, 5 mg de prednisona o prednisolona por vía oral, dos veces al día (ver sección 5.1).

Adenocarcinoma gástrico

La dosis recomendada es 75 mg/ m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, en perfusión de 1 a 3 horas (ambas sólo en el día 1), seguido de 750 mg/m2 de 5-
fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua de 24 horas durante 5 días, comenzando al
final de la perfusión con cisplatino.
El tratamiento se repetirá cada 3 semanas. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada debido a la administración de cisplatino. Se debe emplear G-CSF en profilaxis, para reducir el riesgo de toxicidad hematológica (Ver también Ajustes de dosis durante el tratamiento).

Cáncer de cabeza v cuello

Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada (previa y posteriormente a la administración de cisplatino). Se puede emplear G-CSF en profilaxis, para reducir el riesgo de toxicidad hematológica. En los ensayos TAX 323 y TAX 324, todos los pacientes del
grupo que recibían docetaxel recibieron también antibióticos como profilaxis.
· Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX 323)
Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) no operable y localmente avanzado, la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, durante 1 hora, en el día 1, seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua durante 5 días. El tratamiento se administrará cada 3 semanas en 4 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia.
· Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX 324)
Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) localmente avanzado (técnicamente no resecable, con baja probabilidad de curación mediante cirugía o con el fin de conservar los órganos), la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión intravenosa, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 4. El tratamiento se administrará cada 3 semanas en 3 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimioradioterapia.
Para las modificaciones de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver las fichas técnicas correspondientes.

Ajustes de dosis durante el tratamiento

General

Docetaxel debe administrarse cuando el recuento de neutrófilos sea ≥ 1.500 células/mm3.
En pacientes que hayan presentado neutropenia febril, recuento de neutrófilos < 500 células/mm3 durante más de una semana, reacciones cutáneas graves o acumulativas o neuropatía periférica grave durante la terapia con docetaxel, se debe reducir la dosis de docetaxel de 100 mg/m2 a 75 mg/m2 y/o de
75 mg/m2 a 60 mg/m2. Si el paciente continúa experimentando estas reacciones con 60 mg/m2, el tratamiento debe interrumpirse.

Terapia adyuvante para cáncer de mama

En pacientes que reciban docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (TAC) como terapia adyuvante para cáncer de mama, debe considerarse el uso de G-CSF en profilaxis primaria. En los pacientes que presenten neutropenia febril y/o infección neutropénica, la dosis de docetaxel se debe reducir a 60 mg/ m2 para todos los ciclos posteriores (ver secciones 4.4 y 4.8). A los pacientes que desarrollen estomatitis Grado 3 o 4 se les debe reducir la dosis a 60 mg/ m2.

En combinación con cisplatino

En los pacientes cuya dosis inicial de docetaxel es de 75 mg/ m2 en combinación con cisplatino, y cuyo punto más bajo de recuento de plaquetas durante el ciclo anterior de terapia fue < 25.000 células/m m3,
o en los pacientes que han presentado neutropenia febril, o en los pacientes con toxicidades no hematológicas graves, se debe reducir la dosis de docetaxel a 65 mg/ m2 en los siguientes ciclos. Para los ajustes de dosis de cisplatino, ver la ficha técnica correspondiente.

En combinación con capecitabina

· Para los ajustes de dosis de capecitabina, ver la ficha técnica de capecitabina.
· En pacientes que desarrollen por primera vez toxicidad Grado 2, que continúe en el momento del siguiente tratamiento de docetaxel/capecitabina, se debe retrasar la administración hasta que se haya resuelto a Grado 0-1, volviendo al 100% de la dosis original.
· En pacientes que desarrollan toxicidad de Grado 2 por segunda vez, o toxicidad en Grado 3 por primera vez, en cualquier momento del ciclo de tratamiento, la administración debe retrasarse hasta que se haya resuelto a Grado 0-1 y después continuar el tratamiento con 55 mg/ m2 de docetaxel.
· En caso de aparición de subsiguientes toxicidades o toxicidad en Grado 4, interrumpir la administración de docetaxel.
Para las modificaciones poso lógicas de trastuzumab, ver la ficha técnica de trastuzumab.

En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Si se produce un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica a pesar del uso de G-CSF, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a 60 mg/m2. Si a continuación aparecen complicaciones relacionadas con neutropenia, se debe reducir la dosis de docetaxel de 60 a
45 mg/m2. En caso de trombocitopenia Grado 4, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a 60 mg/m2. Los pacientes no deben ser tratados de nuevo con ciclos posteriores de docetaxel hasta que los neutrófilos se recuperen a un nivel mayor de 1.500 células/mm3 y las plaquetas se recuperen a un nivel
mayor de 100.000 células/mm3. El tratamiento se suspenderá si estas toxicidades persisten (ver sección
4.4)
Las modificaciones de dosis recomendadas para las toxicidades en pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (5-FU) son:

Toxicidad

Ajuste de dosis

Diarrea grado 3

Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU. Segundo episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Diarrea grado 4

Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU. Segundo episodio: suspender el tratamiento.

Estomatitis/mucositis grado 3

Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU.

Toxicidad

Ajuste de dosis

Segundo episodio: suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos

siguientes

Tercer episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Estomatitis/mucositis grado 4

Primer episodio: suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos

siguientes.

Segundo episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Para los ajustes de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver las fichas técnicas.
En los estudios pivotales de CECC no operable y localmente avanzado, en los pacientes que presentaron neutropenia complicada (incluida neutropenia prolongada, neutropenia febril, o infección), se aconsejó utilizar G-CSF para proporcionar una cobertura profiláctica (por ejemplo, días 6-15) en los siguientes ciclos.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración hepática

En base a los datos farmacocinéticos con docetaxel a una dosis de 100 mg/m2 en monoterapia, en pacientes que tengan elevaciones tanto de los valores de las transaminasas (GOT y/o GPT ) mayores a
1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN) como de los valores de fosfatasa alcalina mayores a 2,5 veces el limite superior del rango normal (LSN), la posología recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 (ver secciones 4.4 y 5.2). En aquellos pacientes con valores de bilirrubina sérica mayores al LSN y/o valores de GOT y GPT mayores a 3,5 veces el LSN asociado con valores de fosfatasa
alcalina mayores a 6 veces el LSN, no puede recomendarse ninguna reducción de la dosis y docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado.
En el estudio clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de GOT y/o GPT > 1,5 x LSN, asociado con valores de fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN y bilirrubina > 1 x LSN. En estos pacientes no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis y no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.

Población pediátrica

Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de DOCETAXEL KABI en carcinoma nasofaríngeo en niños de 1 mes hasta 18 años de edad.
DOCETAXEL KABI no debe utilizarse en la población pediátrica para las indicaciones de cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma gástrico y cáncer de cabeza y
cuello, sin incluir el carcinoma nasofaríngeo menos diferenciado de tipo II y III.

Pacientes de edad avanzada

En base a los datos farmacocinéticos en esta población, no hay instrucciones especiales para su uso en pacientes de edad avanzada. Cuando se administra en combinación con capecitabina, en pacientes a
partir de los 60 años de edad se recomienda una reducción inicial de la dosis de capecitabina al 75% (ver la ficha técnica de capecitabina).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes con recuento basal de neutrófilos < 1.500 células/mm3.
Pacientes con insuficiencia hepática severa (ver secciones 4.2. y 4.4.).
Las contraindicaciones de otros fármacos también se aplican cuando se combinan con docetaxel.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En cánceres de mama y de pulmón no microcítico la premedicación con un corticosteroide oral, como dexametasona 16 mg por día ej., 8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando un día antes de la administración de docetaxel, si no está contraindicada, puede reducir la incidencia y severidad de la retención de líquidos, así como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad. Para el cáncer de próstata, la premedicación son 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel (ver sección 4.2).

Hematología

La neutropenia es la reacción adversa más frecuente de docetaxel. El nivel más bajo de neutrófilos ocurre a una mediana de 7 días, aunque este intervalo puede ser más corto en pacientes fuertemente pretratados. Debe realizarse una monitorización frecuente de los recuentos sanguíneos completos a todos los pacientes que reciban docetaxel. Los pacientes serán tratados de nuevo con docetaxel cuando la recuperación de los niveles de neutrófilos sea ≥ a 1.500 células/mm3 (ver sección 4.2).
En caso de neutropenia grave (500 células/mm3 durante 7 o más días) durante un ciclo de la terapia con docetaxel, se recomienda una reducción de la dosis en ciclos posteriores o el uso de medidas sintomáticas apropiadas (ver sección 4.2).
En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), se produjo una menor incidencia de neutropenia febril e infección neutropénica cuando recibieron G-CSF en profilaxis. Los pacientes tratados con TCF deben recibir G-CSF en profilaxis para atenuar el riesgo de neutropenia con complicaciones (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciban TCF se deben vigilar estrechamente (ver secciones 4.2 y
4.8).
En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), la neutropenia febril y/o infección neutropénica se desarrolló en un menor índice cuando los pacientes recibieron G-CSF en profilaxis primaria. Debe considerarse el uso de G-CSF en profilaxis primaria para los pacientes de cáncer de mama que reciben terapia adyuvante con TAC, para reducir el riesgo de una neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciben TAC deben ser estrechamente vigilados (ver secciones 4.2 y 4.8).

Reacciones de hipersensibilidad

Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, los pacientes deberán ser estrechamente vigilados, especialmente durante la primera y segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer pocos minutos después de iniciarse la perfusión de docetaxel, por lo que deberá disponerse de los medios para el tratamiento de la hipotensión y del broncoespasmo. Si aparecen reacciones de hipersensibilidad, los síntomas menores, como sofocos o reacciones cutáneas localizadas, no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves como hipotensión grave, broncoespasmo o rash/eritema generalizado, requieren la interrupción inmediata del tratamiento con docetaxel y un tratamiento apropiado. Los pacientes que desarrollen reacciones graves de hipersensibilidad no deberán volver a ser tratados con docetaxel.

Reacciones cutáneas

Se ha observado eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas de las manos y plantas de los pies) con edema seguido de descamación. Se han notificado síntomas graves tales como erupciones seguidas de descamación que han conducido a la interrupción o supresión del tratamiento con docetaxel (ver sección 4.2).

Retención de líquidos

Los pacientes con retención de líquidos grave, como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis, deben ser estrechamente monitorizados.

Trastornos respiratorios

Se han notificado casos de síndrome de distress respiratorio agudo, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar y fallo respiratorio que podrían estar asocidados con desenlace mortal. Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes que habían recibido radioterapia de forma concomitante.
Si se desarrollan nuevos síntomas pulmonares o hay empeoramiento de los mismos, los pacientes se deben monitorizar estrechamente, ser investigados de forma inmediata, y ser tratados de forma apropiada. Se recomienda la interrupción del tratamiento con docetaxel hasta que se disponga del diagnóstico. El uso de tratamiento de soporte temprano podría ayudar a mejorar la enfermedad. Se debe evaluar deternidamente el beneficio de la continuación del tratamiento con docetaxel.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes tratados con 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, que presenten niveles de transaminasas séricas (GOT y/o GPT) mayores a 1,5 veces el LSN, junto con niveles de fosfatasa alcalina sérica mayores a 2,5 veces el LSN, existe un riesgo mayor de desarrollar reacciones adversas graves tales como muertes tóxicas incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal que puede ser mortal, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por tanto la dosis
recomendada de docetaxel en aquellos pacientes con elevados niveles de marcadores de la función hepática es de 75 mg/m2 y se controlarán los niveles de dichos marcadores al comienzo del tratamiento y antes de cada ciclo (ver sección 4.2).
En pacientes con bilirrubina sérica mayor al límite superior del rango normal y/o GOT y GPT > 3,5 veces el LSN junto con niveles séricos de fosfatasa alcalina > 6 veces el LSN, no se puede recomendar una reducción de la dosis y docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado.
En el estudio clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de GOT y/o GPT > 1,5 x LSN, asociado con valores de fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN y bilirrubina >1 x LSN. En estos pacientes no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis y no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado.
No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.

Pacientes con insuficiencia renal

No se dispone de datos en pacientes con la función renal gravemente alterada tratados con docetaxel.

Sistema Nervioso

El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis (ver sección 4.2).

Toxicidad cardiaca

Se ha descrito fallo cardíaco en pacientes que reciben docetaxel en combinación con trastuzumab, en particular después de quimioterapia con antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Puede ser de moderado a grave y se ha asociado con muerte (ver sección 4.8.).
Cuando los pacientes son susceptibles de tratamiento con docetaxel en combinación con trastuzumab, deben someterse a una evaluación cardiaca basal. La función cardiaca debe ser monitorizada incluso durante el tratamiento (por ej. cada tres meses) para facilitar la identificación de los pacientes que pueden desarrollar una disfunción cardiaca. Para más detalles, ver la ficha técnica de trastuzumab.

Trastornos oculares

Se ha notificado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel. Los pacientes con deterioro de la visión deben someterse de forma inmediata a un examen oftalmológico completo. En caso de que se diagnostique EMC, el tratamiento con docetaxel debe interrumpirse, e iniciar un tratamiento adecuado (ver sección 4.8).

Otros

Tanto hombres como mujeres deberán tomar medidas de contracepción durante el tratamiento y, en el caso de los hombres, también al menos durante 6 meses después de su finalización (ver sección 4.6).

Precauciones adicionales de empleo en el tratamiento adyuvante de cáncer de mama

Neutropenia complicada

Debe considerarse el uso de G-CFS y una reducción de la dosis en los pacientes que presenten neutropenia comprometida (neutropenia prolongada, neutropenia febril o infección) (ver sección 4.2).

Reacciones gastrointestinales

Síntomas tempranos como dolor y sensibilidad abdominal, fiebre, diarrea, con o sin neutropenia pueden ser manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave y deben ser valoradas y tratadas de forma inmediata.

Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC)

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva durante la terapia y durante el periodo de seguimiento. En pacientes tratados con el régimen TAC para cáncer de mama con afectación ganglionar, el riesgo de ICC ha mostrado ser superior durante el
primer año después del tratamiento (ver secciones 4.8 y 5.1).

Leucemia

En los pacientes tratados con docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), se requiere un seguimiento hematológico por el riesgo de mielodisplasia o leucemia mieloide.

Pacientes con 4 ó + gánglios

Como el beneficio observado en pacientes con 4 o más ganglios no fue estadísticamente significativo respecto a la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia global (OS), la relación beneficio/riesgo positiva para TAC en pacientes con 4 o más nódulos no está completamente demostrada en el análisis final (ver sección 5.1).

Pacientes de edad avanzada

Los datos disponibles en pacientes mayores de 70 años de edad en tratamiento con docetaxel combinado con doxorubicina y ciclofosfamida son escasos.
De los 333 pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas en un estudio de cáncer de próstata, 209 pacientes tenían 65 o más años y 68 pacientes eran mayores de 75 años. En pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas, la tasa de incidencia de aparición de cambios en las uñas relacionada con el tratamiento aumentó en un ≥ 10% en pacientes de 65 años de edad o fue incluso superior en comparación con los pacientes más jóvenes. La incidencia de aparición de fiebre, diarrea, anorexia y edema periférico relacionados con el tratamiento fue un ≥ 10% superior en pacientes de 75 años o más frente a los de menos de 65 años.
De los 300 pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en el estudio de cáncer gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II),
74 tenían al menos 65 años de edad y 4 pacientes tenían al menos 75 años. La incidencia de reacciones adversas graves fue mayor en los pacientes de edad avanzada frente a los pacientes más jóvenes. La incidencia de los siguientes efectos adversos (de todos los grados): letargo, estomatitis, infección neutropénica, fue un 10% mayor en los pacientes de 65 años o más que en los pacientes más jóvenes.
Los pacientes de edad avanzada tratados con TCF deben ser estrechamente vigilados.

Excipientes

Este medicamento contiene un 50 vol % de etanol (alcohol), es decir, hasta 1,58 g (2 ml) por vial equivalente a 40 ml de cerveza o a 17 ml de vino por vial.
Peligroso para aquellos que sufren alcoholismo.
Debe tenerse en cuenta en mujeres embarazadas o en período de lactancia, niños y grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedad del hígado o epilepsia.
La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos.
La cantidad de alcohol en este medicamento puede reducir la capacidad de los pacientes para conducir o utilizar máquinas.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Estudios in vitro han mostrado que el metabolismo del docetaxel puede ser modificado por la administración conjunta de compuestos que inducen, inhiben o son metabolizados por el citocromo P450-3A, (y por tanto pueden inhibir competitivamente la enzima), como la ciclosporina, la terfenadina, el ketoconazol, la eritromicina y la troleandomicina. Por tanto, se impone precaución cuando los pacientes se traten conjuntamente con estos medicamentos, dado que existe un potencial de interacción significativa.
La unión del docetaxel a proteínas es elevada (> 95%). Aunque no se han investigado formalmente las posibles interacciones in vivo del docetaxel con medicamentos administrados conjuntamente, las interacciones in vitro con medicamentos con fuerte unión a proteínas, como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoina, salicilatos, sulfametoxazol y valproato sódico, no afectan a la unión del docetaxel a proteínas. Además la dexametasona no afecta a la unión del docetaxel a proteínas. El docetaxel no afecta a la unión de la digoxina a proteínas.
La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se ve afectada por su administración conjunta. Datos escasos procedentes de un estudio no controlado sugieren una interacción entre docetaxel y carboplatino. Cuando está en combinación con docetaxel, el aclaramiento de carboplatino es un 50% mayor que el valor obtenido con carboplatino en monoterapia.
La farmacocinética de docetaxel en presencia de prednisona se estudió en pacientes con cáncer de próstata metastásico. El docetaxel se metaboliza mediante el CYP3A4 y se sabe que la prednisona induce al CYP3A4. No se han observado efectos estadísticamente significativos de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.
Se han descrito casos clínicos consistentes de un aumento de la toxicidad de docetaxel cuando se combina con ritonavir. El mecanismo de esta interacción es la inhibición de CYP3A4, el principal isoenzima implicado en el metaboismo de docetaxel por ritonavir. Según la extrapolación de un estudio farmacocinético con ketoconazol en 7 pacientes, se debe considerar una reducción al 50% de la dosis de docetaxel si los pacientes requieren la co-administración de un inhibidor fuerte de CYP3A4, como los antifúngicos azólicos, ritonavir y algunos macrólidos (calritomicina, telitromicina).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existe información acerca del uso de docetaxel en mujeres embarazadas. Docetaxel ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas, y reducir la fertilidad en ratas. Al igual que otros medicamentos citotóxicos, el docetaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Por tanto, el docetaxel no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que esté claramente indicado.
Las mujeres en edad fértil que estén en tratamiento con docetaxel deben ser advertidas de que deben evitar quedarse embarazadas y, si ello ocurriera, deben informar inmediatamente al médico que las trata.

Lactancia

El docetaxel es una sustancia lipofílica pero no se sabe si se excreta en la leche materna. Por lo tanto, debido a reacciones adversas potenciales sobre los niños lactantes, la lactancia debe ser interrumpida durante el tratamiento con docetaxel.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Durante el tratamiento se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz.

Fertilidad

En estudios preclínicos, docetaxel muestra efectos genotóxicos y puede alterar la fertilidad masculina
(ver sección 5.3).
Por tanto, se recomienda a los hombres en tratamiento con docetaxel que no engendren un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo, así como que se informen sobre la conservación del esperma antes del tratamiento.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad para todas las indicaciones

Las reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de docetaxel se han obtenido en:
· 1312 y 121 pacientes que recibieron 100 mg/m2 y 75 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, respectivamente.
· 258 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina.
· 406 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino.
· 92 pacientes tratados con docetaxel en combinación con trastuzumab.
· 255 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con capecitabina.
· 332 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona (se presentan las reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
· 1276 pacientes (744 de TAX 316 y 532 de GEICAM 9805) que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
· 300 pacientes con adenocarcinoma gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II) que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-
fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el
tratamiento).
· 174 y 251 pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
Estas reacciones se describen utilizando el Criterio de Toxicidad Común (NCI Common Toxicity Criteria; grado 3 = G3; grado 3-4 = G3/4; grado 4 = G4) y los términos COSTART y MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia para docetaxel solo, son: neutropenia (que fue reversible y no acumulativa; la mediana de los días hasta el punto más bajo fue de 7 días y la mediana de la duración de la neutropenia grave (< 500 células/mm3) fue de 7 días, anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. La gravedad de las reacciones adversas de docetaxel puede aumentar cuando se administra en combinación con otros agentes quimioterápicos.
Para la combinación con trastuzumab, se presentan reacciones adversas (de todos los grados)
notificadas en ≥ 10%. Se produjo una mayor incidencia de reacciones adversas graves (40% frente a
31%) y de reacciones adversas de Grado 4 (34% frente a 23%) en el grupo tratado con la asociación con trastuzumab, en comparación con la monoterapia de docetaxel.
En combinación con capecitabina, se presentan los efectos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento (≥ 5%) notificados en un estudio de fase III en pacientes con cáncer de mama que no responden al tratamiento con antraciclina (ver ficha técnica de capecitabina)
Se han observado con frecuencia las siguientes reacciones adversas con docetaxel: Trastornos del sistema inmunológico
Las reacciones de hipersensibilidad aparecieron generalmente pocos minutos después del comienzo de la perfusión con docetaxel y fueron, generalmente, de leves a moderadas. Los síntomas notificados con mayor frecuencia fueron enrojecimiento, rash con o sin prurito, rigidez torácica, dolor de espalda, disnea y fiebre o escalofríos. Las reacciones graves se caracterizaron por hipotensión y/o broncoespasmo o rash/eritema generalizado (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso

El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis (ver secciones 4.2 y
4.4). Los signos neurosensoriales de leves a moderados se caracterizan por parestesia, disestesia o dolor con sensación de quemazón. Los signos neuromotores se caracterizan, primordialmente, por debilidad.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se han observado reacciones cutáneas reversibles y se consideraron generalmente como de leves a moderadas. Las reacciones se caracterizaron por rash, incluyendo erupciones localizadas, principalmente en manos y pies (incluido el síndrome mano-pie grave), aunque también en los brazos, cara o tórax y se asociaron con frecuencia a prurito. Generalmente, las erupciones aparecieron en la semana después de la perfusión de docetaxel. Menos frecuentemente, se observaron síntomas graves, como erupciones seguidas de descamación que raramente ocasionaron la interrupción o suspensión del tratamiento con docetaxel (ver secciones 4.2 y 4.4). Los trastornos graves en las uñas se caracterizan por hipo- o hiperpigmentación y algunas veces dolor y onicolisis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Las reacciones en el lugar de la perfusión fueron generalmente leves y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación y tumefacción de la vena.
Se ha comunicado retención de líquidos, incluyendo casos de edema periférico y, con menor frecuencia, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso. El edema periférico, generalmente, comienza en las extremidades inferiores y puede llegar a ser generalizado con un aumento de peso de 3 ó más kg. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y en gravedad (ver sección 4.4).

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 100 mg/m² en monoterapia

Sistema de clasificación de

órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco

frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Infecciones (G3/4: 5,7%;

incluyendo sepsis y neumonía, mortal en el

1,7%)

Infección asociada a

neutropenia G4 (G3/4: 4,6%)

Trastornos de la sangre y del sistema

linfático

Neutropenia (G4: 76,4%); Anemia (G3/4: 8,9%);

Neutropenia febril

Trombocitopenia

(G4: 0,2%)

Trastornos del sistema

inmunológico

Hipersensibilidad

(G3/4: 5,3%)

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica (G3: 4,1 %);

Neuropatía motora

periférica (G3/4: 4%); Disgeusia (grave: 0,07%)

Trastornos cardiacos

Arritmia (G3/4: 0,7%)

Fallo cardiaco

Trastornos vasculares

Hipotensión;

Hipertensión; Hemorragia

Trastornos

respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea (grave: 2,7%)

Trastornos gastrointestinales

Estomatitis (G3/4: 5,3%); Diarrea (G3/4: 4%);

Náuseas (G3/4: 4%);

Vómitos (G3/4: 3%)

Estreñimiento (grave:

0,2%);

Dolor abdominal (grave: 1%); Hemorragia gastrointestinal (grave:

0,3%)

Esofagitis

(grave: 0,4%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia; Reacciones cutáneas (G3/4: 5,9%);

Alteraciones de las uñas

(grave: 2,6%)

Trastornos

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (grave: 1,4%)

Artralgia

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de administración

Retención de líquidos

(grave: 6,5%); Astenia

(grave: 11,2%); Dolor

Reacción en la zona de

perfusión; Dolor torácico no cardiaco (grave: 0,4%)

Exploraciones complementarias

Aumento de bilirrubina en sangre G3/4 (<5%);

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Aumento de fosfatasa

alcalina en sangre G3/4 (<4%); Aumento de AST G3/4 (<3%); Aumento de ALT G3/4 (<2%)

Descripción de reacciones adversas seleccionados en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI

100 mg/m² en monoterapia

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Raros: Episodios hemorrágicos asociados a trombocitopenia grado3/4.

Trastornos del sistema nervioso

Se dispone de datos de reversibilidad en el 35,3% de los pacientes que desarrollaron neurotoxicidad tras el tratamiento con docetaxel a 100 mg/m2 en monoterapia. Estas reacciones fueron espontáneamente reversibles en 3 meses.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy raro: un caso de alopecia no reversible al final del estudio. El 73% de las reacciones cutáneas fueron reversibles en 21 días.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mediana de la dosis acumulada para la interrupción del tratamiento fue de más de 1000 mg/m2 y la mediana del tiempo para la reversibilidad de la retención de líquidos fue de 16,4 semanas (rango de 0 a
42 semanas). El comienzo de la retención severa o moderada se retrasa (mediana de la dosis acumulada: 818,9 mg/m2) en pacientes con premedicación, comparado con los pacientes sin premedicación (mediana de la dosis acumulada: 489,7 mg/m2). Sin embargo, se ha notificado en algunos pacientes en los ciclos iniciales del tratamiento.

Tabla de los efectos adversos en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en monoterapia

Sistema de

clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infecciones (G3/4: 5%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4: 54.2%); Anemia (G3/4: 10.8%);

Trombocitopenia (G4: 1,7%)

Neutropenia febril

Trastornos del sistema

inmunológico

Hipersensibilidad (no grave)

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema

nervioso

Neuropatía sensorial periférica

(G3/4: 0,8%)

Neuropatía motora periférica

(G3/4: 2,5%)

Trastornos cardiacos

Arritmia (no grave)

Trastornos vasculares

Hipotensión

Trastornos gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 3,3%);

Estomatitis (G3/4: 1,7%); Vómitos (G3/4: 0,8%); Diarrea (G3/4: 1,7%)

Estreñimiento

Trastornos de la piel y del

Alopecia;

Alteraciones de las uñas

tejido subcutáneo

Reacciones cutáneas (G3/4:

0,8%)

(grave 0,8%)

Trastornos

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de administración

Astenia (grave: 12,4%);

Retención de líquidos (grave:

0,8%); Dolor

Exploraciones

complementarias

Aumento de bilirrubina en

sangre G3/4 (< 2%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con doxorubicina

Sistema de clasificación de órganosMedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Infección (G3/4: 7,8%)

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4:

91,7%);

Anemia (G3/4: 9,4%); Neutropenia febril; Trombocitopenia (G4:

0,8%)

Trastornos del sistema

inmunológico

Hypersensibilidad

(G3/4: 1,2%)

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema

nervioso

Neuropatía sensorial

periférica (G3: 0,4%)

Neuropatía motora

periférica (G3/4:

0,4%)

Trastornos cardiacos

Fallo cardiaco; Arritmia (no grave)

Trastornos vasculares

Hipotensión

Alteraciones

gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 5%);

Estomatitis (G3/4:

7,8%); Diarrea (G3/4:

6,2%); Vómitos (G3/4:

5%); Estreñimiento

Trastornos de la piel y

del tejido subcutáneo

Alopecia; Alteraciones

de las uñas (grave:

0,4%); Reacciones cutáneas (no grave)

Trastornos

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia

Trastornos generales y alteraciones en el

lugar de administración

Astenia (grave 8,1%); Retención de líquidos

(grave 1,2%); Dolor

Reacción en la zona de perfusión

Exploraciones

complementarias

Aumento de

bilirrubina en sangre

G3/4 (< 2,5%);

Aumento de AST

G3/4 (< 1%); Aumento de ALT

Aumento de fosfatasa alcalina en sangre G3/4 (< 2,5%)
G3/4 (< 1%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con cisplatino

Sistema de clasificación de

órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco

frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Infección (G3/4: 5,7%)

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4:

51,5%); Anemia (G3/4:

6,9%); Trombocitopenia

(G4: 0,5%)

Neutropenia febril

Trastornos del

sistema inmunológico

Hipersensibiliad

(G3/4: 2,5%)

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Anorexia

Trastornos del

sistema nervioso

Neuropatía sensorial

periférica (G3: 3,7%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 2%)

Trastornos cardiacos

Arrhythmia

(G3/4: 0,7%)

Fallo cardiaco

Trastornos vasculares

Hypotension

(G3/4: 0,7%)

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 9,6%); Vómitos (G3/4: 7,6%);

Diarrea (G3/4: 6,4%);

Estomatitis (G3/4: 2%)

Estreñimiento

Trastornos de la piel

y del tejido subcutáneo

Alopecia; Alteraciones de

las uñas (grave 0,7%); Reacciones cutáneas (G3/4: 0,2%)

Trastornos

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (grave: 0,5%)

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de administración

Astenia (grave: 9,9%); Retención de líquidos

(grave: 0,7%); Fiebre

(G3/4: 1,2%)

Reacción en la zona de perfusión; Dolor

Exploraciones

complementarias

Aumento de

bilirrubina en sangre G3/4 (2,1%); Aumento de ALT G3/4 (1,3%)

Aumento de AST

G3/4 (0,5%); Aumento de fosfatasa alcalina en sangre G3/4 (0,3%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 100 mg/m² en combinación con trastuzumab

Sistema de clasificación de

órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 32%);

Neutropenia febril (incluida neutropenia asociada a fiebre y uso de antibióticos) o sepsis neutropénica

Trastornos del metabolismo y la

nutrición

Anorexia

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Parestesia; Cefalea; Disgeusia; Hipoestesia

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo; conjuntivitis

Trastornos cardiacos

Fallo cardiaco

Trastornos vasculares

Linfoedema

Trastornos respiratorios,

torácicos y

mediastínicos

Epistaxis; Dolor faringolaríngeo; Nasofaringitis; Disnea; Tos;

Rinorrea

Alteraciones

gastrointestinales

Náuseas; Diarrea; Vómitos;

Estreñimiento; Estomatitis; Dispepsia; Dolor abdominal

Trastornos de la piel

y del tejido subcutáneo

Alopecia; Eritema; Rash;

Alteraciones de las uñas

Trastornos

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia; Artralgia; Dolor en

extremidades; Dolor óseo; Dolor de espalda

Trastornos generales y alteraciones en el

lugar de administración

Astenia; Edema periférico; Pirexia; Fatiga; Inflamación de las mucosas;

Dolor; Síntomas catarrales; Dolor torácico; Escalofríos

Letargo

Exploraciones

complementarias

Aumento de peso

Descripción de reacciones adveras seleccionadas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI

100 mg/m² en combinación con trastuzumab

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuente: La toxicidad hematológica aumentó en los pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel, en comparación con docetaxel en monoterapia (neutropenia grado 3/4, 32% frente al 22%, según el criterio NCI-CTC). Se debe tener en cuenta que esto está probablemente infravalorado, ya
que se sabe que una dosis de 100 mg/m2 de docetaxel produce neutropenia en el 97% de los pacientes,
76% de grado 4, según los recuentos sanguíneos en el punto más bajo. También aumentó la incidencia de neutropenia febril/sepsis neutropénica en los pacientes tratados con Herceptin y docetaxel (23% frente a 17% en pacientes tratados sólo con docetaxel).

Trastornos cardiacos

Se ha notificado fallo cardiaco sintomático en el 2,2% de los pacientes que recibieron docetaxel con trastuzumab, comparado con el 0% de los pacientes a los que se les ha dado docetaxel en monoterapia.
En el grupo tratado con docetaxel en asociación con trastuzumab, el 64% había recibido una
antraciclina como terapia adyuvante, comparado con el 55% en el grupo tratado con docetaxel en monoterapia.

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con capecitabina

Sistema de

clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Candidiasis oral (G3/4: < 1%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 63%); Anemia (G3/4: 10%)

Trombocitopenia (G3/4: 3%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 1%); Disminución del apetito

Deshidratación (G3/4: 2%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia (G3/4: < 1 %); Parestesia (G3/4: < 1 %)

Mareos; Cefalea (G3/4: < 1%); Neuropatía periférica

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Dolor faringolaringeo

(G3/4: 2%)

Disnea (G3/4: 1%); Tos (G3/4:

< 1 %); Epistaxis (G3/4: < 1%)

Alteraciones gastrointestinales

Estomatitis (G3/4: 18%); Diarrea (G3/4: 14%); Náuseas (G3/4: 6%); Vómitos (G3/4:

4%); Estreñimiento (G3/4:

1%); Dolor abdominal (G3/4:

2%); Dispepsia

Dolor abdominal superior; Sequedad de boca

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Síndrome mano-pie (G3/4:

24%); Alopecia (G3/4: 6%); Alteraciones de las uñas (G3/4:

2%)

Dermatitis; Rash eritematoso

(G3/4: < 1 %); Decoloración de las uñas; Onicolisis (G3/4: 1%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (G3/4: 2%); Artralgia (G3/4: 1 %)

Dolor en extremidades (G3/4: < 1%); Dolor de espalda (G3/4: 1%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia (G3/4: 3%); Pirexia (G3/4: 1%); Fatiga/debilidad (G3/4: 5%); Edema periférico (G3/4: 1 %);

Letargo; Dolor

Exploraciones complementarias

Reducción de peso; Aumento de bilirrubina en sangre

G3/4 (9%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con prednisona o prednisolona

Sistema de

clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 3,3%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 32%); Anaemia (G3/4: 4.9%)

Trombocitopenia; (G3/4:

0,6%); Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (G3/4: 0,6%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 0,6%)

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 1,2%); Disgeusia (G3/4: 0%)

Neuropatía motora periférica

(G3/4: 0%)

Alteraciones oculares

Aumento del lagrimeo

(G3/4: 0,6%)

Alteraciones cardiacas

Reducción de la función cardiaca del ventrículo izquierdo (G3/4: 0,3%)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis (G3/4: 0%); Disnea (G3/4: 0,6%); Tos (G3/4: 0%)

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 2,4%); Diarrea (G3/4: 1,2%); Estomatitis/Faringitis (G3/4:

0,9%); Vómitos (G3/4: 1,2%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia; Alteraciones de las uñas (no grave)

Rash exfoliativo (G3/4: 0,3%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia (G3/4: 0,3%); Mialgia (G3/4: 0,3%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga (G3/4: 3,9%); Retención de líquidos (grave 0,6%)


Tabla de reacciones adversas en cáncer de mama para terapia adyuvante de DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida en pacientes de cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX 316) y pacientes sin afectación ganglionar (GEICAM 9805) – datos conjuntos

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 2,4%); Infección neutropénica (G3/4: 2,6%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (G3/4: 3%); Neutropenia (G3/4:

59,2%); Trombocitopenia (G3/4:

1,6%); Neutropenia febril (G3/4: NA)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Thrombocytopenia

(G3/4: 1,6%);

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad

(G3/4: 0,6%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 1,5%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia (G3/4: 0,6%); Neuropatía sensorial periférica (G3/4: <0,1%)

Neuropatía motora periférica (G3/4: 0%)

Síncope (G3/4: 0%); Neurotoxicidad (G3/4: 0%); Somnolencia (G3/4: 0%)

Alteraciones oculares

Conjuntivitis

(G3/4: < 0,1%)

Aumento del lagrimeo (G3/4: <0,1%)

Alteraciones cardiacas

Arritmia (G3/4:

0,2%)

Alteraciones vasculares

Sofocos (G3/4: 0,5%)

Hipotensión (G3/4: 0%); Flebitis (G3/4: 0%)

Linfoedema (G3/4: 0%)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos (G3/4: 0%)

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 5,0%); Estomatitis (G3/4:

6,0%); Vómitos (G3/4:

4,2%); Diarrea (G3/4:

3,4%); Estreñimiento

(G3/4: 0,5%)

Dolor abdominal

(G3/4: 0,4%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: <0,1%); Toxicidad cutánea (G3/4:

0,6%); Alteraciones de las uñas (G3/4: 0,4%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (G3/4: 0,7%); Artralgia (G3/4: 0,2%)

Trastornos del aparato

reproductor y de la mama

Amenorrea

(G3/4: NA)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia

(G3/4: 10,0%); Pirexia (G3/4: NA); Edema periférico (G3/4: 0,2%)

Exploraciones complementarias

Aumento de peso (G3/4: 0%); Disminución de peso

(G3/4: 0,2%)


Descripción de reacciones adversas seleccionadas para terapia adyuvante de DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida en pacientes de cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX 316) y pacientes sin afectación ganglionar (GEICAM 9805) – datos conjuntos

Trastornos del sistema nervioso

Se observó que la neuropatía sensorial periférica continuaba durante el seguimiento en 10 de los 84 pacientes que presentaron efectos neurosensoriales al final de la quimioterapia en el estudio realizado
en pacientes con cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX316).

Trastornos cardiacos

En el estudio TAX 316, 26 pacientes (3,5%) en el grupo TAC y 17 pacientes (2,3%) en el grupo FAC
experimentaron insuficiencia cardiaca congestiva. Todos excepto un paciente en cada grupo fueron diagnosticados de ICC después de más de 30 días tras el periodo de tratamiento. Dos pacientes en el grupo TAC y 4 pacientes en el grupo FAC fallecieron debido a fallo cardiaco.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

En el estudio TAX316, se notificó que la alopecia persistió en 687 pacientes del grupo TAC y en 645 pacientes del grupo FAC en el periodo de seguimiento después de finalizar la quimioterapia.
Al final del período de seguimiento, se observó que la alopecia continuaba en 29 pacientes del grupo
TAC (4,2%) y 16 pacientes del grupo FAC (2,4%).

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

En el estudio TAX316 se observó que la amenorrea continuaba durante el seguimiento en 121 de los
202 pacientes que presentaron amenorrea al final de la quimioterapia.

Trastornos generales y del lugar de administración

En el estudio TAX316 se observó que el edema periférico continuaba durante el seguimiento en 19 de los 119 pacientes que presentaron edema periférico en el grupo TAC y en 4 pacientes de las 23 pacientes con edema periférico en el grupo FAC.
En el estudio GEICAM 9805, se observó que el linfoedema perduraba en 4 de los 5 pacientes con
linfoedema al final de la quimioterapia.

Leucemia aguda / Síndrome mielodisplásico

Después de 10 años de seguimiento en el estudio TAX316, se notificó leucemia aguda en 4 de 744 pacientes del grupo TAC y en 1 de 736 pacientes del grupo FAC. Se notificó síndrome
mielodisplásico en 2 de 744 pacientes del grupo TAC y en 1 de 736 pacientes del grupo FAC.
A los 77 meses de seguimiento, mediana del tiempo de seguimiento, se observó leucemia aguda en 1 de los 532 pacientes (0,2%) que habían recibido docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida del estudio
GEICAM 9805. No se notificaron casos en los pacientes que habían recibido fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida. No se diagnosticó síndrome mielodisplásico a ningún paciente en ninguno de los grupos de tratamiento.

Complicaciones neutropénicas

La siguiente tabla muestra que en el grupo TAC del estudio GEICAM, la incidencia de neutropenia de Grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en los pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis primaria después de que fuera obligatorio.

Complicaciones neutropénicas en pacientes que recibieron TAC con o sin G-CSF en profilaxis

(GEICAM 9805)

Sin G-CSF en profilaxis primaria (n =111) n (%)

Con G-CSF en profilaxis primaria (n =421) n (%)

Neutropenia (Grado 4)

104 (93.7)

135 (32,1)

Neutropenia febril

28 (25,2)

23 (5,5)

Infección neutropénica

14 (12,6)

21 (5,0)

Infección neutropénica

(Grado 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tabla de reacciones adversas en adenocarcinoma gástrico para DOCETAXEL KABI 75 mg/m en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección neutropénica; Infección (G3/4: 11,7%).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocitopenia (G3/4: 8,8%); Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (G3/4: 1,7%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 11,7%)

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica

(G3/4: 8,7%)

Mareos (G3/4: 2,3%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 1,3%)

Alteraciones oculares

Aumento del lagrimeo (G3/4: 0%)

Trastornos del oído y del laberinto

Audición alterada (G3/4: 0%)

Alteraciones cardiacas

Arritmia (G3/4: 1,0%).

Alteraciones gastrointestinales

Diarrea (G3/4: 19,7%); Náuseas

(G3/4: 16%); Estomatitis (G3/4:

23,7%); Vómitos (G3/4: 14,3%)

Estreñimiento (G3/4: 1,0%);

Dolor gastrointestinal (G3/4: 1,0%); Esofagitis/ disfagia/ odinofagia (G3/4: 0,7%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: 4,0%)

Rash picor (G3/4: 0,7%); Alteraciones de las uñas (G3/4: 0,7%); Descamación

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

cutánea (G3/4: 0%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Letargo (G3/4: 19,0%); Fiebre (G3/4: 2,3%); Retención de líquidos (grave/amenaza de vida:

1%)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas en adenocarcinoma gástrico para DOCETAXEL KABI 75 mg/m en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

La neutropenia febril y la infección neutropénica aparecieron, respectivamente, en el 17,2% y el
13,5% de los pacientes, independientemente del uso de G-CSF. Se utilizó G-CSF como profilaxis secundaria en el 19,3% de los pacientes (10,7% de los ciclos). La neutropenia febril y la infección neutropénica aparecieron, respectivamente, en el 12,1 % y el 3,4% de los pacientes, cuando éstos recibieron G-CSF en profilaxis y en el 15,6% y el 12,9% de los pacientes sin G-CSF en profilaxis (ver sección 4.2).

Tabla de reacciones adversas en el cáncer de cabeza y cuello para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

· Terapia de inducción seguida de radioterapia (TAX323)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 6,3%); Infección neutropénica

Neoplasias benignas y malignas (incluido quistes y pólipos)

Dolor de origen neoplásico (G3/4: 0,6%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4:

76,3%); Anemia (G3/4:

9,2%); Trombocitopenia

(G3/4: 5,2%)

Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilildad

(no grave)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 0,6%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia/Parosmia; Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,6%)

Mareos

Alteraciones oculares

Aumento del lagrimeo;

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Conjuntivitis

Trastornos del oído y del laberinto

Audición alterada

Alteraciones cardiacas

Isquemia de miocardio (G3/4: 1,7%)

Arritmia

(G3/4: 0,6%)

Alteraciones vasculares

Trastornos venosos

(G3/4: 0,6%)

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 0,6%); Estomatitis (G3/4: 4,0%); Diarrea (G3/4: 2,9%); Vómitos (G3/4: 0,6%)

Estreñimiento Esofagitis/ disfagia/ odin ofagia (G3/4:

0,6%); Dolor abdominal; Dispepsia; Hemorragia gastrointestinal (G3/4: 0,6%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: 10,9%)

Rash con picor; Sequedad de la piel; Descamación cutánea (G3/4: 0,6%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (G3/4: 0,6%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Letargo (G3/4: 3,4%) Piresis (G3/4: 0,6%); Retención de líquidos; Edema

Exploraciones complementarias

Aumento de peso

· Terapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX324)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones

adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 3,6%)

Infección neutropénica

Neoplasias benignas y malignas (incluido quistes y pólipos)

Dolor de origen neoplásico (G3/4:

1,2%)

Trastornos de la sangre

y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4:

83,5%); Anemia (G3/4:

12,4%); Trombocitopenia

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones

adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

(G3/4: 4,0%); Neutropenia febril

Trastornos del

sistema inmunológico

Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 12,0%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia/Parosmia

(G3/4: 0,4%); Neuropatía sensorial periférica (G3/4:

1,2%)

Mareos (G3/4:

2,0%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4%)

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo

Conjuntivitis

Trastornos del oído y del laberinto

Audición alterada

(G3/4:1,2%)

Alteraciones cardiacas

Arritmia

(G3/4: 2,0%)

Isquemia de miocardio

Alteraciones vasculares

Trastornos venosos

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 13,9%); Estomatitis (G3/4:

20,7%); Vómitos (G3/4:

8,4%); Diarrea (G3/4:

6,8%); Esofagitis/ disfagia/ odinofagia (G3/4: 12,0%);

Estreñimiento (G3/4: 0,4)

Dispepsia (G3/4:

0,8%); Dolor gastrointestinal (G3/4: 1,2%); Hemorragia gastrointestinal

(G3/4: 0,4%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: 4,0%); Rash picor

Sequedad de la piel; Descamación cutánea

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia

(G3/4: 0,4%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Letargo (G3/4: 4,0%) Piresis (G3/4: 3,6%); Retención de líquidos (G3/4: 1,2%); Edema (G3/4: 1,2%)

Exploraciones complementarias

Disminución de peso

Aumento de peso

Experiencia post-comercialización

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)

Se han notificado casos de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico relacionados con docetaxel, cuando se ha utilizado en combinación con otros agentes quimioterápicos y/o radioterapia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Se ha notificado supresión de la médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas. Se ha notificado coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo asociada a sepsis o fallo multiorgánico.

Trastornos del sistema inmunológico

Se han notificado algunos casos de shock anafiláctico, algunas veces mortales.

Trastornos del sistema nervioso

Se han observado casos raros de convulsiones o de pérdida transitoria de conocimiento con la administración de docetaxel. Estas reacciones aparecen algunas veces durante la perfusión del
medicamento.

Trastornos oculares

En muy raras ocasiones se han notificado casos de trastornos visuales transitorios (destellos, luces deslumbrantes, escotoma) que aparecieron normalmente durante la perfusión del medicamento y en
asociación con reacciones de hipersensibilidad. Fueron reversibles al interrumpir la perfusión. Se han
notificado con rara frecuencia casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis, como la obstrucción del conducto lagrimal, que trae como consecuencia un lagrimeo excesivo. Se ha notificado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel.

Trastornos del oído y del laberinto

Rara vez se han notificado casos de ototoxicidad, trastornos y/o pérdida de audición.

Trastornos cardiacos

Rara vez se han notificado casos de infarto de miocardio.

Trastornos vasculares

Se han notificado raramente acontecimientos tromboembólicos venosos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Rara vez se han notificado el síndrome de dificultad respiratoria aguda y casos de neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar y fallo respiratorio,
algunas veces mortales. Se han notificado casos raros de neumonitis por radiación en pacientes que
habían recibido radioterapia de forma concomitante.

Trastornos gastrointestinales

Rara vez se han notificado casos de deshidratación como consecuencia de acontecimientos gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica.
Se han comunicado casos raros de íleo paralítico y de obstrucción intestinal.

Trastornos hepatobiliares

Muy rara vez se han notificado casos de hepatitis, algunas veces mortales, principalmente en pacientes con alteraciones hepáticas previas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

En muy raras ocasiones se han notificado con docetaxel casos de lupus eritematoso cutáneo y erupciones bullosas, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica tóxica. En algunos casos, podrían haber contribuido otros factores concomitantes en el desarrollo de
estos efectos. Se han notificado con docetaxel modificaciones de tipo escleroderma, generalmente
precedidas por linfoedema periférico. Se han descrito casos e alopecia persistente.

Trastornos renales y urinarios

Se han descrito insuficiencia renal y fallo renal. En aproximadamente el 20% de estos casos no había factores de riesgo para fallo renal agudo, como medicamentos nefrotóxicos concomitantes o trastornos gastrointestinales.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Raramente se han notificado fenómenos de recuerdo de radiación.
La retención de líquidos no está acompañada de episodios agudos de oliguria o hipotensión. Raramente se han notificado casos de deshidratación o de edema pulmonar.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Se ha notificado casos de hiponatremia, en la mayoría de los casos asociados con la deshidratación, vómitos y neumonía.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español
de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

Se han notificado pocos casos de sobredosificación, No existe antídoto conocido para la sobredosificación con docetaxel. En caso de sobredosis, el paciente deberá ingresar en una unidad especializada y las funciones vitales serán monitorizadas estrictamente. En caso de sobredosis, se espera una exacerbación de las reacciones adversas. Las complicaciones más precoces e importantes de la sobredosificación pueden consistir en depresión medular, neurotoxicidad periférica y mucositis. Los pacientes deberían recibir una terapia con G-CSF tan pronto como sea posible desde que se conoce la sobredosificación. En caso de necesidad se tomarán las medidas sintomáticas que sean apropiadas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, Alcaloides de plantas y otros productos naturales, taxanos, Código ATC: L01CD 02.

Mecanismo de acción

El docetaxel es un agente antineoplásico que actúa estimulando el ensamblaje de la tubulina en los microtúbulos estables inhibiendo su despolimerización, lo que conduce a un marcado descenso de tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número de protofilamentos,
Se ha comprobado in vitro que docetaxel altera la red tubular de las células que es esencial para las funciones vitales de la mitosis e interfase celular.

Efectos farmacodinámicos

El docetaxel mostró ser citotóxico, in vitro, frente a varias líneas celulares de tumores murinos y humanos y frente a células tumorales humanas recién extirpadas, en ensayos por clonación. El docetaxel alcanza altas concentraciones intracelulares con un prolongado tiempo de permanencia celular. Además el docetaxel se mostró activo en algunas pero no en todas las líneas celulares que expresan la p-glicoproteína codificada por el gen de resistencia a diversas drogas. In vivo, docetaxel es un agente no catalogable y tiene un amplio espectro de actividad antitumoral experimental frente a
injertos tumorales murinos y humanos.

Eficacia clínica y seguridad

Cáncer de mama

DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida: terapia adyuvante

Pacientes con cáncer de mama operable con afectación ganglionar (TAX 316)

Los datos de un ensayo multicéntrico randomizado abierto apoyan el uso de docetaxel como coadyuvante para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama operable con afectación ganglionar y KPS 80%, entre los 18 y los 70 años de edad. Después de la estratificación según el número de nódulos linfáticos afectados (1 a3, 4 ómás), se randomizaron 1491 pacientes para recibir bien docetaxel 75 mg/m2 administrados 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo TAC), o 50 mg/ m2 de doxorubicina seguidos de 500 mg/m2 de fluorouracilo y
500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo FAC). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de
los medicamentos se dieron en forma de bolo intravenoso en el día 1. Se administró G-CSF como
profilaxis secundaria a los pacientes que presentaron neutropenia comprometida (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección). Los pacientes del grupo TAC recibieron profilaxis antibiótica consistente en 500 mg de ciprofloxacino por vía oral 2 veces al día durante 10 días, comenzando en el día 5 de cada ciclo, o equivalente. En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con receptores de estrógenos positivos y/o de progesterona recibieron 20 mg diarios de tamoxifeno hasta un periodo de 5 años. La terapia de radiación adyuvante se prescribió según las directrices en vigor en las instituciones participantes y se administró al 69% de los pacientes que recibieron TAC y al 72% de los pacientes que recibieron FAC. Se realizaron dos análisis intermedios y un análisis final. Se planeó realizar el primer análisis intermedio 3 años después de superar la mitad
del reclutamiento del estudio. El segundo análisis intermedio se realizó después de que fueran registrados globalmente 400 eventos de DFS, lo cual condujo a una mediana de seguimiento de 55 meses. El análisis final se realizó cuando todos los pacientes hubieron alcanzado los 10 años de visitas de seguimiento (a menos que hubieran tenido un evento de DFS o se hubieran perdido antes para el seguimiento). La supervivencia libre de enfermedad (DFS) fue la variable principal de eficacia y la supervivencia global (OS), fue la variable secundaria de eficacia.
Se realizó un análisis final con una mediana real de seguimiento de 96 meses. Se demostró una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor en el grupo TAC, comparado con el grupo FAC. La incidencia de recidivas a los 10 años se redujo en los pacientes que recibieron TAC comparado con los que habían recibido FAC (39% frente al 45%, respectivamente), esto es, una reducción absoluta del riesgo del 6% (p = 0,0043). La supervivencia global a los 10 años fue también significativamente mayor con TAC comparado con FAC (76% frente al 69 %, respectivamente), esto es, una reducción absoluta del riesgo de muerte del 7% (p = 0,002). Como el beneficio observado en pacientes con 4 ó más ganglios no fue estadísticamente significativo respecto a la DFS y a la OS, la relación beneficio/riesgo positiva para TAC en pacientes con 4 ó más ganglios no fue totalmente demostrada en el análisis final.
Globalmente, los resultados del estudio demuestran una relación beneficio/riesgo positiva para TAC
comparado con FAC.
Se analizaron los subgrupos de pacientes tratados con TAC según los principales factores prognósticos definidos de forma prospectiva:

Supervivencia libre de enfermedad (DFS)

Supervivencia global (OS)

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes

Razón de riesgos *

IC 95%

p =

Razón de riesgos *

IC 95%

p =

Supervivencia libre de enfermedad (DFS)

Supervivencia global (OS)

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes

Razón de riesgos *

IC 95%

p =

Razón de riesgos *

IC 95%

p =

Nº de nódulos afectados Total

1 a 3

4 o más

745

467

278

0,80

0,72

0,87

0,68-0,93

0,58-0,91

0,70-1,09

0,0043

0,0047

0,2290

0,74

0,62

0,87

0,61-0,90

0,46-0,82

0,67-1,12

0,0020

0,0008

0,2746

*una razón de riesgos menor que 1 indica que TAC está asociado a una mayor supervivencia libre de
enfermedad comparado con FAC.

Pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar susceptibles de recibir quimioterapia

(GEICAM 9805)

Los datos de un ensayo multicéntrico abierto randomizado apoyan el uso de DOCETAXEL KABI para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar candidatos de recibir quimioterapia. Se randomizaron 1060 pacientes para recibir bien DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 administrados 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo TAC con 539 pacientes), ó 50 mg/m2 de doxorubicina seguidos de 500 mg/m2 de fluorouracilo y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo FAC con 521 pacientes), como tratamiento adyuvante en pacientes de cáncer de mama operable sin afectación ganglionar con alto riesgo de recaída según el criterio St.Gallen 1998 (tamaño del tumor >2 cm y/o ER y PR negativo y/o elevado grado histológico/nuclear (grado 2 a 3) y/o <35 años de edad). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. DOCETAXEL KABI fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de los medicamentos se dieron por vía intravenosa en el día 1 cada 3 semanas. Después de haber randomizado 230 pacientes, la administración de G-CSF en profilaxis primaria fue obligatoria en el grupo TAC. La incidencia de neutropenia en Grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis primaria (ver sección 4.8).
En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con tumores ER+ y/o PgR+, recibieron 20 mg de tamoxifeno una vez al día durante 5 años como máximo. La radioterapia adyuvante se administró de acuerdo a la normativa vigente en las instituciones participantes sobre el
57,3% de los pacientes que recibieron TAC y el 51,2% de los pacientes que recibieron FAC.
La duración de la mediana del seguimiento fue de 77 meses. Se ha demostrado una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor en el grupo TAC frente al grupo FAC. Los pacientes tratados con TAC presentaron una reducción del 32% en el riesgo de recaída, comparado con los tratados con FAC (razón de riesgos = 0,68; IC 95% (0,49-0,93), p=0,01). La supervivencia global (OS) también fue mayor en el grupo TAC, cuyos pacientes presentaron una reducción del 24% en el riesgo de muerte frente al grupo FAC (razón de riesgos = 0,76; IC 95% (0,46-1,26), p=0,29). No obstante, la
distribución de OS no fue significativamente diferente entre ambos grupos.
Los subgrupos de pacientes tratados con TAC se analizaron de acuerdo a los principales factores prognósticos definidos de forma prospectiva (ver siguiente tabla):

Análisis de subgrupos-Estudio de tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama sin afectación ganglionar (Análisis de intención de tratamiento)

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes en el grupoTAC

Supervivencia libre de enfermedad

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes en el grupoTAC

Razón de riesgos*

IC del 95%

Total

539

0,68

0,49-0,93

Categoría 1 de edad

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes en el grupoTAC

Supervivencia libre de enfermedad

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes en el grupoTAC

Razón de riesgos*

IC del 95%

< 50 años

≥ 50 años

260

279

0,67

0,67

0,43-1,05

0,43-1,05

Categoría 2 de edad

< 35 años

≥ 35 años

42

497

0,31

0,73

0,11-0,89

0,52-1,01

Estado del receptor hormonal

Negativo

Positivo

195

344

0,7

0,62

0,45-1,1

0,4-0,97

Tamaño del tumor

≤ 2 cm

> 2 cm

285

254

0,69

0,68

0,43-1,1

0,45-1,04

Grado Histológico

Grado 1 (incluídos grados no valorados) Grado 2

Grado 3

64

216

259

0,79

0,77

0,59

0,24-2,6

0,46-1,3

0,39-0,9

Estado menopáusico

Pre- menopáusico

Post- menopáusico

285

254

0,64

0,72

0,40-1

0,47-1,12

* una razón de riesgos (TAC/FAC) menor de 1 indica que TAC está relacionado con una mayor
supervivencia libre de enfermedad frente a FAC.

El análisis exploratorio de subgrupos de la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes que cumplen el criterio quimioterápico de St. Gallen 2009 – (población ITT) se llevó a cabo y se presenta a continuación

TAC

FAC

Razón de riesgos

(TAC/FAC)

Subgrupos

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

valor p

Cumplimiento de la indicación relativa a quimioterapiaa

No

18/214 (8,4%)

26/227 (11,5%)

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

48/325

(14,8%)

69/294

(23,5%)

0,606

(0,42 - 0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida
FAC = 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida
IC = intervalo de confianza ER = receptor de estrógenos PR = receptor de progesterona

aER/PR-negativo o Grado 3 o tamaño del tumor >5 cm

Para la razón de riesgos estimada se utilizó el modelo de riesgos proporcional de Cox con el grupo de tratamiento como factor.

DOCETAXEL KABI en monoterapia

Se han llevado a cabo dos estudios comparativos randomizados en fase III con docetaxel, a la dosis y pauta recomendadas de 100 mg/m2 administrado cada 3 semanas, los cuales incluyen 326 pacientes
con cáncer de mama metastásico que no respondieron a una terapia con agentes alquilantes y 392 que no respondieron a un tratamiento previo con antraciclina.
Docetaxel fue comparado con doxorubicina (75 mg/m2 cada 3 semanas), en los pacientes en los que fracasó el tratamiento con agentes alquilantes. Sin afectar al tiempo de supervivencia total (docetaxel
15 meses frente a doxorubicina 14 meses, p = 0,38) ni al tiempo hasta la progresión (docetaxel 27 semanas frente a doxorubicina 23 semanas, p = 0,54), docetaxel incrementó la tasa de respuesta (52% frente a 37%, p = 0,01) y redujo el tiempo de respuesta (12 semanas frente a 23 semanas, p = 0,007). Tres pacientes tratados con docetaxel (2%) interrumpieron el tratamiento debido a la retención de líquidos, mientras 15 pacientes tratados con doxorubicina (9%) lo interrumpieron debido a la toxicidad cardiaca (tres insuficiencias cardiacas congestivas mortales).
Docetaxel fue comparado con la combinación de mitomicina C y vinblastina (12 mg/m2 cada
6 semanas y 6 mg/m2 cada 3 semanas), en los pacientes en los que fracasó el tratamiento con antraciclinas. Docetaxel incrementó la tasa de respuesta (33% frente a 12%, p < 0,0001), prolongó el
tiempo hasta la progresión (19 semanas frente a 11 semanas, p = 0,0004) y prolongó la supervivencia total (11 meses frente a 9 meses, p = 0,01).
A lo largo de estos estudios fase III, el perfil de seguridad de docetaxel se correspondió con el perfil de seguridad observado en los estudios en fase II (ver sección 4.8).
Se ha llevado a cabo un ensayo abierto, multicéntrico, randomizado en fase III para comparar docetaxel en monoterapia con paclitaxel, en el tratamiento de cáncer de mama en estado avanzado en pacientes cuyo tratamiento previo haya incluido una antraciclina. Un total de 449 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir bien 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia en perfusión durante 1 hora o bien 175 mg/m2 de paclitaxel en perfusión durante 3 horas. Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas.
Docetaxel prolongó la mediana del tiempo de progresión (24,6 semanas frente a 15,6 semanas;
p < 0,01) y la mediana de la supervivencia (15,3 meses frente a 12,7 meses; p = 0,03), sin alterar la variable principal, la tasa de respuesta global (32% frente a 25%, p = 0,10). Se observaron más reacciones adversas graves en grado 3/4 con la monoterapia de docetaxel (55,4%) que con paclitaxel (23,0%).

DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina

Se ha llevado a cabo un estudio randomizado en fase III, que incluyó 429 pacientes con enfermedad metastásica no tratados previamente, con doxorubicina (de 50 mg/m2) en combinación con docetaxel (75 mg/m2) (grupo AT) frente a doxorubicina (de 60 mg/m2) en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m2) (grupo AC). Ambos regímenes fueron administrados en el día 1 cada 3 semanas.
· El tiempo hasta la progresión (THP) fue significativamente más largo en el grupo AT frente al grupo AC, p = 0,0138. La mediana del THP fue de 37,3 semanas (IC 95%: 33,4-42,1) en el grupo AT y 31,9 semanas (IC 95%: 27,4-36,0) en el grupo AC.
· La tasa de respuesta global (TRG) fue significativamente mayor en el grupo AT frente al grupo AC, p = 0,009. La TRG fue de 59,3% (IC 95%: 52,8-65,9) en el grupo AT y 46,5% (IC
95%: 39,8-53,2) en el grupo AC.
En este estudio, el grupo AT mostró una mayor incidencia en neutropenia grave (90% frente al
68,6%), neutropenia febril (33,3% frente al 10%), infección (8% frente al 2,4%), diarrea (7,5% frente al 1,4%), astenia (8,5% frente al 2,4%) y dolor (2,8% frente al 0%) que el grupo AC. Por otra parte, el grupo AC mostró una incidencia de anemia grave mayor que el grupo AT (15,8% frente al 8,5%) y además, una mayor incidencia de toxicidad cardiaca severa: insuficiencia cardiaca congestiva (3,8% frente al 2,8%), disminución absoluta de la FEVI 20% (13,1% frente al 6,1%), disminución absoluta de la FEVI 30% (6,2% frente al 1,1%). Se produjeron muertes tóxicas en un paciente del grupo AT
(insuficiencia cardiaca congestiva) y en 4 pacientes del grupo AC (1 debido a shock séptico y 3 causadas por insuficiencia cardiaca congestiva).
En ambos grupos, la calidad de vida determinada por el cuestionario EORTC fue similar y estable durante el tratamiento y el seguimiento.

DOCETAXEL KABI en combinación con trastuzumab

Docetaxel en combinación con trastuzumab se estudió para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Se asignaron aleatoriamente 186 pacientes para recibir docetaxel (100 mg/m2) con o sin trastuzumab; el 60% de los pacientes recibieron quimioterapia previa en adyuvancia basada en una antraciclina. Docetaxel más trastuzumab fue eficaz tanto en los pacientes que habían como en los que no habían recibido previamente antraciclinas en adyuvancia. El principal método de ensayo utilizado para determinar la positividad de HER2 en este estudio pivotal fue inmunohistoquímica (IHC). Una minoría de los pacientes fueron analizados utilizando fluorescencia
de hibridación in-situ (FISH). En este estudio, el 87% de los pacientes presentaba enfermedad que era IHC 3+ y el 95% de los pacientes introducidos presentaban enfermedad que era IHC 3+ y/o FISH positivo. En la siguiente tabla se presentan los resultados de eficacia:

Parámetro

Docetaxel con trastuzumab1

n = 92

Docetaxel1

n = 94

Tasa de respuesta

(IC 95% )

61% (50-71)

34% (25-45)

Mediana de la duración de la respuesta (meses)

(IC 95%)

11,4 (9,2-15,0)

5,1 (4,4-6,2)

Mediana del TTP (meses) (IC 95% )

10,6 (7,6-12,9)

5,7 (5,0-6,5)

Mediana de la supervivencia

(meses) (IC 95% )

30,52

(26,8-ne)

22,12

(17,6-28,9)

TTP = tiempo hasta la progresión; "ne" indica que no se pudo estimar o que no se pudo alcanzar.
1 Set completo de análisis (intención de tratamiento)
2 Mediana de la supervivencia estimada

DOCETAXEL KABI en combinación con capecitabina

Los datos procedentes de un estudio clínico fase III, controlado, multicéntrico, aleatorizado, apoyan el uso de docetaxel en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastático después del fracaso con terapia citotóxica que incluya una
antraciclina. En ese estudio, se aleatorizaron 255 pacientes en tratamiento con docetaxel en dosis de 75 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas) y capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de descanso). Otros 256 pacientes fueron aleatorizados para ser tratados con docetaxel solo (100 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia resultó mayor en el grupo de tratamiento combinado de docetaxel con capecitabina (p = 0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (docetaxel + capecitabina) frente a 352 días (docetaxel solo). Los índices de respuesta objetiva globales en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fueron del 41,6% (docetaxel + capecitabina) frente a un
29,7% (docetaxel solo); p = 0,0058. El tiempo de progresión de la enfermedad fue superior en el grupo tratado con la asociación docetaxel + capecitabina (p < 0,0001). La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 186 días (docetaxel + capecitabina) frente a 128 días (docetaxel solo).

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

Pacientes previamente tratados con quimioterapia con o sin radioterapia

En un estudio en fase III, en pacientes previamente tratados, el tiempo de progresión (12,3 semanas frente a 7 semanas) y la supervivencia global fueron significativamente mayores para docetaxel a 75 mg/m2 frente al Mejor Tratamiento de Soporte. La tasa de supervivencia de 1 año, fue también significativamente mayor para docetaxel (40%) frente al Mejor Tratamiento de Soporte (16%).
El uso de analgésicos morficos (p < 0,01), analgésicos no morficos (p < 0,01) y otros medicamentos relacionados con la enfermedad (p = 0,06) y radioterapia (p < 0,01) fue menor en pacientes tratados con docetaxel a 75 mg/m2 frente a los que recibieron el Mejor Tratamiento de Soporte.
La tasa de respuesta global fue de 6,8% en los pacientes evaluables y la duración de la respuesta fue de
26,1 semanas.

DOCETAXEL KABI en combinación con derivados de platino en pacientes sin quimioterapia previa

En un estudio en fase III, se randomizaron 1218 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estado IIIB o IV no resecable, con un índice de Kamofsky ≥ 70%, que no habían recibido quimioterapia previa para esta enfermedad, en un grupo que recibió una perfusión de 1 hora con
75 mg/m2 de Docetaxel (T), seguido inmediatamente de 75 mg/ m2 de cisplatino (Cis) durante 30-60 minutos, cada 3 semanas (Tcis), en otro grupo que recibió una perfusión de 1 hora con 75 mg/m2 de
docetaxel en combinación con carboplatino (Cb) (AUC de 6 mg/ml.min) durante 30-60 minutos, cada
3 semanas, o 25 mg/m2 de vinorelbina (V), administrada durante 6-10 minutos en los días 1,8, 15, 22, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino administrado en el día 1 de los ciclos repetido cada 4 semanas (VCis).
En la siguiente tabla se presentan datos de supervivencia, mediana del tiempo hasta la progresión y tasa de respuesta para dos grupos del estudio:

TCis

n = 408

VCis

n = 404

Análisis estadístico

Supervivencia global

(Criterio primarios de valoración):

Supervivencia media (meses) Supervivencia a 1 año (%) Supervivencia a 2 años (%)

11,3

46

21

10,1

41

14

Razón de riesgos: 1,122

[IC 97,2%: 0,937; 1,342]* Diferencia entre tratamientos:

5,4% [IC 95%: -1,1; 12,0] Diferencia entre tratamientos:

6,2% [IC 95%: 0,2; 12,3]

Mediana del tiempo hasta la progresión (semanas):

22,0

23,0

Razón de riesgos: 1,032 [IC 95%: 0,876; 1,216]

Tasa de respuesta global (%):

31,6

24,5

Diferencia entre tratamientos:

7,1% [IC 95%: 0,7; 13,5]

*: Corregido en las comparaciones múltiples y ajustado para los factores de estratificación (estadío de
la enfermedad y área de tratamiento), basado en la población de pacientes evaluables.
Los criterios secundarios de valoración incluyeron cambios en el índice de dolor, índice global de calidad de vida EuroQoL-5D, escala de síntomas de cáncer de pulmón y cambios en el índice de Kamofsky. Los resultados de estos criterios de valoración dieron soporte a los resultados de los criterios primarios de valoración.
En la combinación de docetaxel con carboplatino no es posible demostrar una eficacia equivalente o no inferior, en comparación con el tratamiento combinado de referencia VCis.

Cáncer de próstata

La seguridad y la eficacia de docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona en pacientes con cáncer de próstata metastático refractario a hormonas se han estudiado en un estudio multicéntrico randomizado en fase III. Se asignaron aleatoriamente un total de 1006 pacientes con KPS ≥ 60 a los siguientes grupos de tratamiento:
· Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas durante 10 ciclos.
· Docetaxel 30 mg/m2 administrado semanalmente durante las primeras 5 semanas de un ciclo de 6 semanas, durante 5 ciclos
· Mitoxantrona 12 mg/m2 cada tres semanas durante 10 ciclos.
Los tres regímenes se administraron en combinación con 5 mg de prednisona o prednisolona dos veces al día, durante todo el periodo de tratamiento.
Pacientes que recibieron docetaxel cada tres semanas demostraron una supervivencia global significativamente mayor comparada con aquellos tratados con mitoxantrona. El incremento en supervivencia visto en el grupo semanal de docetaxel no fue estadísticamente significativo comparado con el grupo control de mitoxantrona. Las variables de eficacia para los grupos tratados con docetaxel frente a los grupos control se resumen en la tabla siguiente:

Variable

Docetaxel cada 3 semanas

Docetaxel cada semana

Mitoxantron cada

3 semanas

Número de pacientes Mediana de la supervivencia (meses) IC 95%

Razón de riesgos

IC 95%

valor p*

335

18,9 (17,0-21,2)

0,761 (0,619-0,936)

0,0094

334

17,4 (15,7-19,0)

0,912 (0,747-1,113)

0,3624

337

16,5 (14,4-18,6)

-

-

-

Número de pacientes

Tasa de respuesta PSA** (%) IC 95%

valor p*

291

45,4 (39,5-51,3)

0,0005

282

47,9 (41,9-53,9)

<0,0001

300

31,7 (26,4-37,3)

-

Número de pacientes

Tasa de respuesta del dolor

(%)

IC 95%

valor p*

153

34,6 (27,1-42,7)

0,0107

154

31,2 (24,0-39,1)

0,0798

157

21,7 (15,5-28,9)

-

Número de pacientes

Tasa de respuesta al tumor

(%)

IC 95%

valor p*

141

12,1 (7,2-18,6)

0,1112

134

8,2 (4,2-14,2)

0,5853

137

6,6 (3,0-12,1)

-

† Test log-rank estratificado

* Umbral para la significación estadística = 0,0175
** PSA: Antígeno Próstata-específico.
El hecho de que el tratamiento con docetaxel administrado cada semana presentara un perfil de seguridad ligeramente superior al tratamiento con docetaxel administrado cada 3 semanas, hace posible que ciertos pacientes puedan beneficiarse del tratamiento con docetaxel cada semana.
No se observaron diferencias estadísticas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la Calidad de
Vida Global.

Adenocarcinoma gástrico

Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, para evaluar la seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Se trataron un total de 445 pacientes con un KPS > 70 bien con docetaxel (T) (75 mg/m2 en el día 1) en combinación con cisplatino (C) (75 mg/m2 en el día 1) y 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m2 por día durante 5 días), o bien cisplatino (100 g/m2 en el día 1) y 5-fluorouracilo (1000 mg/m2 por día durante 5 días). La duración del ciclo de tratamiento fue de 3 semanas para el grupo TCF y 4 semanas para el grupo CF.
La mediana del número de ciclos administrados por paciente fue de 6 (con un rango de 1-16) para el grupo TCF frente a 4 (con un rango de 1-12) para el grupo CF. La variable principal fue el tiempo hasta la progresión (TTP). La reducción del riesgo de progresión fue del 32,1% y se asoció con un TTP significativamente más largo (p = 0,0004) a favor del grupo TCF. La supervivencia global fue también significativamente mayor (p = 0,0201) a favor del grupo TCF, con un riesgo de reducción de la mortalidad del 22,7%. Los resultados de eficacia se resumen en la siguiente tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico

Variable

TCF

n = 221

CF

n = 224

Mediana del TTP (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

*valor p

5,6 (4,86-5,91)

3,7 (3,45-4,47)

Mediana del TTP (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

*valor p

1,473 (1,189-1,825)

0,0004

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Estimación a los 2 años (%) Razón de riesgos

(IC 95% )

*valor p

9,2 (8,38-10,58)

18,4

8,6 (7,16-9,46)

8,8

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Estimación a los 2 años (%) Razón de riesgos

(IC 95% )

*valor p

1,293 (1,041-1,606)

0,0201

Tasa de respuesta global (CR+PR) (%)

valor p

36,7

25,4

Tasa de respuesta global (CR+PR) (%)

valor p

0,0106

Enfermedad progresiva como mejor respuesta global (%)

16,7

25,9

* Test log rank no estratificado
Los análisis de subgrupos cruzando edad, género y raza favorecieron de forma contundente al grupo
TCF frente al grupo CF.
Un análisis actualizado de la supervivencia llevado a cabo con una mediana del tiempo de seguimiento de 41,6 meses, no ha seguido mostrando una diferencia estadísticamente significativa a favor del régimen TCF y ha mostrado que el beneficio de TCF sobre CF se observa claramente entre los 18 y los
30 meses de seguimiento.
En conjunto, los resultados de calidad de vida (QoL) y beneficio clínico indican de forma contundente una mejora en el grupo TCF. Los pacientes tratados con TCF presentaron un mayor tiempo hasta el
5% del deterioro definitivo del estado de salud global en el cuestionario QLQ-C30 (p = 0,0121) y un mayor tiempo hasta el empeoramiento definitivo del índice de Kamofsky (p = 0,0088), en comparación con los pacientes tratados con CF.

Cáncer de cabeza y cuello

· Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX323)
La seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC), fue evaluado en un estudio en fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado (TAX323). En este ensayo, 358 pacientes con CECC no operable y localmente avanzado,
con un estado funcional de la OMS de 0 ó 1, fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento. Los pacientes del grupo con docetaxel recibieron 75 mg/m2 de docetaxel (T) seguido de
75 mg/m2 de cisplatino (P), seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, administrado en perfusión continua durante 5 días. Este tratamiento se administró en 4 ciclos cada 3 semanas en caso
de observar al menos una respuesta mínima (≥ 25% de reducción del tamaño del tumor determinado bidimensionalmente) después de 2 ciclos. Al final de la quimioterapia, tras un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7, los pacientes cuya enfermedad no había progresado recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas, de acuerdo con las recomendaciones de cada institución (TPF/RT). Los pacientes del grupo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P), seguido de
1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, durante 5 días. Este tratamiento se administró en 4 ciclos
cada 3 semanas en caso de observar al menos una respuesta mínima (≥ 25% de reducción del tamaño del tumor determinado bidimensionalmente) después de 2 ciclos. Al final de la quimioterapia, tras un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7, los pacientes cuya enfermedad no había progresado, recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas, de acuerdo con las recomendaciones de cada institución (PF/RT). La radioterapia locorregional se administró bien con un fraccionado convencional (1,8 Gy-2,0 una vez al día, 5 días por semana, para alcanzar una dosis total de 66 a 70
Gy), o bien con regímenes acelerados/hiperfraccionados de radioterapia (dos veces al día, con un intervalo mínimo de 6 horas entre fracciones, 5 días a la semana). Se recomendó un total de 70 Gy para los regímenes acelerados y 74 Gy para los hiperfraccionados. Se permitió la resección quirúrgica después de la quimioterapia, antes o después de la radioterapia. Los pacientes del grup TPF recibieron tratamiento antibiótico profiláctico consistente en 500 mg de ciprofloxacino por vía oral, dos veces al día durante 10 días, comenzando en el día 5 de cada ciclo, o su equivalente. La variable principal del estudio, la supervivencia libre de progresión (SLP), fue significativamente mayor en el grupo TPF frente al grupo PF, p = 0,0042 (mediana de PFS: 11,4 frente a 8,3 meses, respectivamente), con una mediana del tiempo de seguimiento global de 33,7 meses. La mediana de la supervivencia global fue también significativamente mayor a favor del grupo TPF frente al grupo PF (mediana de OS: 18,6 frente a 14,5 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de mortalidad del 28%, con una p
= 0,0128. Los resultados de eficacia se presentan en la tabla a continuación:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC no operable y localmente avanzado (Análisis de Intención de Tratamiento)

Variable

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177

Cis + 5-FU

n = 181

Mediana de la supervivencia libre de progresión (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos ajustada

(IC 95%)

*valor p

11,4 (10,1-14,0)

8,3 (7,4-9,1)

Mediana de la supervivencia libre de progresión (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos ajustada

(IC 95%)

*valor p

0,70 (0,55-0,89)

0,0042

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95% )

**valor p

18,6 (15,7-24,0)

14,5 (11,6-18,7)

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95% )

**valor p

0,72 (0,56-0,93)

0,0128

Mejor respuesta global a la quimioterapia (%) (IC 95%)

67,8 (60,4-74,6)

53,6 (46,0-61,0)

Variable

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177

Cis + 5-FU

n = 181

***valor p

0,006

Mejor respuesta global al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- radioterapia] (%) (IC 95%)

***valor p

72,3 (65,1-78,8)

58,6 (51,0-65,8)

Mejor respuesta global al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- radioterapia] (%) (IC 95%)

***valor p

0,006

Mediana de duración de la respuesta a la quimioterapia +/ - radioterapia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

**valor p

n = 128

15,7 (13,4-24,6)

n = 106

11,7 (10,2-17,4)

Mediana de duración de la respuesta a la quimioterapia +/ - radioterapia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

**valor p

0,72 (0,52-0,99)

0,0457

Una razón de riesgo menor que 1 favorece al tratamiento docetaxel + Cisplatino + 5-FU
*Modelo Cox (ajuste para el lugar del tumor primario, estadios clínicos T N y PS/WHO)
**Test Log rank
***Test Chi-cuadrado

Parámetros de calidad de vida

Los pacientes tratados con TPF desarrollaron un menor deterioro de su estado de salud Global de forma significativa, en comparación con los tratados con PF (p = 0,01, según la escala EORTC QLQ- C30).

Parámetros de beneficio clínico

En las subescalas de estado funcional de cabeza y cuello (PSS-HN), diseñadas para medir la comprensión del habla, habilidad para comer en público y normalidad en la dieta, el resultado fue significativamente a favor de TPF frente a PF.
La mediana del tiempo hasta el primer deterioro del estado funcional de la OMS fue significativamente mayor en el grupo TPF frente al PF. El grado de intensidad de dolor mejoró en ambos grupos durante el tratamiento, indicando un manejo adecuado del dolor.
· Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX324)
La seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC), fue evaluada en un estudio en fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado (TAX324). En este estudio, 501 pacientes con CECC localmente avanzado, con un estado funcional de la OMS de 0 ó 1, fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento. La población del estudio estaba constituida por pacientes con tumor técnicamente no resecable, pacientes con baja probabilidad de curación mediante cirugía o pacientes cuyo objetivo era conservar los órganos. La evaluación de la eficacia y seguridad va dirigida únicamente a las variables de supervivencia y no estaba dirigido formalmente al éxito en la conservación de órganos. Los pacientes del grupo con docetaxel recibieron 75 mg/m2 de docetaxel (T) por perfusión el día 1, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino (P) administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de
1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día
4. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad recibieron quimioradioterapia (QRT) según el protocolo (TPF/QRT). Los pacientes del grupo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P) administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 5. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad recibieron quimioradioterapia (QRT) según el protocolo (PF/QRT).
Después de la quimioterapia de inducción, los pacientes de ambos grupos de tratamiento recibieron QRT durante 7 semanas, con un intervalo mínimo de 3 semanas y no más de 8 semanas después del comienzo del último ciclo (entre el día 22 y el día 56 del último ciclo). Durante la radioterapia, se administró carboplatino (AUC 1,5) de forma semanal, durante 1 hora de perfusión intravenosa, hasta un máximo de 7 dosis. La radiación se suministró con un equipo megavoltaico, utilizando fraccionamiento una vez al día (2 Gy al día, 5 días a la semana durante 7 semanas, hasta una dosis
total de 70-72 Gy). Se consideró la posibilidad de cirugía en la localización primaria de la enfermedad y/o en el cuello, en cualquier momento una vez finalizada la QRT. Todos los pacientes del grupo que contenía docetaxel recibieron antibióticos como profilaxis. La variable principal del ensayo, la supervivencia global (SG), fue significativamente mayor (test log-rank, p = 0,0058) en el grupo que recibía docetaxel, frente al grupo PF (mediana de SG: 70,6 frente a 30,1 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de mortalidad del 30% comparado con PF (razón de riesgos = 0,70; intervalo de confianza (IC) 95% = 0,54-0,90), con una mediana del tiempo de seguimiento global de 41,9
meses. La variable secundaria, SLP, demostró una reducción del 29% del riesgo hasta la progresión o la muerte y una mejora de 22 meses en la mediana de la SLP (35,5 meses para TPF y 13,1 para PF). Esto también fue estadísticamente significativo, con una razón de riesgos de 0,71; IC 95% de 0,56-
0,90; test log-rank p = 0,004. Los resultados de eficacia se presentan a continuación en la tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC localmente avanzado

(Análisis de Intención de Tratamiento)

Variable

Docetaxel + Cis + 5-FU

n = 255

Cis + 5-FU

n = 246

Median overall survival (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

*valor p

70,6 (49,0-NA)

30,1 (20,9-51,5)

Median overall survival (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

*valor p

0,70 (0,54-0,90)

0,0058

Median PFS (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

**valor p

35,5 (19,3-NA)

13,1 (10,6-20,2)

Median PFS (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

**valor p

0,71 (0,56 - 0,90)

0,004

Mejor respuesta global a la quimioterapia

(RC+RP) (%) (IC 95%)

***valor p

71,8 (65,8-77,2)

64,2 (57,9-70,2)

Mejor respuesta global a la quimioterapia

(RC+RP) (%) (IC 95%)

***valor p

0,070

Mejor respuesta global (RC + RP) al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- quimioradioterapia] (%)

(IC 95%)

***valor p

76,5 (70,8-81,5)

71,5 (65,5-77,1)

Mejor respuesta global (RC + RP) al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- quimioradioterapia] (%)

(IC 95%)

***valor p

0,209

Una razón de riesgos menor que 1 favorece al tratamiento docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo
*test log-rank no ajustado
**test log-rank no ajustado, para comparaciones múltiples
***test Chi-cuadrado, no ajustado para comparaciones múltiples
NA-no aplicable

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La farmacocinética del docetaxel ha sido evaluada en pacientes con cáncer, tras la administración de
20-115 mg/m2, en estudios de fase I. El perfil cinético del docetaxel es dosis-independiente y se basa en un modelo farmacocinético tricompartimental, con semividas para las fases α, β y γ de 4 min, 36
min y 11,1 horas, respectivamente. La última fase se debe en parte a la salida relativamente lenta del docetaxel desde el compartimento periférico.

Distribución

Tras la administración de una dosis de 100 mg/m2 en perfusión de 1 hora, se obtiene un pico medio de nivel plasmático de 3,7 μg /ml con una AUC correspondiente de 4,6 μg.h/ml. Los valores medios para el aclaramiento corporal total y el volumen de distribución en estadío estacionario fueron de 21,l/h/ m2 y 113,1, respectivamente. La variación interindividual del aclaramiento corporal total fue aproximadamente del 50%, Docetaxel se une a proteínas plasmáticas en más de un 95%.

Eliminación

Se ha realizado un estudio con 14C-docetaxel en tres pacientes con cáncer. El docetaxel se eliminó tanto en orina como en heces, después de un metabolismo oxidativo del grupo éster terc-butilo mediado por el citocromo P450; en siete días, la excreción urinaria y fecal fue de aproximadamente el
6% y el 75% de la radiactividad administrada, respectivamente. En torno al 80% de la radiactividad recuperada en las heces se excretó durante las primeras 48 horas en forma de metabolitos inactivos, uno principal y 3 secundarios, con cantidades muy bajas de medicamento inalterado.

Poblaciones especiales

Edad y sexo

Se ha realizado con docetaxel el análisis farmacocinético de una población de 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados por el modelo eran muy próximos a los estimados a partir de los estudios de fase I. La farmacocinética del docetaxel no se alteró por la edad o el sexo del paciente.

Insuficiencia hepática

En un pequeño número de pacientes (n = 23) cuyos datos bioquímicos indicaban una insuficiencia hepática de leve a moderada (GOT y GPT ≥1,5 veces el LSN, junto con fosfatasa alcalina ≥ 2,5 veces el LSN), el aclaramiento total descendió hasta un 27% de media (ver sección 4,2).

Retención de líquidos

El aclaramiento del docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos de leve a moderada y no se dispone de ningún dato en pacientes con retención de líquidos grave.

Terapia en combinación

Doxorobuicina

Cuando se utiliza en combinación, docetaxel no afecta al aclaramiento de doxorubicina ni a los niveles plasmáticos de doxorubicinol (un metabolito de doxorubicina). La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se vio afectada por su administración conjunta.

Capecitabina

El estudio en fase 1 para evaluar el efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel y viceversa, mostró que no existe efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel (Cmax y ABC) ni del docetaxel sobre la farmacocinética del l 5’-DFUR, un metabolito principal de capecitabina.

Cisplatino

El aclaramiento de docetaxel en terapia combinada con cisplatino fue similar al observado después de la monoterapia. El perfil farmacocinético de cisplatino administrado poco después de la perfusión de docetaxel es similar al observado con cisplatino solo.

Cisplationo y 5-fluorouracil

La administración combinada de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no presentó ninguna influencia sobre la farmacocinética de cada medicamento por separado.

Predinisona y dexametasona

El efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel administrado con la premedicación estándar de dexametasona, se ha estudiado en 42 pacientes.

Prednisona

No se observó ningún efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de docetaxel,
Docetaxel ha demostrado ser mutagénico in vitro en el test de micronúcleo y en el de aberración cromosómica sobre células CHO-K1 y en el test del micronúcleo in vivo, en el ratón. Sin embargo, no induce mutagenicidad en el test de Ames o en el ensayo de mutación genética CHO/HGPRT. Estos resultados son coherentes con la actividad farmacológica de docetaxel.
Los efectos no deseados sobre testículo, observados en estudios de toxicidad sobre roedores, sugieren que docetaxel puede dañar la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Polisorbato 80
Etanol anhidro
Ácido cítrico anhidro (ajuste de pH)

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3. Periodo de validez

Vial sin abrir

2 años

Tras la apertura del vial

Cada vial es de uso único y debe utilizarse inmediatamente tras la apertura. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.

Una vez añadido a la bolsa de perfusión

Desde un punto de vista microbiológico, la reconstitución/dilución debe tener lugar en condiciones controladas y asépticas y la solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.
Una vez añadido a la bolsa de perfusión tal y como se recomienda, la solución para perfusión de docetaxel es estable durante 6 horas, si se conserva a temperatura inferior a 25°C. Debe utilizarse dentro de las 6 horas siguientes (incluyendo la hora de perfusión de la administración intravenosa).
La solución para perfusión de docetaxel está supersaturada, por lo que puede cristalizar con el tiempo, Si aparecen cristales, la solución no debe utilizarse y se eliminará.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de almacenamiento del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Vial de 6 ml de vidrio transparente, incoloros de tipo I, cerrados con tapones de flurotec y una cápsula de sellado de aluminio de tipo flip-off de color azul conteniendo 1 ml de concentrado.
Cada caja contiene un vial.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases..

6.6. Precauciones especiales de eliminación

DOCETAXEL KABI es un agente antineoplásico y, como en el resto de los compuestos potencialmente tóxicos, se debe proceder con precaución cuando se manipulen y se preparen la solución. Se recomienda utilizar guantes.
Si el concentrado de DOCETAXEL KABI o la solución para perfusión entran en contacto con la piel, se deberá lavar inmediata y minuciosamente con agua y jabón. Si DOCETAXEL KABI entra en contacto con las membranas mucosas, se deberán lavar inmediata y minuciosamente con agua.

Preparación de la administración intravenosa:

Preparación de la solución para perfusión

NO use otros medicamentos con docetaxel consistentes en 2 viales (concentrado y disolvente) con este medicamento (DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml concentrado para solución para perfusión, que contiene solamente 1 vial).

DOCETAXEL KABI 20 mg/1ml concentrado para solución para perfusión NO requiere dilución previa con un solvente y está lista para ser añadida a la solución para perfusión.

Cada vial es para un único uso y debe utilizarse inmediatamente.
Si los viales se conservan en nevera, deje las cajas que necesite de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión a menos de 25ºC durante 5 minutos antes de su uso. Puede ser necesario más de un vial de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión para obtener la dosis necesaria para el paciente. Extraer asépticamente la cantidad necesaria de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión con una jeringa calibrada.

En el vial de DOCETAXEL KABI 20 mg/1ml la concentración de docetaxel es 20 mg/ml.

El volumen necesario de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión debe inyectarse mediante una sola inyección (un pinchazo) en la bolsa o botella de perfusión de 250 ml conteniendo bien una solución de glucosa al 5% o de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) solución para perfusión.
Si es necesaria una dosis mayor de 190 mg de docetaxel, utilice un volumen de vehículo de perfusión mayor de manera que no se exceda la concentración de 0,74 mg/ml de docetaxel.
Mezcle manualmente la bolsa o el frasco de perfusión, efectuando un movimiento rotatorio,
La solución en la bolsa de perfusión debe utilizarse dentro de las 6 horas siguientes a temperatura inferior a 25ºC incluyendo la hora de perfusión al paciente.
Como con todos los productos parenterales, la infusión de DOCETAXEL KABI debería inspeccionarse visualmente antes del uso, y las soluciones que contienen un precipitado deberían eliminarse.
Toda solución no utilizada y los materiales utilizados para la dilución y administración deben ser desechados, de acuerdo con los requerimientos locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fresenius Kabi Oncology Plc, Lion Court, Farnham Road Bordon, Hampshire, GU35 0NF Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea del Medicamento http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 20 mg de docetaxel anhidro. Un vial de 4 ml de concentrado contiene 80 mg de docetaxel.

Excipiente con efecto conocido:

Cada vial deconcentrado contiene 2 ml de etanol anhidro (1,58 g). Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).
El concentrado es una solución transparente, de incolora a amarilla pálida.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Cáncer de mama

DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida está indicado como coadyuvante en el tratamiento de pacientes con:
· cáncer de mama operable con afectación ganglionar.
· cáncer de mama operable sin afectación ganglionar.
En pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar, el tratamiento adyuvante debe estar restringido a pacientes candidatos de recibir quimioterapia de acuerdo a los criterios internacionalmente establecidos para el tratamiento inicial del cáncer de mama precoz (ver sección
5.1)
DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado que no han recibido previamente terapia citotóxica para esta enfermedad.
DOCETAXEL KABI, utilizado en monoterapia, está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado tras el fracaso de la terapia citotóxica. La quimioterapia administrada previamente debe haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.
DOCETAXEL KABI en combinación con trastuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no han sido tratados previamente con quimioterapia para la enfermedad metastásica.
DOCETAXEL KABI en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina.

Cáncer de pulmón no microcítico

DOCETAXEL KABI está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, metastásico o localmente avanzado, tras el fracaso de la quimioterapia previa.
DOCETAXEL KABI en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, no resecable, que no han sido tratados previamente con quimioterapia para esta enfermedad.

Cáncer de próstata

DOCETAXEL KABI en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas.

Adenocarcinoma gástrico

DOCETAXEL KABI en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluido el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no han recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica

Cáncer de cabeza y cuello

DOCETAXEL KABI en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello y localmente avanzado.

4.2 Posología y forma de administración

El uso de docetaxel debe estar restringido a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un médico especializado en quimioterapia anticancerosa (ver sección 6.6).

Dosis recomendada

Para el cáncer de mama, de pulmón no microcítico, gástrico y de cabeza y cuello, puede utilizarse la premedicación que consiste en un corticosteroide oral, tal como dexametasona 16 mg al día (p.ej. 8 mg dos veces al día) durante tres días comenzando el primer día antes de la administración de docetaxel, a menos que esté contraindicada (ver sección 4.4). Para reducir el riesgo de toxicidad hematológica, se puede utilizar G-CSF como profilaxis.
Para el cáncer de próstata, dado el uso concomitante de prednisona o prednisolona, el régimen de premedicación recomendado es 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel (ver sección 4.4).
Docetaxel se administra como una perfusión durante 1 hora cada tres semanas

Cáncer de mama

Para el tratamiento en adyuvancia de cáncer de mama operable con y sin afectación ganglionar, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 administrado 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida, cada 3 semanas durante 6 ciclos (tratamiento TAC) (ver también Ajustes de dosis durante el tratamiento).
Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, la dosis recomendada para docetaxel en monoterapia es 100 mg/m2. En tratamiento en primera línea, se suministran 75 mg/m2 de docetaxel en terapia combinada con doxorubicina (50 mg/m2).
En combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de docetaxel es 100 mg/m2 cada 3 semanas, con administración semanal de trastuzumab. En el estudio pivotal, la perfusión inicial de docetaxel comenzó al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab. Las dosis posteriores de docetaxel fueron administradas inmediatamente después de finalizar la perfusión de trastuzumab, si la dosis anterior de trastuzumab era bien tolerada. Para la dosis y administración de trastuzumab, consultar la ficha técnica de trastuzumab.
En combinación con capecitabina, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 cada tres semanas, combinado con capecitabina en dosis de 1.250 mg/m2 dos veces al día (dentro de los 30 minutos siguientes a una comida), durante 2 semanas seguido de 1 semana de descanso. Para el cálculo de la dosis de capecitabina de acuerdo con el área corporal, ver la ficha técnica de capecitabina.

Cáncer de pulmón no microcítico

En pacientes que no han recibido nunca quimioterapia previa, tratados para el cáncer de pulmón no microcítico, la pauta posológica recomendada es de 75 mg/ m2 de docetaxel, seguido inmediatamente de 75 mg/ m2 de cisplatino, durante 30-60 minutos. Para un tratamiento después de fracasar una quimioterapia previa basada en platino, la dosis recomendada es de 75 mg/ m2, como agente único.

Cáncer de próstata

La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/ m2. Se administrarán, de forma continua, 5 mg de prednisona o prednisolona por vía oral, dos veces al día (ver sección 5.1).

Adenocarcinoma gástrico

La dosis recomendada es 75 mg/ m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, en perfusión de 1 a 3 horas (ambas sólo en el día 1), seguido de 750 mg/m2 de 5-
fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua de 24 horas durante 5 días, comenzando al
final de la perfusión con cisplatino.
El tratamiento se repetirá cada 3 semanas. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada debido a la administración de cisplatino. Se debe emplear G-CSF en profilaxis, para reducir el riesgo de toxicidad hematológica (Ver también Ajustes de dosis durante el tratamiento).

Cáncer de cabeza v cuello

Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada (previa y posteriormente a la administración de cisplatino). Se puede emplear G-CSF en profilaxis, para reducir el riesgo de toxicidad hematológica. En los ensayos TAX 323 y TAX 324, todos los pacientes del
grupo que recibían docetaxel recibieron también antibióticos como profilaxis.
· Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX 323)
Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) no operable y localmente avanzado, la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, durante 1 hora, en el día 1, seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua durante 5 días. El tratamiento se administrará cada 3 semanas en 4 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia.
· Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX 324)
Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) localmente avanzado (técnicamente no resecable, con baja probabilidad de curación mediante cirugía o con el fin de conservar los órganos), la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión intravenosa, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 4. El tratamiento se administrará cada 3 semanas en 3 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimioradioterapia.
Para las modificaciones de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver las fichas técnicas correspondientes.

Ajustes de dosis durante el tratamiento

General

Docetaxel debe administrarse cuando el recuento de neutrófilos sea ≥ 1.500 células/mm3.
En pacientes que hayan presentado neutropenia febril, recuento de neutrófilos < 500 células/mm3 durante más de una semana, reacciones cutáneas graves o acumulativas o neuropatía periférica grave durante la terapia con docetaxel, se debe reducir la dosis de docetaxel de 100 mg/m2 a 75 mg/m2 y/o de
75 mg/m2 a 60 mg/m2. Si el paciente continúa experimentando estas reacciones con 60 mg/m2, el tratamiento debe interrumpirse.

Terapia adyuvante para cáncer de mama

En pacientes que reciban docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (TAC) como terapia adyuvante para cáncer de mama, debe considerarse el uso de G-CSF en profilaxis primaria. En los pacientes que presenten neutropenia febril y/o infección neutropénica, la dosis de docetaxel se debe reducir a 60 mg/ m2 para todos los ciclos posteriores (ver secciones 4.4 y 4.8). A los pacientes que desarrollen estomatitis Grado 3 o 4 se les debe reducir la dosis a 60 mg/ m2.

En combinación con cisplatino

En los pacientes cuya dosis inicial de docetaxel es de 75 mg/ m2 en combinación con cisplatino, y cuyo punto más bajo de recuento de plaquetas durante el ciclo anterior de terapia fue < 25.000 células/m m3,
o en los pacientes que han presentado neutropenia febril, o en los pacientes con toxicidades no hematológicas graves, se debe reducir la dosis de docetaxel a 65 mg/ m2 en los siguientes ciclos. Para los ajustes de dosis de cisplatino, ver la ficha técnica correspondiente.

En combinación con capecitabina

· Para los ajustes de dosis de capecitabina, ver la ficha técnica de capecitabina.
· En pacientes que desarrollen por primera vez toxicidad Grado 2, que continúe en el momento del siguiente tratamiento de docetaxel/capecitabina, se debe retrasar la administración hasta que se haya resuelto a Grado 0-1, volviendo al 100% de la dosis original.
· En pacientes que desarrollan toxicidad de Grado 2 por segunda vez, o toxicidad en Grado 3 por primera vez, en cualquier momento del ciclo de tratamiento, la administración debe retrasarse hasta que se haya resuelto a Grado 0-1 y después continuar el tratamiento con 55 mg/ m2 de docetaxel.
· En caso de aparición de subsiguientes toxicidades o toxicidad en Grado 4, interrumpir la administración de docetaxel.
Para las modificaciones poso lógicas de trastuzumab, ver la ficha técnica de trastuzumab.

En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Si se produce un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica a pesar del uso de G-CSF, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a 60 mg/m2. Si a continuación aparecen complicaciones relacionadas con neutropenia, se debe reducir la dosis de docetaxel de 60 a
45 mg/m2. En caso de trombocitopenia Grado 4, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a 60 mg/m2. Los pacientes no deben ser tratados de nuevo con ciclos posteriores de docetaxel hasta que los neutrófilos se recuperen a un nivel mayor de 1.500 células/mm3 y las plaquetas se recuperen a un nivel
mayor de 100.000 células/mm3. El tratamiento se suspenderá si estas toxicidades persisten (ver sección
4.4)
Las modificaciones de dosis recomendadas para las toxicidades en pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (5-FU) son:

Toxicidad

Ajuste de dosis

Diarrea grado 3

Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU. Segundo episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Diarrea grado 4

Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU. Segundo episodio: suspender el tratamiento.

Estomatitis/mucositis grado 3

Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU.

Toxicidad

Ajuste de dosis

Segundo episodio: suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos

siguientes

Tercer episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Estomatitis/mucositis grado 4

Primer episodio: suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos

siguientes.

Segundo episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Para los ajustes de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver las fichas técnicas.
En los estudios pivotales de CECC no operable y localmente avanzado, en los pacientes que presentaron neutropenia complicada (incluida neutropenia prolongada, neutropenia febril, o infección), se aconsejó utilizar G-CSF para proporcionar una cobertura profiláctica (por ejemplo, días 6-15) en los siguientes ciclos.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración hepática

En base a los datos farmacocinéticos con docetaxel a una dosis de 100 mg/m2 en monoterapia, en pacientes que tengan elevaciones tanto de los valores de las transaminasas (GOT y/o GPT ) mayores a
1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN) como de los valores de fosfatasa alcalina mayores a 2,5 veces el limite superior del rango normal (LSN), la posología recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 (ver secciones 4.4 y 5.2). En aquellos pacientes con valores de bilirrubina sérica mayores al LSN y/o valores de GOT y GPT mayores a 3,5 veces el LSN asociado con valores de fosfatasa
alcalina mayores a 6 veces el LSN, no puede recomendarse ninguna reducción de la dosis y docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado.
En el estudio clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de GOT y/o GPT > 1,5 x LSN, asociado con valores de fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN y bilirrubina > 1 x LSN. En estos pacientes no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis y no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.

Población pediátrica

Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de DOCETAXEL KABI en carcinoma nasofaríngeo en niños de 1 mes hasta 18 años de edad.
DOCETAXEL KABI no debe utilizarse en la población pediátrica para las indicaciones de cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma gástrico y cáncer de cabeza y
cuello, sin incluir el carcinoma nasofaríngeo menos diferenciado de tipo II y III.

Pacientes de edad avanzada

En base a los datos farmacocinéticos en esta población, no hay instrucciones especiales para su uso en pacientes de edad avanzada. Cuando se administra en combinación con capecitabina, en pacientes a
partir de los 60 años de edad se recomienda una reducción inicial de la dosis de capecitabina al 75% (ver la ficha técnica de capecitabina).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes con recuento basal de neutrófilos < 1.500 células/mm3.
Pacientes con insuficiencia hepática severa (ver secciones 4.2. y 4.4.).
Las contraindicaciones de otros fármacos también se aplican cuando se combinan con docetaxel.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En cánceres de mama y de pulmón no microcítico la premedicación con un corticosteroide oral, como dexametasona 16 mg por día (ej., 8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando un día antes de la administración de docetaxel, si no está contraindicada, puede reducir la incidencia y severidad de la retención de líquidos, así como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad. Para el cáncer de próstata, la premedicación son 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel (ver sección 4.2).

Hematología

La neutropenia es la reacción adversa más frecuente de docetaxel. El nivel más bajo de neutrófilos ocurre a una mediana de 7 días, aunque este intervalo puede ser más corto en pacientes fuertemente pretratados. Debe realizarse una monitorización frecuente de los recuentos sanguíneos completos a todos los pacientes que reciban docetaxel. Los pacientes serán tratados de nuevo con docetaxel cuando la recuperación de los niveles de neutrófilos sea ≥ a 1.500 células/mm3 (ver sección 4.2).
En caso de neutropenia grave (500 células/mm3 durante 7 o más días) durante un ciclo de la terapia con docetaxel, se recomienda una reducción de la dosis en ciclos posteriores o el uso de medidas sintomáticas apropiadas (ver sección 4.2).
En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), se produjo una menor incidencia de neutropenia febril e infección neutropénica cuando recibieron G-CSF en profilaxis. Los pacientes tratados con TCF deben recibir G-CSF en profilaxis para atenuar el riesgo de neutropenia con complicaciones (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciban TCF se deben vigilar estrechamente (ver secciones 4.2 y
4.8).
En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), la neutropenia febril y/o infección neutropénica se desarrolló en un menor índice cuando los pacientes recibieron G-CSF en profilaxis primaria. Debe considerarse el uso de G-CSF en profilaxis primaria para los pacientes de cáncer de mama que reciben terapia adyuvante con TAC, para reducir el riesgo de una neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciben TAC deben ser estrechamente vigilados (ver secciones 4.2 y 4.8).

Reacciones de hipersensibilidad

Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, los pacientes deberán ser estrechamente vigilados, especialmente durante la primera y segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer pocos minutos después de iniciarse la perfusión de docetaxel, por lo que deberá disponerse de los medios para el tratamiento de la hipotensión y del broncoespasmo. Si aparecen reacciones de hipersensibilidad, los síntomas menores, como sofocos o reacciones cutáneas localizadas, no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves como hipotensión grave, broncoespasmo o rash/eritema generalizado, requieren la interrupción inmediata del tratamiento con docetaxel y un tratamiento apropiado. Los pacientes que desarrollen reacciones graves de hipersensibilidad no deberán volver a ser tratados con docetaxel.

Reacciones cutáneas

Se ha observado eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas de las manos y plantas de los pies) con edema seguido de descamación. Se han notificado síntomas graves tales como erupciones seguidas de descamación que han conducido a la interrupción o supresión del tratamiento con docetaxel (ver sección 4.2).

Retención de líquidos

Los pacientes con retención de líquidos grave, como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis, deben ser estrechamente monitorizados.

Trastornos respiratorios

Se han notificado casos de síndrome de distress respiratorio agudo, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar y fallo respiratorio que podrían estar asocidados con desenlace mortal. Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes que habían recibido radioterapia de forma concomitante.
Si se desarrollan nuevos síntomas pulmonares o hay empeoramiento de los mismos, los pacientes se deben monitorizar estrechamente, ser investigados de forma inmediata, y ser tratados de forma apropiada. Se recomienda la interrupción del tratamiento con docetaxel hasta que se disponga del diagnóstico. El uso de tratamiento de soporte temprano podría ayudar a mejorar la enfermedad. Se debe evaluar deternidamente el beneficio de la continuación del tratamiento con docetaxel.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes tratados con 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, que presenten niveles de transaminasas séricas (GOT y/o GPT) mayores a 1,5 veces el LSN, junto con niveles de fosfatasa alcalina sérica mayores a 2,5 veces el LSN, existe un riesgo mayor de desarrollar reacciones adversas graves tales como muertes tóxicas incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal que puede ser
mortal, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por tanto la dosis
recomendada de docetaxel en aquellos pacientes con elevados niveles de marcadores de la función hepática es de 75 mg/m2 y se controlarán los niveles de dichos marcadores al comienzo del tratamiento y antes de cada ciclo (ver sección 4.2).
En pacientes con bilirrubina sérica mayor al límite superior del rango normal y/o GOT y GPT > 3,5 veces el LSN junto con niveles séricos de fosfatasa alcalina > 6 veces el LSN, no se puede recomendar
una reducción de la dosis y docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado.
En el estudio clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de GOT y/o GPT > 1,5 x LSN, asociado con valores de fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN y bilirrubina >1 x LSN. En estos pacientes no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis y no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado.
No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.

Pacientes con insuficiencia renal

No se dispone de datos en pacientes con la función renal gravemente alterada tratados con docetaxel.

Sistema Nervioso

El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis (ver sección 4.2).

Toxicidad cardiaca

Se ha descrito fallo cardíaco en pacientes que reciben docetaxel en combinación con trastuzumab, en particular después de quimioterapia con antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Puede ser de moderado a grave y se ha asociado con muerte (ver sección 4.8.).
Cuando los pacientes son susceptibles de tratamiento con docetaxel en combinación con trastuzumab, deben someterse a una evaluación cardiaca basal. La función cardiaca debe ser monitorizada incluso durante el tratamiento (por ej. cada tres meses) para facilitar la identificación de los pacientes que pueden desarrollar una disfunción cardiaca. Para más detalles, ver la ficha técnica de trastuzumab.
Trastornos oculares
Se ha notificado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel. Los pacientes con deterioro de la visión deben someterse de forma inmediata a un examen oftalmológico completo. En caso de que se diagnostique EMC, el tratamiento con docetaxel debe interrumpirse, e iniciar un tratamiento adecuado (ver sección 4.8).

Otros

Tanto hombres como mujeres deberán tomar medidas de contracepción durante el tratamiento y, en el caso de los hombres, también al menos durante 6 meses después de su finalización (ver sección 4.6).

Precauciones adicionales de empleo en el tratamiento adyuvante de cáncer de mama

Neutropenia complicada

Debe considerarse el uso de G-CFS y una reducción de la dosis en los pacientes que presenten neutropenia comprometida (neutropenia prolongada, neutropenia febril o infección) (ver sección 4.2).

Reacciones gastrointestinales

Síntomas tempranos como dolor y sensibilidad abdominal, fiebre, diarrea, con o sin neutropenia pueden ser manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave y deben ser valoradas y
tratadas de forma inmediata.

Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC)

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva durante la terapia y durante el periodo de seguimiento. En pacientes tratados con el régimen TAC para
cáncer de mama con afectación ganglionar, el riesgo de ICC ha mostrado ser superior durante el
primer año después del tratamiento (ver secciones 4.8 y 5.1).

Leucemia

En los pacientes tratados con docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), se requiere un seguimiento hematológico por el riesgo de mielodisplasia o leucemia mieloide.

Pacientes con 4 ó + gánglios

Como el beneficio observado en pacientes con 4 o más ganglios no fue estadísticamente significativo respecto a la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia global (OS), la relación beneficio/riesgo positiva para TAC en pacientes con 4 o más nódulos no está completamente
demostrada en el análisis final (ver sección 5.1).

Pacientes de edad avanzada

Los datos disponibles en pacientes mayores de 70 años de edad en tratamiento con docetaxel combinado con doxorubicina y ciclofosfamida son escasos.
De los 333 pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas en un estudio de cáncer de próstata, 209 pacientes tenían 65 o más años y 68 pacientes eran mayores de 75 años. En pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas, la tasa de incidencia de aparición de cambios en las uñas relacionada con el tratamiento aumentó en un ≥ 10% en pacientes de 65 años de edad o fue incluso superior en comparación con los pacientes más jóvenes. La incidencia de aparición de fiebre, diarrea, anorexia y edema periférico relacionados con el tratamiento fue un ≥ 10% superior en pacientes de 75 años o más frente a los de menos de 65 años.
De los 300 pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en el estudio de cáncer gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II),
74 tenían al menos 65 años de edad y 4 pacientes tenían al menos 75 años. La incidencia de reacciones adversas graves fue mayor en los pacientes de edad avanzada frente a los pacientes más jóvenes. La incidencia de los siguientes efectos adversos (de todos los grados): letargo, estomatitis, infección neutropénica, fue un 10% mayor en los pacientes de 65 años o más que en los pacientes más jóvenes.
Los pacientes ancianos tratados con TCF deben ser estrechamente vigilados.

Excipientes

Este medicamento contiene un 50 vol % de etanol (alcohol), es decir, hasta 1,58 g (2 ml) por vial equivalente a 40 ml de cerveza o a 17 ml de vino por vial.
Peligroso para aquellos que sufren alcoholismo.
Debe tenerse en cuenta en mujeres embarazadas o en período de lactancia, niños y grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedad del hígado o epilepsia.
La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos.
La cantidad de alcohol en este medicamento puede reducir la capacidad de los pacientes para conducir o utilizar máquinas.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Estudios in vitro han mostrado que el metabolismo del docetaxel puede ser modificado por la administración conjunta de compuestos que inducen, inhiben o son metabolizados por el citocromo P450-3A, (y por tanto pueden inhibir competitivamente la enzima), como la ciclosporina, la terfenadina, el ketoconazol, la eritromicina y la troleandomicina. Por tanto, se impone precaución cuando los pacientes se traten conjuntamente con estos medicamentos, dado que existe un potencial de interacción significativa.
La unión del docetaxel a proteínas es elevada (> 95%). Aunque no se han investigado formalmente las posibles interacciones in vivo del docetaxel con medicamentos administrados conjuntamente, las interacciones in vitro con medicamentos con fuerte unión a proteínas, como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoina, salicilatos, sulfametoxazol y valproato sódico, no afectan a la unión del docetaxel a proteínas. Además la dexametasona no afecta a la unión del docetaxel a proteínas. El docetaxel no afecta a la unión de la digoxina a proteínas.
La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se ve afectada por su administración conjunta. Datos escasos procedentes de un estudio no controlado sugieren una interacción entre docetaxel y carboplatino. Cuando está en combinación con docetaxel, el aclaramiento de carboplatino es un 50% mayor que el valor obtenido con carboplatino en monoterapia.
La farmacocinética de docetaxel en presencia de prednisona se estudió en pacientes con cáncer de próstata metastásico. El docetaxel se metaboliza mediante el CYP3A4 y se sabe que la prednisona induce al CYP3A4. No se han observado efectos estadísticamente significativos de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.
Se han descrito casos clínicos consistentes de un aumento de la toxicidad de docetaxel cuando se combina con ritonavir. El mecanismo de esta interacción es la inhibición de CYP3A4, el principal isoenzima implicado en el metaboismo de docetaxel por ritonavir. Según la extrapolación de un estudio farmacocinético con ketoconazol en 7 pacientes, se debe considerar una reducción al 50% de la dosis de docetaxel si los pacientes requieren la co-administración de un inhibidor fuerte de CYP3A4, como los antifúngicos azólicos, ritonavir y algunos macrólidos (calritomicina, telitromicina).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existe información acerca del uso de docetaxel en mujeres embarazadas. Docetaxel ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas, y reducir la fertilidad en ratas. Al igual que otros medicamentos citotóxicos, el docetaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Por tanto, el docetaxel no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que esté claramente indicado.
Las mujeres en edad fértil que estén en tratamiento con docetaxel deben ser advertidas de que deben evitar quedarse embarazadas y, si ello ocurriera, deben informar inmediatamente al médico que las trata.

Lactancia

El docetaxel es una sustancia lipofílica pero no se sabe si se excreta en la leche materna. Por lo tanto, debido a reacciones adversas potenciales sobre los niños lactantes, la lactancia debe ser interrumpida durante el tratamiento con docetaxel.
Anticoncepción en hombres y mujeres
Durante el tratamiento se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz. Fertilidad
En estudios preclínicos, docetaxel muestra efectos genotóxicos y puede alterar la fertilidad masculina
(ver sección 5.3).
Por tanto, se recomienda a los hombres en tratamiento con docetaxel que no engendren un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo, así como que se informen sobre la conservación del esperma antes del tratamiento.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad para todas las indicaciones

Las reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de docetaxel se han obtenido en:
· 1312 y 121 pacientes que recibieron 100 mg/m2 y 75 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, respectivamente.
· 258 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina.
· 406 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino.
· 92 pacientes tratados con docetaxel en combinación con trastuzumab.
· 255 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con capecitabina.
· 332 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona (se presentan las reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
· 1276 pacientes (744 de TAX 316 y 532 de GEICAM 9805) que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
· 300 pacientes con adenocarcinoma gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II) que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5- fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el
tratamiento).
· 174 y 251 pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
Estas reacciones se describen utilizando el Criterio de Toxicidad Común (NCI Common Toxicity Criteria; grado 3 = G3; grado 3-4 = G3/4; grado 4 = G4) y los términos COSTART y MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia para docetaxel solo, son: neutropenia (que fue reversible y no acumulativa; la mediana de los días hasta el punto más bajo fue de 7 días y la mediana de la duración de la neutropenia grave (< 500 células/mm3) fue de 7 días, anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. La gravedad de las reacciones adversas de docetaxel puede aumentar cuando se administra en combinación con otros agentes quimioterápicos.
Para la combinación con trastuzumab, se presentan reacciones adversas (de todos los grados)
notificadas en ≥ 10%. Se produjo una mayor incidencia de reacciones adversas graves (40% frente a
31%) y de reacciones adversas de Grado 4 (34% frente a 23%) en el grupo tratado con la asociación con trastuzumab, en comparación con la monoterapia de docetaxel.
En combinación con capecitabina, se presentan los efectos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento (≥ 5%) notificados en un estudio de fase III en pacientes con cáncer de mama que no responden al tratamiento con antraciclina (ver ficha técnica de capecitabina)
Se han observado con frecuencia las siguientes reacciones adversas con docetaxel: Trastornos del sistema inmunológico
Las reacciones de hipersensibilidad aparecieron generalmente pocos minutos después del comienzo de la perfusión con docetaxel y fueron, generalmente, de leves a moderadas. Los síntomas notificados con mayor frecuencia fueron enrojecimiento, rash con o sin prurito, rigidez torácica, dolor de espalda, disnea y fiebre o escalofríos. Las reacciones graves se caracterizaron por hipotensión y/o broncoespasmo o rash/eritema generalizado (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso

El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis (ver secciones 4.2 y
4.4). Los signos neurosensoriales de leves a moderados se caracterizan por parestesia, disestesia o dolor con sensación de quemazón. Los signos neuromotores se caracterizan, primordialmente, por debilidad.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se han observado reacciones cutáneas reversibles y se consideraron generalmente como de leves a moderadas. Las reacciones se caracterizaron por rash, incluyendo erupciones localizadas, principalmente en manos y pies (incluido el síndrome mano-pie grave), aunque también en los brazos, cara o tórax y se asociaron con frecuencia a prurito. Generalmente, las erupciones aparecieron en la semana después de la perfusión de docetaxel. Menos frecuentemente, se observaron síntomas graves, como erupciones seguidas de descamación que raramente ocasionaron la interrupción o suspensión del tratamiento con docetaxel (ver secciones 4.2 y 4.4). Los trastornos graves en las uñas se caracterizan por hipo- o hiperpigmentación y algunas veces dolor y onicolisis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Las reacciones en el lugar de la perfusión fueron generalmente leves y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación y tumefacción de la vena.
Se ha comunicado retención de líquidos, incluyendo casos de edema periférico y, con menor frecuencia, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso. El edema periférico, generalmente, comienza en las extremidades inferiores y puede llegar a ser generalizado con un aumento de peso de 3 ó más kg. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y en gravedad (ver sección 4.4).

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 100 mg/m² en monoterapia

Sistema de clasificación de

órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco

frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Infecciones (G3/4: 5,7%;

incluyendo sepsis y neumonía, mortal en el

1,7%)

Infección asociada a

neutropenia G4 (G3/4: 4,6%)

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4: 76,4%);

Anemia (G3/4: 8,9%); Neutropenia febril

Trombocitopenia

(G4: 0,2%)

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad

(G3/4: 5,3%)

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema

nervioso

Neuropatía sensorial

periférica (G3: 4,1 %); Neuropatía motora periférica (G3/4: 4%); Disgeusia (grave: 0,07%)

Trastornos cardiacos

Arritmia (G3/4: 0,7%)

Fallo cardiaco

Trastornos vasculares

Hipotensión;

Hipertensión; Hemorragia

Trastornos

respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea (grave: 2,7%)

Trastornos

gastrointestinales

Estomatitis (G3/4: 5,3%);

Diarrea (G3/4: 4%); Náuseas (G3/4: 4%); Vómitos (G3/4: 3%)

Estreñimiento (grave:

0,2%);

Dolor abdominal (grave: 1%); Hemorragia gastrointestinal (grave:

0,3%)

Esofagitis

(grave: 0,4%)

Trastornos de la piel y

del tejido subcutáneo

Alopecia; Reacciones

cutáneas (G3/4: 5,9%); Alteraciones de las uñas (grave: 2,6%)

Trastornos musculoesqueléticos y

del tejido conjuntivo

Mialgia (grave: 1,4%)

Artralgia

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de administración

Retención de líquidos

(grave: 6,5%); Astenia

(grave: 11,2%); Dolor

Reacción en la zona de

perfusión; Dolor torácico no cardiaco (grave: 0,4%)

Exploraciones

complementarias

Aumento de bilirrubina

en sangre G3/4 (<5%); Aumento de fosfatasa

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

alcalina en sangre G3/4

(<4%); Aumento de AST G3/4 (<3%); Aumento de ALT G3/4 (<2%)

Descripción de reacciones adversas seleccionados en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI

100 mg/m² en monoterapia

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Raros: Episodios hemorrágicos asociados a trombocitopenia grado3/4.

Trastornos del sistema nervioso

Se dispone de datos de reversibilidad en el 35,3% de los pacientes que desarrollaron neurotoxicidad tras el tratamiento con docetaxel a 100 mg/m2 en monoterapia. Estas reacciones fueron espontáneamente reversibles en 3 meses.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy raro: un caso de alopecia no reversible al final del estudio. El 73% de las reacciones cutáneas fueron reversibles en 21 días.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mediana de la dosis acumulada para la interrupción del tratamiento fue de más de 1000 mg/m2 y la mediana del tiempo para la reversibilidad de la retención de líquidos fue de 16,4 semanas (rango de 0 a
42 semanas). El comienzo de la retención severa o moderada se retrasa (mediana de la dosis acumulada: 818,9 mg/m2) en pacientes con premedicación, comparado con los pacientes sin premedicación (mediana de la dosis acumulada: 489,7 mg/m2). Sin embargo, se ha notificado en algunos pacientes en los ciclos iniciales del tratamiento.

Tabla de los efectos adversos en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en monoterapia

Sistema de

clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infecciones (G3/4: 5%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4: 54.2%); Anemia (G3/4: 10.8%);

Trombocitopenia (G4: 1,7%)

Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (no grave)

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema

nervioso

Neuropatía sensorial periférica

(G3/4: 0,8%)

Neuropatía motora periférica

(G3/4: 2,5%)

Trastornos cardiacos

Arritmia (no grave)

Trastornos vasculares

Hipotensión

Trastornos gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 3,3%); Estomatitis (G3/4: 1,7%);

Vómitos (G3/4: 0,8%); Diarrea (G3/4: 1,7%)

Estreñimiento

Trastornos de la piel y del

tejido subcutáneo

Alopecia;

Reacciones cutáneas (G3/4:

Alteraciones de las uñas

(grave 0,8%)

0,8%)

Trastornos

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de administración

Astenia (grave: 12,4%);

Retención de líquidos (grave:

0,8%); Dolor

Exploraciones

complementarias

Aumento de bilirrubina en

sangre G3/4 (< 2%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con doxorubicina

Sistema de clasificación de

órganosMedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco

frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Infección (G3/4: 7,8%)

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4:

91,7%);

Anemia (G3/4: 9,4%); Neutropenia febril; Trombocitopenia (G4:

0,8%)

Trastornos del sistema inmunológico

Hypersensibilidad

(G3/4: 1,2%)

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema

nervioso

Neuropatía sensorial

periférica (G3: 0,4%)

Neuropatía motora

periférica (G3/4:

0,4%)

Trastornos cardiacos

Fallo cardiaco;

Arritmia (no grave)

Trastornos vasculares

Hipotensión

Alteraciones

gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 5%);

Estomatitis (G3/4:

7,8%); Diarrea (G3/4:

6,2%); Vómitos (G3/4:

5%); Estreñimiento

Trastornos de la piel y

del tejido subcutáneo

Alopecia; Alteraciones

de las uñas (grave:

0,4%); Reacciones cutáneas (no grave)

Trastornos

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia

Trastornos generales y alteraciones en el

lugar de

administración

Astenia (grave 8,1%); Retención de líquidos

(grave 1,2%); Dolor

Reacción en la zona de perfusión

Exploraciones

complementarias

Aumento de

bilirrubina en sangre G3/4 (< 2,5%); Aumento de fosfatasa

Aumento de AST

G3/4 (< 1%); Aumento de ALT G3/4 (< 1%)

alcalina en sangre
G3/4 (< 2,5%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con cisplatino

Sistema de clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Infección (G3/4: 5,7%)

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4:

51,5%); Anemia (G3/4:

6,9%); Trombocitopenia

(G4: 0,5%)

Neutropenia febril

Trastornos del

sistema inmunológico

Hipersensibiliad

(G3/4: 2,5%)

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Anorexia

Trastornos del

sistema nervioso

Neuropatía sensorial

periférica (G3: 3,7%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 2%)

Trastornos

cardiacos

Arrhythmia

(G3/4: 0,7%)

Fallo cardiaco

Trastornos

vasculares

Hypotension

(G3/4: 0,7%)

Alteraciones

gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 9,6%);

Vómitos (G3/4: 7,6%); Diarrea (G3/4: 6,4%); Estomatitis (G3/4: 2%)

Estreñimiento

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo

Alopecia; Alteraciones de las uñas (grave 0,7%);

Reacciones cutáneas

(G3/4: 0,2%)

Trastornos

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (grave: 0,5%)

Trastornos generales y

alteraciones en el

lugar de administración

Astenia (grave: 9,9%); Retención de líquidos

(grave: 0,7%); Fiebre

(G3/4: 1,2%)

Reacción en la zona de perfusión; Dolor

Exploraciones

complementarias

Aumento de

bilirrubina en sangre G3/4 (2,1%); Aumento de ALT G3/4 (1,3%)

Aumento de AST

G3/4 (0,5%); Aumento de fosfatasa alcalina en sangre G3/4 (0,3%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 100 mg/m² en combinación con trastuzumab

Sistema de clasificación de

órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 32%);

Neutropenia febril (incluida neutropenia asociada a fiebre y uso de antibióticos) o sepsis neutropénica

Trastornos del metabolismo y la

nutrición

Anorexia

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Parestesia; Cefalea; Disgeusia; Hipoestesia

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo; conjuntivitis

Trastornos cardiacos

Fallo cardiaco

Trastornos vasculares

Linfoedema

Trastornos respiratorios,

torácicos y

mediastínicos

Epistaxis; Dolor faringolaríngeo; Nasofaringitis; Disnea; Tos;

Rinorrea

Alteraciones

gastrointestinales

Náuseas; Diarrea; Vómitos;

Estreñimiento; Estomatitis; Dispepsia; Dolor abdominal

Trastornos de la piel

y del tejido subcutáneo

Alopecia; Eritema; Rash;

Alteraciones de las uñas

Trastornos

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia; Artralgia; Dolor en

extremidades; Dolor óseo; Dolor de espalda

Trastornos generales y alteraciones en el

lugar de administración

Astenia; Edema periférico; Pirexia; Fatiga; Inflamación de las mucosas;

Dolor; Síntomas catarrales; Dolor torácico; Escalofríos

Letargo

Exploraciones

complementarias

Aumento de peso

Descripción de reacciones adveras seleccionadas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI

100 mg/m² en combinación con trastuzumab

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuente: La toxicidad hematológica aumentó en los pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel, en comparación con docetaxel en monoterapia (neutropenia grado 3/4, 32% frente al 22%, según el criterio NCI-CTC). Se debe tener en cuenta que esto está probablemente infravalorado, ya
que se sabe que una dosis de 100 mg/m2 de docetaxel produce neutropenia en el 97% de los pacientes,
76% de grado 4, según los recuentos sanguíneos en el punto más bajo. También aumentó la incidencia de neutropenia febril/sepsis neutropénica en los pacientes tratados con Herceptin y docetaxel (23% frente a 17% en pacientes tratados sólo con docetaxel).

Trastornos cardiacos

Se ha notificado fallo cardiaco sintomático en el 2,2% de los pacientes que recibieron docetaxel con trastuzumab, comparado con el 0% de los pacientes a los que se les ha dado docetaxel en monoterapia.
En el grupo tratado con docetaxel en asociación con trastuzumab, el 64% había recibido una
antraciclina como terapia adyuvante, comparado con el 55% en el grupo tratado con docetaxel en monoterapia.

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con capecitabina

Sistema de

clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Candidiasis oral (G3/4: < 1%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 63%); Anemia (G3/4: 10%)

Trombocitopenia (G3/4: 3%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 1%); Disminución del apetito

Deshidratación (G3/4: 2%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia (G3/4: < 1 %); Parestesia (G3/4: < 1 %)

Mareos; Cefalea (G3/4: < 1%); Neuropatía periférica

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Dolor faringolaringeo

(G3/4: 2%)

Disnea (G3/4: 1%); Tos (G3/4:

< 1 %); Epistaxis (G3/4: < 1%)

Alteraciones gastrointestinales

Estomatitis (G3/4: 18%); Diarrea (G3/4: 14%); Náuseas (G3/4: 6%); Vómitos (G3/4:

4%); Estreñimiento (G3/4:

1%); Dolor abdominal (G3/4:

2%); Dispepsia

Dolor abdominal superior; Sequedad de boca

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Síndrome mano-pie (G3/4:

24%); Alopecia (G3/4: 6%); Alteraciones de las uñas (G3/4:

2%)

Dermatitis; Rash eritematoso

(G3/4: < 1 %); Decoloración de las uñas; Onicolisis (G3/4: 1%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (G3/4: 2%); Artralgia (G3/4: 1 %)

Dolor en extremidades (G3/4: < 1%); Dolor de espalda (G3/4: 1%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia (G3/4: 3%); Pirexia (G3/4: 1%); Fatiga/debilidad (G3/4: 5%); Edema periférico (G3/4: 1 %);

Letargo; Dolor

Exploraciones complementarias

Reducción de peso; Aumento de bilirrubina en sangre

G3/4 (9%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con prednisona o prednisolona

Sistema de

clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 3,3%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 32%); Anaemia (G3/4: 4.9%)

Trombocitopenia; (G3/4:

0,6%); Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (G3/4: 0,6%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 0,6%)

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 1,2%); Disgeusia (G3/4: 0%)

Neuropatía motora periférica

(G3/4: 0%)

Alteraciones oculares

Aumento del lagrimeo

(G3/4: 0,6%)

Alteraciones cardiacas

Reducción de la función cardiaca del ventrículo izquierdo (G3/4: 0,3%)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis (G3/4: 0%); Disnea (G3/4: 0,6%); Tos (G3/4: 0%)

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 2,4%); Diarrea (G3/4: 1,2%); Estomatitis/Faringitis (G3/4:

0,9%); Vómitos (G3/4: 1,2%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia; Alteraciones de las uñas (no grave)

Rash exfoliativo (G3/4: 0,3%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia (G3/4: 0,3%); Mialgia (G3/4: 0,3%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga (G3/4: 3,9%); Retención de líquidos (grave 0,6%)


Tabla de reacciones adversas en cáncer de mama para terapia adyuvante de DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida en pacientes de cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX 316) y pacientes sin afectación ganglionar (GEICAM 9805) – datos conjuntos

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 2,4%); Infección neutropénica (G3/4: 2,6%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (G3/4: 3%); Neutropenia (G3/4:

59,2%); Trombocitopenia (G3/4:

1,6%); Neutropenia febril (G3/4: NA)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Thrombocytopenia

(G3/4: 1,6%);

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad

(G3/4: 0,6%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 1,5%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia (G3/4: 0,6%); Neuropatía sensorial periférica (G3/4: <0,1%)

Neuropatía motora periférica (G3/4: 0%)

Síncope (G3/4: 0%); Neurotoxicidad (G3/4: 0%); Somnolencia (G3/4: 0%)

Alteraciones oculares

Conjuntivitis

(G3/4: < 0,1%)

Aumento del lagrimeo (G3/4: <0,1%)

Alteraciones cardiacas

Arritmia (G3/4:

0,2%)

Alteraciones vasculares

Sofocos (G3/4: 0,5%)

Hipotensión (G3/4: 0%); Flebitis (G3/4: 0%)

Linfoedema (G3/4: 0%)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos (G3/4: 0%)

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 5,0%); Estomatitis (G3/4:

6,0%); Vómitos (G3/4:

4,2%); Diarrea (G3/4:

3,4%); Estreñimiento

(G3/4: 0,5%)

Dolor abdominal

(G3/4: 0,4%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: <0,1%); Toxicidad cutánea (G3/4:

0,6%); Alteraciones de las uñas (G3/4: 0,4%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (G3/4: 0,7%); Artralgia (G3/4: 0,2%)

Trastornos del aparato

reproductor y de la mama

Amenorrea

(G3/4: NA)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia

(G3/4: 10,0%); Pirexia (G3/4: NA); Edema periférico (G3/4: 0,2%)

Exploraciones complementarias

Aumento de peso (G3/4: 0%); Disminución de peso

(G3/4: 0,2%)


Descripción de reacciones adversas seleccionadas para terapia adyuvante de DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida en pacientes de cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX 316) y pacientes sin afectación ganglionar (GEICAM 9805) – datos conjuntos

Trastornos del sistema nervioso

Se observó que la neuropatía sensorial periférica continuaba durante el seguimiento en 10 de los 84 pacientes que presentaron efectos neurosensoriales al final de la quimioterapia en el estudio realizado
en pacientes con cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX316).

Trastornos cardiacos

En el estudio TAX 316, 26 pacientes (3,5%) en el grupo TAC y 17 pacientes (2,3%) en el grupo FAC
experimentaron insuficiencia cardiaca congestiva. Todos excepto un paciente en cada grupo fueron diagnosticados de ICC después de más de 30 días tras el periodo de tratamiento. Dos pacientes en el grupo TAC y 4 pacientes en el grupo FAC fallecieron debido a fallo cardiaco.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

En el estudio TAX316, se notificó que la alopecia persistió en 687 pacientes del grupo TAC y en 645 pacientes del grupo FAC en el periodo de seguimiento después de finalizar la quimioterapia.
Al final del período de seguimiento, se observó que la alopecia continuaba en 29 pacientes del grupo
TAC (4,2%) y 16 pacientes del grupo FAC (2,4%).

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

En el estudio TAX316 se observó que la amenorrea continuaba durante el seguimiento en 121 de los
202 pacientes que presentaron amenorrea al final de la quimioterapia.

Trastornos generales y del lugar de administración

En el estudio TAX316 se observó que el edema periférico continuaba durante el seguimiento en 19 de los 119 pacientes que presentaron edema periférico en el grupo TAC y en 4 pacientes de las 23 pacientes con edema periférico en el grupo FAC.
En el estudio GEICAM 9805, se observó que el linfoedema perduraba en 4 de los 5 pacientes con
linfoedema al final de la quimioterapia.

Leucemia aguda / Síndrome mielodisplásico

Después de 10 años de seguimiento en el estudio TAX316, se notificó leucemia aguda en 4 de 744 pacientes del grupo TAC y en 1 de 736 pacientes del grupo FAC. Se notificó síndrome
mielodisplásico en 2 de 744 pacientes del grupo TAC y en 1 de 736 pacientes del grupo FAC.
A los 77 meses de seguimiento, mediana del tiempo de seguimiento, se observó leucemia aguda en 1 de los 532 pacientes (0,2%) que habían recibido docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida del estudio
GEICAM 9805. No se notificaron casos en los pacientes que habían recibido fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida. No se diagnosticó síndrome mielodisplásico a ningún paciente en ninguno de los grupos de tratamiento.

Complicaciones neutropénicas

La siguiente tabla muestra que en el grupo TAC del estudio GEICAM, la incidencia de neutropenia de Grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en los pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis primaria después de que fuera obligatorio.

Complicaciones neutropénicas en pacientes que recibieron TAC con o sin G-CSF en profilaxis

(GEICAM 9805)

Sin G-CSF en profilaxis primaria (n =111) n (%)

Con G-CSF en profilaxis primaria (n =421) n (%)

Neutropenia (Grado 4)

104 (93.7)

135 (32,1)

Neutropenia febril

28 (25,2)

23 (5,5)

Infección neutropénica

14 (12,6)

21 (5,0)

Infección neutropénica

(Grado 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tabla de reacciones adversas en adenocarcinoma gástrico para DOCETAXEL KABI 75 mg/m en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección neutropénica; Infección (G3/4: 11,7%).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocitopenia (G3/4: 8,8%); Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (G3/4: 1,7%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 11,7%)

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica

(G3/4: 8,7%)

Mareos (G3/4: 2,3%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 1,3%)

Alteraciones oculares

Aumento del lagrimeo (G3/4: 0%)

Trastornos del oído y del laberinto

Audición alterada (G3/4: 0%)

Alteraciones cardiacas

Arritmia (G3/4: 1,0%).

Alteraciones gastrointestinales

Diarrea (G3/4: 19,7%); Náuseas

(G3/4: 16%); Estomatitis (G3/4:

23,7%); Vómitos (G3/4: 14,3%)

Estreñimiento (G3/4: 1,0%);

Dolor gastrointestinal (G3/4: 1,0%); Esofagitis/ disfagia/ odinofagia (G3/4: 0,7%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: 4,0%)

Rash picor (G3/4: 0,7%); Alteraciones de las uñas (G3/4: 0,7%); Descamación

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

cutánea (G3/4: 0%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Letargo (G3/4: 19,0%); Fiebre (G3/4: 2,3%); Retención de líquidos (grave/amenaza de vida:

1%)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas en adenocarcinoma gástrico para DOCETAXEL KABI 75 mg/m en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

La neutropenia febril y la infección neutropénica aparecieron, respectivamente, en el 17,2% y el
13,5% de los pacientes, independientemente del uso de G-CSF. Se utilizó G-CSF como profilaxis secundaria en el 19,3% de los pacientes (10,7% de los ciclos). La neutropenia febril y la infección neutropénica aparecieron, respectivamente, en el 12,1 % y el 3,4% de los pacientes, cuando éstos recibieron G-CSF en profilaxis y en el 15,6% y el 12,9% de los pacientes sin G-CSF en profilaxis (ver sección 4.2).

Tabla de reacciones adversas en el cáncer de cabeza y cuello para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

· Terapia de inducción seguida de radioterapia (TAX323)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 6,3%); Infección neutropénica

Neoplasias benignas y malignas (incluido quistes y pólipos)

Dolor de origen neoplásico (G3/4: 0,6%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4:

76,3%); Anemia (G3/4:

9,2%); Trombocitopenia

(G3/4: 5,2%)

Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilildad

(no grave)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 0,6%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia/Parosmia; Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,6%)

Mareos

Alteraciones oculares

Aumento del lagrimeo;

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Conjuntivitis

Trastornos del oído y del laberinto

Audición alterada

Alteraciones cardiacas

Isquemia de miocardio (G3/4: 1,7%)

Arritmia

(G3/4: 0,6%)

Alteraciones vasculares

Trastornos venosos

(G3/4: 0,6%)

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 0,6%); Estomatitis (G3/4: 4,0%); Diarrea (G3/4: 2,9%); Vómitos (G3/4: 0,6%)

Estreñimiento Esofagitis/ disfagia/ odin ofagia (G3/4:

0,6%); Dolor abdominal; Dispepsia; Hemorragia gastrointestinal (G3/4: 0,6%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: 10,9%)

Rash con picor; Sequedad de la piel; Descamación cutánea (G3/4: 0,6%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (G3/4: 0,6%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Letargo (G3/4: 3,4%) Piresis (G3/4: 0,6%); Retención de líquidos; Edema

Exploraciones complementarias

Aumento de peso

· Terapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX324)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones

adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 3,6%)

Infección neutropénica

Neoplasias benignas y malignas (incluido quistes y pólipos)

Dolor de origen neoplásico (G3/4:

1,2%)

Trastornos de la sangre

y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4:

83,5%); Anemia (G3/4:

12,4%); Trombocitopenia

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones

adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

(G3/4: 4,0%); Neutropenia febril

Trastornos del

sistema inmunológico

Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 12,0%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia/Parosmia

(G3/4: 0,4%); Neuropatía sensorial periférica (G3/4:

1,2%)

Mareos (G3/4:

2,0%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4%)

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo

Conjuntivitis

Trastornos del oído y del laberinto

Audición alterada

(G3/4:1,2%)

Alteraciones cardiacas

Arritmia

(G3/4: 2,0%)

Isquemia de miocardio

Alteraciones vasculares

Trastornos venosos

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 13,9%); Estomatitis (G3/4:

20,7%); Vómitos (G3/4:

8,4%); Diarrea (G3/4:

6,8%); Esofagitis/ disfagia/ odinofagia (G3/4: 12,0%);

Estreñimiento (G3/4: 0,4)

Dispepsia (G3/4:

0,8%); Dolor gastrointestinal (G3/4: 1,2%); Hemorragia gastrointestinal

(G3/4: 0,4%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: 4,0%); Rash picor

Sequedad de la piel; Descamación cutánea

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia

(G3/4: 0,4%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Letargo (G3/4: 4,0%) Piresis (G3/4: 3,6%); Retención de líquidos (G3/4: 1,2%); Edema (G3/4: 1,2%)

Exploraciones complementarias

Disminución de peso

Aumento de peso

Experiencia post-comercialización

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)

Se han notificado casos de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico relacionados con docetaxel, cuando se ha utilizado en combinación con otros agentes quimioterápicos y/o radioterapia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Se ha notificado supresión de la médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas. Se ha notificado coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo asociada a sepsis o fallo multiorgánico.

Trastornos del sistema inmunológico

Se han notificado algunos casos de shock anafiláctico, algunas veces mortales.

Trastornos del sistema nervioso

Se han observado casos raros de convulsiones o de pérdida transitoria de conocimiento con la administración de docetaxel. Estas reacciones aparecen algunas veces durante la perfusión del
medicamento.

Trastornos oculares

En muy raras ocasiones se han notificado casos de trastornos visuales transitorios (destellos, luces deslumbrantes, escotoma) que aparecieron normalmente durante la perfusión del medicamento y en
asociación con reacciones de hipersensibilidad. Fueron reversibles al interrumpir la perfusión. Se han
notificado con rara frecuencia casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis, como la obstrucción del conducto lagrimal, que trae como consecuencia un lagrimeo excesivo. Se ha notificado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel.

Trastornos del oído y del laberinto

Rara vez se han notificado casos de ototoxicidad, trastornos y/o pérdida de audición.

Trastornos cardiacos

Rara vez se han notificado casos de infarto de miocardio.

Trastornos vasculares

Se han notificado raramente acontecimientos tromboembólicos venosos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Rara vez se han notificado el síndrome de dificultad respiratoria aguda y casos de neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar y fallo respiratorio,
algunas eces mortales. Se han notificado casos raros de neumonitis por radiación en pacientes que
habían recibido radioterapia de forma concomitante.

Trastornos gastrointestinales

Rara vez se han notificado casos de deshidratación como consecuencia de acontecimientos gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica.
Se han comunicado casos raros de íleo paralítico y de obstrucción intestinal.

Trastornos hepatobiliares

Muy rara vez se han notificado casos de hepatitis, algunas veces mortales, principalmente en pacientes con alteraciones hepáticas previas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

En muy raras ocasiones se han notificado con docetaxel casos de lupus eritematoso cutáneo y erupciones bullosas, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica tóxica. En algunos casos, podrían haber contribuido otros factores concomitantes en el desarrollo de
estos efectos. Se han notificado con docetaxel modificaciones de tipo escleroderma, generalmente
precedidas por linfoedema periférico. Se han descrito casos e alopecia persistente.

Trastornos renales y urinarios

Se han descrito insuficiencia renal y fallo renal. En aproximadamente el 20% de estos casos no había factores de riesgo para fallo renal agudo, como medicamentos nefrotóxicos concomitantes o trastornos gastrointestinales.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Raramente se han notificado fenómenos de recuerdo de radiación.
La retención de líquidos no está acompañada de episodios agudos de oliguria o hipotensión. Raramente se han notificado casos de deshidratación o de edema pulmonar.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Se ha notificado casos de hiponatremia, en la mayoría de los casos asociados con la deshidratación, vómitos y neumonía.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español
de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

Se han notificado pocos casos de sobredosificación, No existe antídoto conocido para la sobredosificación con docetaxel. En caso de sobredosis, el paciente deberá ingresar en una unidad especializada y las funciones vitales serán monitorizadas estrictamente. En caso de sobredosis, se espera una exacerbación de las reacciones adversas. Las complicaciones más precoces e importantes de la sobredosificación pueden consistir en depresión medular, neurotoxicidad periférica y mucositis. Los pacientes deberían recibir una terapia con G-CSF tan pronto como sea posible desde que se conoce la sobredosificación. En caso de necesidad se tomarán las medidas sintomáticas que sean apropiadas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, Alcaloides de plantas y otros productos naturales, taxanos, Código ATC: L01CD 02.

Mecanismo de acción

El docetaxel es un agente antineoplásico que actúa estimulando el ensamblaje de la tubulina en los microtúbulos estables inhibiendo su despolimerización, lo que conduce a un marcado descenso de tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número de protofilamentos,
Se ha comprobado in vitro que docetaxel altera la red tubular de las células que es esencial para las funciones vitales de la mitosis e interfase celular.

Efectos farmacodinámicos

El docetaxel mostró ser citotóxico, in vitro, frente a varias líneas celulares de tumores murinos y humanos y frente a células tumorales humanas recién extirpadas, en ensayos por clonación. El docetaxel alcanza altas concentraciones intracelulares con un prolongado tiempo de permanencia celular. Además el docetaxel se mostró activo en algunas pero no en todas las líneas celulares que expresan la p-glicoproteína codificada por el gen de resistencia a diversas drogas. In vivo, docetaxel es un agente no catalogable y tiene un amplio espectro de actividad antitumoral experimental frente a injertos tumorales murinos y humanos.

Eficacia clínica y seguridad

Cáncer de mama

DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida: terapia adyuvante

Pacientes con cáncer de mama operable con afectación ganglionar (TAX 316)

Los datos de un ensayo multicéntrico randomizado abierto apoyan el uso de docetaxel como coadyuvante para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama operable con afectación ganglionar y KPS 80%, entre los 18 y los 70 años de edad. Después de la estratificación según el número de nódulos linfáticos afectados (1 a3, 4 ómás), se randomizaron 1491 pacientes para recibir bien docetaxel 75 mg/m2 administrados 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo TAC), o 50 mg/ m2 de doxorubicina seguidos de 500 mg/m2 de fluorouracilo y
500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo FAC). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de los medicamentos se dieron en forma de bolo intravenoso en el día 1. Se administró G-CSF como
profilaxis secundaria a los pacientes que presentaron neutropenia comprometida (neutropenia febril,
neutropenia prolongada o infección). Los pacientes del grupo TAC recibieron profilaxis antibiótica consistente en 500 mg de ciprofloxacino por vía oral 2 veces al día durante 10 días, comenzando en el día 5 de cada ciclo, o equivalente. En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con receptores de estrógenos positivos y/o de progesterona recibieron 20 mg diarios de tamoxifeno hasta un periodo de 5 años. La terapia de radiación adyuvante se prescribió según las directrices en vigor en las instituciones participantes y se administró al 69% de los pacientes que recibieron TAC y al 72% de los pacientes que recibieron FAC. Se realizaron dos análisis intermedios y un análisis final. Se planeó realizar el primer análisis intermedio 3 años después de superar la mitad
del reclutamiento del estudio. El segundo análisis intermedio se realizó después de que fueran registrados globalmente 400 eventos de DFS, lo cual condujo a una mediana de seguimiento de 55 meses. El análisis final se realizó cuando todos los pacientes hubieron alcanzado los 10 años de visitas de seguimiento (a menos que hubieran tenido un evento de DFS o se hubieran perdido antes para el seguimiento). La supervivencia libre de enfermedad (DFS) fue la variable principal de eficacia y la supervivencia global (OS), fue la variable secundaria de eficacia.
Se realizó un análisis final con una mediana real de seguimiento de 96 meses. Se demostró una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor en el grupo TAC, comparado con el grupo FAC. La incidencia de recidivas a los 10 años se redujo en los pacientes que recibieron TAC comparado con los que habían recibido FAC (39% frente al 45%, respectivamente), esto es, una reducción absoluta del riesgo del 6% (p = 0,0043). La supervivencia global a los 10 años fue también significativamente mayor con TAC comparado con FAC (76% frente al 69 %, respectivamente), esto es, una reducción absoluta del riesgo de muerte del 7% (p = 0,002). Como el beneficio observado en pacientes con 4 ó más ganglios no fue estadísticamente significativo respecto a la DFS y a la OS, la relación beneficio/riesgo positiva para TAC en pacientes con 4 ó más ganglios no fue totalmente demostrada en el análisis final.
Globalmente, los resultados del estudio demuestran una relación beneficio/riesgo positiva para TAC
comparado con FAC.
Se analizaron los subgrupos de pacientes tratados con TAC según los principales factores prognósticos definidos de forma prospectiva:

Supervivencia libre de enfermedad (DFS)

Supervivencia global (OS)

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes

Razón de riesgos *

IC 95%

p =

Razón de riesgos *

IC 95%

p =

Supervivencia libre de enfermedad (DFS)

Supervivencia global (OS)

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes

Razón de riesgos *

IC 95%

p =

Razón de riesgos *

IC 95%

p =

Nº de nódulos afectados Total

1 a 3

4 o más

745

467

278

0,80

0,72

0,87

0,68-0,93

0,58-0,91

0,70-1,09

0,0043

0,0047

0,2290

0,74

0,62

0,87

0,61-0,90

0,46-0,82

0,67-1,12

0,0020

0,0008

0,2746

*una razón de riesgos menor que 1 indica que TAC está asociado a una mayor supervivencia libre de
enfermedad comparado con FAC.

Pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar susceptibles de recibir quimioterapia

(GEICAM 9805)

Los datos de un ensayo multicéntrico abierto randomizado apoyan el uso de DOCETAXEL KABI para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar candidatos de recibir quimioterapia. Se randomizaron 1060 pacientes para recibir bien DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 administrados 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo TAC con 539 pacientes), ó 50 mg/m2 de doxorubicina seguidos de 500 mg/m2 de fluorouracilo y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo FAC con 521 pacientes), como tratamiento adyuvante en pacientes de cáncer de mama operable sin afectación ganglionar con alto riesgo de recaída según el criterio St.Gallen 1998 (tamaño del tumor >2 cm y/o ER y PR negativo y/o elevado grado histológico/nuclear (grado 2 a 3) y/o <35 años de edad). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. DOCETAXEL KABI fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de los medicamentos se dieron por vía intravenosa en el día 1 cada 3 semanas. Después de haber randomizado 230 pacientes, la administración de G-CSF en profilaxis primaria fue obligatoria en el grupo TAC. La incidencia de neutropenia en Grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis primaria (ver sección 4.8).
En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con tumores ER+ y/o PgR+, recibieron 20 mg de tamoxifeno una vez al día durante 5 años como máximo. La radioterapia adyuvante se administró de acuerdo a la normativa vigente en las instituciones participantes sobre el
57,3% de los pacientes que recibieron TAC y el 51,2% de los pacientes que recibieron FAC.
La duración de la mediana del seguimiento fue de 77 meses. Se ha demostrado una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor en el grupo TAC frente al grupo FAC. Los pacientes tratados con TAC presentaron una reducción del 32% en el riesgo de recaída, comparado con los tratados con FAC (razón de riesgos = 0,68; IC 95% (0,49-0,93), p=0,01). La supervivencia global (OS) también fue mayor en el grupo TAC, cuyos pacientes presentaron una reducción del 24% en el riesgo de muerte frente al grupo FAC (razón de riesgos = 0,76; IC 95% (0,46-1,26), p=0,29). No obstante, la
distribución de OS no fue significativamente diferente entre ambos grupos.
Los subgrupos de pacientes tratados con TAC se analizaron de acuerdo a los principales factores prognósticos definidos de forma prospectiva (ver siguiente tabla):

Análisis de subgrupos-Estudio de tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama sin afectación ganglionar (Análisis de intención de tratamiento)

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes en el grupoTAC

Supervivencia libre de enfermedad

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes en el grupoTAC

Razón de riesgos*

IC del 95%

Total

539

0,68

0,49-0,93

Categoría 1 de edad

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes en el grupoTAC

Supervivencia libre de enfermedad

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes en el grupoTAC

Razón de riesgos*

IC del 95%

< 50 años

≥ 50 años

260

279

0,67

0,67

0,43-1,05

0,43-1,05

Categoría 2 de edad

< 35 años

≥ 35 años

42

497

0,31

0,73

0,11-0,89

0,52-1,01

Estado del receptor hormonal

Negativo

Positivo

195

344

0,7

0,62

0,45-1,1

0,4-0,97

Tamaño del tumor

≤ 2 cm

> 2 cm

285

254

0,69

0,68

0,43-1,1

0,45-1,04

Grado Histológico

Grado 1 (incluídos grados no valorados) Grado 2

Grado 3

64

216

259

0,79

0,77

0,59

0,24-2,6

0,46-1,3

0,39-0,9

Estado menopáusico

Pre- menopáusico

Post- menopáusico

285

254

0,64

0,72

0,40-1

0,47-1,12

* una razón de riesgos (TAC/FAC) menor de 1 indica que TAC está relacionado con una mayor
supervivencia libre de enfermedad frente a FAC.

El análisis exploratorio de subgrupos de la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes que cumplen el criterio quimioterápico de St. Gallen 2009 – (población ITT) se llevó a cabo y se presenta a continuación

TAC

FAC

Razón de riesgos

(TAC/FAC)

Subgrupos

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

valor p

Cumplimiento de la indicación relativa a quimioterapiaa

No

18/214 (8,4%)

26/227 (11,5%)

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

48/325

(14,8%)

69/294

(23,5%)

0,606

(0,42 - 0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida
FAC = 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida
IC = intervalo de confianza ER = receptor de estrógenos PR = receptor de progesterona

aER/PR-negativo o Grado 3 o tamaño del tumor >5 cm

Para la razón de riesgos estimada se utilizó el modelo de riesgos proporcional de Cox con el grupo de tratamiento como factor.

DOCETAXEL KABI en monoterapia

Se han llevado a cabo dos estudios comparativos randomizados en fase III con docetaxel, a la dosis y pauta recomendadas de 100 mg/m2 administrado cada 3 semanas, los cuales incluyen 326 pacientes
con cáncer de mama metastásico que no respondieron a una terapia con agentes alquilantes y 392 que no respondieron a un tratamiento previo con antraciclina.
Docetaxel fue comparado con doxorubicina (75 mg/m2 cada 3 semanas), en los pacientes en los que fracasó el tratamiento con agentes alquilantes. Sin afectar al tiempo de supervivencia total (docetaxel
15 meses frente a doxorubicina 14 meses, p = 0,38) ni al tiempo hasta la progresión (docetaxel 27 semanas frente a doxorubicina 23 semanas, p = 0,54), docetaxel incrementó la tasa de respuesta (52% frente a 37%, p = 0,01) y redujo el tiempo de respuesta (12 semanas frente a 23 semanas, p = 0,007). Tres pacientes tratados con docetaxel (2%) interrumpieron el tratamiento debido a la retención de líquidos, mientras 15 pacientes tratados con doxorubicina (9%) lo interrumpieron debido a la toxicidad cardiaca (tres insuficiencias cardiacas congestivas mortales).
Docetaxel fue comparado con la combinación de mitomicina C y vinblastina (12 mg/m2 cada
6 semanas y 6 mg/m2 cada 3 semanas), en los pacientes en los que fracasó el tratamiento con antraciclinas. Docetaxel incrementó la tasa de respuesta (33% frente a 12%, p < 0,0001), prolongó el
tiempo hasta la progresión (19 semanas frente a 11 semanas, p = 0,0004) y prolongó la supervivencia total (11 meses frente a 9 meses, p = 0,01).
A lo largo de estos estudios fase III, el perfil de seguridad de docetaxel se correspondió con el perfil de seguridad observado en los estudios en fase II (ver sección 4.8).
Se ha llevado a cabo un ensayo abierto, multicéntrico, randomizado en fase III para comparar docetaxel en monoterapia con paclitaxel, en el tratamiento de cáncer de mama en estado avanzado en pacientes cuyo tratamiento previo haya incluido una antraciclina. Un total de 449 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir bien 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia en perfusión durante 1 hora o bien 175 mg/m2 de paclitaxel en perfusión durante 3 horas. Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas.
Docetaxel prolongó la mediana del tiempo de progresión (24,6 semanas frente a 15,6 semanas;
p < 0,01) y la mediana de la supervivencia (15,3 meses frente a 12,7 meses; p = 0,03), sin alterar la variable principal, la tasa de respuesta global (32% frente a 25%, p = 0,10). Se observaron más reacciones adversas graves en grado 3/4 con la monoterapia de docetaxel (55,4%) que con paclitaxel (23,0%).

DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina

Se ha llevado a cabo un estudio randomizado en fase III, que incluyó 429 pacientes con enfermedad metastásica no tratados previamente, con doxorubicina (de 50 mg/m2) en combinación con docetaxel (75 mg/m2) (grupo AT) frente a doxorubicina (de 60 mg/m2) en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m2) (grupo AC). Ambos regímenes fueron administrados en el día 1 cada 3 semanas.
· El tiempo hasta la progresión (THP) fue significativamente más largo en el grupo AT frente al grupo AC, p = 0,0138. La mediana del THP fue de 37,3 semanas (IC 95%: 33,4-42,1) en el grupo AT y 31,9 semanas (IC 95%: 27,4-36,0) en el grupo AC.
· La tasa de respuesta global (TRG) fue significativamente mayor en el grupo AT frente al grupo AC, p = 0,009. La TRG fue de 59,3% (IC 95%: 52,8-65,9) en el grupo AT y 46,5% (IC
95%: 39,8-53,2) en el grupo AC.
En este estudio, el grupo AT mostró una mayor incidencia en neutropenia grave (90% frente al
68,6%), neutropenia febril (33,3% frente al 10%), infección (8% frente al 2,4%), diarrea (7,5% frente al 1,4%), astenia (8,5% frente al 2,4%) y dolor (2,8% frente al 0%) que el grupo AC. Por otra parte, el grupo AC mostró una incidencia de anemia grave mayor que el grupo AT (15,8% frente al 8,5%) y además, una mayor incidencia de toxicidad cardiaca severa: insuficiencia cardiaca congestiva (3,8% frente al 2,8%), disminución absoluta de la FEVI 20% (13,1% frente al 6,1%), disminución absoluta de la FEVI 30% (6,2% frente al 1,1%). Se produjeron muertes tóxicas en un paciente del grupo AT
(insuficiencia cardiaca congestiva) y en 4 pacientes del grupo AC (1 debido a shock séptico y 3 causadas por insuficiencia cardiaca congestiva).
En ambos grupos, la calidad de vida determinada por el cuestionario EORTC fue similar y estable durante el tratamiento y el seguimiento.

DOCETAXEL KABI en combinación con trastuzumab

Docetaxel en combinación con trastuzumab se estudió para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Se asignaron aleatoriamente 186 pacientes para recibir docetaxel (100 mg/m2) con o sin trastuzumab; el 60% de los pacientes recibieron quimioterapia previa en adyuvancia basada en una antraciclina. Docetaxel más trastuzumab fue eficaz tanto en los pacientes que habían como en los que no habían recibido previamente antraciclinas en adyuvancia. El principal método de ensayo utilizado para determinar la positividad de HER2 en este estudio pivotal fue inmunohistoquímica (IHC). Una minoría de los pacientes fueron analizados utilizando fluorescencia
de hibridación in-situ (FISH). En este estudio, el 87% de los pacientes presentaba enfermedad que era IHC 3+ y el 95% de los pacientes introducidos presentaban enfermedad que era IHC 3+ y/o FISH positivo. En la siguiente tabla se presentan los resultados de eficacia:

Parámetro

Docetaxel con trastuzumab1

n = 92

Docetaxel1

n = 94

Tasa de respuesta

(IC 95% )

61% (50-71)

34% (25-45)

Mediana de la duración de la respuesta (meses)

(IC 95%)

11,4 (9,2-15,0)

5,1 (4,4-6,2)

Mediana del TTP (meses) (IC 95% )

10,6 (7,6-12,9)

5,7 (5,0-6,5)

Mediana de la supervivencia

(meses) (IC 95% )

30,52

(26,8-ne)

22,12

(17,6-28,9)

TTP = tiempo hasta la progresión; "ne" indica que no se pudo estimar o que no se pudo alcanzar.
1 Set completo de análisis (intención de tratamiento)
2 Mediana de la supervivencia estimada

DOCETAXEL KABI en combinación con capecitabina

Los datos procedentes de un estudio clínico fase III, controlado, multicéntrico, aleatorizado, apoyan el uso de docetaxel en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastático después del fracaso con terapia citotóxica que incluya una
antraciclina. En ese estudio, se aleatorizaron 255 pacientes en tratamiento con docetaxel en dosis de 75 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas) y capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de descanso). Otros 256 pacientes fueron aleatorizados para ser tratados con docetaxel solo (100 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia resultó mayor en el grupo de tratamiento combinado de docetaxel con capecitabina (p = 0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (docetaxel + capecitabina) frente a 352 días (docetaxel solo). Los índices de respuesta objetiva globales en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fueron del 41,6% (docetaxel + capecitabina) frente a un
29,7% (docetaxel solo); p = 0,0058. El tiempo de progresión de la enfermedad fue superior en el grupo tratado con la asociación docetaxel + capecitabina (p < 0,0001). La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 186 días (docetaxel + capecitabina) frente a 128 días (docetaxel solo).

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

Pacientes previamente tratados con quimioterapia con o sin radioterapia

En un estudio en fase III, en pacientes previamente tratados, el tiempo de progresión (12,3 semanas frente a 7 semanas) y la supervivencia global fueron significativamente mayores para docetaxel a 75 mg/m2 frente al Mejor Tratamiento de Soporte. La tasa de supervivencia de 1 año, fue también significativamente mayor para docetaxel (40%) frente al Mejor Tratamiento de Soporte (16%).
El uso de analgésicos morficos (p < 0,01), analgésicos no morficos (p < 0,01) y otros medicamentos relacionados con la enfermedad (p = 0,06) y radioterapia (p < 0,01) fue menor en pacientes tratados con docetaxel a 75 mg/m2 frente a los que recibieron el Mejor Tratamiento de Soporte.
La tasa de respuesta global fue de 6,8% en los pacientes evaluables y la duración de la respuesta fue de
26,1 semanas.

DOCETAXEL KABI en combinación con derivados de platino en pacientes sin quimioterapia previa

En un estudio en fase III, se randomizaron 1218 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estado IIIB o IV no resecable, con un índice de Kamofsky ≥ 70%, que no habían recibido quimioterapia previa para esta enfermedad, en un grupo que recibió una perfusión de 1 hora con
75 mg/m2 de Docetaxel (T), seguido inmediatamente de 75 mg/ m2 de cisplatino (Cis) durante 30-60 minutos, cada 3 semanas (Tcis), en otro grupo que recibió una perfusión de 1 hora con 75 mg/m2 de
docetaxel en combinación con carboplatino (Cb) (AUC de 6 mg/ml.min) durante 30-60 minutos, cada
3 semanas, o 25 mg/m2 de vinorelbina (V), administrada durante 6-10 minutos en los días 1,8, 15, 22, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino administrado en el día 1 de los ciclos repetido cada 4 semanas (VCis).
En la siguiente tabla se presentan datos de supervivencia, mediana del tiempo hasta la progresión y tasa de respuesta para dos grupos del estudio:

TCis

n = 408

VCis

n = 404

Análisis estadístico

Supervivencia global

(Criterio primarios de valoración):

Supervivencia media (meses) Supervivencia a 1 año (%) Supervivencia a 2 años (%)

11,3

46

21

10,1

41

14

Razón de riesgos: 1,122

[IC 97,2%: 0,937; 1,342]* Diferencia entre tratamientos:

5,4% [IC 95%: -1,1; 12,0] Diferencia entre tratamientos:

6,2% [IC 95%: 0,2; 12,3]

Mediana del tiempo hasta la progresión (semanas):

22,0

23,0

Razón de riesgos: 1,032 [IC 95%: 0,876; 1,216]

Tasa de respuesta global (%):

31,6

24,5

Diferencia entre tratamientos:

7,1% [IC 95%: 0,7; 13,5]

*: Corregido en las comparaciones múltiples y ajustado para los factores de estratificación (estadío de
la enfermedad y área de tratamiento), basado en la población de pacientes evaluables.
Los criterios secundarios de valoración incluyeron cambios en el índice de dolor, índice global de calidad de vida EuroQoL-5D, escala de síntomas de cáncer de pulmón y cambios en el índice de Kamofsky. Los resultados de estos criterios de valoración dieron soporte a los resultados de los criterios primarios de valoración.
En la combinación de docetaxel con carboplatino no es posible demostrar una eficacia equivalente o no inferior, en comparación con el tratamiento combinado de referencia VCis.

Cáncer de próstata

La seguridad y la eficacia de docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona en pacientes con cáncer de próstata metastático refractario a hormonas se han estudiado en un estudio multicéntrico randomizado en fase III. Se asignaron aleatoriamente un total de 1006 pacientes con KPS ≥ 60 a los siguientes grupos de tratamiento:
· Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas durante 10 ciclos.
· Docetaxel 30 mg/m2 administrado semanalmente durante las primeras 5 semanas de un ciclo de 6 semanas, durante 5 ciclos
· Mitoxantrona 12 mg/m2 cada tres semanas durante 10 ciclos.
Los tres regímenes se administraron en combinación con 5 mg de prednisona o prednisolona dos veces al día, durante todo el periodo de tratamiento.
Pacientes que recibieron docetaxel cada tres semanas demostraron una supervivencia global significativamente mayor comparada con aquellos tratados con mitoxantrona. El incremento en supervivencia visto en el grupo semanal de docetaxel no fue estadísticamente significativo comparado con el grupo control de mitoxantrona. Las variables de eficacia para los grupos tratados con docetaxel frente a los grupos control se resumen en la tabla siguiente:

Variable

Docetaxel cada 3 semanas

Docetaxel cada semana

Mitoxantron cada

3 semanas

Número de pacientes Mediana de la supervivencia (meses) IC 95%

Razón de riesgos

IC 95%

valor p*

335

18,9 (17,0-21,2)

0,761 (0,619-0,936)

0,0094

334

17,4 (15,7-19,0)

0,912 (0,747-1,113)

0,3624

337

16,5 (14,4-18,6)

-

-

-

Número de pacientes

Tasa de respuesta PSA** (%) IC 95%

valor p*

291

45,4 (39,5-51,3)

0,0005

282

47,9 (41,9-53,9)

<0,0001

300

31,7 (26,4-37,3)

-

Número de pacientes

Tasa de respuesta del dolor

(%)

IC 95%

valor p*

153

34,6 (27,1-42,7)

0,0107

154

31,2 (24,0-39,1)

0,0798

157

21,7 (15,5-28,9)

-

Número de pacientes

Tasa de respuesta al tumor

(%)

IC 95%

valor p*

141

12,1 (7,2-18,6)

0,1112

134

8,2 (4,2-14,2)

0,5853

137

6,6 (3,0-12,1)

-

† Test log-rank estratificado

* Umbral para la significación estadística = 0,0175
** PSA: Antígeno Próstata-específico.
El hecho de que el tratamiento con docetaxel administrado cada semana presentara un perfil de seguridad ligeramente superior al tratamiento con docetaxel administrado cada 3 semanas, hace posible que ciertos pacientes puedan beneficiarse del tratamiento con docetaxel cada semana.
No se observaron diferencias estadísticas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la Calidad de
Vida Global.

Adenocarcinoma gástrico

Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, para evaluar la seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Se trataron un total de 445 pacientes con un KPS > 70 bien con docetaxel (T) (75 mg/m2 en el día 1) en combinación con cisplatino (C) (75 mg/m2 en el día 1) y 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m2 por día durante 5 días), o bien cisplatino (100 g/m2 en el día 1) y 5-fluorouracilo (1000 mg/m2 por día durante 5 días). La duración del ciclo de tratamiento fue de 3 semanas para el grupo TCF y 4 semanas para el grupo CF.
La mediana del número de ciclos administrados por paciente fue de 6 (con un rango de 1-16) para el grupo TCF frente a 4 (con un rango de 1-12) para el grupo CF. La variable principal fue el tiempo hasta la progresión (TTP). La reducción del riesgo de progresión fue del 32,1% y se asoció con un TTP significativamente más largo (p = 0,0004) a favor del grupo TCF. La supervivencia global fue también significativamente mayor (p = 0,0201) a favor del grupo TCF, con un riesgo de reducción de la mortalidad del 22,7%. Los resultados de eficacia se resumen en la siguiente tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico

Variable

TCF

n = 221

CF

n = 224

Mediana del TTP (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

*valor p

5,6 (4,86-5,91)

3,7 (3,45-4,47)

Mediana del TTP (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

*valor p

1,473 (1,189-1,825)

0,0004

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Estimación a los 2 años (%) Razón de riesgos

(IC 95% )

*valor p

9,2 (8,38-10,58)

18,4

8,6 (7,16-9,46)

8,8

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Estimación a los 2 años (%) Razón de riesgos

(IC 95% )

*valor p

1,293 (1,041-1,606)

0,0201

Tasa de respuesta global (CR+PR) (%)

valor p

36,7

25,4

Tasa de respuesta global (CR+PR) (%)

valor p

0,0106

Enfermedad progresiva como mejor respuesta global (%)

16,7

25,9

* Test log rank no estratificado
Los análisis de subgrupos cruzando edad, género y raza favorecieron de forma contundente al grupo
TCF frente al grupo CF.
Un análisis actualizado de la supervivencia llevado a cabo con una mediana del tiempo de seguimiento de 41,6 meses, no ha seguido mostrando una diferencia estadísticamente significativa a favor del régimen TCF y ha mostrado que el beneficio de TCF sobre CF se observa claramente entre los 18 y los
30 meses de seguimiento.
En conjunto, los resultados de calidad de vida (QoL) y beneficio clínico indican de forma contundente una mejora en el grupo TCF. Los pacientes tratados con TCF presentaron un mayor tiempo hasta el
5% del deterioro definitivo del estado de salud global en el cuestionario QLQ-C30 (p = 0,0121) y un mayor tiempo hasta el empeoramiento definitivo del índice de Kamofsky (p = 0,0088), en comparación con los pacientes tratados con CF.

Cáncer de cabeza y cuello

· Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX323)
La seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC), fue evaluado en un estudio en fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado (TAX323). En este ensayo, 358 pacientes con CECC no operable y localmente avanzado,
con un estado funcional de la OMS de 0 ó 1, fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento. Los pacientes del grupo con docetaxel recibieron 75 mg/m2 de docetaxel (T) seguido de
75 mg/m2 de cisplatino (P), seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, administrado en perfusión continua durante 5 días. Este tratamiento se administró en 4 ciclos cada 3 semanas en caso
de observar al menos una respuesta mínima (≥ 25% de reducción del tamaño del tumor determinado bidimensionalmente) después de 2 ciclos. Al final de la quimioterapia, tras un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7, los pacientes cuya enfermedad no había progresado recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas, de acuerdo con las recomendaciones de cada institución (TPF/RT). Los pacientes del grupo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P), seguido de
1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, durante 5 días. Este tratamiento se administró en 4 ciclos
cada 3 semanas en caso de observar al menos una respuesta mínima (≥ 25% de reducción del tamaño del tumor determinado bidimensionalmente) después de 2 ciclos. Al final de la quimioterapia, tras un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7, los pacientes cuya enfermedad no había progresado, recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas, de acuerdo con las recomendaciones de cada institución (PF/RT). La radioterapia locorregional se administró bien con un fraccionado convencional (1,8 Gy-2,0 una vez al día, 5 días por semana, para alcanzar una dosis total de 66 a 70
Gy), o bien con regímenes acelerados/hiperfraccionados de radioterapia (dos veces al día, con un intervalo mínimo de 6 horas entre fracciones, 5 días a la semana). Se recomendó un total de 70 Gy para los regímenes acelerados y 74 Gy para los hiperfraccionados. Se permitió la resección quirúrgica después de la quimioterapia, antes o después de la radioterapia. Los pacientes del grup TPF recibieron tratamiento antibiótico profiláctico consistente en 500 mg de ciprofloxacino por vía oral, dos veces al día durante 10 días, comenzando en el día 5 de cada ciclo, o su equivalente. La variable principal del estudio, la supervivencia libre de progresión (SLP), fue significativamente mayor en el grupo TPF frente al grupo PF, p = 0,0042 (mediana de PFS: 11,4 frente a 8,3 meses, respectivamente), con una mediana del tiempo de seguimiento global de 33,7 meses. La mediana de la supervivencia global fue también significativamente mayor a favor del grupo TPF frente al grupo PF (mediana de OS: 18,6 frente a 14,5 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de mortalidad del 28%, con una p
= 0,0128. Los resultados de eficacia se presentan en la tabla a continuación:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC no operable y localmente avanzado (Análisis de Intención de Tratamiento)

Variable

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177

Cis + 5-FU

n = 181

Mediana de la supervivencia libre de progresión (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos ajustada

(IC 95%)

*valor p

11,4 (10,1-14,0)

8,3 (7,4-9,1)

Mediana de la supervivencia libre de progresión (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos ajustada

(IC 95%)

*valor p

0,70 (0,55-0,89)

0,0042

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95% )

**valor p

18,6 (15,7-24,0)

14,5 (11,6-18,7)

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95% )

**valor p

0,72 (0,56-0,93)

0,0128

Mejor respuesta global a la quimioterapia (%) (IC 95%)

67,8 (60,4-74,6)

53,6 (46,0-61,0)

Variable

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177

Cis + 5-FU

n = 181

***valor p

0,006

Mejor respuesta global al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- radioterapia] (%) (IC 95%)

***valor p

72,3 (65,1-78,8)

58,6 (51,0-65,8)

Mejor respuesta global al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- radioterapia] (%) (IC 95%)

***valor p

0,006

Mediana de duración de la respuesta a la quimioterapia +/ - radioterapia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

**valor p

n = 128

15,7 (13,4-24,6)

n = 106

11,7 (10,2-17,4)

Mediana de duración de la respuesta a la quimioterapia +/ - radioterapia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

**valor p

0,72 (0,52-0,99)

0,0457

Una razón de riesgo menor que 1 favorece al tratamiento docetaxel + Cisplatino + 5-FU
*Modelo Cox (ajuste para el lugar del tumor primario, estadios clínicos T N y PS/WHO)
**Test Log rank
***Test Chi-cuadrado

Parámetros de calidad de vida

Los pacientes tratados con TPF desarrollaron un menor deterioro de su estado de salud Global de forma significativa, en comparación con los tratados con PF (p = 0,01, según la escala EORTC QLQ- C30).

Parámetros de beneficio clínico

En las subescalas de estado funcional de cabeza y cuello (PSS-HN), diseñadas para medir la comprensión del habla, habilidad para comer en público y normalidad en la dieta, el resultado fue significativamente a favor de TPF frente a PF.
La mediana del tiempo hasta el primer deterioro del estado funcional de la OMS fue significativamente mayor en el grupo TPF frente al PF. El grado de intensidad de dolor mejoró en ambos grupos durante el tratamiento, indicando un manejo adecuado del dolor.
· Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX324)
La seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC), fue evaluada en un estudio en fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado (TAX324). En este estudio, 501 pacientes con CECC localmente avanzado, con un estado funcional de la OMS de 0 ó 1, fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento. La población del estudio estaba constituida por pacientes con tumor técnicamente no resecable, pacientes con baja probabilidad de curación mediante cirugía o pacientes cuyo objetivo era conservar los órganos. La evaluación de la eficacia y seguridad va dirigida únicamente a las variables de supervivencia y no estaba dirigido formalmente al éxito en la conservación de órganos. Los pacientes del grupo con docetaxel recibieron 75 mg/m2 de docetaxel (T) por perfusión el día 1, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino (P) administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de
1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día
4. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad recibieron quimioradioterapia (QRT) según el protocolo (TPF/QRT). Los pacientes del grupo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P) administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 5. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad recibieron quimioradioterapia (QRT) según el protocolo (PF/QRT).
Después de la quimioterapia de inducción, los pacientes de ambos grupos de tratamiento recibieron QRT durante 7 semanas, con un intervalo mínimo de 3 semanas y no más de 8 semanas después del comienzo del último ciclo (entre el día 22 y el día 56 del último ciclo). Durante la radioterapia, se administró carboplatino (AUC 1,5) de forma semanal, durante 1 hora de perfusión intravenosa, hasta un máximo de 7 dosis. La radiación se suministró con un equipo megavoltaico, utilizando fraccionamiento una vez al día (2 Gy al día, 5 días a la semana durante 7 semanas, hasta una dosis
total de 70-72 Gy). Se consideró la posibilidad de cirugía en la localización primaria de la enfermedad y/o en el cuello, en cualquier momento una vez finalizada la QRT. Todos los pacientes del grupo que contenía docetaxel recibieron antibióticos como profilaxis. La variable principal del ensayo, la supervivencia global (SG), fue significativamente mayor (test log-rank, p = 0,0058) en el grupo que recibía docetaxel, frente al grupo PF (mediana de SG: 70,6 frente a 30,1 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de mortalidad del 30% comparado con PF (razón de riesgos = 0,70; intervalo de confianza (IC) 95% = 0,54-0,90), con una mediana del tiempo de seguimiento global de 41,9
meses. La variable secundaria, SLP, demostró una reducción del 29% del riesgo hasta la progresión o la muerte y una mejora de 22 meses en la mediana de la SLP (35,5 meses para TPF y 13,1 para PF). Esto también fue estadísticamente significativo, con una razón de riesgos de 0,71; IC 95% de 0,56-
0,90; test log-rank p = 0,004. Los resultados de eficacia se presentan a continuación en la tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC localmente avanzado

(Análisis de Intención de Tratamiento)

Variable

Docetaxel + Cis + 5-FU

n = 255

Cis + 5-FU

n = 246

Median overall survival (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

*valor p

70,6 (49,0-NA)

30,1 (20,9-51,5)

Median overall survival (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

*valor p

0,70 (0,54-0,90)

0,0058

Median PFS (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

**valor p

35,5 (19,3-NA)

13,1 (10,6-20,2)

Median PFS (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

**valor p

0,71 (0,56 - 0,90)

0,004

Mejor respuesta global a la quimioterapia

(RC+RP) (%) (IC 95%)

***valor p

71,8 (65,8-77,2)

64,2 (57,9-70,2)

Mejor respuesta global a la quimioterapia

(RC+RP) (%) (IC 95%)

***valor p

0,070

Mejor respuesta global (RC + RP) al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- quimioradioterapia] (%)

(IC 95%)

***valor p

76,5 (70,8-81,5)

71,5 (65,5-77,1)

Mejor respuesta global (RC + RP) al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- quimioradioterapia] (%)

(IC 95%)

***valor p

0,209

Una razón de riesgos menor que 1 favorece al tratamiento docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo
*test log-rank no ajustado
**test log-rank no ajustado, para comparaciones múltiples
***test Chi-cuadrado, no ajustado para comparaciones múltiples
NA-no aplicable

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La farmacocinética del docetaxel ha sido evaluada en pacientes con cáncer, tras la administración de
20-115 mg/m2, en estudios de fase I. El perfil cinético del docetaxel es dosis-independiente y se basa en un modelo farmacocinético tricompartimental, con semividas para las fases α, β y γ de 4 min, 36
min y 11,1 horas, respectivamente. La última fase se debe en parte a la salida relativamente lenta del docetaxel desde el compartimento periférico.

Distribución

Tras la administración de una dosis de 100 mg/m2 en perfusión de 1 hora, se obtiene un pico medio de nivel plasmático de 3,7 μg /ml con una AUC correspondiente de 4,6 μg.h/ml. Los valores medios para el aclaramiento corporal total y el volumen de distribución en estadío estacionario fueron de 21,l/h/ m2 y 113,1, respectivamente. La variación interindividual del aclaramiento corporal total fue aproximadamente del 50%, Docetaxel se une a proteínas plasmáticas en más de un 95%.

Eliminación

Se ha realizado un estudio con 14C-docetaxel en tres pacientes con cáncer. El docetaxel se eliminó tanto en orina como en heces, después de un metabolismo oxidativo del grupo éster terc-butilo mediado por el citocromo P450; en siete días, la excreción urinaria y fecal fue de aproximadamente el
6% y el 75% de la radiactividad administrada, respectivamente. En torno al 80% de la radiactividad recuperada en las heces se excretó durante las primeras 48 horas en forma de metabolitos inactivos, uno principal y 3 secundarios, con cantidades muy bajas de medicamento inalterado.

Poblaciones especiales

Edad y sexo

Se ha realizado con docetaxel el análisis farmacocinético de una población de 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados por el modelo eran muy próximos a los estimados a partir de los estudios de fase I. La farmacocinética del docetaxel no se alteró por la edad o el sexo del paciente.

Insuficiencia hepática

En un pequeño número de pacientes (n = 23) cuyos datos bioquímicos indicaban una insuficiencia hepática de leve a moderada (GOT y GPT ≥1,5 veces el LSN, junto con fosfatasa alcalina ≥ 2,5 veces el LSN), el aclaramiento total descendió hasta un 27% de media (ver sección 4,2).

Retención de líquidos

El aclaramiento del docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos de leve a moderada y no se dispone de ningún dato en pacientes con retención de líquidos grave.

Terapia en combinación

Doxorobuicina

Cuando se utiliza en combinación, docetaxel no afecta al aclaramiento de doxorubicina ni a los niveles plasmáticos de doxorubicinol (un metabolito de doxorubicina). La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se vio afectada por su administración conjunta.

Capecitabina

El estudio en fase 1 para evaluar el efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel y viceversa, mostró que no existe efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel (Cmax y ABC) ni del docetaxel sobre la farmacocinética del l 5’-DFUR, un metabolito principal de capecitabina.

Cisplatino

El aclaramiento de docetaxel en terapia combinada con cisplatino fue similar al observado después de la monoterapia. El perfil farmacocinético de cisplatino administrado poco después de la perfusión de docetaxel es similar al observado con cisplatino solo.

Cisplationo y 5-fluorouracil

La administración combinada de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no presentó ninguna influencia sobre la farmacocinética de cada medicamento por separado.

Predinisona y dexametasona

El efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel administrado con la premedicación estándar de dexametasona, se ha estudiado en 42 pacientes.

Prednisona

No se observó ningún efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de docetaxel,
Docetaxel ha demostrado ser mutagénico in vitro en el test de micronúcleo y en el de aberración cromosómica sobre células CHO-K1 y en el test del micronúcleo in vivo, en el ratón. Sin embargo, no induce mutagenicidad en el test de Ames o en el ensayo de mutación genética CHO/HGPRT. Estos resultados son coherentes con la actividad farmacológica de docetaxel.
Los efectos no deseados sobre testículo, observados en estudios de toxicidad sobre roedores, sugieren que docetaxel puede dañar la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Polisorbato 80
Etanol anhidro
Ácido cítrico anhidro (ajuste de pH)

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3. Periodo de validez

Vial sin abrir

2 años

Tras la apertura del vial

Cada vial es de uso único y debe utilizarse inmediatamente tras la apertura. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.

Una vez añadido a la bolsa de perfusión

Desde un punto de vista microbiológico, la reconstitución/dilución debe tener lugar en condiciones controladas y asépticas y la solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.
Una vez añadido a la bolsa de perfusión tal y como se recomienda, la solución para perfusión de docetaxel es estable durante 6 horas, si se conserva a temperatura inferior a 25°C. Debe utilizarse dentro de las 6 horas siguientes (incluyendo la hora de perfusión de la administración intravenosa).
La solución para perfusión de docetaxel está supersaturada, por lo que puede cristalizar con el tiempo, Si aparecen cristales, la solución no debe utilizarse y se eliminará.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de almacenamiento del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Vial de 6 ml de vidrio transparente, incoloros de tipo I, cerrados con tapones de flurotec y una cápsula de sellado de aluminio de tipo flip-off de color azul conteniendo 4 ml de concentrado.
Cada caja contiene un vial.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases..

6.6. Precauciones especiales de eliminación

DOCETAXEL KABI es un agente antineoplásico y, como en el resto de los compuestos potencialmente tóxicos, se debe proceder con precaución cuando se manipulen y se preparen la solución. Se recomienda utilizar guantes.
Si el concentrado de DOCETAXEL KABI o la solución para perfusión entran en contacto con la piel, se deberá lavar inmediata y minuciosamente con agua y jabón. Si DOCETAXEL KABI entra en contacto con las membranas mucosas, se deberán lavar inmediata y minuciosamente con agua.

Preparación de la administración intravenosa:

Preparación de la solución para perfusión

NO use otros medicamentos con docetaxel consistentes en 2 viales (concentrado y disolvente) con este medicamento (DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml concentrado para solución para perfusión, que contiene solamente 1 vial).

DOCETAXEL KABI 80 mg/4 concentrado para solución para perfusión NO requiere dilución previa con un solvente y está lista para ser añadida a la solución para perfusión.

Cada vial es para un único uso y debe utilizarse inmediatamente.
Si los viales se conservan en nevera, deje las cajas que necesite de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión a menos de 25ºC durante 5 minutos antes de su uso. Puede ser necesario más de un vial de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión para obtener la dosis necesaria para el paciente. Extraer asépticamente la cantidad necesaria de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión con una jeringa calibrada.

En el vial de DOCETAXEL KABI 80 mg/4ml la concentración de docetaxel es 20 mg/ml.

El volumen necesario de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión debe inyectarse mediante una sola inyección (un pinchazo) en la bolsa o botella de perfusión de 250 ml conteniendo bien una solución de glucosa al 5% o de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) solución para perfusión.
Si es necesaria una dosis mayor de 190 mg de docetaxel, utilice un volumen de vehículo de perfusión mayor de manera que no se exceda la concentración de 0,74 mg/ml de docetaxel.
Mezcle manualmente la bolsa o el frasco de perfusión, efectuando un movimiento rotatorio,
La solución en la bolsa de perfusión debe utilizarse dentro de las 6 horas siguientes a temperatura inferior a 25ºC incluyendo la hora de perfusión al paciente.
Como con todos los productos parenterales, la infusión de DOCETAXEL KABI debería inspeccionarse visualmente antes del uso, y las soluciones que contienen un precipitado deberían eliminarse.
Toda solución no utilizada y los materiales utilizados para la dilución y administración deben ser desechados, de acuerdo con los requerimientos locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fresenius Kabi Oncology Plc, Lion Court, Farnham Road Bordon, Hampshire, GU35 0NF Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/770/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22 de Mayo de 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea del Medicamento http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 20 mg de docetaxel anhidro. Un vial de 6 ml de concentrado contiene 120 mg de docetaxel.

Excipiente con efecto conocido:

Cada vial de concentrado contiene 3 ml de etanol anhidro (2,37 g). Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).
El concentrado es una solución transparente, de incolora a amarilla pálida.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Cáncer de mama

DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida está indicado como coadyuvante en el tratamiento de pacientes con:
· cáncer de mama operable con afectación ganglionar.
· cáncer de mama operable sin afectación ganglionar.
En pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar, el tratamiento adyuvante debe estar restringido a pacientes candidatos de recibir quimioterapia de acuerdo a los criterios internacionalmente establecidos para el tratamiento inicial del cáncer de mama precoz (ver sección
5.1)
DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado que no han recibido previamente terapia citotóxica para esta enfermedad.
DOCETAXEL KABI, utilizado en monoterapia, está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado tras el fracaso de la terapia citotóxica. La quimioterapia administrada previamente debe haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.
DOCETAXEL KABI en combinación con trastuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no han sido tratados previamente con quimioterapia para la enfermedad metastásica.
DOCETAXEL KABI en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina.

Cáncer de pulmón no microcítico

DOCETAXEL KABI está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, metastásico o localmente avanzado, tras el fracaso de la quimioterapia previa.
DOCETAXEL KABI en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, no resecable, que no han sido tratados previamente con quimioterapia para esta enfermedad.

Cáncer de próstata

DOCETAXEL KABI en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas.

Adenocarcinoma gástrico

DOCETAXEL KABI en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluido el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no han recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica

Cáncer de cabeza y cuello

DOCETAXEL KABI en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello y localmente avanzado.

4.2 Posología y forma de administración

El uso de docetaxel debe estar restringido a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un médico especializado en quimioterapia anticancerosa (ver sección 6.6).

Dosis recomendada

Para el cáncer de mama, de pulmón no microcítico, gástrico y de cabeza y cuello, puede utilizarse la premedicación que consiste en un corticosteroide oral, tal como dexametasona 16 mg al día (p.ej. 8 mg dos veces al día) durante tres días comenzando el primer día antes de la administración de docetaxel, a menos que esté contraindicada (ver sección 4.4). Para reducir el riesgo de toxicidad hematológica, se puede utilizar G-CSF como profilaxis.
Para el cáncer de próstata, dado el uso concomitante de prednisona o prednisolona, el régimen de premedicación recomendado es 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel (ver sección 4.4).
Docetaxel se administra como una perfusión durante 1 hora cada tres semanas

Cáncer de mama

Para el tratamiento en adyuvancia de cáncer de mama operable con y sin afectación ganglionar, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 administrado 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida, cada 3 semanas durante 6 ciclos (tratamiento TAC) (ver también Ajustes de dosis durante el tratamiento).
Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, la dosis recomendada para docetaxel en monoterapia es 100 mg/m2. En tratamiento en primera línea, se suministran 75 mg/m2 de docetaxel en terapia combinada con doxorubicina (50 mg/m2).
En combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de docetaxel es 100 mg/m2 cada 3 semanas, con administración semanal de trastuzumab. En el estudio pivotal, la perfusión inicial de docetaxel comenzó al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab. Las dosis posteriores de docetaxel fueron administradas inmediatamente después de finalizar la perfusión de trastuzumab, si la dosis anterior de trastuzumab era bien tolerada. Para la dosis y administración de trastuzumab, consultar la ficha técnica de trastuzumab.
En combinación con capecitabina, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 cada tres semanas, combinado con capecitabina en dosis de 1.250 mg/m2 dos veces al día (dentro de los 30 minutos siguientes a una comida), durante 2 semanas seguido de 1 semana de descanso. Para el cálculo de la dosis de capecitabina de acuerdo con el área corporal, ver la ficha técnica de capecitabina.

Cáncer de pulmón no microcítico

En pacientes que no han recibido nunca quimioterapia previa, tratados para el cáncer de pulmón no microcítico, la pauta posológica recomendada es de 75 mg/ m2 de docetaxel, seguido inmediatamente de 75 mg/ m2 de cisplatino, durante 30-60 minutos. Para un tratamiento después de fracasar una quimioterapia previa basada en platino, la dosis recomendada es de 75 mg/ m2, como agente único.

Cáncer de próstata

La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/ m2. Se administrarán, de forma continua, 5 mg de prednisona o prednisolona por vía oral, dos veces al día (ver sección 5.1).

Adenocarcinoma gástrico

La dosis recomendada es 75 mg/ m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, en perfusión de 1 a 3 horas (ambas sólo en el día 1), seguido de 750 mg/m2 de 5-
fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua de 24 horas durante 5 días, comenzando al
final de la perfusión con cisplatino.
El tratamiento se repetirá cada 3 semanas. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada debido a la administración de cisplatino. Se debe emplear G-CSF en profilaxis, para reducir el riesgo de toxicidad hematológica (Ver también Ajustes de dosis durante el tratamiento).

Cáncer de cabeza v cuello

Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada (previa y posteriormente a la administración de cisplatino). Se puede emplear G-CSF en profilaxis, para reducir el riesgo de toxicidad hematológica. En los ensayos TAX 323 y TAX 324, todos los pacientes del
grupo que recibían docetaxel recibieron también antibióticos como profilaxis.
· Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX 323)
Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) no operable y localmente avanzado, la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, durante 1 hora, en el día 1, seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua durante 5 días. El tratamiento se administrará cada 3 semanas en 4 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia.
· Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX 324)
Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) localmente avanzado (técnicamente no resecable, con baja probabilidad de curación mediante cirugía o con el fin de conservar los órganos), la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión intravenosa, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 4. El tratamiento se administrará cada 3 semanas en 3 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimioradioterapia.
Para las modificaciones de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver las fichas técnicas correspondientes.

Ajustes de dosis durante el tratamiento

General

Docetaxel debe administrarse cuando el recuento de neutrófilos sea ≥ 1.500 células/mm3.
En pacientes que hayan presentado neutropenia febril, recuento de neutrófilos < 500 células/mm3 durante más de una semana, reacciones cutáneas graves o acumulativas o neuropatía periférica grave durante la terapia con docetaxel, se debe reducir la dosis de docetaxel de 100 mg/m2 a 75 mg/m2 y/o de
75 mg/m2 a 60 mg/m2. Si el paciente continúa experimentando estas reacciones con 60 mg/m2, el tratamiento debe interrumpirse.

Terapia adyuvante para cáncer de mama

En pacientes que reciban docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (TAC) como terapia adyuvante para cáncer de mama, debe considerarse el uso de G-CSF en profilaxis primaria. En los pacientes que presenten neutropenia febril y/o infección neutropénica, la dosis de docetaxel se debe reducir a 60 mg/ m2 para todos los ciclos posteriores (ver secciones 4.4 y 4.8). A los pacientes que desarrollen estomatitis Grado 3 o 4 se les debe reducir la dosis a 60 mg/ m2.

En combinación con cisplatino

En los pacientes cuya dosis inicial de docetaxel es de 75 mg/ m2 en combinación con cisplatino, y cuyo punto más bajo de recuento de plaquetas durante el ciclo anterior de terapia fue < 25.000 células/m m3,
o en los pacientes que han presentado neutropenia febril, o en los pacientes con toxicidades no hematológicas graves, se debe reducir la dosis de docetaxel a 65 mg/ m2 en los siguientes ciclos. Para los ajustes de dosis de cisplatino, ver la ficha técnica correspondiente.

En combinación con capecitabina

· Para los ajustes de dosis de capecitabina, ver la ficha técnica de capecitabina.
· En pacientes que desarrollen por primera vez toxicidad Grado 2, que continúe en el momento del siguiente tratamiento de docetaxel/capecitabina, se debe retrasar la administración hasta que se haya resuelto a Grado 0-1, volviendo al 100% de la dosis original.
· En pacientes que desarrollan toxicidad de Grado 2 por segunda vez, o toxicidad en Grado 3 por primera vez, en cualquier momento del ciclo de tratamiento, la administración debe retrasarse hasta que se haya resuelto a Grado 0-1 y después continuar el tratamiento con 55 mg/ m2 de docetaxel.
· En caso de aparición de subsiguientes toxicidades o toxicidad en Grado 4, interrumpir la administración de docetaxel.
Para las modificaciones poso lógicas de trastuzumab, ver la ficha técnica de trastuzumab.

En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Si se produce un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica a pesar del uso de G-CSF, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a 60 mg/m2. Si a continuación aparecen complicaciones relacionadas con neutropenia, se debe reducir la dosis de docetaxel de 60 a
45 mg/m2. En caso de trombocitopenia Grado 4, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a 60 mg/m2. Los pacientes no deben ser tratados de nuevo con ciclos posteriores de docetaxel hasta que los neutrófilos se recuperen a un nivel mayor de 1.500 células/mm3 y las plaquetas se recuperen a un nivel
mayor de 100.000 células/mm3. El tratamiento se suspenderá si estas toxicidades persisten (ver sección
4.4)
Las modificaciones de dosis recomendadas para las toxicidades en pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (5-FU) son:

Toxicidad

Ajuste de dosis

Diarrea grado 3

Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU. Segundo episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Diarrea grado 4

Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU. Segundo episodio: suspender el tratamiento.

Estomatitis/mucositis grado 3

Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU.

Toxicidad

Ajuste de dosis

Segundo episodio: suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos

siguientes

Tercer episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Estomatitis/mucositis grado 4

Primer episodio: suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos

siguientes.

Segundo episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Para los ajustes de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver las fichas técnicas.
En los estudios pivotales de CECC no operable y localmente avanzado, en los pacientes que presentaron neutropenia complicada (incluida neutropenia prolongada, neutropenia febril, o infección), se aconsejó utilizar G-CSF para proporcionar una cobertura profiláctica (por ejemplo, días 6-15) en los siguientes ciclos.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración hepática

En base a los datos farmacocinéticos con docetaxel a una dosis de 100 mg/m2 en monoterapia, en pacientes que tengan elevaciones tanto de los valores de las transaminasas (GOT y/o GPT ) mayores a
1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN) como de los valores de fosfatasa alcalina mayores a 2,5 veces el limite superior del rango normal (LSN), la posología recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 (ver secciones 4.4 y 5.2). En aquellos pacientes con valores de bilirrubina sérica mayores al LSN y/o valores de GOT y GPT mayores a 3,5 veces el LSN asociado con valores de fosfatasa
alcalina mayores a 6 veces el LSN, no puede recomendarse ninguna reducción de la dosis y docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado.
En el estudio clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de GOT y/o GPT > 1,5 x LSN, asociado con valores de fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN y bilirrubina > 1 x LSN. En estos pacientes no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis y no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.

Población pediátrica

Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de DOCETAXEL KABI en carcinoma nasofaríngeo en niños de 1 mes hasta 18 años de edad.
DOCETAXEL KABI no debe utilizarse en la población pediátrica para las indicaciones de cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma gástrico y cáncer de cabeza y
cuello, sin incluir el carcinoma nasofaríngeo menos diferenciado de tipo II y III.

Pacientes de edad avanzada

En base a los datos farmacocinéticos en esta población, no hay instrucciones especiales para su uso en pacientes de edad avanzada. Cuando se administra en combinación con capecitabina, en pacientes a
partir de los 60 años de edad se recomienda una reducción inicial de la dosis de capecitabina al 75% (ver la ficha técnica de capecitabina).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes con recuento basal de neutrófilos < 1.500 células/mm3.
Pacientes con insuficiencia hepática severa (ver secciones 4.2. y 4.4.).
Las contraindicaciones de otros fármacos también se aplican cuando se combinan con docetaxel.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En cánceres de mama y de pulmón no microcítico la premedicación con un corticosteroide oral, como dexametasona 16 mg por día (ej., 8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando un día antes de la administración de docetaxel, si no está contraindicada, puede reducir la incidencia y severidad de la retención de líquidos, así como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad. Para el cáncer de próstata, la premedicación son 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel (ver sección 4.2).

Hematología

La neutropenia es la reacción adversa más frecuente de docetaxel. El nivel más bajo de neutrófilos ocurre a una mediana de 7 días, aunque este intervalo puede ser más corto en pacientes fuertemente pretratados. Debe realizarse una monitorización frecuente de los recuentos sanguíneos completos a todos los pacientes que reciban docetaxel. Los pacientes serán tratados de nuevo con docetaxel cuando la recuperación de los niveles de neutrófilos sea ≥ a 1.500 células/mm3 (ver sección 4.2).
En caso de neutropenia grave (500 células/mm3 durante 7 o más días) durante un ciclo de la terapia con docetaxel, se recomienda una reducción de la dosis en ciclos posteriores o el uso de medidas sintomáticas apropiadas (ver sección 4.2).
En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), se produjo una menor incidencia de neutropenia febril e infección neutropénica cuando recibieron G-CSF en profilaxis. Los pacientes tratados con TCF deben recibir G-CSF en profilaxis para atenuar el riesgo de neutropenia con complicaciones (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciban TCF se deben vigilar estrechamente (ver secciones 4.2 y
4.8).
En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), la neutropenia febril y/o infección neutropénica se desarrolló en un menor índice cuando los pacientes recibieron G-CSF en profilaxis primaria. Debe considerarse el uso de G-CSF en profilaxis primaria para los pacientes de cáncer de mama que reciben terapia adyuvante con TAC, para reducir el riesgo de una neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciben TAC deben ser estrechamente vigilados (ver secciones 4.2 y 4.8).

Reacciones de hipersensibilidad

Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, los pacientes deberán ser estrechamente vigilados, especialmente durante la primera y segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer pocos minutos después de iniciarse la perfusión de docetaxel, por lo que deberá disponerse de los medios para el tratamiento de la hipotensión y del broncoespasmo. Si aparecen reacciones de hipersensibilidad, los síntomas menores, como sofocos o reacciones cutáneas localizadas, no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves como hipotensión grave, broncoespasmo o rash/eritema generalizado, requieren la interrupción inmediata del tratamiento con docetaxel y un tratamiento apropiado. Los pacientes que desarrollen reacciones graves de hipersensibilidad no deberán volver a ser tratados con docetaxel.

Reacciones cutáneas

Se ha observado eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas de las manos y plantas de los pies) con edema seguido de descamación. Se han notificado síntomas graves tales como erupciones seguidas de descamación que han conducido a la interrupción o supresión del tratamiento con docetaxel (ver sección 4.2).

Retención de líquidos

Los pacientes con retención de líquidos grave, como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis, deben ser estrechamente monitorizados.

Trastornos respiratorios

Se han notificado casos de síndrome de distress respiratorio agudo, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar y fallo respiratorio que podrían estar asocidados con desenlace mortal. Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes que habían recibido radioterapia de forma concomitante.
Si se desarrollan nuevos síntomas pulmonares o hay empeoramiento de los mismos, los pacientes se deben monitorizar estrechamente, ser investigados de forma inmediata, y ser tratados de forma apropiada. Se recomienda la interrupción del tratamiento con docetaxel hasta que se disponga del diagnóstico. El uso de tratamiento de soporte temprano podría ayudar a mejorar la enfermedad. Se debe evaluar deternidamente el beneficio de la continuación del tratamiento con docetaxel.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes tratados con 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, que presenten niveles de transaminasas séricas (GOT y/o GPT) mayores a 1,5 veces el LSN, junto con niveles de fosfatasa alcalina sérica mayores a 2,5 veces el LSN, existe un riesgo mayor de desarrollar reacciones adversas graves tales como muertes tóxicas incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal que puede ser
mortal, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por tanto la dosis
recomendada de docetaxel en aquellos pacientes con elevados niveles de marcadores de la función hepática es de 75 mg/m2 y se controlarán los niveles de dichos marcadores al comienzo del tratamiento y antes de cada ciclo (ver sección 4.2).
En pacientes con bilirrubina sérica mayor al límite superior del rango normal y/o GOT y GPT > 3,5 veces el LSN junto con niveles séricos de fosfatasa alcalina > 6 veces el LSN, no se puede recomendar
una reducción de la dosis y docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado.
En el estudio clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de GOT y/o GPT > 1,5 x LSN, asociado con valores de fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN y bilirrubina >1 x LSN. En estos pacientes no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis y no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado.
No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.

Pacientes con insuficiencia renal

No se dispone de datos en pacientes con la función renal gravemente alterada tratados con docetaxel.

Sistema Nervioso

El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis (ver sección 4.2).

Toxicidad cardiaca

Se ha descrito fallo cardíaco en pacientes que reciben docetaxel en combinación con trastuzumab, en particular después de quimioterapia con antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Puede ser de moderado a grave y se ha asociado con muerte (ver sección 4.8.).
Cuando los pacientes son susceptibles de tratamiento con docetaxel en combinación con trastuzumab, deben someterse a una evaluación cardiaca basal. La función cardiaca debe ser monitorizada incluso durante el tratamiento (por ej. cada tres meses) para facilitar la identificación de los pacientes que pueden desarrollar una disfunción cardiaca. Para más detalles, ver la ficha técnica de trastuzumab.

Trastornos oculares

Se ha notificado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel. Los pacientes con deterioro de la visión deben someterse de forma inmediata a un examen oftalmológico completo. En caso de que se diagnostique EMC, el tratamiento con docetaxel debe interrumpirse, e iniciar un tratamiento adecuado (ver sección 4.8).

Otros

Tanto hombres como mujeres deberán tomar medidas de contracepción durante el tratamiento y, en el caso de los hombres, también al menos durante 6 meses después de su finalización (ver sección 4.6).

Precauciones adicionales de empleo en el tratamiento adyuvante de cáncer de mama

Neutropenia complicada

Debe considerarse el uso de G-CFS y una reducción de la dosis en los pacientes que presenten neutropenia comprometida (neutropenia prolongada, neutropenia febril o infección) (ver sección 4.2).

Reacciones gastrointestinales

Síntomas tempranos como dolor y sensibilidad abdominal, fiebre, diarrea, con o sin neutropenia pueden ser manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave y deben ser valoradas y
tratadas de forma inmediata.

Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC)

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva durante la terapia y durante el periodo de seguimiento. En pacientes tratados con el régimen TAC para
cáncer de mama con afectación ganglionar, el riesgo de ICC ha mostrado ser superior durante el
primer año después del tratamiento (ver secciones 4.8 y 5.1).

Leucemia

En los pacientes tratados con docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), se requiere un seguimiento hematológico por el riesgo de mielodisplasia o leucemia mieloide.

Pacientes con 4 ó + gánglios

Como el beneficio observado en pacientes con 4 o más ganglios no fue estadísticamente significativo respecto a la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia global (OS), la relación beneficio/riesgo positiva para TAC en pacientes con 4 o más nódulos no está completamente
demostrada en el análisis final (ver sección 5.1).

Pacientes de edad avanzada

Los datos disponibles en pacientes mayores de 70 años de edad en tratamiento con docetaxel combinado con doxorubicina y ciclofosfamida son escasos.
De los 333 pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas en un estudio de cáncer de próstata, 209 pacientes tenían 65 o más años y 68 pacientes eran mayores de 75 años. En pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas, la tasa de incidencia de aparición de cambios en las uñas relacionada con el tratamiento aumentó en un ≥ 10% en pacientes de 65 años de edad o fue incluso superior en comparación con los pacientes más jóvenes. La incidencia de aparición de fiebre, diarrea, anorexia y edema periférico relacionados con el tratamiento fue un ≥ 10% superior en pacientes de 75 años o más frente a los de menos de 65 años.
De los 300 pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en el estudio de cáncer gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II),
74 tenían al menos 65 años de edad y 4 pacientes tenían al menos 75 años. La incidencia de reacciones adversas graves fue mayor en los pacientes de edad avanzada frente a los pacientes más jóvenes. La incidencia de los siguientes efectos adversos (de todos los grados): letargo, estomatitis, infección neutropénica, fue un 10% mayor en los pacientes de 65 años o más que en los pacientes más jóvenes.
Los pacientes de edad avanzada tratados con TCF deben ser estrechamente vigilados.

Excipientes

Este medicamento contiene un 50 vol % de etanol (alcohol), es decir, hasta 2,37 g (3 ml) por vial equivalente a 60 ml de cerveza o a 24 ml de vino por vial.
Peligroso para aquellos que sufren alcoholismo.
Debe tenerse en cuenta en mujeres embarazadas o en período de lactancia, niños y grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedad del hígado o epilepsia.
La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos.
La cantidad de alcohol en este medicamento puede reducir la capacidad de los pacientes para conducir o utilizar máquinas.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Estudios in vitro han mostrado que el metabolismo del docetaxel puede ser modificado por la administración conjunta de compuestos que inducen, inhiben o son metabolizados por el citocromo P450-3A, (y por tanto pueden inhibir competitivamente la enzima), como la ciclosporina, la terfenadina, el ketoconazol, la eritromicina y la troleandomicina. Por tanto, se impone precaución cuando los pacientes se traten conjuntamente con estos medicamentos, dado que existe un potencial de interacción significativa.
La unión del docetaxel a proteínas es elevada (> 95%). Aunque no se han investigado formalmente las posibles interacciones in vivo del docetaxel con medicamentos administrados conjuntamente, las interacciones in vitro con medicamentos con fuerte unión a proteínas, como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoina, salicilatos, sulfametoxazol y valproato sódico, no afectan a la unión del docetaxel a proteínas. Además la dexametasona no afecta a la unión del docetaxel a proteínas. El docetaxel no afecta a la unión de la digoxina a proteínas.
La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se ve afectada por su administración conjunta. Datos escasos procedentes de un estudio no controlado sugieren una interacción entre docetaxel y carboplatino. Cuando está en combinación con docetaxel, el aclaramiento de carboplatino es un 50% mayor que el valor obtenido con carboplatino en monoterapia.
La farmacocinética de docetaxel en presencia de prednisona se estudió en pacientes con cáncer de próstata metastásico. El docetaxel se metaboliza mediante el CYP3A4 y se sabe que la prednisona induce al CYP3A4. No se han observado efectos estadísticamente significativos de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.
Se han descrito casos clínicos consistentes de un aumento de la toxicidad de docetaxel cuando se combina con ritonavir. El mecanismo de esta interacción es la inhibición de CYP3A4, el principal isoenzima implicado en el metaboismo de docetaxel por ritonavir. Según la extrapolación de un estudio farmacocinético con ketoconazol en 7 pacientes, se debe considerar una reducción al 50% de la dosis de docetaxel si los pacientes requieren la co-administración de un inhibidor fuerte de CYP3A4, como los antifúngicos azólicos, ritonavir y algunos macrólidos (calritomicina, telitromicina).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existe información acerca del uso de docetaxel en mujeres embarazadas. Docetaxel ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas, y reducir la fertilidad en ratas. Al igual que otros medicamentos citotóxicos, el docetaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Por tanto, el docetaxel no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que esté claramente indicado.
Las mujeres en edad fértil que estén en tratamiento con docetaxel deben ser advertidas de que deben evitar quedarse embarazadas y, si ello ocurriera, deben informar inmediatamente al médico que las trata.

Lactancia

El docetaxel es una sustancia lipofílica pero no se sabe si se excreta en la leche materna. Por lo tanto, debido a reacciones adversas potenciales sobre los niños lactantes, la lactancia debe ser interrumpida durante el tratamiento con docetaxel.
Anticoncepción en hombres y mujeres
Durante el tratamiento se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz. Fertilidad
En estudios preclínicos, docetaxel muestra efectos genotóxicos y puede alterar la fertilidad masculina
(ver sección 5.3).
Por tanto, se recomienda a los hombres en tratamiento con docetaxel que no engendren un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo, así como que se informen sobre la conservación del esperma antes del tratamiento.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad para todas las indicaciones

Las reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de docetaxel se han obtenido en:
· 1312 y 121 pacientes que recibieron 100 mg/m2 y 75 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, respectivamente.
· 258 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina.
· 406 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino.
· 92 pacientes tratados con docetaxel en combinación con trastuzumab.
· 255 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con capecitabina.
· 332 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona (se presentan las reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
· 1276 pacientes (744 de TAX 316 y 532 de GEICAM 9805) que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (se describen reacciones adversas
clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
· 300 pacientes con adenocarcinoma gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II) que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5- fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
· 174 y 251 pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
Estas reacciones se describen utilizando el Criterio de Toxicidad Común (NCI Common Toxicity Criteria; grado 3 = G3; grado 3-4 = G3/4; grado 4 = G4) y los términos COSTART y MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes
(≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida
(no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia para docetaxel solo, son: neutropenia (que fue reversible y no acumulativa; la mediana de los días hasta el punto más bajo fue de 7 días y la mediana de la duración de la neutropenia grave (< 500 células/mm3) fue de 7 días, anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. La gravedad de las reacciones adversas de docetaxel puede aumentar cuando se administra en combinación con otros agentes quimioterápicos.
Para la combinación con trastuzumab, se presentan reacciones adversas (de todos los grados)
notificadas en ≥ 10%. Se produjo una mayor incidencia de reacciones adversas graves (40% frente a
31%) y de reacciones adversas de Grado 4 (34% frente a 23%) en el grupo tratado con la asociación con trastuzumab, en comparación con la monoterapia de docetaxel.
En combinación con capecitabina, se presentan los efectos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento (≥ 5%) notificados en un estudio de fase III en pacientes con cáncer de mama que no responden al tratamiento con antraciclina (ver ficha técnica de capecitabina)
Se han observado con frecuencia las siguientes reacciones adversas con docetaxel: Trastornos del sistema inmunológico
Las reacciones de hipersensibilidad aparecieron generalmente pocos minutos después del comienzo de la perfusión con docetaxel y fueron, generalmente, de leves a moderadas. Los síntomas notificados con mayor frecuencia fueron enrojecimiento, rash con o sin prurito, rigidez torácica, dolor de espalda, disnea y fiebre o escalofríos. Las reacciones graves se caracterizaron por hipotensión y/o broncoespasmo o rash/eritema generalizado (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso

El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis (ver secciones 4.2 y
4.4). Los signos neurosensoriales de leves a moderados se caracterizan por parestesia, disestesia o dolor con sensación de quemazón. Los signos neuromotores se caracterizan, primordialmente, por debilidad.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se han observado reacciones cutáneas reversibles y se consideraron generalmente como de leves a moderadas. Las reacciones se caracterizaron por rash, incluyendo erupciones localizadas, principalmente en manos y pies (incluido el síndrome mano-pie grave), aunque también en los brazos, cara o tórax y se asociaron con frecuencia a prurito. Generalmente, las erupciones aparecieron en la semana después de la perfusión de docetaxel. Menos frecuentemente, se observaron síntomas graves, como erupciones seguidas de descamación que raramente ocasionaron la interrupción o suspensión del tratamiento con docetaxel (ver secciones 4.2 y 4.4). Los trastornos graves en las uñas se caracterizan por hipo- o hiperpigmentación y algunas veces dolor y onicolisis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Las reacciones en el lugar de la perfusión fueron generalmente leves y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación y tumefacción de la vena.
Se ha comunicado retención de líquidos, incluyendo casos de edema periférico y, con menor frecuencia, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso. El edema periférico, generalmente, comienza en las extremidades inferiores y puede llegar a ser generalizado con un
aumento de peso de 3 ó más kg. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y en gravedad
(ver sección 4.4).

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 100 mg/m² en monoterapia

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infecciones (G3/4: 5,7%;

incluyendo sepsis y neumonía, mortal en el

1,7%)

Infección asociada a neutropenia G4

(G3/4: 4,6%)

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4: 76,4%);

Anemia (G3/4: 8,9%); Neutropenia febril

Trombocitopenia

(G4: 0,2%)

Trastornos del sistema

inmunológico

Hipersensibilidad

(G3/4: 5,3%)

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica (G3: 4,1 %);

Neuropatía motora periférica (G3/4: 4%); Disgeusia (grave: 0,07%)

Trastornos cardiacos

Arritmia (G3/4: 0,7%)

Fallo cardiaco

Trastornos vasculares

Hipotensión;

Hipertensión; Hemorragia

Trastornos

respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea (grave: 2,7%)

Trastornos gastrointestinales

Estomatitis (G3/4: 5,3%); Diarrea (G3/4: 4%);

Náuseas (G3/4: 4%); Vómitos (G3/4: 3%)

Estreñimiento (grave:

0,2%);

Dolor abdominal (grave: 1%); Hemorragia gastrointestinal (grave:

0,3%)

Esofagitis

(grave: 0,4%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia; Reacciones cutáneas (G3/4: 5,9%);

Alteraciones de las uñas

(grave: 2,6%)

Trastornos

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (grave: 1,4%)

Artralgia

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de administración

Retención de líquidos

(grave: 6,5%); Astenia

(grave: 11,2%); Dolor

Reacción en la zona de

perfusión; Dolor torácico no cardiaco (grave: 0,4%)

Exploraciones

Aumento de bilirrubina

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

complementarias

en sangre G3/4 (<5%);

Aumento de fosfatasa alcalina en sangre G3/4 (<4%); Aumento de AST G3/4 (<3%); Aumento de ALT G3/4 (<2%)

Descripción de reacciones adversas seleccionados en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI

100 mg/m² en monoterapia

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Raros: Episodios hemorrágicos asociados a trombocitopenia grado3/4.

Trastornos del sistema nervioso

Se dispone de datos de reversibilidad en el 35,3% de los pacientes que desarrollaron neurotoxicidad tras el tratamiento con docetaxel a 100 mg/m2 en monoterapia. Estas reacciones fueron espontáneamente reversibles en 3 meses.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy raro: un caso de alopecia no reversible al final del estudio. El 73% de las reacciones cutáneas fueron reversibles en 21 días.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mediana de la dosis acumulada para la interrupción del tratamiento fue de más de 1000 mg/m2 y la mediana del tiempo para la reversibilidad de la retención de líquidos fue de 16,4 semanas (rango de 0 a
42 semanas). El comienzo de la retención severa o moderada se retrasa (mediana de la dosis acumulada: 818,9 mg/m2) en pacientes con premedicación, comparado con los pacientes sin premedicación (mediana de la dosis acumulada: 489,7 mg/m2). Sin embargo, se ha notificado en algunos pacientes en los ciclos iniciales del tratamiento.

Tabla de los efectos adversos en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en monoterapia

Sistema de

clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infecciones (G3/4: 5%)

Trastornos de la sangre y del

sistema linfático

Neutropenia (G4: 54.2%);

Anemia (G3/4: 10.8%); Trombocitopenia (G4: 1,7%)

Neutropenia febril

Trastornos del sistema

inmunológico

Hipersensibilidad (no grave)

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema

nervioso

Neuropatía sensorial periférica

(G3/4: 0,8%)

Neuropatía motora periférica

(G3/4: 2,5%)

Trastornos cardiacos

Arritmia (no grave)

Trastornos vasculares

Hipotensión

Trastornos gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 3,3%);

Estomatitis (G3/4: 1,7%); Vómitos (G3/4: 0,8%); Diarrea (G3/4: 1,7%)

Estreñimiento

Trastornos de la piel y del

tejido subcutáneo

Alopecia;

Reacciones cutáneas (G3/4:

0,8%)

Alteraciones de las uñas

(grave 0,8%)

Trastornos

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de administración

Astenia (grave: 12,4%);

Retención de líquidos (grave:

0,8%); Dolor

Exploraciones complementarias

Aumento de bilirrubina en sangre G3/4 (< 2%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con doxorubicina

Sistema de clasificación de órganosMedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Infección (G3/4: 7,8%)

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4:

91,7%);

Anemia (G3/4: 9,4%); Neutropenia febril; Trombocitopenia (G4:

0,8%)

Trastornos del sistema

inmunológico

Hypersensibilidad

(G3/4: 1,2%)

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica (G3: 0,4%)

Neuropatía motora periférica (G3/4:

0,4%)

Trastornos cardiacos

Fallo cardiaco; Arritmia (no grave)

Trastornos vasculares

Hipotensión

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 5%); Estomatitis (G3/4:

7,8%); Diarrea (G3/4:

6,2%); Vómitos (G3/4:

5%); Estreñimiento

Trastornos de la piel y

del tejido subcutáneo

Alopecia; Alteraciones

de las uñas (grave:

0,4%); Reacciones cutáneas (no grave)

Trastornos musculoesqueléticos y

del tejido conjuntivo

Mialgia

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de administración

Astenia (grave 8,1%);

Retención de líquidos

(grave 1,2%); Dolor

Reacción en la zona

de perfusión

Exploraciones

complementarias

Aumento de

bilirrubina en sangre

Aumento de AST

G3/4 (< 1%);

Sistema de clasificación de órganosMedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

G3/4 (< 2,5%);

Aumento de fosfatasa alcalina en sangre G3/4 (< 2,5%)

Aumento de ALT

G3/4 (< 1%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en

combinación con cisplatino

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Infección (G3/4: 5,7%)

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4:

51,5%); Anemia (G3/4:

6,9%); Trombocitopenia

(G4: 0,5%)

Neutropenia febril

Trastornos del sistema

inmunológico

Hipersensibiliad

(G3/4: 2,5%)

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Trastornos del

sistema nervioso

Neuropatía sensorial

periférica (G3: 3,7%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 2%)

Trastornos cardiacos

Arrhythmia

(G3/4: 0,7%)

Fallo cardiaco

Trastornos vasculares

Hypotension

(G3/4: 0,7%)

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 9,6%); Vómitos (G3/4: 7,6%);

Diarrea (G3/4: 6,4%); Estomatitis (G3/4: 2%)

Estreñimiento

Trastornos de la piel

y del tejido subcutáneo

Alopecia; Alteraciones de

las uñas (grave 0,7%); Reacciones cutáneas (G3/4: 0,2%)

Trastornos musculoesqueléticos

y del tejido

conjuntivo

Mialgia (grave: 0,5%)

Trastornos

generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia (grave: 9,9%);

Retención de líquidos (grave: 0,7%); Fiebre (G3/4: 1,2%)

Reacción en la zona

de perfusión; Dolor

Exploraciones complementarias

Aumento de bilirrubina en sangre

G3/4 (2,1%);

Aumento de ALT

Aumento de AST G3/4 (0,5%);

Aumento de

fosfatasa alcalina

G3/4 (1,3%) en sangre G3/4 (0,3%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 100 mg/m² en combinación con trastuzumab

Sistema de clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 32%);

Neutropenia febril (incluida neutropenia asociada a fiebre y uso de antibióticos) o sepsis neutropénica

Trastornos del

metabolismo y la nutrición

Anorexia

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Parestesia; Cefalea; Disgeusia; Hipoestesia

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo; conjuntivitis

Trastornos cardiacos

Fallo cardiaco

Trastornos

vasculares

Linfoedema

Trastornos

respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis; Dolor faringolaríngeo;

Nasofaringitis; Disnea; Tos; Rinorrea

Alteraciones

gastrointestinales

Náuseas; Diarrea; Vómitos;

Estreñimiento; Estomatitis; Dispepsia; Dolor abdominal

Trastornos de la piel

y del tejido subcutáneo

Alopecia; Eritema; Rash;

Alteraciones de las uñas

Trastornos

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia; Artralgia; Dolor en

extremidades; Dolor óseo; Dolor de espalda

Trastornos generales y alteraciones en el

lugar de administración

Astenia; Edema periférico; Pirexia; Fatiga; Inflamación de las mucosas;

Dolor; Síntomas catarrales; Dolor torácico; Escalofríos

Letargo

Exploraciones

complementarias

Aumento de peso

Descripción de reacciones adveras seleccionadas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI

100 mg/m² en combinación con trastuzumab

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuente: La toxicidad hematológica aumentó en los pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel, en comparación con docetaxel en monoterapia (neutropenia grado 3/4, 32% frente al 22%, según el criterio NCI-CTC). Se debe tener en cuenta que esto está probablemente infravalorado, ya
que se sabe que una dosis de 100 mg/m2 de docetaxel produce neutropenia en el 97% de los pacientes,
76% de grado 4, según los recuentos sanguíneos en el punto más bajo. También aumentó la incidencia
de neutropenia febril/sepsis neutropénica en los pacientes tratados con Herceptin y docetaxel (23%
frente a 17% en pacientes tratados sólo con docetaxel).

Trastornos cardiacos

Se ha notificado fallo cardiaco sintomático en el 2,2% de los pacientes que recibieron docetaxel con trastuzumab, comparado con el 0% de los pacientes a los que se les ha dado docetaxel en monoterapia. En el grupo tratado con docetaxel en asociación con trastuzumab, el 64% había recibido una antraciclina como terapia adyuvante, comparado con el 55% en el grupo tratado con docetaxel en monoterapia.

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con capecitabina

Sistema de

clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Candidiasis oral (G3/4: < 1%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 63%); Anemia (G3/4: 10%)

Trombocitopenia (G3/4: 3%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 1%); Disminución del apetito

Deshidratación (G3/4: 2%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia (G3/4: < 1 %); Parestesia (G3/4: < 1 %)

Mareos; Cefalea (G3/4: < 1%); Neuropatía periférica

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Dolor faringolaringeo

(G3/4: 2%)

Disnea (G3/4: 1%); Tos (G3/4:

< 1 %); Epistaxis (G3/4: < 1%)

Alteraciones gastrointestinales

Estomatitis (G3/4: 18%); Diarrea (G3/4: 14%); Náuseas (G3/4: 6%); Vómitos (G3/4:

4%); Estreñimiento (G3/4:

1%); Dolor abdominal (G3/4:

2%); Dispepsia

Dolor abdominal superior; Sequedad de boca

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Síndrome mano-pie (G3/4:

24%); Alopecia (G3/4: 6%); Alteraciones de las uñas (G3/4:

2%)

Dermatitis; Rash eritematoso

(G3/4: < 1 %); Decoloración de las uñas; Onicolisis (G3/4: 1%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (G3/4: 2%); Artralgia (G3/4: 1 %)

Dolor en extremidades (G3/4: < 1%); Dolor de espalda (G3/4: 1%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia (G3/4: 3%); Pirexia (G3/4: 1%); Fatiga/debilidad (G3/4: 5%); Edema periférico (G3/4: 1 %);

Letargo; Dolor

Exploraciones complementarias

Reducción de peso; Aumento de bilirrubina en sangre

G3/4 (9%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con prednisona o prednisolona

Sistema de

clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 3,3%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 32%); Anaemia (G3/4: 4.9%)

Trombocitopenia; (G3/4:

0,6%); Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (G3/4: 0,6%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 0,6%)

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 1,2%); Disgeusia (G3/4: 0%)

Neuropatía motora periférica

(G3/4: 0%)

Alteraciones oculares

Aumento del lagrimeo

(G3/4: 0,6%)

Alteraciones cardiacas

Reducción de la función cardiaca del ventrículo izquierdo (G3/4: 0,3%)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis (G3/4: 0%); Disnea (G3/4: 0,6%); Tos (G3/4: 0%)

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 2,4%); Diarrea (G3/4: 1,2%); Estomatitis/Faringitis (G3/4:

0,9%); Vómitos (G3/4: 1,2%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia; Alteraciones de las uñas (no grave)

Rash exfoliativo (G3/4: 0,3%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia (G3/4: 0,3%); Mialgia (G3/4: 0,3%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga (G3/4: 3,9%); Retención de líquidos (grave 0,6%)


Tabla de reacciones adversas en cáncer de mama para terapia adyuvante de DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida en pacientes de cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX 316) y pacientes sin afectación ganglionar (GEICAM 9805) – datos conjuntos

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 2,4%); Infección neutropénica (G3/4: 2,6%)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (G3/4: 3%); Neutropenia (G3/4:

59,2%); Trombocitopenia (G3/4:

1,6%); Neutropenia febril (G3/4: NA)

Thrombocytopenia

(G3/4: 1,6%);

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad

(G3/4: 0,6%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 1,5%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia (G3/4: 0,6%); Neuropatía sensorial periférica (G3/4: <0,1%)

Neuropatía motora periférica (G3/4: 0%)

Síncope (G3/4: 0%); Neurotoxicidad (G3/4: 0%); Somnolencia (G3/4: 0%)

Alteraciones oculares

Conjuntivitis

(G3/4: < 0,1%)

Aumento del lagrimeo (G3/4: <0,1%)

Alteraciones cardiacas

Arritmia (G3/4:

0,2%)

Alteraciones vasculares

Sofocos (G3/4: 0,5%)

Hipotensión (G3/4: 0%); Flebitis (G3/4: 0%)

Linfoedema (G3/4: 0%)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos (G3/4: 0%)

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 5,0%); Estomatitis (G3/4:

6,0%); Vómitos (G3/4:

4,2%); Diarrea (G3/4:

3,4%); Estreñimiento

(G3/4: 0,5%)

Dolor abdominal

(G3/4: 0,4%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: <0,1%); Toxicidad cutánea (G3/4:

0,6%); Alteraciones de las uñas (G3/4: 0,4%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (G3/4: 0,7%); Artralgia (G3/4: 0,2%)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Trastornos del aparato

reproductor y de la mama

Amenorrea

(G3/4: NA)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia

(G3/4: 10,0%); Pirexia (G3/4: NA); Edema periférico (G3/4: 0,2%)

Exploraciones complementarias

Aumento de peso (G3/4: 0%); Disminución de peso

(G3/4: 0,2%)


Descripción de reacciones adversas seleccionadas para terapia adyuvante de DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida en pacientes de cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX 316) y pacientes sin afectación ganglionar (GEICAM 9805) – datos conjuntos

Trastornos del sistema nervioso

Se observó que la neuropatía sensorial periférica continuaba durante el seguimiento en 10 de los 84 pacientes que presentaron efectos neurosensoriales al final de la quimioterapia en el estudio realizado
en pacientes con cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX316).

Trastornos cardiacos

En el estudio TAX 316, 26 pacientes (3,5%) en el grupo TAC y 17 pacientes (2,3%) en el grupo FAC
experimentaron insuficiencia cardiaca congestiva. Todos excepto un paciente en cada grupo fueron diagnosticados de ICC después de más de 30 días tras el periodo de tratamiento. Dos pacientes en el grupo TAC y 4 pacientes en el grupo FAC fallecieron debido a fallo cardiaco.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

En el estudio TAX316, se notificó que la alopecia persistió en 687 pacientes del grupo TAC y en 645 pacientes del grupo FAC en el periodo de seguimiento después de finalizar la quimioterapia.
Al final del período de seguimiento, se observó que la alopecia continuaba en 29 pacientes del grupo
TAC (4,2%) y 16 pacientes del grupo FAC (2,4%).

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

En el estudio TAX316 se observó que la amenorrea continuaba durante el seguimiento en 121 de los
202 pacientes que presentaron amenorrea al final de la quimioterapia.

Trastornos generales y del lugar de administración

En el estudio TAX316 se observó que el edema periférico continuaba durante el seguimiento en 19 de los 119 pacientes que presentaron edema periférico en el grupo TAC y en 4 pacientes de las 23
pacientes con edema periférico en el grupo FAC.
En el estudio GEICAM 9805, se observó que el linfoedema perduraba en 4 de los 5 pacientes con linfoedema al final de la quimioterapia.

Leucemia aguda / Síndrome mielodisplásico

Después de 10 años de seguimiento en el estudio TAX316, se notificó leucemia aguda en 4 de 744 pacientes del grupo TAC y en 1 de 736 pacientes del grupo FAC. Se notificó síndrome mielodisplásico en 2 de 744 pacientes del grupo TAC y en 1 de 736 pacientes del grupo FAC.
A los 77 meses de seguimiento, mediana del tiempo de seguimiento, se observó leucemia aguda en 1 de los 532 pacientes (0,2%) que habían recibido docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida del estudio GEICAM 9805. No se notificaron casos en los pacientes que habían recibido fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida. No se diagnosticó síndrome mielodisplásico a ningún paciente en ninguno de los grupos de tratamiento.

Complicaciones neutropénicas

La siguiente tabla muestra que en el grupo TAC del estudio GEICAM, la incidencia de neutropenia de Grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en los pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis primaria después de que fuera obligatorio.

Complicaciones neutropénicas en pacientes que recibieron TAC con o sin G-CSF en profilaxis

(GEICAM 9805)

Sin G-CSF en profilaxis primaria (n =111) n (%)

Con G-CSF en profilaxis primaria (n =421) n (%)

Neutropenia (Grado 4)

104 (93.7)

135 (32,1)

Neutropenia febril

28 (25,2)

23 (5,5)

Infección neutropénica

14 (12,6)

21 (5,0)

Infección neutropénica

(Grado 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tabla de reacciones adversas en adenocarcinoma gástrico para DOCETAXEL KABI 75 mg/m en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección neutropénica; Infección (G3/4: 11,7%).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocitopenia (G3/4: 8,8%); Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (G3/4: 1,7%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 11,7%)

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica

(G3/4: 8,7%)

Mareos (G3/4: 2,3%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 1,3%)

Alteraciones oculares

Aumento del lagrimeo (G3/4: 0%)

Trastornos del oído y del laberinto

Audición alterada (G3/4: 0%)

Alteraciones cardiacas

Arritmia (G3/4: 1,0%).

Alteraciones

Diarrea (G3/4: 19,7%); Náuseas

Estreñimiento (G3/4: 1,0%);

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

gastrointestinales

(G3/4: 16%); Estomatitis (G3/4:

23,7%); Vómitos (G3/4: 14,3%)

Dolor gastrointestinal (G3/4: 1,0%); Esofagitis/ disfagia/ odinofagia (G3/4: 0,7%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: 4,0%)

Rash picor (G3/4: 0,7%); Alteraciones de las uñas (G3/4: 0,7%); Descamación cutánea (G3/4: 0%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Letargo (G3/4: 19,0%); Fiebre (G3/4: 2,3%); Retención de líquidos (grave/amenaza de vida:

1%)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas en adenocarcinoma gástrico para DOCETAXEL KABI 75 mg/m en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

La neutropenia febril y la infección neutropénica aparecieron, respectivamente, en el 17,2% y el
13,5% de los pacientes, independientemente del uso de G-CSF. Se utilizó G-CSF como profilaxis secundaria en el 19,3% de los pacientes (10,7% de los ciclos). La neutropenia febril y la infección neutropénica aparecieron, respectivamente, en el 12,1 % y el 3,4% de los pacientes, cuando éstos recibieron G-CSF en profilaxis y en el 15,6% y el 12,9% de los pacientes sin G-CSF en profilaxis (ver sección 4.2).

Tabla de reacciones adversas en el cáncer de cabeza y cuello para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

· Terapia de inducción seguida de radioterapia (TAX323)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 6,3%); Infección neutropénica

Neoplasias benignas y malignas (incluido quistes y pólipos)

Dolor de origen neoplásico (G3/4: 0,6%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4:

76,3%); Anemia (G3/4:

9,2%); Trombocitopenia

(G3/4: 5,2%)

Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilildad

(no grave)

Trastornos del metabolismo y la

Anorexia (G3/4: 0,6%)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

nutrición

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia/Parosmia; Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,6%)

Mareos

Alteraciones oculares

Aumento del lagrimeo; Conjuntivitis

Trastornos del oído y del laberinto

Audición alterada

Alteraciones cardiacas

Isquemia de miocardio (G3/4: 1,7%)

Arritmia

(G3/4: 0,6%)

Alteraciones vasculares

Trastornos venosos

(G3/4: 0,6%)

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 0,6%); Estomatitis (G3/4: 4,0%); Diarrea (G3/4: 2,9%); Vómitos (G3/4: 0,6%)

Estreñimiento Esofagitis/ disfagia/ odin ofagia (G3/4:

0,6%); Dolor abdominal; Dispepsia; Hemorragia gastrointestinal (G3/4: 0,6%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: 10,9%)

Rash con picor; Sequedad de la piel; Descamación cutánea (G3/4: 0,6%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (G3/4: 0,6%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Letargo (G3/4: 3,4%) Piresis (G3/4: 0,6%); Retención de líquidos; Edema

Exploraciones complementarias

Aumento de peso

· Terapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX324)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones

adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 3,6%)

Infección neutropénica

Neoplasias benignas

Dolor de origen

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones

adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

y malignas (incluido quistes y pólipos)

neoplásico (G3/4:

1,2%)

Trastornos de la sangre

y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4:

83,5%); Anemia (G3/4:

12,4%); Trombocitopenia (G3/4: 4,0%); Neutropenia febril

Trastornos del

sistema inmunológico

Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 12,0%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia/Parosmia

(G3/4: 0,4%); Neuropatía sensorial periférica (G3/4:

1,2%)

Mareos (G3/4:

2,0%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4%)

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo

Conjuntivitis

Trastornos del oído y del laberinto

Audición alterada

(G3/4:1,2%)

Alteraciones cardiacas

Arritmia

(G3/4: 2,0%)

Isquemia de miocardio

Alteraciones vasculares

Trastornos venosos

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 13,9%); Estomatitis (G3/4:

20,7%); Vómitos (G3/4:

8,4%); Diarrea (G3/4:

6,8%); Esofagitis/ disfagia/ odinofagia (G3/4: 12,0%);

Estreñimiento (G3/4: 0,4)

Dispepsia (G3/4:

0,8%); Dolor gastrointestinal (G3/4: 1,2%); Hemorragia gastrointestinal (G3/4: 0,4%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: 4,0%); Rash picor

Sequedad de la piel; Descamación cutánea

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia

(G3/4: 0,4%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Letargo (G3/4: 4,0%) Piresis (G3/4: 3,6%); Retención de líquidos (G3/4: 1,2%); Edema (G3/4: 1,2%)

Exploraciones

Disminución de peso

Aumento de peso

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones

adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

complementarias

Experiencia post-comercialización

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)

Se han notificado casos de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico relacionados con docetaxel, cuando se ha utilizado en combinación con otros agentes quimioterápicos y/o radioterapia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Se ha notificado supresión de la médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas. Se ha notificado coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo asociada a sepsis o fallo
multiorgánico.

Trastornos del sistema inmunológico

Se han notificado algunos casos de shock anafiláctico, algunas veces mortales.

Trastornos del sistema nervioso

Se han observado casos raros de convulsiones o de pérdida transitoria de conocimiento con la administración de docetaxel. Estas reacciones aparecen algunas veces durante la perfusión del medicamento.

Trastornos oculares

En muy raras ocasiones se han notificado casos de trastornos visuales transitorios (destellos, luces deslumbrantes, escotoma) que aparecieron normalmente durante la perfusión del medicamento y en asociación con reacciones de hipersensibilidad. Fueron reversibles al interrumpir la perfusión. Se han notificado con rara frecuencia casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis, como la obstrucción del conducto lagrimal, que trae como consecuencia un lagrimeo excesivo. Se ha notificado edema macular
cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel.

Trastornos del oído y del laberinto

Rara vez se han notificado casos de ototoxicidad, trastornos y/o pérdida de audición.

Trastornos cardiacos

Rara vez se han notificado casos de infarto de miocardio.

Trastornos vasculares

Se han notificado raramente acontecimientos tromboembólicos venosos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Rara vez se han notificado el síndrome de dificultad respiratoria aguda y casos de neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar y fallo respiratorio, algunas veces mortales. Se han notificado casos raros de neumonitis por radiación en pacientes que habían recibido radioterapia de forma concomitante.

Trastornos gastrointestinales

Rara vez se han notificado casos de deshidratación como consecuencia de acontecimientos gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica. Se han comunicado casos raros de íleo paralítico y de obstrucción intestinal.

Trastornos hepatobiliares

Muy rara vez se han notificado casos de hepatitis, algunas veces mortales, principalmente en pacientes con alteraciones hepáticas previas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

En muy raras ocasiones se han notificado con docetaxel casos de lupus eritematoso cutáneo y erupciones bullosas, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica
tóxica. En algunos casos, podrían haber contribuido otros factores concomitantes en el desarrollo de
estos efectos. Se han notificado con docetaxel modificaciones de tipo escleroderma, generalmente precedidas por linfoedema periférico. Se han descrito casos e alopecia persistente.

Trastornos renales y urinarios

Se han descrito insuficiencia renal y fallo renal. En aproximadamente el 20% de estos casos no había factores de riesgo para fallo renal agudo, como medicamentos nefrotóxicos concomitantes o trastornos
gastrointestinales.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Raramente se han notificado fenómenos de recuerdo de radiación.
La retención de líquidos no está acompañada de episodios agudos de oliguria o hipotensión. Raramente se han notificado casos de deshidratación o de edema pulmonar.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Se ha notificado casos de hiponatremia, en la mayoría de los casos asociados con la deshidratación, vómitos y neumonía.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

Se han notificado pocos casos de sobredosificación, No existe antídoto conocido para la sobredosificación con docetaxel. En caso de sobredosis, el paciente deberá ingresar en una unidad especializada y las funciones vitales serán monitorizadas estrictamente. En caso de sobredosis, se espera una exacerbación de las reacciones adversas. Las complicaciones más precoces e importantes de la sobredosificación pueden consistir en depresión medular, neurotoxicidad periférica y mucositis. Los pacientes deberían recibir una terapia con G-CSF tan pronto como sea posible desde que se conoce la sobredosificación. En caso de necesidad se tomarán las medidas sintomáticas que sean apropiadas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, Alcaloides de plantas y otros productos naturales, taxanos, Código ATC: L01CD 02.

Mecanismo de acción

El docetaxel es un agente antineoplásico que actúa estimulando el ensamblaje de la tubulina en los microtúbulos estables inhibiendo su despolimerización, lo que conduce a un marcado descenso de tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número de protofilamentos,
Se ha comprobado in vitro que docetaxel altera la red tubular de las células que es esencial para las funciones vitales de la mitosis e interfase celular.

Efectos farmacodinámicos

El docetaxel mostró ser citotóxico, in vitro, frente a varias líneas celulares de tumores murinos y humanos y frente a células tumorales humanas recién extirpadas, en ensayos por clonación. El docetaxel alcanza altas concentraciones intracelulares con un prolongado tiempo de permanencia
celular. Además el docetaxel se mostró activo en algunas pero no en todas las líneas celulares que expresan la p-glicoproteína codificada por el gen de resistencia a diversas drogas. In vivo, docetaxel es un agente no catalogable y tiene un amplio espectro de actividad antitumoral experimental frente a injertos tumorales murinos y humanos.

Eficacia clínica y seguridad

Cáncer de mama

DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida: terapia adyuvante

Pacientes con cáncer de mama operable con afectación ganglionar (TAX 316)

Los datos de un ensayo multicéntrico randomizado abierto apoyan el uso de docetaxel como coadyuvante para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama operable con afectación ganglionar y KPS 80%, entre los 18 y los 70 años de edad. Después de la estratificación según el número de nódulos linfáticos afectados (1 a3, 4 ómás), se randomizaron 1491 pacientes para recibir bien docetaxel 75 mg/m2 administrados 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo TAC), o 50 mg/ m2 de doxorubicina seguidos de 500 mg/m2 de fluorouracilo y
500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo FAC). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de los medicamentos se dieron en forma de bolo intravenoso en el día 1. Se administró G-CSF como profilaxis secundaria a los pacientes que presentaron neutropenia comprometida (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección). Los pacientes del grupo TAC recibieron profilaxis antibiótica consistente en 500 mg de ciprofloxacino por vía oral 2 veces al día durante 10 días, comenzando en el
día 5 de cada ciclo, o equivalente. En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los
pacientes con receptores de estrógenos positivos y/o de progesterona recibieron 20 mg diarios de tamoxifeno hasta un periodo de 5 años. La terapia de radiación adyuvante se prescribió según las directrices en vigor en las instituciones participantes y se administró al 69% de los pacientes que recibieron TAC y al 72% de los pacientes que recibieron FAC. Se realizaron dos análisis intermedios y un análisis final. Se planeó realizar el primer análisis intermedio 3 años después de superar la mitad
del reclutamiento del estudio. El segundo análisis intermedio se realizó después de que fueran registrados globalmente 400 eventos de DFS, lo cual condujo a una mediana de seguimiento de 55 meses. El análisis final se realizó cuando todos los pacientes hubieron alcanzado los 10 años de visitas de seguimiento (a menos que hubieran tenido un evento de DFS o se hubieran perdido antes para el seguimiento). La supervivencia libre de enfermedad (DFS) fue la variable principal de eficacia y la supervivencia global (OS), fue la variable secundaria de eficacia.
Se realizó un análisis final con una mediana real de seguimiento de 96 meses. Se demostró una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor en el grupo TAC, comparado con el grupo FAC. La incidencia de recidivas a los 10 años se redujo en los pacientes que recibieron TAC comparado con los que habían recibido FAC (39% frente al 45%, respectivamente), esto es, una reducción absoluta del riesgo del 6% (p = 0,0043). La supervivencia global a los 10 años fue también significativamente mayor con TAC comparado con FAC (76% frente al 69 %, respectivamente), esto es, una reducción absoluta del riesgo de muerte del 7% (p = 0,002). Como el beneficio observado en pacientes con 4 ó más ganglios no fue estadísticamente significativo respecto a la DFS y a la OS, la relación beneficio/riesgo positiva para TAC en pacientes con 4 ó más ganglios no fue totalmente demostrada en el análisis final.
Globalmente, los resultados del estudio demuestran una relación beneficio/riesgo positiva para TAC
comparado con FAC.
Se analizaron los subgrupos de pacientes tratados con TAC según los principales factores prognósticos definidos de forma prospectiva:

Supervivencia libre de enfermedad (DFS)

Supervivencia global (OS)

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes

Razón de riesgos *

IC 95%

p =

Razón de riesgos *

IC 95%

p =

Nº de nódulos afectados Total

1 a 3

4 o más

745

467

278

0,80

0,72

0,87

0,68-0,93

0,58-0,91

0,70-1,09

0,0043

0,0047

0,2290

0,74

0,62

0,87

0,61-0,90

0,46-0,82

0,67-1,12

0,0020

0,0008

0,2746

*una razón de riesgos menor que 1 indica que TAC está asociado a una mayor supervivencia libre de
enfermedad comparado con FAC.

Pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar susceptibles de recibir quimioterapia

(GEICAM 9805)

Los datos de un ensayo multicéntrico abierto randomizado apoyan el uso de DOCETAXEL KABI para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar candidatos de recibir quimioterapia. Se randomizaron 1060 pacientes para recibir bien DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 administrados 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo TAC con 539 pacientes), ó 50 mg/m2 de doxorubicina seguidos de 500 mg/m2 de fluorouracilo y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo FAC con 521 pacientes), como tratamiento adyuvante en pacientes de cáncer de mama operable sin afectación ganglionar con alto riesgo de recaída según el criterio St.Gallen 1998 (tamaño del tumor >2 cm y/o ER y PR negativo y/o elevado grado histológico/nuclear (grado 2 a 3) y/o <35 años de edad). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. DOCETAXEL KABI fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de los medicamentos se dieron por vía intravenosa en el día 1 cada 3 semanas. Después de haber randomizado 230 pacientes, la administración de G-CSF en profilaxis primaria fue obligatoria en el grupo TAC. La incidencia de neutropenia en Grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis primaria (ver sección 4.8).
En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con tumores ER+ y/o PgR+, recibieron 20 mg de tamoxifeno una vez al día durante 5 años como máximo. La radioterapia adyuvante se administró de acuerdo a la normativa vigente en las instituciones participantes sobre el
57,3% de los pacientes que recibieron TAC y el 51,2% de los pacientes que recibieron FAC.
La duración de la mediana del seguimiento fue de 77 meses. Se ha demostrado una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor en el grupo TAC frente al grupo FAC. Los pacientes tratados con TAC presentaron una reducción del 32% en el riesgo de recaída, comparado con los tratados con FAC (razón de riesgos = 0,68; IC 95% (0,49-0,93), p=0,01). La supervivencia global (OS) también fue mayor en el grupo TAC, cuyos pacientes presentaron una reducción del 24% en el riesgo de muerte frente al grupo FAC (razón de riesgos = 0,76; IC 95% (0,46-1,26), p=0,29). No obstante, la
distribución de OS no fue significativamente diferente entre ambos grupos.
Los subgrupos de pacientes tratados con TAC se analizaron de acuerdo a los principales factores prognósticos definidos de forma prospectiva (ver siguiente tabla):

Análisis de subgrupos-Estudio de tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama sin afectación ganglionar (Análisis de intención de tratamiento)

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes en el grupoTAC

Supervivencia libre de enfermedad

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes en el grupoTAC

Razón de riesgos*

IC del 95%

Total

539

0,68

0,49-0,93

Categoría 1 de edad

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes en el grupoTAC

Supervivencia libre de enfermedad

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes en el grupoTAC

Razón de riesgos*

IC del 95%

< 50 años

≥ 50 años

260

279

0,67

0,67

0,43-1,05

0,43-1,05

Categoría 2 de edad

< 35 años

≥ 35 años

42

497

0,31

0,73

0,11-0,89

0,52-1,01

Estado del receptor hormonal

Negativo

Positivo

195

344

0,7

0,62

0,45-1,1

0,4-0,97

Tamaño del tumor

≤ 2 cm

> 2 cm

285

254

0,69

0,68

0,43-1,1

0,45-1,04

Grado Histológico

Grado 1 (incluídos grados no valorados) Grado 2

Grado 3

64

216

259

0,79

0,77

0,59

0,24-2,6

0,46-1,3

0,39-0,9

Estado menopáusico

Pre- menopáusico

Post- menopáusico

285

254

0,64

0,72

0,40-1

0,47-1,12

* una razón de riesgos (TAC/FAC) menor de 1 indica que TAC está relacionado con una mayor
supervivencia libre de enfermedad frente a FAC.

El análisis exploratorio de subgrupos de la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes que cumplen el criterio quimioterápico de St. Gallen 2009 – (población ITT) se llevó a cabo y se presenta a continuación

TAC

FAC

Razón de riesgos

(TAC/FAC)

Subgrupos

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

valor p

Cumplimiento de la indicación relativa a quimioterapiaa

No

18/214 (8,4%)

26/227 (11,5%)

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

48/325

(14,8%)

69/294

(23,5%)

0,606

(0,42 - 0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida
FAC = 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida
IC = intervalo de confianza ER = receptor de estrógenos PR = receptor de progesterona

aER/PR-negativo o Grado 3 o tamaño del tumor >5 cm

Para la razón de riesgos estimada se utilizó el modelo de riesgos proporcional de Cox con el grupo de tratamiento como factor.

DOCETAXEL KABI en monoterapia

Se han llevado a cabo dos estudios comparativos randomizados en fase III con docetaxel, a la dosis y pauta recomendadas de 100 mg/m2 administrado cada 3 semanas, los cuales incluyen 326 pacientes
con cáncer de mama metastásico que no respondieron a una terapia con agentes alquilantes y 392 que no respondieron a un tratamiento previo con antraciclina.
Docetaxel fue comparado con doxorubicina (75 mg/m2 cada 3 semanas), en los pacientes en los que fracasó el tratamiento con agentes alquilantes. Sin afectar al tiempo de supervivencia total (docetaxel
15 meses frente a doxorubicina 14 meses, p = 0,38) ni al tiempo hasta la progresión (docetaxel 27 semanas frente a doxorubicina 23 semanas, p = 0,54), docetaxel incrementó la tasa de respuesta (52% frente a 37%, p = 0,01) y redujo el tiempo de respuesta (12 semanas frente a 23 semanas, p = 0,007). Tres pacientes tratados con docetaxel (2%) interrumpieron el tratamiento debido a la retención de líquidos, mientras 15 pacientes tratados con doxorubicina (9%) lo interrumpieron debido a la toxicidad cardiaca (tres insuficiencias cardiacas congestivas mortales).
Docetaxel fue comparado con la combinación de mitomicina C y vinblastina (12 mg/m2 cada
6 semanas y 6 mg/m2 cada 3 semanas), en los pacientes en los que fracasó el tratamiento con antraciclinas. Docetaxel incrementó la tasa de respuesta (33% frente a 12%, p < 0,0001), prolongó el
tiempo hasta la progresión (19 semanas frente a 11 semanas, p = 0,0004) y prolongó la supervivencia total (11 meses frente a 9 meses, p = 0,01).
A lo largo de estos estudios fase III, el perfil de seguridad de docetaxel se correspondió con el perfil de seguridad observado en los estudios en fase II (ver sección 4.8).
Se ha llevado a cabo un ensayo abierto, multicéntrico, randomizado en fase III para comparar docetaxel en monoterapia con paclitaxel, en el tratamiento de cáncer de mama en estado avanzado en pacientes cuyo tratamiento previo haya incluido una antraciclina. Un total de 449 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir bien 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia en perfusión durante 1 hora o bien 175 mg/m2 de paclitaxel en perfusión durante 3 horas. Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas.
Docetaxel prolongó la mediana del tiempo de progresión (24,6 semanas frente a 15,6 semanas;
p < 0,01) y la mediana de la supervivencia (15,3 meses frente a 12,7 meses; p = 0,03), sin alterar la variable principal, la tasa de respuesta global (32% frente a 25%, p = 0,10). Se observaron más reacciones adversas graves en grado 3/4 con la monoterapia de docetaxel (55,4%) que con paclitaxel (23,0%).

DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina

Se ha llevado a cabo un estudio randomizado en fase III, que incluyó 429 pacientes con enfermedad metastásica no tratados previamente, con doxorubicina (de 50 mg/m2) en combinación con docetaxel (75 mg/m2) (grupo AT) frente a doxorubicina (de 60 mg/m2) en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m2) (grupo AC). Ambos regímenes fueron administrados en el día 1 cada 3 semanas.
· El tiempo hasta la progresión (THP) fue significativamente más largo en el grupo AT frente al grupo AC, p = 0,0138. La mediana del THP fue de 37,3 semanas (IC 95%: 33,4-42,1) en el grupo AT y 31,9 semanas (IC 95%: 27,4-36,0) en el grupo AC.
· La tasa de respuesta global (TRG) fue significativamente mayor en el grupo AT frente al grupo AC, p = 0,009. La TRG fue de 59,3% (IC 95%: 52,8-65,9) en el grupo AT y 46,5% (IC
95%: 39,8-53,2) en el grupo AC.
En este estudio, el grupo AT mostró una mayor incidencia en neutropenia grave (90% frente al
68,6%), neutropenia febril (33,3% frente al 10%), infección (8% frente al 2,4%), diarrea (7,5% frente al 1,4%), astenia (8,5% frente al 2,4%) y dolor (2,8% frente al 0%) que el grupo AC. Por otra parte, el grupo AC mostró una incidencia de anemia grave mayor que el grupo AT (15,8% frente al 8,5%) y además, una mayor incidencia de toxicidad cardiaca severa: insuficiencia cardiaca congestiva (3,8% frente al 2,8%), disminución absoluta de la FEVI 20% (13,1% frente al 6,1%), disminución absoluta de la FEVI 30% (6,2% frente al 1,1%). Se produjeron muertes tóxicas en un paciente del grupo AT
(insuficiencia cardiaca congestiva) y en 4 pacientes del grupo AC (1 debido a shock séptico y 3 causadas por insuficiencia cardiaca congestiva).
En ambos grupos, la calidad de vida determinada por el cuestionario EORTC fue similar y estable durante el tratamiento y el seguimiento.

DOCETAXEL KABI en combinación con trastuzumab

Docetaxel en combinación con trastuzumab se estudió para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Se asignaron aleatoriamente 186 pacientes para recibir docetaxel (100 mg/m2) con o sin trastuzumab; el 60% de los pacientes recibieron quimioterapia previa en adyuvancia basada en una antraciclina. Docetaxel más trastuzumab fue eficaz tanto en los pacientes que habían como en los que no habían recibido previamente antraciclinas en adyuvancia. El principal método de ensayo utilizado para determinar la positividad de HER2 en este estudio pivotal fue inmunohistoquímica (IHC). Una minoría de los pacientes fueron analizados utilizando fluorescencia
de hibridación in-situ (FISH). En este estudio, el 87% de los pacientes presentaba enfermedad que era IHC 3+ y el 95% de los pacientes introducidos presentaban enfermedad que era IHC 3+ y/o FISH positivo. En la siguiente tabla se presentan los resultados de eficacia:

Parámetro

Docetaxel con trastuzumab1

n = 92

Docetaxel1

n = 94

Tasa de respuesta

(IC 95% )

61% (50-71)

34% (25-45)

Mediana de la duración de la respuesta (meses)

(IC 95%)

11,4 (9,2-15,0)

5,1 (4,4-6,2)

Mediana del TTP (meses) (IC 95% )

10,6 (7,6-12,9)

5,7 (5,0-6,5)

Mediana de la supervivencia

(meses) (IC 95% )

30,52

(26,8-ne)

22,12

(17,6-28,9)

TTP = tiempo hasta la progresión; "ne" indica que no se pudo estimar o que no se pudo alcanzar.
1 Set completo de análisis (intención de tratamiento)
2 Mediana de la supervivencia estimada

DOCETAXEL KABI en combinación con capecitabina

Los datos procedentes de un estudio clínico fase III, controlado, multicéntrico, aleatorizado, apoyan el uso de docetaxel en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastático después del fracaso con terapia citotóxica que incluya una
antraciclina. En ese estudio, se aleatorizaron 255 pacientes en tratamiento con docetaxel en dosis de 75 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas) y capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de descanso). Otros 256 pacientes fueron aleatorizados para ser tratados con docetaxel solo (100 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia resultó mayor en el grupo de tratamiento combinado de docetaxel con capecitabina (p = 0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (docetaxel + capecitabina) frente a 352 días (docetaxel solo). Los índices de respuesta objetiva globales en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fueron del 41,6% (docetaxel + capecitabina) frente a un
29,7% (docetaxel solo); p = 0,0058. El tiempo de progresión de la enfermedad fue superior en el grupo tratado con la asociación docetaxel + capecitabina (p < 0,0001). La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 186 días (docetaxel + capecitabina) frente a 128 días (docetaxel solo).

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

Pacientes previamente tratados con quimioterapia con o sin radioterapia

En un estudio en fase III, en pacientes previamente tratados, el tiempo de progresión (12,3 semanas frente a 7 semanas) y la supervivencia global fueron significativamente mayores para docetaxel a 75 mg/m2 frente al Mejor Tratamiento de Soporte. La tasa de supervivencia de 1 año, fue también significativamente mayor para docetaxel (40%) frente al Mejor Tratamiento de Soporte (16%).
El uso de analgésicos morficos (p < 0,01), analgésicos no morficos (p < 0,01) y otros medicamentos relacionados con la enfermedad (p = 0,06) y radioterapia (p < 0,01) fue menor en pacientes tratados con docetaxel a 75 mg/m2 frente a los que recibieron el Mejor Tratamiento de Soporte.
La tasa de respuesta global fue de 6,8% en los pacientes evaluables y la duración de la respuesta fue de
26,1 semanas.

DOCETAXEL KABI en combinación con derivados de platino en pacientes sin quimioterapia previa

En un estudio en fase III, se randomizaron 1218 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estado IIIB o IV no resecable, con un índice de Kamofsky ≥ 70%, que no habían recibido quimioterapia previa para esta enfermedad, en un grupo que recibió una perfusión de 1 hora con
75 mg/m2 de Docetaxel (T), seguido inmediatamente de 75 mg/ m2 de cisplatino (Cis) durante 30-60 minutos, cada 3 semanas (Tcis), en otro grupo que recibió una perfusión de 1 hora con 75 mg/m2 de
docetaxel en combinación con carboplatino (Cb) (AUC de 6 mg/ml.min) durante 30-60 minutos, cada
3 semanas, o 25 mg/m2 de vinorelbina (V), administrada durante 6-10 minutos en los días 1,8, 15, 22, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino administrado en el día 1 de los ciclos repetido cada 4 semanas (VCis).
En la siguiente tabla se presentan datos de supervivencia, mediana del tiempo hasta la progresión y tasa de respuesta para dos grupos del estudio:

TCis

n = 408

VCis

n = 404

Análisis estadístico

Supervivencia global

(Criterio primarios de valoración):

Supervivencia media (meses) Supervivencia a 1 año (%) Supervivencia a 2 años (%)

11,3

46

21

10,1

41

14

Razón de riesgos: 1,122

[IC 97,2%: 0,937; 1,342]* Diferencia entre tratamientos:

5,4% [IC 95%: -1,1; 12,0] Diferencia entre tratamientos:

6,2% [IC 95%: 0,2; 12,3]

Mediana del tiempo hasta la progresión (semanas):

22,0

23,0

Razón de riesgos: 1,032 [IC 95%: 0,876; 1,216]

Tasa de respuesta global (%):

31,6

24,5

Diferencia entre tratamientos:

7,1% [IC 95%: 0,7; 13,5]

*: Corregido en las comparaciones múltiples y ajustado para los factores de estratificación (estadío de
la enfermedad y área de tratamiento), basado en la población de pacientes evaluables.
Los criterios secundarios de valoración incluyeron cambios en el índice de dolor, índice global de calidad de vida EuroQoL-5D, escala de síntomas de cáncer de pulmón y cambios en el índice de Kamofsky. Los resultados de estos criterios de valoración dieron soporte a los resultados de los criterios primarios de valoración.
En la combinación de docetaxel con carboplatino no es posible demostrar una eficacia equivalente o no inferior, en comparación con el tratamiento combinado de referencia VCis.

Cáncer de próstata

La seguridad y la eficacia de docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona en pacientes con cáncer de próstata metastático refractario a hormonas se han estudiado en un estudio multicéntrico randomizado en fase III. Se asignaron aleatoriamente un total de 1006 pacientes con KPS ≥ 60 a los siguientes grupos de tratamiento:
· Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas durante 10 ciclos.
· Docetaxel 30 mg/m2 administrado semanalmente durante las primeras 5 semanas de un ciclo de 6 semanas, durante 5 ciclos
· Mitoxantrona 12 mg/m2 cada tres semanas durante 10 ciclos.
Los tres regímenes se administraron en combinación con 5 mg de prednisona o prednisolona dos veces al día, durante todo el periodo de tratamiento.
Pacientes que recibieron docetaxel cada tres semanas demostraron una supervivencia global significativamente mayor comparada con aquellos tratados con mitoxantrona. El incremento en supervivencia visto en el grupo semanal de docetaxel no fue estadísticamente significativo comparado con el grupo control de mitoxantrona. Las variables de eficacia para los grupos tratados con docetaxel frente a los grupos control se resumen en la tabla siguiente:

Variable

Docetaxel cada 3 semanas

Docetaxel cada semana

Mitoxantron cada

3 semanas

Número de pacientes Mediana de la supervivencia (meses) IC 95%

Razón de riesgos

IC 95%

valor p*

335

18,9 (17,0-21,2)

0,761 (0,619-0,936)

0,0094

334

17,4 (15,7-19,0)

0,912 (0,747-1,113)

0,3624

337

16,5 (14,4-18,6)

-

-

-

Número de pacientes

Tasa de respuesta PSA** (%) IC 95%

valor p*

291

45,4 (39,5-51,3)

0,0005

282

47,9 (41,9-53,9)

<0,0001

300

31,7 (26,4-37,3)

-

Número de pacientes

Tasa de respuesta del dolor

(%)

IC 95%

valor p*

153

34,6 (27,1-42,7)

0,0107

154

31,2 (24,0-39,1)

0,0798

157

21,7 (15,5-28,9)

-

Número de pacientes

Tasa de respuesta al tumor

(%)

IC 95%

valor p*

141

12,1 (7,2-18,6)

0,1112

134

8,2 (4,2-14,2)

0,5853

137

6,6 (3,0-12,1)

-

† Test log-rank estratificado

* Umbral para la significación estadística = 0,0175
** PSA: Antígeno Próstata-específico.
El hecho de que el tratamiento con docetaxel administrado cada semana presentara un perfil de seguridad ligeramente superior al tratamiento con docetaxel administrado cada 3 semanas, hace posible que ciertos pacientes puedan beneficiarse del tratamiento con docetaxel cada semana.
No se observaron diferencias estadísticas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la Calidad de
Vida Global.

Adenocarcinoma gástrico

Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, para evaluar la seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Se trataron un total de 445 pacientes con un KPS > 70 bien con docetaxel (T) (75 mg/m2 en el día 1) en combinación con cisplatino (C) (75 mg/m2 en el día 1) y 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m2 por día durante 5 días), o bien cisplatino (100 g/m2 en el día 1) y 5-fluorouracilo (1000 mg/m2 por día durante 5 días). La duración del ciclo de tratamiento fue de 3 semanas para el grupo TCF y 4 semanas para el grupo CF.
La mediana del número de ciclos administrados por paciente fue de 6 (con un rango de 1-16) para el grupo TCF frente a 4 (con un rango de 1-12) para el grupo CF. La variable principal fue el tiempo hasta la progresión (TTP). La reducción del riesgo de progresión fue del 32,1% y se asoció con un TTP significativamente más largo (p = 0,0004) a favor del grupo TCF. La supervivencia global fue también significativamente mayor (p = 0,0201) a favor del grupo TCF, con un riesgo de reducción de la mortalidad del 22,7%. Los resultados de eficacia se resumen en la siguiente tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico

Variable

TCF

n = 221

CF

n = 224

Mediana del TTP (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

*valor p

5,6 (4,86-5,91)

3,7 (3,45-4,47)

Mediana del TTP (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

*valor p

1,473 (1,189-1,825)

0,0004

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Estimación a los 2 años (%) Razón de riesgos

(IC 95% )

*valor p

9,2 (8,38-10,58)

18,4

8,6 (7,16-9,46)

8,8

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Estimación a los 2 años (%) Razón de riesgos

(IC 95% )

*valor p

1,293 (1,041-1,606)

0,0201

Tasa de respuesta global (CR+PR) (%)

valor p

36,7

25,4

Tasa de respuesta global (CR+PR) (%)

valor p

0,0106

Enfermedad progresiva como mejor respuesta global (%)

16,7

25,9

* Test log rank no estratificado
Los análisis de subgrupos cruzando edad, género y raza favorecieron de forma contundente al grupo
TCF frente al grupo CF.
Un análisis actualizado de la supervivencia llevado a cabo con una mediana del tiempo de seguimiento de 41,6 meses, no ha seguido mostrando una diferencia estadísticamente significativa a favor del régimen TCF y ha mostrado que el beneficio de TCF sobre CF se observa claramente entre los 18 y los
30 meses de seguimiento.
En conjunto, los resultados de calidad de vida (QoL) y beneficio clínico indican de forma contundente una mejora en el grupo TCF. Los pacientes tratados con TCF presentaron un mayor tiempo hasta el
5% del deterioro definitivo del estado de salud global en el cuestionario QLQ-C30 (p = 0,0121) y un mayor tiempo hasta el empeoramiento definitivo del índice de Kamofsky (p = 0,0088), en comparación con los pacientes tratados con CF.

Cáncer de cabeza y cuello

· Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX323)
La seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC), fue evaluado en un estudio en fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado (TAX323). En este ensayo, 358 pacientes con CECC no operable y localmente avanzado,
con un estado funcional de la OMS de 0 ó 1, fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento. Los pacientes del grupo con docetaxel recibieron 75 mg/m2 de docetaxel (T) seguido de
75 mg/m2 de cisplatino (P), seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, administrado en perfusión continua durante 5 días. Este tratamiento se administró en 4 ciclos cada 3 semanas en caso
de observar al menos una respuesta mínima (≥ 25% de reducción del tamaño del tumor determinado bidimensionalmente) después de 2 ciclos. Al final de la quimioterapia, tras un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7, los pacientes cuya enfermedad no había progresado recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas, de acuerdo con las recomendaciones de cada institución (TPF/RT). Los pacientes del grupo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P), seguido de
1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, durante 5 días. Este tratamiento se administró en 4 ciclos
cada 3 semanas en caso de observar al menos una respuesta mínima (≥ 25% de reducción del tamaño del tumor determinado bidimensionalmente) después de 2 ciclos. Al final de la quimioterapia, tras un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7, los pacientes cuya enfermedad no había progresado, recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas, de acuerdo con las recomendaciones de cada institución (PF/RT). La radioterapia locorregional se administró bien con un fraccionado convencional (1,8 Gy-2,0 una vez al día, 5 días por semana, para alcanzar una dosis total de 66 a 70
Gy), o bien con regímenes acelerados/hiperfraccionados de radioterapia (dos veces al día, con un intervalo mínimo de 6 horas entre fracciones, 5 días a la semana). Se recomendó un total de 70 Gy para los regímenes acelerados y 74 Gy para los hiperfraccionados. Se permitió la resección quirúrgica después de la quimioterapia, antes o después de la radioterapia. Los pacientes del grup TPF recibieron tratamiento antibiótico profiláctico consistente en 500 mg de ciprofloxacino por vía oral, dos veces al día durante 10 días, comenzando en el día 5 de cada ciclo, o su equivalente. La variable principal del estudio, la supervivencia libre de progresión (SLP), fue significativamente mayor en el grupo TPF frente al grupo PF, p = 0,0042 (mediana de PFS: 11,4 frente a 8,3 meses, respectivamente), con una mediana del tiempo de seguimiento global de 33,7 meses. La mediana de la supervivencia global fue también significativamente mayor a favor del grupo TPF frente al grupo PF (mediana de OS: 18,6 frente a 14,5 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de mortalidad del 28%, con una p
= 0,0128. Los resultados de eficacia se presentan en la tabla a continuación:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC no operable y localmente avanzado (Análisis de Intención de Tratamiento)

Variable

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177

Cis + 5-FU

n = 181

Mediana de la supervivencia libre de progresión (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos ajustada

(IC 95%)

*valor p

11,4 (10,1-14,0)

8,3 (7,4-9,1)

Mediana de la supervivencia libre de progresión (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos ajustada

(IC 95%)

*valor p

0,70 (0,55-0,89)

0,0042

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95% )

**valor p

18,6 (15,7-24,0)

14,5 (11,6-18,7)

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95% )

**valor p

0,72 (0,56-0,93)

0,0128

Mejor respuesta global a la quimioterapia (%) (IC 95%)

67,8 (60,4-74,6)

53,6 (46,0-61,0)

Variable

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177

Cis + 5-FU

n = 181

***valor p

0,006

Mejor respuesta global al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- radioterapia] (%) (IC 95%)

***valor p

72,3 (65,1-78,8)

58,6 (51,0-65,8)

Mejor respuesta global al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- radioterapia] (%) (IC 95%)

***valor p

0,006

Mediana de duración de la respuesta a la quimioterapia +/ - radioterapia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

**valor p

n = 128

15,7 (13,4-24,6)

n = 106

11,7 (10,2-17,4)

Mediana de duración de la respuesta a la quimioterapia +/ - radioterapia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

**valor p

0,72 (0,52-0,99)

0,0457

Una razón de riesgo menor que 1 favorece al tratamiento docetaxel + Cisplatino + 5-FU
*Modelo Cox (ajuste para el lugar del tumor primario, estadios clínicos T N y PS/WHO)
**Test Log rank
***Test Chi-cuadrado

Parámetros de calidad de vida

Los pacientes tratados con TPF desarrollaron un menor deterioro de su estado de salud Global de forma significativa, en comparación con los tratados con PF (p = 0,01, según la escala EORTC QLQ- C30).

Parámetros de beneficio clínico

En las subescalas de estado funcional de cabeza y cuello (PSS-HN), diseñadas para medir la comprensión del habla, habilidad para comer en público y normalidad en la dieta, el resultado fue significativamente a favor de TPF frente a PF.
La mediana del tiempo hasta el primer deterioro del estado funcional de la OMS fue significativamente mayor en el grupo TPF frente al PF. El grado de intensidad de dolor mejoró en ambos grupos durante el tratamiento, indicando un manejo adecuado del dolor.
· Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX324)
La seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC), fue evaluada en un estudio en fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado (TAX324). En este estudio, 501 pacientes con CECC localmente avanzado, con un estado funcional de la OMS de 0 ó 1, fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento. La población del estudio estaba constituida por pacientes con tumor técnicamente no resecable, pacientes con baja probabilidad de curación mediante cirugía o pacientes cuyo objetivo era conservar los órganos. La evaluación de la eficacia y seguridad va dirigida únicamente a las variables de supervivencia y no estaba dirigido formalmente al éxito en la conservación de órganos. Los pacientes del grupo con docetaxel recibieron 75 mg/m2 de docetaxel (T) por perfusión el día 1, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino (P) administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de
1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día
4. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad recibieron quimioradioterapia (QRT) según el protocolo (TPF/QRT). Los pacientes del grupo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P) administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 5. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad recibieron quimioradioterapia (QRT) según el protocolo (PF/QRT).
Después de la quimioterapia de inducción, los pacientes de ambos grupos de tratamiento recibieron QRT durante 7 semanas, con un intervalo mínimo de 3 semanas y no más de 8 semanas después del comienzo del último ciclo (entre el día 22 y el día 56 del último ciclo). Durante la radioterapia, se administró carboplatino (AUC 1,5) de forma semanal, durante 1 hora de perfusión intravenosa, hasta un máximo de 7 dosis. La radiación se suministró con un equipo megavoltaico, utilizando fraccionamiento una vez al día (2 Gy al día, 5 días a la semana durante 7 semanas, hasta una dosis
total de 70-72 Gy). Se consideró la posibilidad de cirugía en la localización primaria de la enfermedad y/o en el cuello, en cualquier momento una vez finalizada la QRT. Todos los pacientes del grupo que contenía docetaxel recibieron antibióticos como profilaxis. La variable principal del ensayo, la supervivencia global (SG), fue significativamente mayor (test log-rank, p = 0,0058) en el grupo que recibía docetaxel, frente al grupo PF (mediana de SG: 70,6 frente a 30,1 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de mortalidad del 30% comparado con PF (razón de riesgos = 0,70; intervalo de confianza (IC) 95% = 0,54-0,90), con una mediana del tiempo de seguimiento global de 41,9
meses. La variable secundaria, SLP, demostró una reducción del 29% del riesgo hasta la progresión o la muerte y una mejora de 22 meses en la mediana de la SLP (35,5 meses para TPF y 13,1 para PF). Esto también fue estadísticamente significativo, con una razón de riesgos de 0,71; IC 95% de 0,56-
0,90; test log-rank p = 0,004. Los resultados de eficacia se presentan a continuación en la tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC localmente avanzado

(Análisis de Intención de Tratamiento)

Variable

Docetaxel + Cis + 5-FU

n = 255

Cis + 5-FU

n = 246

Median overall survival (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

*valor p

70,6 (49,0-NA)

30,1 (20,9-51,5)

Median overall survival (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

*valor p

0,70 (0,54-0,90)

0,0058

Median PFS (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

**valor p

35,5 (19,3-NA)

13,1 (10,6-20,2)

Median PFS (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

**valor p

0,71 (0,56 - 0,90)

0,004

Mejor respuesta global a la quimioterapia

(RC+RP) (%) (IC 95%)

***valor p

71,8 (65,8-77,2)

64,2 (57,9-70,2)

Mejor respuesta global a la quimioterapia

(RC+RP) (%) (IC 95%)

***valor p

0,070

Mejor respuesta global (RC + RP) al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- quimioradioterapia] (%)

(IC 95%)

***valor p

76,5 (70,8-81,5)

71,5 (65,5-77,1)

Mejor respuesta global (RC + RP) al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- quimioradioterapia] (%)

(IC 95%)

***valor p

0,209

Una razón de riesgos menor que 1 favorece al tratamiento docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo
*test log-rank no ajustado
**test log-rank no ajustado, para comparaciones múltiples
***test Chi-cuadrado, no ajustado para comparaciones múltiples
NA-no aplicable

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La farmacocinética del docetaxel ha sido evaluada en pacientes con cáncer, tras la administración de
20-115 mg/m2, en estudios de fase I. El perfil cinético del docetaxel es dosis-independiente y se basa en un modelo farmacocinético tricompartimental, con semividas para las fases α, β y γ de 4 min, 36
min y 11,1 horas, respectivamente. La última fase se debe en parte a la salida relativamente lenta del docetaxel desde el compartimento periférico.

Distribución

Tras la administración de una dosis de 100 mg/m2 en perfusión de 1 hora, se obtiene un pico medio de nivel plasmático de 3,7 μg /ml con una AUC correspondiente de 4,6 μg.h/ml. Los valores medios para el aclaramiento corporal total y el volumen de distribución en estadío estacionario fueron de 21,l/h/ m2 y 113,1, respectivamente. La variación interindividual del aclaramiento corporal total fue aproximadamente del 50%, Docetaxel se une a proteínas plasmáticas en más de un 95%.

Eliminación

Se ha realizado un estudio con 14C-docetaxel en tres pacientes con cáncer. El docetaxel se eliminó tanto en orina como en heces, después de un metabolismo oxidativo del grupo éster terc-butilo mediado por el citocromo P450; en siete días, la excreción urinaria y fecal fue de aproximadamente el
6% y el 75% de la radiactividad administrada, respectivamente. En torno al 80% de la radiactividad recuperada en las heces se excretó durante las primeras 48 horas en forma de metabolitos inactivos, uno principal y 3 secundarios, con cantidades muy bajas de medicamento inalterado.

Poblaciones especiales

Edad y sexo

Se ha realizado con docetaxel el análisis farmacocinético de una población de 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados por el modelo eran muy próximos a los estimados a partir de los estudios de fase I. La farmacocinética del docetaxel no se alteró por la edad o el sexo del paciente.

Insuficiencia hepática

En un pequeño número de pacientes (n = 23) cuyos datos bioquímicos indicaban una insuficiencia hepática de leve a moderada (GOT y GPT ≥1,5 veces el LSN, junto con fosfatasa alcalina ≥ 2,5 veces el LSN), el aclaramiento total descendió hasta un 27% de media (ver sección 4,2).

Retención de líquidos

El aclaramiento del docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos de leve a moderada y no se dispone de ningún dato en pacientes con retención de líquidos grave.

Terapia en combinación

Doxorobuicina

Cuando se utiliza en combinación, docetaxel no afecta al aclaramiento de doxorubicina ni a los niveles plasmáticos de doxorubicinol (un metabolito de doxorubicina). La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se vio afectada por su administración conjunta.

Capecitabina

El estudio en fase 1 para evaluar el efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel y viceversa, mostró que no existe efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel (Cmax y ABC) ni del docetaxel sobre la farmacocinética del l 5’-DFUR, un metabolito principal de capecitabina.

Cisplatino

El aclaramiento de docetaxel en terapia combinada con cisplatino fue similar al observado después de la monoterapia. El perfil farmacocinético de cisplatino administrado poco después de la perfusión de docetaxel es similar al observado con cisplatino solo.

Cisplationo y 5-fluorouracil

La administración combinada de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no presentó ninguna influencia sobre la farmacocinética de cada medicamento por separado.

Predinisona y dexametasona

El efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel administrado con la premedicación estándar de dexametasona, se ha estudiado en 42 pacientes.

Prednisona

No se observó ningún efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de docetaxel,
Docetaxel ha demostrado ser mutagénico in vitro en el test de micronúcleo y en el de aberración cromosómica sobre células CHO-K1 y en el test del micronúcleo in vivo, en el ratón. Sin embargo, no induce mutagenicidad en el test de Ames o en el ensayo de mutación genética CHO/HGPRT. Estos resultados son coherentes con la actividad farmacológica de docetaxel.
Los efectos no deseados sobre testículo, observados en estudios de toxicidad sobre roedores, sugieren que docetaxel puede dañar la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Polisorbato 80
Etanol anhidro
Ácido cítrico anhidro (ajuste de pH)

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3. Periodo de validez

Vial sin abrir

2 años

Tras la apertura del vial

Cada vial es de uso único y debe utilizarse inmediatamente tras la apertura. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.

Una vez añadido a la bolsa de perfusión

Desde un punto de vista microbiológico, la reconstitución/dilución debe tener lugar en condiciones controladas y asépticas y la solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.
Una vez añadido a la bolsa de perfusión tal y como se recomienda, la solución para perfusión de docetaxel es estable durante 6 horas, si se conserva a temperatura inferior a 25°C. Debe utilizarse dentro de las 6 horas siguientes (incluyendo la hora de perfusión de la administración intravenosa).
La solución para perfusión de docetaxel está supersaturada, por lo que puede cristalizar con el tiempo, Si aparecen cristales, la solución no debe utilizarse y se eliminará.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de almacenamiento del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Vial de 6 ml de vidrio transparente, incoloros de tipo I, cerrados con tapones de flurotec y una cápsula de sellado de aluminio de tipo flip-off de color rojo conteniendo 6 ml de concentrado.
Cada caja contiene un vial.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases..

6.6. Precauciones especiales de eliminación

DOCETAXEL KABI es un agente antineoplásico y, como en el resto de los compuestos potencialmente tóxicos, se debe proceder con precaución cuando se manipulen y se preparen la solución. Se recomienda utilizar guantes.
Si el concentrado de DOCETAXEL KABI o la solución para perfusión entran en contacto con la piel, se deberá lavar inmediata y minuciosamente con agua y jabón. Si DOCETAXEL KABI entra en contacto con las membranas mucosas, se deberán lavar inmediata y minuciosamente con agua.

Preparación de la administración intravenosa:

Preparación de la solución para perfusión

NO use otros medicamentos con docetaxel consistentes en 2 viales (concentrado y disolvente) con este medicamento (DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml concentrado para solución para perfusión, que contiene solamente 1 vial).

DOCETAXEL KABI 120 mg/6 concentrado para solución para perfusión NO requiere dilución previa con un solvente y está lista para ser añadida a la solución para perfusión.

Cada vial es para un único uso y debe utilizarse inmediatamente.
Si los viales se conservan en nevera, deje las cajas que necesite de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión a menos de 25ºC durante 5 minutos antes de su uso. Puede ser necesario más de un vial de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión para obtener la dosis necesaria para el paciente. Extraer asépticamente la cantidad necesaria de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión con una jeringa calibrada.

En el vial de DOCETAXEL KABI 120 mg/6ml la concentración de docetaxel es 20 mg/ml.

El volumen necesario de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión debe inyectarse mediante una sola inyección (un pinchazo) en la bolsa o botella de perfusión de 250 ml conteniendo bien una solución de glucosa al 5% o de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) solución para perfusión.
Si es necesaria una dosis mayor de 190 mg de docetaxel, utilice un volumen de vehículo de perfusión mayor de manera que no se exceda la concentración de 0,74 mg/ml de docetaxel.
Mezcle manualmente la bolsa o el frasco de perfusión, efectuando un movimiento rotatorio,
La solución en la bolsa de perfusión debe utilizarse dentro de las 6 horas siguientes a temperatura inferior a 25ºC incluyendo la hora de perfusión al paciente.
Como con todos los productos parenterales, la infusión de DOCETAXEL KABI debería inspeccionarse visualmente antes del uso, y las soluciones que contienen un precipitado deberían eliminarse.
Toda solución no utilizada y los materiales utilizados para la dilución y administración deben ser desechados, de acuerdo con los requerimientos locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fresenius Kabi Oncology Plc, Lion Court, Farnham Road Bordon, Hampshire, GU35 0NF Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/770/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22 de Mayo de 2012.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea del Medicamento http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 20 mg de docetaxel anhidro. Un vial de 8 ml de concentrado contiene 160 mg de docetaxel.

Excipiente con efecto conocido:

Cada vial deconcentrado contiene 4 ml de etanol anhidro (3,16 g). Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).
El concentrado es una solución transparente, de incolora a amarilla pálida.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Cáncer de mama

DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida está indicado como coadyuvante en el tratamiento de pacientes con:
· cáncer de mama operable con afectación ganglionar.
· cáncer de mama operable sin afectación ganglionar.
En pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar, el tratamiento adyuvante debe estar restringido a pacientes candidatos de recibir quimioterapia de acuerdo a los criterios internacionalmente establecidos para el tratamiento inicial del cáncer de mama precoz (ver sección
5.1)
DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado que no han recibido previamente terapia citotóxica para esta enfermedad.
DOCETAXEL KABI, utilizado en monoterapia, está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado tras el fracaso de la terapia citotóxica. La quimioterapia administrada previamente debe haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.
DOCETAXEL KABI en combinación con trastuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no han sido tratados previamente con quimioterapia para la enfermedad metastásica.
DOCETAXEL KABI en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina.

Cáncer de pulmón no microcítico

DOCETAXEL KABI está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, metastásico o localmente avanzado, tras el fracaso de la quimioterapia previa.
DOCETAXEL KABI en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, no resecable, que no han sido tratados previamente con quimioterapia para esta enfermedad.

Cáncer de próstata

DOCETAXEL KABI en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas.

Adenocarcinoma gástrico

DOCETAXEL KABI en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluido el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no han recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica

Cáncer de cabeza y cuello

DOCETAXEL KABI en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello y localmente avanzado.

4.2 Posología y forma de administración

El uso de docetaxel debe estar restringido a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un médico especializado en quimioterapia anticancerosa (ver sección 6.6).

Dosis recomendada

Para el cáncer de mama, de pulmón no microcítico, gástrico y de cabeza y cuello, puede utilizarse la premedicación que consiste en un corticosteroide oral, tal como dexametasona 16 mg al día (p.ej. 8 mg dos veces al día) durante tres días comenzando el primer día antes de la administración de docetaxel, a menos que esté contraindicada (ver sección 4.4). Para reducir el riesgo de toxicidad hematológica, se puede utilizar G-CSF como profilaxis.
Para el cáncer de próstata, dado el uso concomitante de prednisona o prednisolona, el régimen de premedicación recomendado es 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel (ver sección 4.4).
Docetaxel se administra como una perfusión durante 1 hora cada tres semanas

Cáncer de mama

Para el tratamiento en adyuvancia de cáncer de mama operable con y sin afectación ganglionar, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 administrado 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida, cada 3 semanas durante 6 ciclos (tratamiento TAC) (ver también Ajustes de dosis durante el tratamiento).
Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, la dosis recomendada para docetaxel en monoterapia es 100 mg/m2. En tratamiento en primera línea, se suministran 75 mg/m2 de docetaxel en terapia combinada con doxorubicina (50 mg/m2).
En combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de docetaxel es 100 mg/m2 cada 3 semanas, con administración semanal de trastuzumab. En el estudio pivotal, la perfusión inicial de docetaxel comenzó al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab. Las dosis posteriores de docetaxel fueron administradas inmediatamente después de finalizar la perfusión de trastuzumab, si la dosis anterior de trastuzumab era bien tolerada. Para la dosis y administración de trastuzumab, consultar la ficha técnica de trastuzumab.
En combinación con capecitabina, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 cada tres semanas, combinado con capecitabina en dosis de 1.250 mg/m2 dos veces al día (dentro de los 30 minutos siguientes a una comida), durante 2 semanas seguido de 1 semana de descanso. Para el cálculo de la dosis de capecitabina de acuerdo con el área corporal, ver la ficha técnica de capecitabina.

Cáncer de pulmón no microcítico

En pacientes que no han recibido nunca quimioterapia previa, tratados para el cáncer de pulmón no microcítico, la pauta posológica recomendada es de 75 mg/ m2 de docetaxel, seguido inmediatamente de 75 mg/ m2 de cisplatino, durante 30-60 minutos. Para un tratamiento después de fracasar una quimioterapia previa basada en platino, la dosis recomendada es de 75 mg/ m2, como agente único.

Cáncer de próstata

La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/ m2. Se administrarán, de forma continua, 5 mg de prednisona o prednisolona por vía oral, dos veces al día (ver sección 5.1).

Adenocarcinoma gástrico

La dosis recomendada es 75 mg/ m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, en perfusión de 1 a 3 horas (ambas sólo en el día 1), seguido de 750 mg/m2 de 5-
fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua de 24 horas durante 5 días, comenzando al
final de la perfusión con cisplatino.
El tratamiento se repetirá cada 3 semanas. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada debido a la administración de cisplatino. Se debe emplear G-CSF en profilaxis, para reducir el riesgo de toxicidad hematológica (Ver también Ajustes de dosis durante el tratamiento).

Cáncer de cabeza v cuello

Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada (previa y posteriormente a la administración de cisplatino). Se puede emplear G-CSF en profilaxis, para reducir el riesgo de toxicidad hematológica. En los ensayos TAX 323 y TAX 324, todos los pacientes del
grupo que recibían docetaxel recibieron también antibióticos como profilaxis.
· Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX 323)
Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) no operable y localmente avanzado, la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, durante 1 hora, en el día 1, seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua durante 5 días. El tratamiento se administrará cada 3 semanas en 4 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia.
· Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX 324)
Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) localmente avanzado (técnicamente no resecable, con baja probabilidad de curación mediante cirugía o con el fin de conservar los órganos), la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión intravenosa, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 4. El tratamiento se administrará cada 3 semanas en 3 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimioradioterapia.
Para las modificaciones de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver las fichas técnicas correspondientes.

Ajustes de dosis durante el tratamiento

General

Docetaxel debe administrarse cuando el recuento de neutrófilos sea ≥ 1.500 células/mm3.
En pacientes que hayan presentado neutropenia febril, recuento de neutrófilos < 500 células/mm3 durante más de una semana, reacciones cutáneas graves o acumulativas o neuropatía periférica grave durante la terapia con docetaxel, se debe reducir la dosis de docetaxel de 100 mg/m2 a 75 mg/m2 y/o de
75 mg/m2 a 60 mg/m2. Si el paciente continúa experimentando estas reacciones con 60 mg/m2, el tratamiento debe interrumpirse.

Terapia adyuvante para cáncer de mama

En pacientes que reciban docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (TAC) como terapia adyuvante para cáncer de mama, debe considerarse el uso de G-CSF en profilaxis primaria. En los pacientes que presenten neutropenia febril y/o infección neutropénica, la dosis de docetaxel se debe reducir a 60 mg/ m2 para todos los ciclos posteriores (ver secciones 4.4 y 4.8). A los pacientes que desarrollen estomatitis Grado 3 o 4 se les debe reducir la dosis a 60 mg/ m2.

En combinación con cisplatino

En los pacientes cuya dosis inicial de docetaxel es de 75 mg/ m2 en combinación con cisplatino, y cuyo punto más bajo de recuento de plaquetas durante el ciclo anterior de terapia fue < 25.000 células/m m3,
o en los pacientes que han presentado neutropenia febril, o en los pacientes con toxicidades no hematológicas graves, se debe reducir la dosis de docetaxel a 65 mg/ m2 en los siguientes ciclos. Para los ajustes de dosis de cisplatino, ver la ficha técnica correspondiente.

En combinación con capecitabina

· Para los ajustes de dosis de capecitabina, ver la ficha técnica de capecitabina.
· En pacientes que desarrollen por primera vez toxicidad Grado 2, que continúe en el momento del siguiente tratamiento de docetaxel/capecitabina, se debe retrasar la administración hasta que se haya resuelto a Grado 0-1, volviendo al 100% de la dosis original.
· En pacientes que desarrollan toxicidad de Grado 2 por segunda vez, o toxicidad en Grado 3 por primera vez, en cualquier momento del ciclo de tratamiento, la administración debe retrasarse hasta que se haya resuelto a Grado 0-1 y después continuar el tratamiento con 55 mg/ m2 de docetaxel.
· En caso de aparición de subsiguientes toxicidades o toxicidad en Grado 4, interrumpir la administración de docetaxel.
Para las modificaciones poso lógicas de trastuzumab, ver la ficha técnica de trastuzumab.

En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Si se produce un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica a pesar del uso de G-CSF, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a 60 mg/m2. Si a continuación aparecen complicaciones relacionadas con neutropenia, se debe reducir la dosis de docetaxel de 60 a
45 mg/m2. En caso de trombocitopenia Grado 4, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a 60 mg/m2. Los pacientes no deben ser tratados de nuevo con ciclos posteriores de docetaxel hasta que los neutrófilos se recuperen a un nivel mayor de 1.500 células/mm3 y las plaquetas se recuperen a un nivel
mayor de 100.000 células/mm3. El tratamiento se suspenderá si estas toxicidades persisten (ver sección
4.4)
Las modificaciones de dosis recomendadas para las toxicidades en pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (5-FU) son:

Toxicidad

Ajuste de dosis

Diarrea grado 3

Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU. Segundo episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Diarrea grado 4

Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU. Segundo episodio: suspender el tratamiento.

Estomatitis/mucositis grado 3

Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU.

Toxicidad

Ajuste de dosis

Segundo episodio: suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos

siguientes

Tercer episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Estomatitis/mucositis grado 4

Primer episodio: suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos

siguientes.

Segundo episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Para los ajustes de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver las fichas técnicas.
En los estudios pivotales de CECC no operable y localmente avanzado, en los pacientes que presentaron neutropenia complicada (incluida neutropenia prolongada, neutropenia febril, o infección), se aconsejó utilizar G-CSF para proporcionar una cobertura profiláctica (por ejemplo, días 6-15) en los siguientes ciclos.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración hepática

En base a los datos farmacocinéticos con docetaxel a una dosis de 100 mg/m2 en monoterapia, en pacientes que tengan elevaciones tanto de los valores de las transaminasas (GOT y/o GPT ) mayores a
1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN) como de los valores de fosfatasa alcalina mayores a 2,5 veces el limite superior del rango normal (LSN), la posología recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 (ver secciones 4.4 y 5.2). En aquellos pacientes con valores de bilirrubina sérica mayores al LSN y/o valores de GOT y GPT mayores a 3,5 veces el LSN asociado con valores de fosfatasa
alcalina mayores a 6 veces el LSN, no puede recomendarse ninguna reducción de la dosis y docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado.
En el estudio clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de GOT y/o GPT > 1,5 x LSN, asociado con valores de fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN y bilirrubina > 1 x LSN. En estos pacientes no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis y no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.

Población pediátrica

Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de DOCETAXEL KABI en carcinoma nasofaríngeo en niños de 1 mes hasta 18 años de edad.
DOCETAXEL KABI no debe utilizarse en la población pediátrica para las indicaciones de cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma gástrico y cáncer de cabeza y
cuello, sin incluir el carcinoma nasofaríngeo menos diferenciado de tipo II y III.

Pacientes de edad avanzada

En base a los datos farmacocinéticos en esta población, no hay instrucciones especiales para su uso en pacientes de edad avanzada. Cuando se administra en combinación con capecitabina, en pacientes a
partir de los 60 años de edad se recomienda una reducción inicial de la dosis de capecitabina al 75% (ver la ficha técnica de capecitabina).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes con recuento basal de neutrófilos < 1.500 células/mm3.
Pacientes con insuficiencia hepática severa (ver secciones 4.2. y 4.4.).
Las contraindicaciones de otros fármacos también se aplican cuando se combinan con docetaxel.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En cánceres de mama y de pulmón no microcítico la premedicación con un corticosteroide oral, como dexametasona 16 mg por día (ej., 8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando un día antes de la administración de docetaxel, si no está contraindicada, puede reducir la incidencia y severidad de la retención de líquidos, así como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad. Para el cáncer de próstata, la premedicación son 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel (ver sección 4.2).

Hematología

La neutropenia es la reacción adversa más frecuente de docetaxel. El nivel más bajo de neutrófilos ocurre a una mediana de 7 días, aunque este intervalo puede ser más corto en pacientes fuertemente pretratados. Debe realizarse una monitorización frecuente de los recuentos sanguíneos completos a todos los pacientes que reciban docetaxel. Los pacientes serán tratados de nuevo con docetaxel cuando la recuperación de los niveles de neutrófilos sea ≥ a 1.500 células/mm3 (ver sección 4.2).
En caso de neutropenia grave (500 células/mm3 durante 7 o más días) durante un ciclo de la terapia con docetaxel, se recomienda una reducción de la dosis en ciclos posteriores o el uso de medidas sintomáticas apropiadas (ver sección 4.2).
En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), se produjo una menor incidencia de neutropenia febril e infección neutropénica cuando recibieron G-CSF en profilaxis. Los pacientes tratados con TCF deben recibir G-CSF en profilaxis para atenuar el riesgo de neutropenia con complicaciones (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciban TCF se deben vigilar estrechamente (ver secciones 4.2 y
4.8).
En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), la neutropenia febril y/o infección neutropénica se desarrolló en un menor índice cuando los pacientes recibieron G-CSF en profilaxis primaria. Debe considerarse el uso de G-CSF en profilaxis primaria para los pacientes de cáncer de mama que reciben terapia adyuvante con TAC, para reducir el riesgo de una neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciben TAC deben ser estrechamente vigilados (ver secciones 4.2 y 4.8).

Reacciones de hipersensibilidad

Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, los pacientes deberán ser estrechamente vigilados, especialmente durante la primera y segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer pocos minutos después de iniciarse la perfusión de docetaxel, por lo que deberá disponerse de los medios para el tratamiento de la hipotensión y del broncoespasmo. Si aparecen reacciones de hipersensibilidad, los síntomas menores, como sofocos o reacciones cutáneas localizadas, no requieren
la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves como hipotensión grave,
broncoespasmo o rash/eritema generalizado, requieren la interrupción inmediata del tratamiento con docetaxel y un tratamiento apropiado. Los pacientes que desarrollen reacciones graves de hipersensibilidad no deberán volver a ser tratados con docetaxel.

Reacciones cutáneas

Se ha observado eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas de las manos y plantas de los pies) con edema seguido de descamación. Se han notificado síntomas graves tales como erupciones seguidas de descamación que han conducido a la interrupción o supresión del tratamiento con docetaxel (ver sección 4.2).

Retención de líquidos

Los pacientes con retención de líquidos grave, como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis, deben ser estrechamente monitorizados.

Trastornos respiratorios

Se han notificado casos de síndrome de distress respiratorio agudo, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar y fallo respiratorio que podrían estar asocidados con desenlace mortal. Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes que habían recibido radioterapia de forma concomitante.
Si se desarrollan nuevos síntomas pulmonares o hay empeoramiento de los mismos, los pacientes se deben monitorizar estrechamente, ser investigados de forma inmediata, y ser tratados de forma apropiada. Se recomienda la interrupción del tratamiento con docetaxel hasta que se disponga del diagnóstico. El uso de tratamiento de soporte temprano podría ayudar a mejorar la enfermedad. Se debe evaluar deternidamente el beneficio de la continuación del tratamiento con docetaxel.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes tratados con 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, que presenten niveles de transaminasas séricas (GOT y/o GPT) mayores a 1,5 veces el LSN, junto con niveles de fosfatasa alcalina sérica mayores a 2,5 veces el LSN, existe un riesgo mayor de desarrollar reacciones adversas graves tales como muertes tóxicas incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal que puede ser
mortal, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por tanto la dosis
recomendada de docetaxel en aquellos pacientes con elevados niveles de marcadores de la función hepática es de 75 mg/m2 y se controlarán los niveles de dichos marcadores al comienzo del tratamiento y antes de cada ciclo (ver sección 4.2).
En pacientes con bilirrubina sérica mayor al límite superior del rango normal y/o GOT y GPT > 3,5 veces el LSN junto con niveles séricos de fosfatasa alcalina > 6 veces el LSN, no se puede recomendar
una reducción de la dosis y docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado.
En el estudio clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de GOT y/o GPT > 1,5 x LSN, asociado con valores de fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN y bilirrubina >1 x LSN. En estos pacientes no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis y no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado.
No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.

Pacientes con insuficiencia renal

No se dispone de datos en pacientes con la función renal gravemente alterada tratados con docetaxel.

Sistema Nervioso

El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis (ver sección 4.2).

Toxicidad cardiaca

Se ha descrito fallo cardíaco en pacientes que reciben docetaxel en combinación con trastuzumab, en particular después de quimioterapia con antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Puede ser de moderado a grave y se ha asociado con muerte (ver sección 4.8.).
Cuando los pacientes son susceptibles de tratamiento con docetaxel en combinación con trastuzumab, deben someterse a una evaluación cardiaca basal. La función cardiaca debe ser monitorizada incluso durante el tratamiento (por ej. cada tres meses) para facilitar la identificación de los pacientes que pueden desarrollar una disfunción cardiaca. Para más detalles, ver la ficha técnica de trastuzumab.

Trastornos oculares

Se ha notificado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel. Los pacientes con deterioro de la visión deben someterse de forma inmediata a un examen oftalmológico completo. En caso de que se diagnostique EMC, el tratamiento con docetaxel debe interrumpirse, e iniciar un tratamiento adecuado (ver sección 4.8).

Otros

Tanto hombres como mujeres deberán tomar medidas de contracepción durante el tratamiento y, en el caso de los hombres, también al menos durante 6 meses después de su finalización (ver sección 4.6).

Precauciones adicionales de empleo en el tratamiento adyuvante de cáncer de mama

Neutropenia complicada

Debe considerarse el uso de G-CFS y una reducción de la dosis en los pacientes que presenten neutropenia comprometida (neutropenia prolongada, neutropenia febril o infección) (ver sección 4.2).

Reacciones gastrointestinales

Síntomas tempranos como dolor y sensibilidad abdominal, fiebre, diarrea, con o sin neutropenia pueden ser manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave y deben ser valoradas y tratadas de forma inmediata.

Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC)

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva durante la terapia y durante el periodo de seguimiento. En pacientes tratados con el régimen TAC para cáncer de mama con afectación ganglionar, el riesgo de ICC ha mostrado ser superior durante el
primer año después del tratamiento (ver secciones 4.8 y 5.1).

Leucemia

En los pacientes tratados con docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), se requiere un seguimiento hematológico por el riesgo de mielodisplasia o leucemia mieloide.

Pacientes con 4 ó + gánglios

Como el beneficio observado en pacientes con 4 o más ganglios no fue estadísticamente significativo respecto a la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia global (OS), la relación beneficio/riesgo positiva para TAC en pacientes con 4 o más nódulos no está completamente demostrada en el análisis final (ver sección 5.1).

Pacientes de edad avanzada

Los datos disponibles en pacientes mayores de 70 años de edad en tratamiento con docetaxel combinado con doxorubicina y ciclofosfamida son escasos.
De los 333 pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas en un estudio de cáncer de próstata, 209 pacientes tenían 65 o más años y 68 pacientes eran mayores de 75 años. En pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas, la tasa de incidencia de aparición de cambios en las uñas relacionada con el tratamiento aumentó en un ≥ 10% en pacientes de 65 años de edad o fue incluso superior en comparación con los pacientes más jóvenes. La incidencia de aparición de fiebre, diarrea, anorexia y edema periférico relacionados con el tratamiento fue un ≥ 10% superior en pacientes de 75 años o más frente a los de menos de 65 años.
De los 300 pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en el estudio de cáncer gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II),
74 tenían al menos 65 años de edad y 4 pacientes tenían al menos 75 años. La incidencia de reacciones adversas graves fue mayor en los pacientes de edad avanzada frente a los pacientes más jóvenes. La incidencia de los siguientes efectos adversos (de todos los grados): letargo, estomatitis, infección neutropénica, fue un 10% mayor en los pacientes de 65 años o más que en los pacientes más jóvenes.
Los pacientes de edad avanzada tratados con TCF deben ser estrechamente vigilados.

Excipientes

Este medicamento contiene un 50 vol % de etanol (alcohol), es decir, hasta 3,16 g (4 ml) por vial equivalente a 80 ml de cerveza o a 32 ml de vino por vial.
Peligroso para aquellos que sufren alcoholismo.
Debe tenerse en cuenta en mujeres embarazadas o en período de lactancia, niños y grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedad del hígado o epilepsia.
La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos.
La cantidad de alcohol en este medicamento puede reducir la capacidad de los pacientes para conducir o utilizar máquinas.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Estudios in vitro han mostrado que el metabolismo del docetaxel puede ser modificado por la administración conjunta de compuestos que inducen, inhiben o son metabolizados por el citocromo P450-3A, (y por tanto pueden inhibir competitivamente la enzima), como la ciclosporina, la terfenadina, el ketoconazol, la eritromicina y la troleandomicina. Por tanto, se impone precaución cuando los pacientes se traten conjuntamente con estos medicamentos, dado que existe un potencial de interacción significativa.
La unión del docetaxel a proteínas es elevada (> 95%). Aunque no se han investigado formalmente las posibles interacciones in vivo del docetaxel con medicamentos administrados conjuntamente, las interacciones in vitro con medicamentos con fuerte unión a proteínas, como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoina, salicilatos, sulfametoxazol y valproato sódico, no afectan a la unión del docetaxel a proteínas. Además la dexametasona no afecta a la unión del docetaxel a proteínas. El docetaxel no afecta a la unión de la digoxina a proteínas.
La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se ve afectada por su administración conjunta. Datos escasos procedentes de un estudio no controlado sugieren una interacción entre docetaxel y carboplatino. Cuando está en combinación con docetaxel, el aclaramiento de carboplatino es un 50% mayor que el valor obtenido con carboplatino en monoterapia.
La farmacocinética de docetaxel en presencia de prednisona se estudió en pacientes con cáncer de próstata metastásico. El docetaxel se metaboliza mediante el CYP3A4 y se sabe que la prednisona induce al CYP3A4. No se han observado efectos estadísticamente significativos de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.
Se han descrito casos clínicos consistentes de un aumento de la toxicidad de docetaxel cuando se combina con ritonavir. El mecanismo de esta interacción es la inhibición de CYP3A4, el principal isoenzima implicado en el metaboismo de docetaxel por ritonavir. Según la extrapolación de un estudio farmacocinético con ketoconazol en 7 pacientes, se debe considerar una reducción al 50% de la dosis de docetaxel si los pacientes requieren la co-administración de un inhibidor fuerte de CYP3A4, como los antifúngicos azólicos, ritonavir y algunos macrólidos (calritomicina, telitromicina).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existe información acerca del uso de docetaxel en mujeres embarazadas. Docetaxel ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas, y reducir la fertilidad en ratas. Al igual que otros medicamentos citotóxicos, el docetaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Por tanto, el docetaxel no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que esté claramente indicado.
Las mujeres en edad fértil que estén en tratamiento con docetaxel deben ser advertidas de que deben evitar quedarse embarazadas y, si ello ocurriera, deben informar inmediatamente al médico que las trata.

Lactancia

El docetaxel es una sustancia lipofílica pero no se sabe si se excreta en la leche materna. Por lo tanto, debido a reacciones adversas potenciales sobre los niños lactantes, la lactancia debe ser interrumpida durante el tratamiento con docetaxel.
Anticoncepción en hombres y mujeres
Durante el tratamiento se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz

Fertilidad

En estudios preclínicos, docetaxel muestra efectos genotóxicos y puede alterar la fertilidad masculina
(ver sección 5.3).
Por tanto, se recomienda a los hombres en tratamiento con docetaxel que no engendren un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo, así como que se informen sobre la conservación del esperma antes del tratamiento.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad para todas las indicaciones

Las reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de docetaxel se han obtenido en:
· 1312 y 121 pacientes que recibieron 100 mg/m2 y 75 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, respectivamente.
· 258 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina.
· 406 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino.
· 92 pacientes tratados con docetaxel en combinación con trastuzumab.
· 255 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con capecitabina.
· 332 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona (se presentan las reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
· 1276 pacientes (744 de TAX 316 y 532 de GEICAM 9805) que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
· 300 pacientes con adenocarcinoma gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II) que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5- fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el
tratamiento).
· 174 y 251 pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
Estas reacciones se describen utilizando el Criterio de Toxicidad Común (NCI Common Toxicity Criteria; grado 3 = G3; grado 3-4 = G3/4; grado 4 = G4) y los términos COSTART y MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia para docetaxel solo, son: neutropenia (que fue reversible y no acumulativa; la mediana de los días hasta el punto más bajo fue de 7 días y la mediana de la duración de la neutropenia grave (< 500 células/mm3) fue de 7 días, anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. La gravedad de las reacciones adversas de docetaxel puede aumentar cuando se administra en combinación con otros agentes quimioterápicos.
Para la combinación con trastuzumab, se presentan reacciones adversas (de todos los grados)
notificadas en ≥ 10%. Se produjo una mayor incidencia de reacciones adversas graves (40% frente a
31%) y de reacciones adversas de Grado 4 (34% frente a 23%) en el grupo tratado con la asociación con trastuzumab, en comparación con la monoterapia de docetaxel.
En combinación con capecitabina, se presentan los efectos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento (≥ 5%) notificados en un estudio de fase III en pacientes con cáncer de mama que no responden al tratamiento con antraciclina (ver ficha técnica de capecitabina)
Se han observado con frecuencia las siguientes reacciones adversas con docetaxel: Trastornos del sistema inmunológico
Las reacciones de hipersensibilidad aparecieron generalmente pocos minutos después del comienzo de la perfusión con docetaxel y fueron, generalmente, de leves a moderadas. Los síntomas notificados con mayor frecuencia fueron enrojecimiento, rash con o sin prurito, rigidez torácica, dolor de espalda, disnea y fiebre o escalofríos. Las reacciones graves se caracterizaron por hipotensión y/o broncoespasmo o rash/eritema generalizado (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso

El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis (ver secciones 4.2 y
4.4). Los signos neurosensoriales de leves a moderados se caracterizan por parestesia, disestesia o dolor con sensación de quemazón. Los signos neuromotores se caracterizan, primordialmente, por debilidad.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se han observado reacciones cutáneas reversibles y se consideraron generalmente como de leves a moderadas. Las reacciones se caracterizaron por rash, incluyendo erupciones localizadas, principalmente en manos y pies (incluido el síndrome mano-pie grave), aunque también en los brazos, cara o tórax y se asociaron con frecuencia a prurito. Generalmente, las erupciones aparecieron en la semana después de la perfusión de docetaxel. Menos frecuentemente, se observaron síntomas graves, como erupciones seguidas de descamación que raramente ocasionaron la interrupción o suspensión del tratamiento con docetaxel (ver secciones 4.2 y 4.4). Los trastornos graves en las uñas se caracterizan por hipo- o hiperpigmentación y algunas veces dolor y onicolisis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Las reacciones en el lugar de la perfusión fueron generalmente leves y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación y tumefacción de la vena.
Se ha comunicado retención de líquidos, incluyendo casos de edema periférico y, con menor frecuencia, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso. El edema periférico, generalmente, comienza en las extremidades inferiores y puede llegar a ser generalizado con un aumento de peso de 3 ó más kg. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y en gravedad (ver sección 4.4).

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 100 mg/m² en monoterapia

Sistema de clasificación de

órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco

frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Infecciones (G3/4: 5,7%;

incluyendo sepsis y neumonía, mortal en el

1,7%)

Infección asociada a

neutropenia G4 (G3/4: 4,6%)

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4: 76,4%);

Anemia (G3/4: 8,9%); Neutropenia febril

Trombocitopenia

(G4: 0,2%)

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad

(G3/4: 5,3%)

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema

nervioso

Neuropatía sensorial

periférica (G3: 4,1 %); Neuropatía motora periférica (G3/4: 4%); Disgeusia (grave: 0,07%)

Trastornos cardiacos

Arritmia (G3/4: 0,7%)

Fallo cardiaco

Trastornos vasculares

Hipotensión; Hipertensión;

Hemorragia

Trastornos

respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea (grave: 2,7%)

Trastornos

gastrointestinales

Estomatitis (G3/4: 5,3%);

Diarrea (G3/4: 4%); Náuseas (G3/4: 4%); Vómitos (G3/4: 3%)

Estreñimiento (grave:

0,2%);

Dolor abdominal (grave: 1%); Hemorragia gastrointestinal (grave:

0,3%)

Esofagitis

(grave: 0,4%)

Trastornos de la piel y

del tejido subcutáneo

Alopecia; Reacciones

cutáneas (G3/4: 5,9%); Alteraciones de las uñas (grave: 2,6%)

Trastornos musculoesqueléticos y

del tejido conjuntivo

Mialgia (grave: 1,4%)

Artralgia

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de administración

Retención de líquidos

(grave: 6,5%); Astenia

(grave: 11,2%); Dolor

Reacción en la zona de

perfusión; Dolor torácico no cardiaco (grave: 0,4%)

Exploraciones

complementarias

Aumento de bilirrubina

en sangre G3/4 (<5%); Aumento de fosfatasa alcalina en sangre G3/4

(<4%); Aumento de AST G3/4 (<3%); Aumento de ALT G3/4 (<2%)

Descripción de reacciones adversas seleccionados en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI

100 mg/m² en monoterapia

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Raros: Episodios hemorrágicos asociados a trombocitopenia grado3/4.

Trastornos del sistema nervioso

Se dispone de datos de reversibilidad en el 35,3% de los pacientes que desarrollaron neurotoxicidad tras el tratamiento con docetaxel a 100 mg/m2 en monoterapia. Estas reacciones fueron espontáneamente reversibles en 3 meses.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy raro: un caso de alopecia no reversible al final del estudio. El 73% de las reacciones cutáneas fueron reversibles en 21 días.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mediana de la dosis acumulada para la interrupción del tratamiento fue de más de 1000 mg/m2 y la mediana del tiempo para la reversibilidad de la retención de líquidos fue de 16,4 semanas (rango de 0 a
42 semanas). El comienzo de la retención severa o moderada se retrasa (mediana de la dosis acumulada: 818,9 mg/m2) en pacientes con premedicación, comparado con los pacientes sin premedicación (mediana de la dosis acumulada: 489,7 mg/m2). Sin embargo, se ha notificado en algunos pacientes en los ciclos iniciales del tratamiento.

Tabla de los efectos adversos en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en monoterapia

Sistema de

clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infecciones (G3/4: 5%)

Trastornos de la sangre y del

sistema linfático

Neutropenia (G4: 54.2%);

Anemia (G3/4: 10.8%); Trombocitopenia (G4: 1,7%)

Neutropenia febril

Trastornos del sistema

inmunológico

Hipersensibilidad (no grave)

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema

nervioso

Neuropatía sensorial periférica

(G3/4: 0,8%)

Neuropatía motora periférica

(G3/4: 2,5%)

Trastornos cardiacos

Arritmia (no grave)

Trastornos vasculares

Hipotensión

Trastornos gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 3,3%);

Estomatitis (G3/4: 1,7%); Vómitos (G3/4: 0,8%); Diarrea (G3/4: 1,7%)

Estreñimiento

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia;

Reacciones cutáneas (G3/4:

0,8%)

Alteraciones de las uñas

(grave 0,8%)

Trastornos musculoesqueléticos y del

tejido conjuntivo

Mialgia

Sistema de

clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de administración

Astenia (grave: 12,4%);

Retención de líquidos (grave:

0,8%); Dolor

Exploraciones

complementarias

Aumento de bilirrubina en

sangre G3/4 (< 2%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con doxorubicina

Sistema de clasificación de órganosMedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Infección (G3/4: 7,8%)

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4:

91,7%);

Anemia (G3/4: 9,4%); Neutropenia febril; Trombocitopenia (G4:

0,8%)

Trastornos del sistema

inmunológico

Hypersensibilidad

(G3/4: 1,2%)

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema

nervioso

Neuropatía sensorial

periférica (G3: 0,4%)

Neuropatía motora

periférica (G3/4:

0,4%)

Trastornos cardiacos

Fallo cardiaco; Arritmia (no grave)

Trastornos vasculares

Hipotensión

Alteraciones

gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 5%);

Estomatitis (G3/4:

7,8%); Diarrea (G3/4:

6,2%); Vómitos (G3/4:

5%); Estreñimiento

Trastornos de la piel y

del tejido subcutáneo

Alopecia; Alteraciones

de las uñas (grave:

0,4%); Reacciones cutáneas (no grave)

Trastornos

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia

Trastornos generales y alteraciones en el

lugar de administración

Astenia (grave 8,1%); Retención de líquidos

(grave 1,2%); Dolor

Reacción en la zona de perfusión

Exploraciones

complementarias

Aumento de

bilirrubina en sangre G3/4 (< 2,5%); Aumento de fosfatasa alcalina en sangre

Aumento de AST

G3/4 (< 1%); Aumento de ALT G3/4 (< 1%)

Sistema de clasificación de órganosMedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

G3/4 (< 2,5%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con cisplatino

Sistema de clasificación de

órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones

adversas poco frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Infección (G3/4: 5,7%)

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4:

51,5%); Anemia (G3/4:

6,9%); Trombocitopenia

(G4: 0,5%)

Neutropenia febril

Trastornos del

sistema inmunológico

Hipersensibiliad

(G3/4: 2,5%)

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Anorexia

Trastornos del

sistema nervioso

Neuropatía sensorial

periférica (G3: 3,7%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 2%)

Trastornos

cardiacos

Arrhythmia

(G3/4: 0,7%)

Fallo cardiaco

Trastornos

vasculares

Hypotension

(G3/4: 0,7%)

Alteraciones

gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 9,6%);

Vómitos (G3/4: 7,6%); Diarrea (G3/4: 6,4%); Estomatitis (G3/4: 2%)

Estreñimiento

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo

Alopecia; Alteraciones de las uñas (grave 0,7%);

Reacciones cutáneas

(G3/4: 0,2%)

Trastornos

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (grave: 0,5%)

Trastornos generales y

alteraciones en el

lugar de administración

Astenia (grave: 9,9%); Retención de líquidos

(grave: 0,7%); Fiebre

(G3/4: 1,2%)

Reacción en la zona de perfusión; Dolor

Exploraciones

complementarias

Aumento de

bilirrubina en sangre G3/4 (2,1%); Aumento de ALT G3/4 (1,3%)

Aumento de AST

G3/4 (0,5%); Aumento de fosfatasa alcalina en sangre G3/4 (0,3%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 100 mg/m² en combinación con trastuzumab

Sistema de clasificación de

órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 32%);

Neutropenia febril (incluida neutropenia asociada a fiebre y uso de antibióticos) o sepsis neutropénica

Trastornos del metabolismo y la

nutrición

Anorexia

Trastornos

psiquiátricos

Insomnio

Trastornos del

sistema nervioso

Parestesia; Cefalea; Disgeusia;

Hipoestesia

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo; conjuntivitis

Trastornos cardiacos

Fallo cardiaco

Trastornos vasculares

Linfoedema

Trastornos respiratorios,

torácicos y mediastínicos

Epistaxis; Dolor faringolaríngeo; Nasofaringitis; Disnea; Tos;

Rinorrea

Alteraciones

gastrointestinales

Náuseas; Diarrea; Vómitos;

Estreñimiento; Estomatitis; Dispepsia; Dolor abdominal

Trastornos de la piel

y del tejido subcutáneo

Alopecia; Eritema; Rash;

Alteraciones de las uñas

Trastornos musculoesqueléticos

y del tejido

conjuntivo

Mialgia; Artralgia; Dolor en extremidades; Dolor óseo; Dolor de

espalda

Trastornos generales

y alteraciones en el lugar de administración

Astenia; Edema periférico; Pirexia;

Fatiga; Inflamación de las mucosas; Dolor; Síntomas catarrales; Dolor torácico; Escalofríos

Letargo

Exploraciones

complementarias

Aumento de peso

Descripción de reacciones adveras seleccionadas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI

100 mg/m² en combinación con trastuzumab

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuente: La toxicidad hematológica aumentó en los pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel, en comparación con docetaxel en monoterapia (neutropenia grado 3/4, 32% frente al 22%, según el criterio NCI-CTC). Se debe tener en cuenta que esto está probablemente infravalorado, ya
que se sabe que una dosis de 100 mg/m2 de docetaxel produce neutropenia en el 97% de los pacientes,
76% de grado 4, según los recuentos sanguíneos en el punto más bajo. También aumentó la incidencia de neutropenia febril/sepsis neutropénica en los pacientes tratados con Herceptin y docetaxel (23% frente a 17% en pacientes tratados sólo con docetaxel).

Trastornos cardiacos

Se ha notificado fallo cardiaco sintomático en el 2,2% de los pacientes que recibieron docetaxel con trastuzumab, comparado con el 0% de los pacientes a los que se les ha dado docetaxel en monoterapia.
En el grupo tratado con docetaxel en asociación con trastuzumab, el 64% había recibido una antraciclina como terapia adyuvante, comparado con el 55% en el grupo tratado con docetaxel en monoterapia.

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con capecitabina

Sistema de

clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Candidiasis oral (G3/4: < 1%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 63%); Anemia (G3/4: 10%)

Trombocitopenia (G3/4: 3%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 1%); Disminución del apetito

Deshidratación (G3/4: 2%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia (G3/4: < 1 %); Parestesia (G3/4: < 1 %)

Mareos; Cefalea (G3/4: < 1%); Neuropatía periférica

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Dolor faringolaringeo

(G3/4: 2%)

Disnea (G3/4: 1%); Tos (G3/4:

< 1 %); Epistaxis (G3/4: < 1%)

Alteraciones gastrointestinales

Estomatitis (G3/4: 18%); Diarrea (G3/4: 14%); Náuseas (G3/4: 6%); Vómitos (G3/4:

4%); Estreñimiento (G3/4:

1%); Dolor abdominal (G3/4:

2%); Dispepsia

Dolor abdominal superior; Sequedad de boca

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Síndrome mano-pie (G3/4:

24%); Alopecia (G3/4: 6%); Alteraciones de las uñas (G3/4:

2%)

Dermatitis; Rash eritematoso

(G3/4: < 1 %); Decoloración de las uñas; Onicolisis (G3/4: 1%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (G3/4: 2%); Artralgia (G3/4: 1 %)

Dolor en extremidades (G3/4: < 1%); Dolor de espalda (G3/4: 1%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia (G3/4: 3%); Pirexia (G3/4: 1%); Fatiga/debilidad (G3/4: 5%); Edema periférico (G3/4: 1 %);

Letargo; Dolor

Exploraciones complementarias

Reducción de peso; Aumento de bilirrubina en sangre

G3/4 (9%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con prednisona o prednisolona

Sistema de

clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 3,3%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 32%); Anaemia (G3/4: 4.9%)

Trombocitopenia; (G3/4:

0,6%); Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (G3/4: 0,6%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 0,6%)

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 1,2%); Disgeusia (G3/4: 0%)

Neuropatía motora periférica

(G3/4: 0%)

Alteraciones oculares

Aumento del lagrimeo

(G3/4: 0,6%)

Alteraciones cardiacas

Reducción de la función cardiaca del ventrículo izquierdo (G3/4: 0,3%)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis (G3/4: 0%); Disnea (G3/4: 0,6%); Tos (G3/4: 0%)

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 2,4%); Diarrea (G3/4: 1,2%); Estomatitis/Faringitis (G3/4:

0,9%); Vómitos (G3/4: 1,2%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia; Alteraciones de las uñas (no grave)

Rash exfoliativo (G3/4: 0,3%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia (G3/4: 0,3%); Mialgia (G3/4: 0,3%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga (G3/4: 3,9%); Retención de líquidos (grave 0,6%)


Tabla de reacciones adversas en cáncer de mama para terapia adyuvante de DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida en pacientes de cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX 316) y pacientes sin afectación ganglionar (GEICAM 9805) – datos conjuntos

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 2,4%); Infección neutropénica (G3/4: 2,6%)

Trastornos de la sangre y del sistema

Anemia (G3/4: 3%); Neutropenia (G3/4:

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

linfático

59,2%); Trombocitopenia (G3/4:

1,6%); Neutropenia febril (G3/4: NA) Thrombocytopenia (G3/4: 1,6%);

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad

(G3/4: 0,6%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 1,5%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia (G3/4: 0,6%); Neuropatía sensorial periférica (G3/4: <0,1%)

Neuropatía motora periférica (G3/4: 0%)

Síncope (G3/4: 0%); Neurotoxicidad (G3/4: 0%); Somnolencia (G3/4: 0%)

Alteraciones oculares

Conjuntivitis

(G3/4: < 0,1%)

Aumento del lagrimeo (G3/4: <0,1%)

Alteraciones cardiacas

Arritmia (G3/4:

0,2%)

Alteraciones vasculares

Sofocos (G3/4: 0,5%)

Hipotensión (G3/4: 0%); Flebitis (G3/4: 0%)

Linfoedema (G3/4: 0%)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos (G3/4: 0%)

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 5,0%); Estomatitis (G3/4:

6,0%); Vómitos (G3/4:

4,2%); Diarrea (G3/4:

3,4%); Estreñimiento

(G3/4: 0,5%)

Dolor abdominal

(G3/4: 0,4%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: <0,1%); Toxicidad cutánea (G3/4:

0,6%); Alteraciones de las uñas (G3/4: 0,4%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (G3/4: 0,7%); Artralgia (G3/4: 0,2%)

Trastornos del aparato

Amenorrea

(G3/4: NA)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

reproductor y de la mama

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia

(G3/4: 10,0%); Pirexia (G3/4: NA); Edema periférico (G3/4: 0,2%)

Exploraciones complementarias

Aumento de peso (G3/4: 0%); Disminución de peso

(G3/4: 0,2%)


Descripción de reacciones adversas seleccionadas para terapia adyuvante de DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida en pacientes de cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX 316) y pacientes sin afectación ganglionar (GEICAM 9805) – datos conjuntos

Trastornos del sistema nervioso

Se observó que la neuropatía sensorial periférica continuaba durante el seguimiento en 10 de los 84 pacientes que presentaron efectos neurosensoriales al final de la quimioterapia en el estudio realizado en pacientes con cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX316).

Trastornos cardiacos

En el estudio TAX 316, 26 pacientes (3,5%) en el grupo TAC y 17 pacientes (2,3%) en el grupo FAC experimentaron insuficiencia cardiaca congestiva. Todos excepto un paciente en cada grupo fueron diagnosticados de ICC después de más de 30 días tras el periodo de tratamiento. Dos pacientes en el
grupo TAC y 4 pacientes en el grupo FAC fallecieron debido a fallo cardiaco.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

En el estudio TAX316, se notificó que la alopecia persistió en 687 pacientes del grupo TAC y en 645 pacientes del grupo FAC en el periodo de seguimiento después de finalizar la quimioterapia.
Al final del período de seguimiento, se observó que la alopecia continuaba en 29 pacientes del grupo
TAC (4,2%) y 16 pacientes del grupo FAC (2,4%).

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

En el estudio TAX316 se observó que la amenorrea continuaba durante el seguimiento en 121 de los
202 pacientes que presentaron amenorrea al final de la quimioterapia.

Trastornos generales y del lugar de administración

En el estudio TAX316 se observó que el edema periférico continuaba durante el seguimiento en 19 de los 119 pacientes que presentaron edema periférico en el grupo TAC y en 4 pacientes de las 23 pacientes con edema periférico en el grupo FAC.
En el estudio GEICAM 9805, se observó que el linfoedema perduraba en 4 de los 5 pacientes con
linfoedema al final de la quimioterapia.

Leucemia aguda / Síndrome mielodisplásico

Después de 10 años de seguimiento en el estudio TAX316, se notificó leucemia aguda en 4 de 744 pacientes del grupo TAC y en 1 de 736 pacientes del grupo FAC. Se notificó síndrome
mielodisplásico en 2 de 744 pacientes del grupo TAC y en 1 de 736 pacientes del grupo FAC.
A los 77 meses de seguimiento, mediana del tiempo de seguimiento, se observó leucemia aguda en 1 de los 532 pacientes (0,2%) que habían recibido docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida del estudio GEICAM 9805. No se notificaron casos en los pacientes que habían recibido fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida. No se diagnosticó síndrome mielodisplásico a ningún paciente en ninguno de los grupos de tratamiento.

Complicaciones neutropénicas

La siguiente tabla muestra que en el grupo TAC del estudio GEICAM, la incidencia de neutropenia de
Grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en los pacientes que recibieron G-CSF
en profilaxis primaria después de que fuera obligatorio.

Complicaciones neutropénicas en pacientes que recibieron TAC con o sin G-CSF en profilaxis

(GEICAM 9805)

Sin G-CSF en profilaxis primaria (n =111) n (%)

Con G-CSF en profilaxis primaria (n =421) n (%)

Neutropenia (Grado 4)

104 (93.7)

135 (32,1)

Neutropenia febril

28 (25,2)

23 (5,5)

Infección neutropénica

14 (12,6)

21 (5,0)

Infección neutropénica

(Grado 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tabla de reacciones adversas en adenocarcinoma gástrico para DOCETAXEL KABI 75 mg/m en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección neutropénica; Infección (G3/4: 11,7%).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocitopenia (G3/4: 8,8%); Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (G3/4: 1,7%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 11,7%)

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica

(G3/4: 8,7%)

Mareos (G3/4: 2,3%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 1,3%)

Alteraciones oculares

Aumento del lagrimeo (G3/4: 0%)

Trastornos del oído y del laberinto

Audición alterada (G3/4: 0%)

Alteraciones cardiacas

Arritmia (G3/4: 1,0%).

Alteraciones gastrointestinales

Diarrea (G3/4: 19,7%); Náuseas

(G3/4: 16%); Estomatitis (G3/4:

23,7%); Vómitos (G3/4: 14,3%)

Estreñimiento (G3/4: 1,0%);

Dolor gastrointestinal (G3/4: 1,0%); Esofagitis/ disfagia/ odinofagia (G3/4: 0,7%)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: 4,0%)

Rash picor (G3/4: 0,7%); Alteraciones de las uñas (G3/4: 0,7%); Descamación cutánea (G3/4: 0%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Letargo (G3/4: 19,0%); Fiebre (G3/4: 2,3%); Retención de líquidos (grave/amenaza de vida:

1%)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas en adenocarcinoma gástrico para DOCETAXEL KABI 75 mg/m en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

La neutropenia febril y la infección neutropénica aparecieron, respectivamente, en el 17,2% y el
13,5% de los pacientes, independientemente del uso de G-CSF. Se utilizó G-CSF como profilaxis secundaria en el 19,3% de los pacientes (10,7% de los ciclos). La neutropenia febril y la infección neutropénica aparecieron, respectivamente, en el 12,1 % y el 3,4% de los pacientes, cuando éstos recibieron G-CSF en profilaxis y en el 15,6% y el 12,9% de los pacientes sin G-CSF en profilaxis (ver sección 4.2).

Tabla de reacciones adversas en el cáncer de cabeza y cuello para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

· Terapia de inducción seguida de radioterapia (TAX323)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 6,3%); Infección neutropénica

Neoplasias benignas y malignas (incluido quistes y pólipos)

Dolor de origen neoplásico (G3/4: 0,6%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4:

76,3%); Anemia (G3/4:

9,2%); Trombocitopenia

(G3/4: 5,2%)

Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilildad

(no grave)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 0,6%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia/Parosmia; Neuropatía sensorial

Mareos

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

periférica (G3/4: 0,6%)

Alteraciones oculares

Aumento del lagrimeo; Conjuntivitis

Trastornos del oído y del laberinto

Audición alterada

Alteraciones cardiacas

Isquemia de miocardio (G3/4: 1,7%)

Arritmia

(G3/4: 0,6%)

Alteraciones vasculares

Trastornos venosos

(G3/4: 0,6%)

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 0,6%); Estomatitis (G3/4: 4,0%); Diarrea (G3/4: 2,9%); Vómitos (G3/4: 0,6%)

Estreñimiento Esofagitis/ disfagia/ odin ofagia (G3/4:

0,6%); Dolor abdominal; Dispepsia; Hemorragia gastrointestinal

(G3/4: 0,6%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: 10,9%)

Rash con picor; Sequedad de la piel; Descamación cutánea (G3/4: 0,6%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (G3/4: 0,6%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Letargo (G3/4: 3,4%) Piresis (G3/4: 0,6%); Retención de líquidos; Edema

Exploraciones complementarias

Aumento de peso

· Terapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX324)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones

adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 3,6%)

Infección neutropénica

Neoplasias benignas y malignas (incluido quistes y pólipos)

Dolor de origen neoplásico (G3/4:

1,2%)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones

adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Trastornos de la sangre

y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4:

83,5%); Anemia (G3/4:

12,4%); Trombocitopenia (G3/4: 4,0%); Neutropenia febril

Trastornos del

sistema inmunológico

Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 12,0%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia/Parosmia

(G3/4: 0,4%); Neuropatía sensorial periférica (G3/4:

1,2%)

Mareos (G3/4:

2,0%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4%)

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo

Conjuntivitis

Trastornos del oído y del laberinto

Audición alterada

(G3/4:1,2%)

Alteraciones cardiacas

Arritmia

(G3/4: 2,0%)

Isquemia de miocardio

Alteraciones vasculares

Trastornos venosos

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 13,9%); Estomatitis (G3/4:

20,7%); Vómitos (G3/4:

8,4%); Diarrea (G3/4:

6,8%); Esofagitis/ disfagia/ odinofagia (G3/4: 12,0%);

Estreñimiento (G3/4: 0,4)

Dispepsia (G3/4:

0,8%); Dolor gastrointestinal (G3/4: 1,2%); Hemorragia gastrointestinal (G3/4: 0,4%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: 4,0%); Rash picor

Sequedad de la piel; Descamación cutánea

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia

(G3/4: 0,4%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Letargo (G3/4: 4,0%) Piresis (G3/4: 3,6%); Retención de líquidos (G3/4: 1,2%); Edema (G3/4: 1,2%)

Exploraciones complementarias

Disminución de peso

Aumento de peso

Experiencia post-comercialización

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)

Se han notificado casos de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico relacionados con docetaxel, cuando se ha utilizado en combinación con otros agentes quimioterápicos y/o radioterapia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Se ha notificado supresión de la médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas. Se ha notificado coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo asociada a sepsis o fallo multiorgánico.

Trastornos del sistema inmunológico

Se han notificado algunos casos de shock anafiláctico, algunas veces mortales.

Trastornos del sistema nervioso

Se han observado casos raros de convulsiones o de pérdida transitoria de conocimiento con la administración de docetaxel. Estas reacciones aparecen algunas veces durante la perfusión del medicamento.

Trastornos oculares

En muy raras ocasiones se han notificado casos de trastornos visuales transitorios (destellos, luces deslumbrantes, escotoma) que aparecieron normalmente durante la perfusión del medicamento y en asociación con reacciones de hipersensibilidad. Fueron reversibles al interrumpir la perfusión. Se han notificado con rara frecuencia casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis, como la obstrucción del conducto lagrimal, que trae como consecuencia un lagrimeo excesivo. Se ha notificado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel.

Trastornos del oído y del laberinto

Rara vez se han notificado casos de ototoxicidad, trastornos y/o pérdida de audición.

Trastornos cardiacos

Rara vez se han notificado casos de infarto de miocardio.

Trastornos vasculares

Se han notificado raramente acontecimientos tromboembólicos venosos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Rara vez se han notificado el síndrome de dificultad respiratoria aguda y casos de neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar y fallo respiratorio, algunas veces mortales. Se han notificado casos raros de neumonitis por radiación en pacientes que habían recibido radioterapia de forma concomitante.

Trastornos gastrointestinales

Rara vez se han notificado casos de deshidratación como consecuencia de acontecimientos gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica. Se han comunicado casos raros de íleo paralítico y de obstrucción intestinal.

Trastornos hepatobiliares

Muy rara vez se han notificado casos de hepatitis, algunas veces mortales, principalmente en pacientes con alteraciones hepáticas previas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

En muy raras ocasiones se han notificado con docetaxel casos de lupus eritematoso cutáneo y erupciones bullosas, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica
tóxica. En algunos casos, podrían haber contribuido otros factores concomitantes en el desarrollo de estos efectos. Se han notificado con docetaxel modificaciones de tipo escleroderma, generalmente precedidas por linfoedema periférico. Se han descrito casos e alopecia persistente.

Trastornos renales y urinarios

Se han descrito insuficiencia renal y fallo renal. En aproximadamente el 20% de estos casos no había factores de riesgo para fallo renal agudo, como medicamentos nefrotóxicos concomitantes o trastornos
gastrointestinales.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Raramente se han notificado fenómenos de recuerdo de radiación.
La retención de líquidos no está acompañada de episodios agudos de oliguria o hipotensión. Raramente se han notificado casos de deshidratación o de edema pulmonar.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Se ha notificado casos de hiponatremia, en la mayoría de los casos asociados con la deshidratación, vómitos y neumonía.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

Se han notificado pocos casos de sobredosificación, No existe antídoto conocido para la sobredosificación con docetaxel. En caso de sobredosis, el paciente deberá ingresar en una unidad especializada y las funciones vitales serán monitorizadas estrictamente. En caso de sobredosis, se espera una exacerbación de las reacciones adversas. Las complicaciones más precoces e importantes de la sobredosificación pueden consistir en depresión medular, neurotoxicidad periférica y mucositis. Los pacientes deberían recibir una terapia con G-CSF tan pronto como sea posible desde que se conoce la sobredosificación. En caso de necesidad se tomarán las medidas sintomáticas que sean apropiadas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, Alcaloides de plantas y otros productos naturales, taxanos, Código ATC: L01CD 02.

Mecanismo de acción

El docetaxel es un agente antineoplásico que actúa estimulando el ensamblaje de la tubulina en los microtúbulos estables inhibiendo su despolimerización, lo que conduce a un marcado descenso de tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número de protofilamentos,
Se ha comprobado in vitro que docetaxel altera la red tubular de las células que es esencial para las funciones vitales de la mitosis e interfase celular.

Efectos farmacodinámicos

El docetaxel mostró ser citotóxico, in vitro, frente a varias líneas celulares de tumores murinos y humanos y frente a células tumorales humanas recién extirpadas, en ensayos por clonación. El docetaxel alcanza altas concentraciones intracelulares con un prolongado tiempo de permanencia celular. Además el docetaxel se mostró activo en algunas pero no en todas las líneas celulares que expresan la p-glicoproteína codificada por el gen de resistencia a diversas drogas. In vivo, docetaxel es un agente no catalogable y tiene un amplio espectro de actividad antitumoral experimental frente a
injertos tumorales murinos y humanos.

Eficacia clínica y seguridad

Cáncer de mama

DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida: terapia adyuvante

Pacientes con cáncer de mama operable con afectación ganglionar (TAX 316)

Los datos de un ensayo multicéntrico randomizado abierto apoyan el uso de docetaxel como coadyuvante para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama operable con afectación ganglionar y KPS 80%, entre los 18 y los 70 años de edad. Después de la estratificación según el número de nódulos linfáticos afectados (1 a3, 4 ómás), se randomizaron 1491 pacientes para recibir bien docetaxel 75 mg/m2 administrados 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo TAC), o 50 mg/ m2 de doxorubicina seguidos de 500 mg/m2 de fluorouracilo y
500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo FAC). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de
los medicamentos se dieron en forma de bolo intravenoso en el día 1. Se administró G-CSF como
profilaxis secundaria a los pacientes que presentaron neutropenia comprometida (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección). Los pacientes del grupo TAC recibieron profilaxis antibiótica consistente en 500 mg de ciprofloxacino por vía oral 2 veces al día durante 10 días, comenzando en el día 5 de cada ciclo, o equivalente. En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con receptores de estrógenos positivos y/o de progesterona recibieron 20 mg diarios de tamoxifeno hasta un periodo de 5 años. La terapia de radiación adyuvante se prescribió según las directrices en vigor en las instituciones participantes y se administró al 69% de los pacientes que recibieron TAC y al 72% de los pacientes que recibieron FAC. Se realizaron dos análisis intermedios y un análisis final. Se planeó realizar el primer análisis intermedio 3 años después de superar la mitad
del reclutamiento del estudio. El segundo análisis intermedio se realizó después de que fueran registrados globalmente 400 eventos de DFS, lo cual condujo a una mediana de seguimiento de 55 meses. El análisis final se realizó cuando todos los pacientes hubieron alcanzado los 10 años de visitas de seguimiento (a menos que hubieran tenido un evento de DFS o se hubieran perdido antes para el seguimiento). La supervivencia libre de enfermedad (DFS) fue la variable principal de eficacia y la supervivencia global (OS), fue la variable secundaria de eficacia.
Se realizó un análisis final con una mediana real de seguimiento de 96 meses. Se demostró una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor en el grupo TAC, comparado con el grupo FAC. La incidencia de recidivas a los 10 años se redujo en los pacientes que recibieron TAC comparado con los que habían recibido FAC (39% frente al 45%, respectivamente), esto es, una reducción absoluta del riesgo del 6% (p = 0,0043). La supervivencia global a los 10 años fue también significativamente mayor con TAC comparado con FAC (76% frente al 69 %, respectivamente), esto es, una reducción absoluta del riesgo de muerte del 7% (p = 0,002). Como el beneficio observado en pacientes con 4 ó más ganglios no fue estadísticamente significativo respecto a la DFS y a la OS, la relación beneficio/riesgo positiva para TAC en pacientes con 4 ó más ganglios no fue totalmente demostrada en el análisis final.
Globalmente, los resultados del estudio demuestran una relación beneficio/riesgo positiva para TAC
comparado con FAC.
Se analizaron los subgrupos de pacientes tratados con TAC según los principales factores prognósticos definidos de forma prospectiva:

Supervivencia libre de enfermedad (DFS)

Supervivencia global (OS)

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes

Razón de riesgos *

IC 95%

p =

Razón de riesgos *

IC 95%

p =

Supervivencia libre de enfermedad (DFS)

Supervivencia global (OS)

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes

Razón de riesgos *

IC 95%

p =

Razón de riesgos *

IC 95%

p =

Nº de nódulos afectados Total

1 a 3

4 o más

745

467

278

0,80

0,72

0,87

0,68-0,93

0,58-0,91

0,70-1,09

0,0043

0,0047

0,2290

0,74

0,62

0,87

0,61-0,90

0,46-0,82

0,67-1,12

0,0020

0,0008

0,2746

*una razón de riesgos menor que 1 indica que TAC está asociado a una mayor supervivencia libre de
enfermedad comparado con FAC.

Pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar susceptibles de recibir quimioterapia

(GEICAM 9805)

Los datos de un ensayo multicéntrico abierto randomizado apoyan el uso de DOCETAXEL KABI para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar candidatos de recibir quimioterapia. Se randomizaron 1060 pacientes para recibir bien DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 administrados 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo TAC con 539 pacientes), ó 50 mg/m2 de doxorubicina seguidos de 500 mg/m2 de fluorouracilo y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo FAC con 521 pacientes), como tratamiento adyuvante en pacientes de cáncer de mama operable sin afectación ganglionar con alto riesgo de recaída según el criterio St.Gallen 1998 (tamaño del tumor >2 cm y/o ER y PR negativo y/o elevado grado histológico/nuclear (grado 2 a 3) y/o <35 años de edad). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. DOCETAXEL KABI fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de los medicamentos se dieron por vía intravenosa en el día 1 cada 3 semanas. Después de haber randomizado 230 pacientes, la administración de G-CSF en profilaxis primaria fue obligatoria en el grupo TAC. La incidencia de neutropenia en Grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis primaria (ver sección 4.8).
En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con tumores ER+ y/o PgR+, recibieron 20 mg de tamoxifeno una vez al día durante 5 años como máximo. La radioterapia adyuvante se administró de acuerdo a la normativa vigente en las instituciones participantes sobre el
57,3% de los pacientes que recibieron TAC y el 51,2% de los pacientes que recibieron FAC.
La duración de la mediana del seguimiento fue de 77 meses. Se ha demostrado una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor en el grupo TAC frente al grupo FAC. Los pacientes tratados con TAC presentaron una reducción del 32% en el riesgo de recaída, comparado con los tratados con FAC (razón de riesgos = 0,68; IC 95% (0,49-0,93), p=0,01). La supervivencia global (OS) también fue mayor en el grupo TAC, cuyos pacientes presentaron una reducción del 24% en el riesgo de muerte frente al grupo FAC (razón de riesgos = 0,76; IC 95% (0,46-1,26), p=0,29). No obstante, la
distribución de OS no fue significativamente diferente entre ambos grupos.
Los subgrupos de pacientes tratados con TAC se analizaron de acuerdo a los principales factores prognósticos definidos de forma prospectiva (ver siguiente tabla):

Análisis de subgrupos-Estudio de tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama sin afectación ganglionar (Análisis de intención de tratamiento)

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes en el grupoTAC

Supervivencia libre de enfermedad

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes en el grupoTAC

Razón de riesgos*

IC del 95%

Total

539

0,68

0,49-0,93

Categoría 1 de edad

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes en el grupoTAC

Supervivencia libre de enfermedad

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes en el grupoTAC

Razón de riesgos*

IC del 95%

< 50 años

≥ 50 años

260

279

0,67

0,67

0,43-1,05

0,43-1,05

Categoría 2 de edad

< 35 años

≥ 35 años

42

497

0,31

0,73

0,11-0,89

0,52-1,01

Estado del receptor hormonal

Negativo

Positivo

195

344

0,7

0,62

0,45-1,1

0,4-0,97

Tamaño del tumor

≤ 2 cm

> 2 cm

285

254

0,69

0,68

0,43-1,1

0,45-1,04

Grado Histológico

Grado 1 (incluídos grados no valorados) Grado 2

Grado 3

64

216

259

0,79

0,77

0,59

0,24-2,6

0,46-1,3

0,39-0,9

Estado menopáusico

Pre- menopáusico

Post- menopáusico

285

254

0,64

0,72

0,40-1

0,47-1,12

* una razón de riesgos (TAC/FAC) menor de 1 indica que TAC está relacionado con una mayor
supervivencia libre de enfermedad frente a FAC.

El análisis exploratorio de subgrupos de la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes que cumplen el criterio quimioterápico de St. Gallen 2009 – (población ITT) se llevó a cabo y se presenta a continuación

TAC

FAC

Razón de riesgos

(TAC/FAC)

Subgrupos

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

valor p

Cumplimiento de la indicación relativa a quimioterapiaa

No

18/214 (8,4%)

26/227 (11,5%)

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

48/325

(14,8%)

69/294

(23,5%)

0,606

(0,42 - 0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida
FAC = 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida
IC = intervalo de confianza ER = receptor de estrógenos PR = receptor de progesterona

aER/PR-negativo o Grado 3 o tamaño del tumor >5 cm

Para la razón de riesgos estimada se utilizó el modelo de riesgos proporcional de Cox con el grupo de tratamiento como factor.

DOCETAXEL KABI en monoterapia

Se han llevado a cabo dos estudios comparativos randomizados en fase III con docetaxel, a la dosis y pauta recomendadas de 100 mg/m2 administrado cada 3 semanas, los cuales incluyen 326 pacientes
con cáncer de mama metastásico que no respondieron a una terapia con agentes alquilantes y 392 que no respondieron a un tratamiento previo con antraciclina.
Docetaxel fue comparado con doxorubicina (75 mg/m2 cada 3 semanas), en los pacientes en los que fracasó el tratamiento con agentes alquilantes. Sin afectar al tiempo de supervivencia total (docetaxel
15 meses frente a doxorubicina 14 meses, p = 0,38) ni al tiempo hasta la progresión (docetaxel 27 semanas frente a doxorubicina 23 semanas, p = 0,54), docetaxel incrementó la tasa de respuesta (52% frente a 37%, p = 0,01) y redujo el tiempo de respuesta (12 semanas frente a 23 semanas, p = 0,007). Tres pacientes tratados con docetaxel (2%) interrumpieron el tratamiento debido a la retención de líquidos, mientras 15 pacientes tratados con doxorubicina (9%) lo interrumpieron debido a la toxicidad cardiaca (tres insuficiencias cardiacas congestivas mortales).
Docetaxel fue comparado con la combinación de mitomicina C y vinblastina (12 mg/m2 cada
6 semanas y 6 mg/m2 cada 3 semanas), en los pacientes en los que fracasó el tratamiento con antraciclinas. Docetaxel incrementó la tasa de respuesta (33% frente a 12%, p < 0,0001), prolongó el
tiempo hasta la progresión (19 semanas frente a 11 semanas, p = 0,0004) y prolongó la supervivencia total (11 meses frente a 9 meses, p = 0,01).
A lo largo de estos estudios fase III, el perfil de seguridad de docetaxel se correspondió con el perfil de seguridad observado en los estudios en fase II (ver sección 4.8).
Se ha llevado a cabo un ensayo abierto, multicéntrico, randomizado en fase III para comparar docetaxel en monoterapia con paclitaxel, en el tratamiento de cáncer de mama en estado avanzado en pacientes cuyo tratamiento previo haya incluido una antraciclina. Un total de 449 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir bien 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia en perfusión durante 1 hora o bien 175 mg/m2 de paclitaxel en perfusión durante 3 horas. Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas.
Docetaxel prolongó la mediana del tiempo de progresión (24,6 semanas frente a 15,6 semanas;
p < 0,01) y la mediana de la supervivencia (15,3 meses frente a 12,7 meses; p = 0,03), sin alterar la variable principal, la tasa de respuesta global (32% frente a 25%, p = 0,10). Se observaron más reacciones adversas graves en grado 3/4 con la monoterapia de docetaxel (55,4%) que con paclitaxel (23,0%).

DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina

Se ha llevado a cabo un estudio randomizado en fase III, que incluyó 429 pacientes con enfermedad metastásica no tratados previamente, con doxorubicina (de 50 mg/m2) en combinación con docetaxel (75 mg/m2) (grupo AT) frente a doxorubicina (de 60 mg/m2) en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m2) (grupo AC). Ambos regímenes fueron administrados en el día 1 cada 3 semanas.
· El tiempo hasta la progresión (THP) fue significativamente más largo en el grupo AT frente al grupo AC, p = 0,0138. La mediana del THP fue de 37,3 semanas (IC 95%: 33,4-42,1) en el grupo AT y 31,9 semanas (IC 95%: 27,4-36,0) en el grupo AC.
· La tasa de respuesta global (TRG) fue significativamente mayor en el grupo AT frente al grupo AC, p = 0,009. La TRG fue de 59,3% (IC 95%: 52,8-65,9) en el grupo AT y 46,5% (IC
95%: 39,8-53,2) en el grupo AC.
En este estudio, el grupo AT mostró una mayor incidencia en neutropenia grave (90% frente al
68,6%), neutropenia febril (33,3% frente al 10%), infección (8% frente al 2,4%), diarrea (7,5% frente al 1,4%), astenia (8,5% frente al 2,4%) y dolor (2,8% frente al 0%) que el grupo AC. Por otra parte, el grupo AC mostró una incidencia de anemia grave mayor que el grupo AT (15,8% frente al 8,5%) y además, una mayor incidencia de toxicidad cardiaca severa: insuficiencia cardiaca congestiva (3,8% frente al 2,8%), disminución absoluta de la FEVI 20% (13,1% frente al 6,1%), disminución absoluta de la FEVI 30% (6,2% frente al 1,1%). Se produjeron muertes tóxicas en un paciente del grupo AT
(insuficiencia cardiaca congestiva) y en 4 pacientes del grupo AC (1 debido a shock séptico y 3 causadas por insuficiencia cardiaca congestiva).
En ambos grupos, la calidad de vida determinada por el cuestionario EORTC fue similar y estable durante el tratamiento y el seguimiento.

DOCETAXEL KABI en combinación con trastuzumab

Docetaxel en combinación con trastuzumab se estudió para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Se asignaron aleatoriamente 186 pacientes para recibir docetaxel (100 mg/m2) con o sin trastuzumab; el 60% de los pacientes recibieron quimioterapia previa en adyuvancia basada en una antraciclina. Docetaxel más trastuzumab fue eficaz tanto en los pacientes que habían como en los que no habían recibido previamente antraciclinas en adyuvancia. El principal método de ensayo utilizado para determinar la positividad de HER2 en este estudio pivotal fue inmunohistoquímica (IHC). Una minoría de los pacientes fueron analizados utilizando fluorescencia
de hibridación in-situ (FISH). En este estudio, el 87% de los pacientes presentaba enfermedad que era IHC 3+ y el 95% de los pacientes introducidos presentaban enfermedad que era IHC 3+ y/o FISH positivo. En la siguiente tabla se presentan los resultados de eficacia:

Parámetro

Docetaxel con trastuzumab1

n = 92

Docetaxel1

n = 94

Tasa de respuesta

(IC 95% )

61% (50-71)

34% (25-45)

Mediana de la duración de la respuesta (meses)

(IC 95%)

11,4 (9,2-15,0)

5,1 (4,4-6,2)

Mediana del TTP (meses) (IC 95% )

10,6 (7,6-12,9)

5,7 (5,0-6,5)

Mediana de la supervivencia

(meses) (IC 95% )

30,52

(26,8-ne)

22,12

(17,6-28,9)

TTP = tiempo hasta la progresión; "ne" indica que no se pudo estimar o que no se pudo alcanzar.
1 Set completo de análisis (intención de tratamiento)
2 Mediana de la supervivencia estimada

DOCETAXEL KABI en combinación con capecitabina

Los datos procedentes de un estudio clínico fase III, controlado, multicéntrico, aleatorizado, apoyan el uso de docetaxel en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastático después del fracaso con terapia citotóxica que incluya una
antraciclina. En ese estudio, se aleatorizaron 255 pacientes en tratamiento con docetaxel en dosis de 75 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas) y capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de descanso). Otros 256 pacientes fueron aleatorizados para ser tratados con docetaxel solo (100 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia resultó mayor en el grupo de tratamiento combinado de docetaxel con capecitabina (p = 0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (docetaxel + capecitabina) frente a 352 días (docetaxel solo). Los índices de respuesta objetiva globales en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fueron del 41,6% (docetaxel + capecitabina) frente a un
29,7% (docetaxel solo); p = 0,0058. El tiempo de progresión de la enfermedad fue superior en el grupo tratado con la asociación docetaxel + capecitabina (p < 0,0001). La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 186 días (docetaxel + capecitabina) frente a 128 días (docetaxel solo).

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

Pacientes previamente tratados con quimioterapia con o sin radioterapia

En un estudio en fase III, en pacientes previamente tratados, el tiempo de progresión (12,3 semanas frente a 7 semanas) y la supervivencia global fueron significativamente mayores para docetaxel a 75 mg/m2 frente al Mejor Tratamiento de Soporte. La tasa de supervivencia de 1 año, fue también significativamente mayor para docetaxel (40%) frente al Mejor Tratamiento de Soporte (16%).
El uso de analgésicos morficos (p < 0,01), analgésicos no morficos (p < 0,01) y otros medicamentos relacionados con la enfermedad (p = 0,06) y radioterapia (p < 0,01) fue menor en pacientes tratados con docetaxel a 75 mg/m2 frente a los que recibieron el Mejor Tratamiento de Soporte.
La tasa de respuesta global fue de 6,8% en los pacientes evaluables y la duración de la respuesta fue de
26,1 semanas.

DOCETAXEL KABI en combinación con derivados de platino en pacientes sin quimioterapia previa

En un estudio en fase III, se randomizaron 1218 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estado IIIB o IV no resecable, con un índice de Kamofsky ≥ 70%, que no habían recibido quimioterapia previa para esta enfermedad, en un grupo que recibió una perfusión de 1 hora con
75 mg/m2 de Docetaxel (T), seguido inmediatamente de 75 mg/ m2 de cisplatino (Cis) durante 30-60 minutos, cada 3 semanas (Tcis), en otro grupo que recibió una perfusión de 1 hora con 75 mg/m2 de
docetaxel en combinación con carboplatino (Cb) (AUC de 6 mg/ml.min) durante 30-60 minutos, cada
3 semanas, o 25 mg/m2 de vinorelbina (V), administrada durante 6-10 minutos en los días 1,8, 15, 22, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino administrado en el día 1 de los ciclos repetido cada 4 semanas (VCis).
En la siguiente tabla se presentan datos de supervivencia, mediana del tiempo hasta la progresión y tasa de respuesta para dos grupos del estudio:

TCis

n = 408

VCis

n = 404

Análisis estadístico

Supervivencia global

(Criterio primarios de valoración):

Supervivencia media (meses) Supervivencia a 1 año (%) Supervivencia a 2 años (%)

11,3

46

21

10,1

41

14

Razón de riesgos: 1,122

[IC 97,2%: 0,937; 1,342]* Diferencia entre tratamientos:

5,4% [IC 95%: -1,1; 12,0] Diferencia entre tratamientos:

6,2% [IC 95%: 0,2; 12,3]

Mediana del tiempo hasta la progresión (semanas):

22,0

23,0

Razón de riesgos: 1,032 [IC 95%: 0,876; 1,216]

Tasa de respuesta global (%):

31,6

24,5

Diferencia entre tratamientos:

7,1% [IC 95%: 0,7; 13,5]

*: Corregido en las comparaciones múltiples y ajustado para los factores de estratificación (estadío de
la enfermedad y área de tratamiento), basado en la población de pacientes evaluables.
Los criterios secundarios de valoración incluyeron cambios en el índice de dolor, índice global de calidad de vida EuroQoL-5D, escala de síntomas de cáncer de pulmón y cambios en el índice de Kamofsky. Los resultados de estos criterios de valoración dieron soporte a los resultados de los criterios primarios de valoración.
En la combinación de docetaxel con carboplatino no es posible demostrar una eficacia equivalente o no inferior, en comparación con el tratamiento combinado de referencia VCis.

Cáncer de próstata

La seguridad y la eficacia de docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona en pacientes con cáncer de próstata metastático refractario a hormonas se han estudiado en un estudio multicéntrico randomizado en fase III. Se asignaron aleatoriamente un total de 1006 pacientes con KPS ≥ 60 a los siguientes grupos de tratamiento:
· Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas durante 10 ciclos.
· Docetaxel 30 mg/m2 administrado semanalmente durante las primeras 5 semanas de un ciclo de 6 semanas, durante 5 ciclos
· Mitoxantrona 12 mg/m2 cada tres semanas durante 10 ciclos.
Los tres regímenes se administraron en combinación con 5 mg de prednisona o prednisolona dos veces al día, durante todo el periodo de tratamiento.
Pacientes que recibieron docetaxel cada tres semanas demostraron una supervivencia global significativamente mayor comparada con aquellos tratados con mitoxantrona. El incremento en supervivencia visto en el grupo semanal de docetaxel no fue estadísticamente significativo comparado con el grupo control de mitoxantrona. Las variables de eficacia para los grupos tratados con docetaxel frente a los grupos control se resumen en la tabla siguiente:

Variable

Docetaxel cada 3 semanas

Docetaxel cada semana

Mitoxantron cada

3 semanas

Número de pacientes Mediana de la supervivencia (meses) IC 95%

Razón de riesgos

IC 95%

valor p*

335

18,9 (17,0-21,2)

0,761 (0,619-0,936)

0,0094

334

17,4 (15,7-19,0)

0,912 (0,747-1,113)

0,3624

337

16,5 (14,4-18,6)

-

-

-

Número de pacientes

Tasa de respuesta PSA** (%) IC 95%

valor p*

291

45,4 (39,5-51,3)

0,0005

282

47,9 (41,9-53,9)

<0,0001

300

31,7 (26,4-37,3)

-

Número de pacientes

Tasa de respuesta del dolor

(%)

IC 95%

valor p*

153

34,6 (27,1-42,7)

0,0107

154

31,2 (24,0-39,1)

0,0798

157

21,7 (15,5-28,9)

-

Número de pacientes

Tasa de respuesta al tumor

(%)

IC 95%

valor p*

141

12,1 (7,2-18,6)

0,1112

134

8,2 (4,2-14,2)

0,5853

137

6,6 (3,0-12,1)

-

† Test log-rank estratificado

* Umbral para la significación estadística = 0,0175
** PSA: Antígeno Próstata-específico.
El hecho de que el tratamiento con docetaxel administrado cada semana presentara un perfil de seguridad ligeramente superior al tratamiento con docetaxel administrado cada 3 semanas, hace posible que ciertos pacientes puedan beneficiarse del tratamiento con docetaxel cada semana.
No se observaron diferencias estadísticas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la Calidad de
Vida Global.

Adenocarcinoma gástrico

Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, para evaluar la seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Se trataron un total de 445 pacientes con un KPS > 70 bien con docetaxel (T) (75 mg/m2 en el día 1) en combinación con cisplatino (C) (75 mg/m2 en el día 1) y 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m2 por día durante 5 días), o bien cisplatino (100 g/m2 en el día 1) y 5-fluorouracilo (1000 mg/m2 por día durante 5 días). La duración del ciclo de tratamiento fue de 3 semanas para el grupo TCF y 4 semanas para el grupo CF.
La mediana del número de ciclos administrados por paciente fue de 6 (con un rango de 1-16) para el grupo TCF frente a 4 (con un rango de 1-12) para el grupo CF. La variable principal fue el tiempo hasta la progresión (TTP). La reducción del riesgo de progresión fue del 32,1% y se asoció con un TTP significativamente más largo (p = 0,0004) a favor del grupo TCF. La supervivencia global fue también significativamente mayor (p = 0,0201) a favor del grupo TCF, con un riesgo de reducción de la mortalidad del 22,7%. Los resultados de eficacia se resumen en la siguiente tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico

Variable

TCF

n = 221

CF

n = 224

Mediana del TTP (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

*valor p

5,6 (4,86-5,91)

3,7 (3,45-4,47)

Mediana del TTP (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

*valor p

1,473 (1,189-1,825)

0,0004

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Estimación a los 2 años (%) Razón de riesgos

(IC 95% )

*valor p

9,2 (8,38-10,58)

18,4

8,6 (7,16-9,46)

8,8

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Estimación a los 2 años (%) Razón de riesgos

(IC 95% )

*valor p

1,293 (1,041-1,606)

0,0201

Tasa de respuesta global (CR+PR) (%)

valor p

36,7

25,4

Tasa de respuesta global (CR+PR) (%)

valor p

0,0106

Enfermedad progresiva como mejor respuesta global (%)

16,7

25,9

* Test log rank no estratificado
Los análisis de subgrupos cruzando edad, género y raza favorecieron de forma contundente al grupo
TCF frente al grupo CF.
Un análisis actualizado de la supervivencia llevado a cabo con una mediana del tiempo de seguimiento de 41,6 meses, no ha seguido mostrando una diferencia estadísticamente significativa a favor del régimen TCF y ha mostrado que el beneficio de TCF sobre CF se observa claramente entre los 18 y los
30 meses de seguimiento.
En conjunto, los resultados de calidad de vida (QoL) y beneficio clínico indican de forma contundente una mejora en el grupo TCF. Los pacientes tratados con TCF presentaron un mayor tiempo hasta el
5% del deterioro definitivo del estado de salud global en el cuestionario QLQ-C30 (p = 0,0121) y un mayor tiempo hasta el empeoramiento definitivo del índice de Kamofsky (p = 0,0088), en comparación con los pacientes tratados con CF.

Cáncer de cabeza y cuello

· Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX323)
La seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC), fue evaluado en un estudio en fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado (TAX323). En este ensayo, 358 pacientes con CECC no operable y localmente avanzado,
con un estado funcional de la OMS de 0 ó 1, fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento. Los pacientes del grupo con docetaxel recibieron 75 mg/m2 de docetaxel (T) seguido de
75 mg/m2 de cisplatino (P), seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, administrado en perfusión continua durante 5 días. Este tratamiento se administró en 4 ciclos cada 3 semanas en caso
de observar al menos una respuesta mínima (≥ 25% de reducción del tamaño del tumor determinado bidimensionalmente) después de 2 ciclos. Al final de la quimioterapia, tras un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7, los pacientes cuya enfermedad no había progresado recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas, de acuerdo con las recomendaciones de cada institución (TPF/RT). Los pacientes del grupo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P), seguido de
1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, durante 5 días. Este tratamiento se administró en 4 ciclos
cada 3 semanas en caso de observar al menos una respuesta mínima (≥ 25% de reducción del tamaño del tumor determinado bidimensionalmente) después de 2 ciclos. Al final de la quimioterapia, tras un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7, los pacientes cuya enfermedad no había progresado, recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas, de acuerdo con las recomendaciones de cada institución (PF/RT). La radioterapia locorregional se administró bien con un fraccionado convencional (1,8 Gy-2,0 una vez al día, 5 días por semana, para alcanzar una dosis total de 66 a 70
Gy), o bien con regímenes acelerados/hiperfraccionados de radioterapia (dos veces al día, con un intervalo mínimo de 6 horas entre fracciones, 5 días a la semana). Se recomendó un total de 70 Gy para los regímenes acelerados y 74 Gy para los hiperfraccionados. Se permitió la resección quirúrgica después de la quimioterapia, antes o después de la radioterapia. Los pacientes del grup TPF recibieron tratamiento antibiótico profiláctico consistente en 500 mg de ciprofloxacino por vía oral, dos veces al día durante 10 días, comenzando en el día 5 de cada ciclo, o su equivalente. La variable principal del estudio, la supervivencia libre de progresión (SLP), fue significativamente mayor en el grupo TPF frente al grupo PF, p = 0,0042 (mediana de PFS: 11,4 frente a 8,3 meses, respectivamente), con una mediana del tiempo de seguimiento global de 33,7 meses. La mediana de la supervivencia global fue también significativamente mayor a favor del grupo TPF frente al grupo PF (mediana de OS: 18,6 frente a 14,5 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de mortalidad del 28%, con una p
= 0,0128. Los resultados de eficacia se presentan en la tabla a continuación:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC no operable y localmente avanzado (Análisis de Intención de Tratamiento)

Variable

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177

Cis + 5-FU

n = 181

Mediana de la supervivencia libre de progresión (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos ajustada

(IC 95%)

*valor p

11,4 (10,1-14,0)

8,3 (7,4-9,1)

Mediana de la supervivencia libre de progresión (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos ajustada

(IC 95%)

*valor p

0,70 (0,55-0,89)

0,0042

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95% )

**valor p

18,6 (15,7-24,0)

14,5 (11,6-18,7)

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95% )

**valor p

0,72 (0,56-0,93)

0,0128

Mejor respuesta global a la quimioterapia (%) (IC 95%)

67,8 (60,4-74,6)

53,6 (46,0-61,0)

Variable

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177

Cis + 5-FU

n = 181

***valor p

0,006

Mejor respuesta global al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- radioterapia] (%) (IC 95%)

***valor p

72,3 (65,1-78,8)

58,6 (51,0-65,8)

Mejor respuesta global al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- radioterapia] (%) (IC 95%)

***valor p

0,006

Mediana de duración de la respuesta a la quimioterapia +/ - radioterapia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

**valor p

n = 128

15,7 (13,4-24,6)

n = 106

11,7 (10,2-17,4)

Mediana de duración de la respuesta a la quimioterapia +/ - radioterapia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

**valor p

0,72 (0,52-0,99)

0,0457

Una razón de riesgo menor que 1 favorece al tratamiento docetaxel + Cisplatino + 5-FU
*Modelo Cox (ajuste para el lugar del tumor primario, estadios clínicos T N y PS/WHO)
**Test Log rank
***Test Chi-cuadrado

Parámetros de calidad de vida

Los pacientes tratados con TPF desarrollaron un menor deterioro de su estado de salud Global de forma significativa, en comparación con los tratados con PF (p = 0,01, según la escala EORTC QLQ- C30).

Parámetros de beneficio clínico

En las subescalas de estado funcional de cabeza y cuello (PSS-HN), diseñadas para medir la comprensión del habla, habilidad para comer en público y normalidad en la dieta, el resultado fue significativamente a favor de TPF frente a PF.
La mediana del tiempo hasta el primer deterioro del estado funcional de la OMS fue significativamente mayor en el grupo TPF frente al PF. El grado de intensidad de dolor mejoró en ambos grupos durante el tratamiento, indicando un manejo adecuado del dolor.
· Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX324)
La seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC), fue evaluada en un estudio en fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado (TAX324). En este estudio, 501 pacientes con CECC localmente avanzado, con un estado funcional de la OMS de 0 ó 1, fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento. La población del estudio estaba constituida por pacientes con tumor técnicamente no resecable, pacientes con baja probabilidad de curación mediante cirugía o pacientes cuyo objetivo era conservar los órganos. La evaluación de la eficacia y seguridad va dirigida únicamente a las variables de supervivencia y no estaba dirigido formalmente al éxito en la conservación de órganos. Los pacientes del grupo con docetaxel recibieron 75 mg/m2 de docetaxel (T) por perfusión el día 1, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino (P) administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de
1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día
4. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad recibieron quimioradioterapia (QRT) según el protocolo (TPF/QRT). Los pacientes del grupo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P) administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 5. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad recibieron quimioradioterapia (QRT) según el protocolo (PF/QRT).
Después de la quimioterapia de inducción, los pacientes de ambos grupos de tratamiento recibieron QRT durante 7 semanas, con un intervalo mínimo de 3 semanas y no más de 8 semanas después del comienzo del último ciclo (entre el día 22 y el día 56 del último ciclo). Durante la radioterapia, se administró carboplatino (AUC 1,5) de forma semanal, durante 1 hora de perfusión intravenosa, hasta un máximo de 7 dosis. La radiación se suministró con un equipo megavoltaico, utilizando fraccionamiento una vez al día (2 Gy al día, 5 días a la semana durante 7 semanas, hasta una dosis
total de 70-72 Gy). Se consideró la posibilidad de cirugía en la localización primaria de la enfermedad y/o en el cuello, en cualquier momento una vez finalizada la QRT. Todos los pacientes del grupo que contenía docetaxel recibieron antibióticos como profilaxis. La variable principal del ensayo, la supervivencia global (SG), fue significativamente mayor (test log-rank, p = 0,0058) en el grupo que recibía docetaxel, frente al grupo PF (mediana de SG: 70,6 frente a 30,1 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de mortalidad del 30% comparado con PF (razón de riesgos = 0,70; intervalo de confianza (IC) 95% = 0,54-0,90), con una mediana del tiempo de seguimiento global de 41,9
meses. La variable secundaria, SLP, demostró una reducción del 29% del riesgo hasta la progresión o la muerte y una mejora de 22 meses en la mediana de la SLP (35,5 meses para TPF y 13,1 para PF). Esto también fue estadísticamente significativo, con una razón de riesgos de 0,71; IC 95% de 0,56-
0,90; test log-rank p = 0,004. Los resultados de eficacia se presentan a continuación en la tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC localmente avanzado

(Análisis de Intención de Tratamiento)

Variable

Docetaxel + Cis + 5-FU

n = 255

Cis + 5-FU

n = 246

Median overall survival (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

*valor p

70,6 (49,0-NA)

30,1 (20,9-51,5)

Median overall survival (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

*valor p

0,70 (0,54-0,90)

0,0058

Median PFS (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

**valor p

35,5 (19,3-NA)

13,1 (10,6-20,2)

Median PFS (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

**valor p

0,71 (0,56 - 0,90)

0,004

Mejor respuesta global a la quimioterapia

(RC+RP) (%) (IC 95%)

***valor p

71,8 (65,8-77,2)

64,2 (57,9-70,2)

Mejor respuesta global a la quimioterapia

(RC+RP) (%) (IC 95%)

***valor p

0,070

Mejor respuesta global (RC + RP) al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- quimioradioterapia] (%)

(IC 95%)

***valor p

76,5 (70,8-81,5)

71,5 (65,5-77,1)

Mejor respuesta global (RC + RP) al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- quimioradioterapia] (%)

(IC 95%)

***valor p

0,209

Una razón de riesgos menor que 1 favorece al tratamiento docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo
*test log-rank no ajustado
**test log-rank no ajustado, para comparaciones múltiples
***test Chi-cuadrado, no ajustado para comparaciones múltiples
NA-no aplicable

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La farmacocinética del docetaxel ha sido evaluada en pacientes con cáncer, tras la administración de
20-115 mg/m2, en estudios de fase I. El perfil cinético del docetaxel es dosis-independiente y se basa en un modelo farmacocinético tricompartimental, con semividas para las fases α, β y γ de 4 min, 36
min y 11,1 horas, respectivamente. La última fase se debe en parte a la salida relativamente lenta del
docetaxel desde el compartimento periférico.

Distribución

Tras la administración de una dosis de 100 mg/m2 en perfusión de 1 hora, se obtiene un pico medio de nivel plasmático de 3,7 μg /ml con una AUC correspondiente de 4,6 μg.h/ml. Los valores medios para
el aclaramiento corporal total y el volumen de distribución en estadío estacionario fueron de 21,l/h/ m2
y 113,1, respectivamente. La variación interindividual del aclaramiento corporal total fue aproximadamente del 50%, Docetaxel se une a proteínas plasmáticas en más de un 95%.

Eliminación

Se ha realizado un estudio con 14C-docetaxel en tres pacientes con cáncer. El docetaxel se eliminó tanto en orina como en heces, después de un metabolismo oxidativo del grupo éster terc-butilo mediado por el citocromo P450; en siete días, la excreción urinaria y fecal fue de aproximadamente el
6% y el 75% de la radiactividad administrada, respectivamente. En torno al 80% de la radiactividad recuperada en las heces se excretó durante las primeras 48 horas en forma de metabolitos inactivos,
uno principal y 3 secundarios, con cantidades muy bajas de medicamento inalterado.

Poblaciones especiales

Edad y sexo

Se ha realizado con docetaxel el análisis farmacocinético de una población de 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados por el modelo eran muy próximos a los estimados a partir de
los estudios de fase I. La farmacocinética del docetaxel no se alteró por la edad o el sexo del paciente.

Insuficiencia hepática

En un pequeño número de pacientes (n = 23) cuyos datos bioquímicos indicaban una insuficiencia hepática de leve a moderada (GOT y GPT ≥1,5 veces el LSN, junto con fosfatasa alcalina ≥ 2,5 veces
el LSN), el aclaramiento total descendió hasta un 27% de media (ver sección 4,2).

Retención de líquidos

El aclaramiento del docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos de leve a moderada y no se dispone de ningún dato en pacientes con retención de líquidos grave.

Terapia en combinación

Doxorobuicina

Cuando se utiliza en combinación, docetaxel no afecta al aclaramiento de doxorubicina ni a los niveles plasmáticos de doxorubicinol (un metabolito de doxorubicina). La farmacocinética de docetaxel,
doxorubicina y ciclofosfamida no se vio afectada por su administración conjunta.

Capecitabina

El estudio en fase 1 para evaluar el efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel y viceversa, mostró que no existe efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel (Cmax y ABC) ni del docetaxel sobre la farmacocinética del l 5’-DFUR, un metabolito principal de
capecitabina.

Cisplatino

El aclaramiento de docetaxel en terapia combinada con cisplatino fue similar al observado después de la monoterapia. El perfil farmacocinético de cisplatino administrado poco después de la perfusión de docetaxel es similar al observado con cisplatino solo.

Cisplationo y 5-fluorouracil

La administración combinada de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no presentó ninguna influencia sobre la farmacocinética de cada medicamento por separado.

Predinisona y dexametasona

El efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel administrado con la premedicación estándar de dexametasona, se ha estudiado en 42 pacientes.

Prednisona

No se observó ningún efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de docetaxel,
Docetaxel ha demostrado ser mutagénico in vitro en el test de micronúcleo y en el de aberración cromosómica sobre células CHO-K1 y en el test del micronúcleo in vivo, en el ratón. Sin embargo, no induce mutagenicidad en el test de Ames o en el ensayo de mutación genética CHO/HGPRT. Estos resultados son coherentes con la actividad farmacológica de docetaxel.
Los efectos no deseados sobre testículo, observados en estudios de toxicidad sobre roedores, sugieren que docetaxel puede dañar la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Polisorbato 80
Etanol anhidro
Ácido cítrico anhidro (ajuste de pH)

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3. Periodo de validez

Vial sin abrir

2 años

Tras la apertura del vial

Cada vial es de uso único y debe utilizarse inmediatamente tras la apertura. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.

Una vez añadido a la bolsa de perfusión

Desde un punto de vista microbiológico, la reconstitución/dilución debe tener lugar en condiciones controladas y asépticas y la solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.
Una vez añadido a la bolsa de perfusión tal y como se recomienda, la solución para perfusión de docetaxel es estable durante 6 horas, si se conserva a temperatura inferior a 25°C. Debe utilizarse dentro de las 6 horas siguientes (incluyendo la hora de perfusión de la administración intravenosa).
La solución para perfusión de docetaxel está supersaturada, por lo que puede cristalizar con el tiempo, Si aparecen cristales, la solución no debe utilizarse y se eliminará.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de almacenamiento del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Vial de 10 ml de vidrio transparente, incoloros de tipo I, cerrados con tapones de flurotec y una cápsula de sellado de aluminio de tipo flip-off de color amarillo conteniendo 8 ml de concentrado.
Cada caja contiene un vial.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases..

6.6. Precauciones especiales de eliminación

DOCETAXEL KABI es un agente antineoplásico y, como en el resto de los compuestos potencialmente tóxicos, se debe proceder con precaución cuando se manipulen y se preparen la solución. Se recomienda utilizar guantes.
Si el concentrado de DOCETAXEL KABI o la solución para perfusión entran en contacto con la piel, se deberá lavar inmediata y minuciosamente con agua y jabón. Si DOCETAXEL KABI entra en contacto con las membranas mucosas, se deberán lavar inmediata y minuciosamente con agua.

Preparación de la administración intravenosa:

Preparación de la solución para perfusión

NO use otros medicamentos con docetaxel consistentes en 2 viales (concentrado y disolvente) con este medicamento (DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml concentrado para solución para perfusión, que contiene solamente 1 vial).

DOCETAXEL KABI 160 mg/8 concentrado para solución para perfusión NO requiere dilución previa con un solvente y está lista para ser añadida a la solución para perfusión.

Cada vial es para un único uso y debe utilizarse inmediatamente.
Si los viales se conservan en nevera, deje las cajas que necesite de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión a menos de 25ºC durante 5 minutos antes de su uso. Puede ser necesario más de un vial de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión para obtener la dosis necesaria para el paciente. Extraer asépticamente la cantidad necesaria de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión con una jeringa calibrada.

En el vial de DOCETAXEL KABI 160 mg/8ml la concentración de docetaxel es 20 mg/ml.

El volumen necesario de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión debe inyectarse mediante una sola inyección (un pinchazo) en la bolsa o botella de perfusión de 250 ml conteniendo bien una solución de glucosa al 5% o de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) solución para perfusión.
Si es necesaria una dosis mayor de 190 mg de docetaxel, utilice un volumen de vehículo de perfusión mayor de manera que no se exceda la concentración de 0,74 mg/ml de docetaxel.
Mezcle manualmente la bolsa o el frasco de perfusión, efectuando un movimiento rotatorio,
La solución en la bolsa de perfusión debe utilizarse dentro de las 6 horas siguientes a temperatura inferior a 25ºC incluyendo la hora de perfusión al paciente.
Como con todos los productos parenterales, la infusión de DOCETAXEL KABI debería inspeccionarse visualmente antes del uso, y las soluciones que contienen un precipitado deberían eliminarse.
Toda solución no utilizada y los materiales utilizados para la dilución y administración deben ser desechados, de acuerdo con los requerimientos locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fresenius Kabi Oncology Plc, Lion Court, Farnham Road Bordon, Hampshire, GU35 0NF Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/770/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22 de Mayo de 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea del Medicamento http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 20 mg de docetaxel anhidro. Un vial de 9 ml de concentrado contiene 180 mg de docetaxel.

Excipiente con efecto conocido:

Cada vial deconcentrado contiene 4,5 ml de etanol anhidro (3,55 g). Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).
El concentrado es una solución transparente, de incolora a amarilla pálida.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Cáncer de mama

DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida está indicado como coadyuvante en el tratamiento de pacientes con:
· cáncer de mama operable con afectación ganglionar.
· cáncer de mama operable sin afectación ganglionar.
En pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar, el tratamiento adyuvante debe estar restringido a pacientes candidatos de recibir quimioterapia de acuerdo a los criterios internacionalmente establecidos para el tratamiento inicial del cáncer de mama precoz (ver sección
5.1)
DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado que no han recibido previamente terapia citotóxica para esta enfermedad.
DOCETAXEL KABI, utilizado en monoterapia, está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado tras el fracaso de la terapia citotóxica. La quimioterapia administrada previamente debe haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.
DOCETAXEL KABI en combinación con trastuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no han sido tratados previamente con quimioterapia para la enfermedad metastásica.
DOCETAXEL KABI en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina.

Cáncer de pulmón no microcítico

DOCETAXEL KABI está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, metastásico o localmente avanzado, tras el fracaso de la quimioterapia previa.
DOCETAXEL KABI en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, no resecable, que no han sido tratados previamente con quimioterapia para esta enfermedad.

Cáncer de próstata

DOCETAXEL KABI en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas.

Adenocarcinoma gástrico

DOCETAXEL KABI en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluido el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no han recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica

Cáncer de cabeza y cuello

DOCETAXEL KABI en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello y localmente avanzado.

4.2 Posología y forma de administración

El uso de docetaxel debe estar restringido a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un médico especializado en quimioterapia anticancerosa (ver sección 6.6).

Dosis recomendada

Para el cáncer de mama, de pulmón no microcítico, gástrico y de cabeza y cuello, puede utilizarse la premedicación que consiste en un corticosteroide oral, tal como dexametasona 16 mg al día (p.ej. 8 mg dos veces al día) durante tres días comenzando el primer día antes de la administración de docetaxel, a menos que esté contraindicada (ver sección 4.4). Para reducir el riesgo de toxicidad hematológica, se puede utilizar G-CSF como profilaxis.
Para el cáncer de próstata, dado el uso concomitante de prednisona o prednisolona, el régimen de premedicación recomendado es 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel (ver sección 4.4).
Docetaxel se administra como una perfusión durante 1 hora cada tres semanas

Cáncer de mama

Para el tratamiento en adyuvancia de cáncer de mama operable con y sin afectación ganglionar, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 administrado 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida, cada 3 semanas durante 6 ciclos (tratamiento TAC) (ver también Ajustes de dosis durante el tratamiento).
Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, la dosis recomendada para docetaxel en monoterapia es 100 mg/m2. En tratamiento en primera línea, se suministran 75 mg/m2 de docetaxel en terapia combinada con doxorubicina (50 mg/m2).
En combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de docetaxel es 100 mg/m2 cada 3 semanas, con administración semanal de trastuzumab. En el estudio pivotal, la perfusión inicial de docetaxel comenzó al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab. Las dosis posteriores de docetaxel fueron administradas inmediatamente después de finalizar la perfusión de trastuzumab, si la dosis anterior de trastuzumab era bien tolerada. Para la dosis y administración de trastuzumab, consultar la ficha técnica de trastuzumab.
En combinación con capecitabina, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 cada tres semanas, combinado con capecitabina en dosis de 1.250 mg/m2 dos veces al día (dentro de los 30 minutos siguientes a una comida), durante 2 semanas seguido de 1 semana de descanso. Para el cálculo de la dosis de capecitabina de acuerdo con el área corporal, ver la ficha técnica de capecitabina.

Cáncer de pulmón no microcítico

En pacientes que no han recibido nunca quimioterapia previa, tratados para el cáncer de pulmón no microcítico, la pauta posológica recomendada es de 75 mg/ m2 de docetaxel, seguido inmediatamente de 75 mg/ m2 de cisplatino, durante 30-60 minutos. Para un tratamiento después de fracasar una quimioterapia previa basada en platino, la dosis recomendada es de 75 mg/ m2, como agente único.

Cáncer de próstata

La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/ m2. Se administrarán, de forma continua, 5 mg de prednisona o prednisolona por vía oral, dos veces al día (ver sección 5.1).

Adenocarcinoma gástrico

La dosis recomendada es 75 mg/ m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, en perfusión de 1 a 3 horas (ambas sólo en el día 1), seguido de 750 mg/m2 de 5-
fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua de 24 horas durante 5 días, comenzando al
final de la perfusión con cisplatino.
El tratamiento se repetirá cada 3 semanas. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada debido a la administración de cisplatino. Se debe emplear G-CSF en profilaxis, para reducir el riesgo de toxicidad hematológica (Ver también Ajustes de dosis durante el tratamiento).

Cáncer de cabeza v cuello

Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada (previa y posteriormente a la administración de cisplatino). Se puede emplear G-CSF en profilaxis, para reducir el riesgo de toxicidad hematológica. En los ensayos TAX 323 y TAX 324, todos los pacientes del
grupo que recibían docetaxel recibieron también antibióticos como profilaxis.
· Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX 323)
Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) no operable y localmente avanzado, la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, durante 1 hora, en el día 1, seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua durante 5 días. El tratamiento se administrará cada 3 semanas en 4 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia.
· Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX 324)
Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) localmente avanzado (técnicamente no resecable, con baja probabilidad de curación mediante cirugía o con el fin de conservar los órganos), la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión intravenosa, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 4. El tratamiento se administrará cada 3 semanas en 3 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimioradioterapia.
Para las modificaciones de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver las fichas técnicas correspondientes.

Ajustes de dosis durante el tratamiento

General

Docetaxel debe administrarse cuando el recuento de neutrófilos sea ≥ 1.500 células/mm3.
En pacientes que hayan presentado neutropenia febril, recuento de neutrófilos < 500 células/mm3 durante más de una semana, reacciones cutáneas graves o acumulativas o neuropatía periférica grave durante la terapia con docetaxel, se debe reducir la dosis de docetaxel de 100 mg/m2 a 75 mg/m2 y/o de
75 mg/m2 a 60 mg/m2. Si el paciente continúa experimentando estas reacciones con 60 mg/m2, el tratamiento debe interrumpirse.

Terapia adyuvante para cáncer de mama

En pacientes que reciban docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (TAC) como terapia adyuvante para cáncer de mama, debe considerarse el uso de G-CSF en profilaxis primaria. En los pacientes que presenten neutropenia febril y/o infección neutropénica, la dosis de docetaxel se debe reducir a 60 mg/ m2 para todos los ciclos posteriores (ver secciones 4.4 y 4.8). A los pacientes que desarrollen estomatitis Grado 3 o 4 se les debe reducir la dosis a 60 mg/ m2.

En combinación con cisplatino

En los pacientes cuya dosis inicial de docetaxel es de 75 mg/ m2 en combinación con cisplatino, y cuyo punto más bajo de recuento de plaquetas durante el ciclo anterior de terapia fue < 25.000 células/m m3,
o en los pacientes que han presentado neutropenia febril, o en los pacientes con toxicidades no hematológicas graves, se debe reducir la dosis de docetaxel a 65 mg/ m2 en los siguientes ciclos. Para los ajustes de dosis de cisplatino, ver la ficha técnica correspondiente.

En combinación con capecitabina

· Para los ajustes de dosis de capecitabina, ver la ficha técnica de capecitabina.
· En pacientes que desarrollen por primera vez toxicidad Grado 2, que continúe en el momento del siguiente tratamiento de docetaxel/capecitabina, se debe retrasar la administración hasta que se haya resuelto a Grado 0-1, volviendo al 100% de la dosis original.
· En pacientes que desarrollan toxicidad de Grado 2 por segunda vez, o toxicidad en Grado 3 por primera vez, en cualquier momento del ciclo de tratamiento, la administración debe retrasarse hasta que se haya resuelto a Grado 0-1 y después continuar el tratamiento con 55 mg/ m2 de docetaxel.
· En caso de aparición de subsiguientes toxicidades o toxicidad en Grado 4, interrumpir la administración de docetaxel.
Para las modificaciones poso lógicas de trastuzumab, ver la ficha técnica de trastuzumab.

En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Si se produce un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica a pesar del uso de G-CSF, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a 60 mg/m2. Si a continuación aparecen complicaciones relacionadas con neutropenia, se debe reducir la dosis de docetaxel de 60 a
45 mg/m2. En caso de trombocitopenia Grado 4, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a 60 mg/m2. Los pacientes no deben ser tratados de nuevo con ciclos posteriores de docetaxel hasta que los
neutrófilos se recuperen a un nivel mayor de 1.500 células/mm3 y las plaquetas se recuperen a un nivel
mayor de 100.000 células/mm3. El tratamiento se suspenderá si estas toxicidades persisten (ver sección
4.4)
Las modificaciones de dosis recomendadas para las toxicidades en pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (5-FU) son:

Toxicidad

Ajuste de dosis

Diarrea grado 3

Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU. Segundo episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Diarrea grado 4

Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU.

Segundo episodio: suspender el tratamiento.

Toxicidad

Ajuste de dosis

Estomatitis/mucositis grado 3

Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU.

Segundo episodio: suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos siguientes

Tercer episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Estomatitis/mucositis grado 4

Primer episodio: suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos

siguientes.

Segundo episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Para los ajustes de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver las fichas técnicas.
En los estudios pivotales de CECC no operable y localmente avanzado, en los pacientes que presentaron neutropenia complicada (incluida neutropenia prolongada, neutropenia febril, o infección), se aconsejó utilizar G-CSF para proporcionar una cobertura profiláctica (por ejemplo, días 6-15) en los siguientes ciclos.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración hepática

En base a los datos farmacocinéticos con docetaxel a una dosis de 100 mg/m2 en monoterapia, en pacientes que tengan elevaciones tanto de los valores de las transaminasas (GOT y/o GPT ) mayores a
1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN) como de los valores de fosfatasa alcalina mayores
a 2,5 veces el limite superior del rango normal (LSN), la posología recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 (ver secciones 4.4 y 5.2). En aquellos pacientes con valores de bilirrubina sérica mayores al LSN y/o valores de GOT y GPT mayores a 3,5 veces el LSN asociado con valores de fosfatasa
alcalina mayores a 6 veces el LSN, no puede recomendarse ninguna reducción de la dosis y docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado.
En el estudio clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de GOT y/o GPT > 1,5 x LSN, asociado con valores de fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN y bilirrubina > 1 x LSN. En estos pacientes no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis y no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.

Población pediátrica

Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de DOCETAXEL KABI en carcinoma nasofaríngeo en niños de 1 mes hasta 18 años de edad.
DOCETAXEL KABI no debe utilizarse en la población pediátrica para las indicaciones de cáncer de
mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma gástrico y cáncer de cabeza y cuello, sin incluir el carcinoma nasofaríngeo menos diferenciado de tipo II y III.

Pacientes de edad avanzada

En base a los datos farmacocinéticos en esta población, no hay instrucciones especiales para su uso en pacientes de edad avanzada. Cuando se administra en combinación con capecitabina, en pacientes a partir de los 60 años de edad se recomienda una reducción inicial de la dosis de capecitabina al 75% (ver la ficha técnica de capecitabina).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes con recuento basal de neutrófilos < 1.500 células/mm3.
Pacientes con insuficiencia hepática severa (ver secciones 4.2. y 4.4.).
Las contraindicaciones de otros fármacos también se aplican cuando se combinan con docetaxel.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En cánceres de mama y de pulmón no microcítico la premedicación con un corticosteroide oral, como dexametasona 16 mg por día (ej., 8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando un día antes de la administración de docetaxel, si no está contraindicada, puede reducir la incidencia y severidad de la retención de líquidos, así como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad. Para el cáncer de próstata, la premedicación son 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel (ver sección 4.2).

Hematología

La neutropenia es la reacción adversa más frecuente de docetaxel. El nivel más bajo de neutrófilos ocurre a una mediana de 7 días, aunque este intervalo puede ser más corto en pacientes fuertemente pretratados. Debe realizarse una monitorización frecuente de los recuentos sanguíneos completos a todos los pacientes que reciban docetaxel. Los pacientes serán tratados de nuevo con docetaxel cuando la recuperación de los niveles de neutrófilos sea ≥ a 1.500 células/mm3 (ver sección 4.2).
En caso de neutropenia grave (500 células/mm3 durante 7 o más días) durante un ciclo de la terapia con docetaxel, se recomienda una reducción de la dosis en ciclos posteriores o el uso de medidas sintomáticas apropiadas (ver sección 4.2).
En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), se produjo una menor incidencia de neutropenia febril e infección neutropénica cuando recibieron G-CSF en profilaxis. Los pacientes tratados con TCF deben recibir G-CSF en profilaxis para atenuar el riesgo de neutropenia con complicaciones (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciban TCF se deben vigilar estrechamente (ver secciones 4.2 y
4.8).
En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), la neutropenia febril y/o infección neutropénica se desarrolló en un menor índice cuando los pacientes recibieron G-CSF en profilaxis primaria. Debe considerarse el uso de G-CSF en profilaxis primaria para los pacientes de cáncer de mama que reciben terapia adyuvante con TAC, para reducir el riesgo de una neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciben TAC deben ser estrechamente vigilados (ver secciones 4.2 y 4.8).

Reacciones de hipersensibilidad

Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, los pacientes deberán ser estrechamente vigilados, especialmente durante la primera y segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer pocos minutos después de iniciarse la perfusión de docetaxel, por lo que deberá disponerse de los medios para el tratamiento de la hipotensión y del broncoespasmo. Si aparecen reacciones de hipersensibilidad, los síntomas menores, como sofocos o reacciones cutáneas localizadas, no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves como hipotensión grave, broncoespasmo o rash/eritema generalizado, requieren la interrupción inmediata del tratamiento con docetaxel y un tratamiento apropiado. Los pacientes que desarrollen reacciones graves de hipersensibilidad no deberán volver a ser tratados con docetaxel.

Reacciones cutáneas

Se ha observado eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas de las manos y plantas de los pies) con edema seguido de descamación. Se han notificado síntomas graves tales como erupciones seguidas de descamación que han conducido a la interrupción o supresión del tratamiento con docetaxel (ver sección 4.2).

Retención de líquidos

Los pacientes con retención de líquidos grave, como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis, deben ser estrechamente monitorizados.

Trastornos respiratorios

Se han notificado casos de síndrome de distress respiratorio agudo, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar y fallo respiratorio que podrían estar asocidados con desenlace mortal. Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes que habían recibido radioterapia de forma concomitante.
Si se desarrollan nuevos síntomas pulmonares o hay empeoramiento de los mismos, los pacientes se deben monitorizar estrechamente, ser investigados de forma inmediata, y ser tratados de forma apropiada. Se recomienda la interrupción del tratamiento con docetaxel hasta que se disponga del diagnóstico. El uso de tratamiento de soporte temprano podría ayudar a mejorar la enfermedad. Se debe evaluar deternidamente el beneficio de la continuación del tratamiento con docetaxel.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes tratados con 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, que presenten niveles de transaminasas séricas (GOT y/o GPT) mayores a 1,5 veces el LSN, junto con niveles de fosfatasa
alcalina sérica mayores a 2,5 veces el LSN, existe un riesgo mayor de desarrollar reacciones adversas graves tales como muertes tóxicas incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal que puede ser mortal, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por tanto la dosis recomendada de docetaxel en aquellos pacientes con elevados niveles de marcadores de la función hepática es de 75 mg/m2 y se controlarán los niveles de dichos marcadores al comienzo del tratamiento y antes de cada ciclo (ver sección 4.2).
En pacientes con bilirrubina sérica mayor al límite superior del rango normal y/o GOT y GPT > 3,5 veces el LSN junto con niveles séricos de fosfatasa alcalina > 6 veces el LSN, no se puede recomendar una reducción de la dosis y docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado.
En el estudio clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de GOT y/o GPT > 1,5 x LSN, asociado con valores de fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN y bilirrubina >1 x LSN. En estos pacientes no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis y no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado.
No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.

Pacientes con insuficiencia renal

No se dispone de datos en pacientes con la función renal gravemente alterada tratados con docetaxel.

Sistema Nervioso

El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis (ver sección 4.2).

Toxicidad cardiaca

Se ha descrito fallo cardíaco en pacientes que reciben docetaxel en combinación con trastuzumab, en particular después de quimioterapia con antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Puede ser de moderado a grave y se ha asociado con muerte (ver sección 4.8.).
Cuando los pacientes son susceptibles de tratamiento con docetaxel en combinación con trastuzumab, deben someterse a una evaluación cardiaca basal. La función cardiaca debe ser monitorizada incluso durante el tratamiento (por ej. cada tres meses) para facilitar la identificación de los pacientes que pueden desarrollar una disfunción cardiaca. Para más detalles, ver la ficha técnica de trastuzumab.

Trastornos oculares

Se ha notificado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel. Los pacientes con deterioro de la visión deben someterse de forma inmediata a un examen oftalmológico completo. En caso de que se diagnostique EMC, el tratamiento con docetaxel debe interrumpirse, e iniciar un tratamiento adecuado (ver sección 4.8).

Otros

Tanto hombres como mujeres deberán tomar medidas de contracepción durante el tratamiento y, en el caso de los hombres, también al menos durante 6 meses después de su finalización (ver sección 4.6).

Precauciones adicionales de empleo en el tratamiento adyuvante de cáncer de mama

Neutropenia complicada

Debe considerarse el uso de G-CFS y una reducción de la dosis en los pacientes que presenten neutropenia comprometida (neutropenia prolongada, neutropenia febril o infección) (ver sección 4.2).

Reacciones gastrointestinales

Síntomas tempranos como dolor y sensibilidad abdominal, fiebre, diarrea, con o sin neutropenia pueden ser manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave y deben ser valoradas y tratadas de forma inmediata.

Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC)

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva durante la terapia y durante el periodo de seguimiento. En pacientes tratados con el régimen TAC para cáncer de mama con afectación ganglionar, el riesgo de ICC ha mostrado ser superior durante el
primer año después del tratamiento (ver secciones 4.8 y 5.1).

Leucemia

En los pacientes tratados con docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), se requiere un seguimiento hematológico por el riesgo de mielodisplasia o leucemia mieloide.

Pacientes con 4 ó + gánglios

Como el beneficio observado en pacientes con 4 o más ganglios no fue estadísticamente significativo respecto a la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia global (OS), la relación beneficio/riesgo positiva para TAC en pacientes con 4 o más nódulos no está completamente demostrada en el análisis final (ver sección 5.1).

Pacientes de edad avanzada

Los datos disponibles en pacientes mayores de 70 años de edad en tratamiento con docetaxel combinado con doxorubicina y ciclofosfamida son escasos.
De los 333 pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas en un estudio de cáncer de próstata, 209 pacientes tenían 65 o más años y 68 pacientes eran mayores de 75 años. En pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas, la tasa de incidencia de aparición de cambios en las uñas relacionada con el tratamiento aumentó en un ≥ 10% en pacientes de 65 años de edad o fue incluso superior en comparación con los pacientes más jóvenes. La incidencia de aparición de fiebre, diarrea, anorexia y edema periférico relacionados con el tratamiento fue un ≥ 10% superior en pacientes de 75 años o más frente a los de menos de 65 años.
De los 300 pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en el estudio de cáncer gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II),
74 tenían al menos 65 años de edad y 4 pacientes tenían al menos 75 años. La incidencia de reacciones adversas graves fue mayor en los pacientes de edad avanzada frente a los pacientes más jóvenes. La incidencia de los siguientes efectos adversos (de todos los grados): letargo, estomatitis, infección neutropénica, fue un 10% mayor en los pacientes de 65 años o más que en los pacientes más jóvenes.
Los pacientes de edad avanzada tratados con TCF deben ser estrechamente vigilados.

Excipientes

Este medicamento contiene un 50 vol % de etanol (alcohol), es decir, hasta 3,55 g (4,5 ml) por vial equivalente a 90 ml de cerveza o a 36 ml de vino por vial.
Peligroso para aquellos que sufren alcoholismo.
Debe tenerse en cuenta en mujeres embarazadas o en período de lactancia, niños y grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedad del hígado o epilepsia.
La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos.
La cantidad de alcohol en este medicamento puede reducir la capacidad de los pacientes para conducir o utilizar máquinas.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Estudios in vitro han mostrado que el metabolismo del docetaxel puede ser modificado por la administración conjunta de compuestos que inducen, inhiben o son metabolizados por el citocromo P450-3A, (y por tanto pueden inhibir competitivamente la enzima), como la ciclosporina, la terfenadina, el ketoconazol, la eritromicina y la troleandomicina. Por tanto, se impone precaución cuando los pacientes se traten conjuntamente con estos medicamentos, dado que existe un potencial de interacción significativa.
La unión del docetaxel a proteínas es elevada (> 95%). Aunque no se han investigado formalmente las posibles interacciones in vivo del docetaxel con medicamentos administrados conjuntamente, las interacciones in vitro con medicamentos con fuerte unión a proteínas, como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoina, salicilatos, sulfametoxazol y valproato sódico, no afectan a la unión del docetaxel a proteínas. Además la dexametasona no afecta a la unión del docetaxel a proteínas. El docetaxel no afecta a la unión de la digoxina a proteínas.
La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se ve afectada por su administración conjunta. Datos escasos procedentes de un estudio no controlado sugieren una interacción entre docetaxel y carboplatino. Cuando está en combinación con docetaxel, el aclaramiento de carboplatino es un 50% mayor que el valor obtenido con carboplatino en monoterapia.
La farmacocinética de docetaxel en presencia de prednisona se estudió en pacientes con cáncer de próstata metastásico. El docetaxel se metaboliza mediante el CYP3A4 y se sabe que la prednisona induce al CYP3A4. No se han observado efectos estadísticamente significativos de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.
Se han descrito casos clínicos consistentes de un aumento de la toxicidad de docetaxel cuando se combina con ritonavir. El mecanismo de esta interacción es la inhibición de CYP3A4, el principal isoenzima implicado en el metaboismo de docetaxel por ritonavir. Según la extrapolación de un estudio farmacocinético con ketoconazol en 7 pacientes, se debe considerar una reducción al 50% de la dosis de docetaxel si los pacientes requieren la co-administración de un inhibidor fuerte de CYP3A4, como los antifúngicos azólicos, ritonavir y algunos macrólidos (calritomicina, telitromicina).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existe información acerca del uso de docetaxel en mujeres embarazadas. Docetaxel ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas, y reducir la fertilidad en ratas. Al igual que otros medicamentos citotóxicos, el docetaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres
embarazadas. Por tanto, el docetaxel no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que esté claramente indicado.
Las mujeres en edad fértil que estén en tratamiento con docetaxel deben ser advertidas de que deben evitar quedarse embarazadas y, si ello ocurriera, deben informar inmediatamente al médico que las trata.

Lactancia

El docetaxel es una sustancia lipofílica pero no se sabe si se excreta en la leche materna. Por lo tanto, debido a reacciones adversas potenciales sobre los niños lactantes, la lactancia debe ser interrumpida durante el tratamiento con docetaxel.
Anticoncepción en hombres y mujeres
Durante el tratamiento debe utilizar un método anticonceptivo eficaz. Fertilidad
En estudios preclínicos, docetaxel muestra efectos genotóxicos y puede alterar la fertilidad masculina
(ver sección 5.3).
Por tanto, se recomienda a los hombres en tratamiento con docetaxel que no engendren un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo, así como que se informen sobre la conservación del esperma antes del tratamiento.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.2 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad para todas las indicaciones

Las reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de docetaxel se han obtenido en:
· 1312 y 121 pacientes que recibieron 100 mg/m2 y 75 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, respectivamente.
· 258 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina.
· 406 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino.
· 92 pacientes tratados con docetaxel en combinación con trastuzumab.
· 255 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con capecitabina.
· 332 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona (se presentan las reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
· 1276 pacientes (744 de TAX 316 y 532 de GEICAM 9805) que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
· 300 pacientes con adenocarcinoma gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II) que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5- fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el
tratamiento).
· 174 y 251 pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
Estas reacciones se describen utilizando el Criterio de Toxicidad Común (NCI Common Toxicity Criteria; grado 3 = G3; grado 3-4 = G3/4; grado 4 = G4) y los términos COSTART y MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia para docetaxel solo, son: neutropenia (que fue reversible y no acumulativa; la mediana de los días hasta el punto más bajo fue de 7 días y la mediana de la duración de la neutropenia grave (< 500 células/mm3) fue de 7 días, anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. La gravedad de las reacciones adversas de docetaxel puede aumentar cuando se administra en combinación con otros agentes quimioterápicos.
Para la combinación con trastuzumab, se presentan reacciones adversas (de todos los grados)
notificadas en ≥ 10%. Se produjo una mayor incidencia de reacciones adversas graves (40% frente a
31%) y de reacciones adversas de Grado 4 (34% frente a 23%) en el grupo tratado con la asociación con trastuzumab, en comparación con la monoterapia de docetaxel.
En combinación con capecitabina, se presentan los efectos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento (≥ 5%) notificados en un estudio de fase III en pacientes con cáncer de mama que no responden al tratamiento con antraciclina (ver ficha técnica de capecitabina)
Se han observado con frecuencia las siguientes reacciones adversas con docetaxel: Trastornos del sistema inmunológico
Las reacciones de hipersensibilidad aparecieron generalmente pocos minutos después del comienzo de la perfusión con docetaxel y fueron, generalmente, de leves a moderadas. Los síntomas notificados con mayor frecuencia fueron enrojecimiento, rash con o sin prurito, rigidez torácica, dolor de espalda, disnea y fiebre o escalofríos. Las reacciones graves se caracterizaron por hipotensión y/o broncoespasmo o rash/eritema generalizado (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso

El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis (ver secciones 4.2 y
4.4). Los signos neurosensoriales de leves a moderados se caracterizan por parestesia, disestesia o dolor con sensación de quemazón. Los signos neuromotores se caracterizan, primordialmente, por debilidad.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se han observado reacciones cutáneas reversibles y se consideraron generalmente como de leves a moderadas. Las reacciones se caracterizaron por rash, incluyendo erupciones localizadas, principalmente en manos y pies (incluido el síndrome mano-pie grave), aunque también en los brazos, cara o tórax y se asociaron con frecuencia a prurito. Generalmente, las erupciones aparecieron en la semana después de la perfusión de docetaxel. Menos frecuentemente, se observaron síntomas graves, como erupciones seguidas de descamación que raramente ocasionaron la interrupción o suspensión del tratamiento con docetaxel (ver secciones 4.2 y 4.4). Los trastornos graves en las uñas se caracterizan por hipo- o hiperpigmentación y algunas veces dolor y onicolisis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Las reacciones en el lugar de la perfusión fueron generalmente leves y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación y tumefacción de la vena.
Se ha comunicado retención de líquidos, incluyendo casos de edema periférico y, con menor frecuencia, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso. El edema periférico, generalmente, comienza en las extremidades inferiores y puede llegar a ser generalizado con un aumento de peso de 3 ó más kg. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y en gravedad (ver sección 4.4).

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 100 mg/m² en monoterapia

Sistema de clasificación de

órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco

frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Infecciones (G3/4: 5,7%;

incluyendo sepsis y neumonía, mortal en el

1,7%)

Infección asociada a

neutropenia G4 (G3/4: 4,6%)

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4: 76,4%);

Anemia (G3/4: 8,9%); Neutropenia febril

Trombocitopenia

(G4: 0,2%)

Trastornos del sistema

inmunológico

Hipersensibilidad

(G3/4: 5,3%)

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica (G3: 4,1 %);

Neuropatía motora

periférica (G3/4: 4%); Disgeusia (grave: 0,07%)

Trastornos cardiacos

Arritmia (G3/4: 0,7%)

Fallo cardiaco

Trastornos vasculares

Hipotensión;

Hipertensión; Hemorragia

Trastornos

respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea (grave: 2,7%)

Trastornos gastrointestinales

Estomatitis (G3/4: 5,3%); Diarrea (G3/4: 4%);

Náuseas (G3/4: 4%);

Vómitos (G3/4: 3%)

Estreñimiento (grave:

0,2%);

Dolor abdominal (grave: 1%); Hemorragia gastrointestinal (grave:

0,3%)

Esofagitis

(grave: 0,4%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia; Reacciones cutáneas (G3/4: 5,9%);

Alteraciones de las uñas

(grave: 2,6%)

Trastornos

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (grave: 1,4%)

Artralgia

Trastornos generales y

alteraciones en el

Retención de líquidos

(grave: 6,5%); Astenia

Reacción en la zona de

perfusión; Dolor

lugar de

administración

(grave: 11,2%); Dolor

torácico no cardiaco

(grave: 0,4%)

Exploraciones

complementarias

Aumento de bilirrubina

en sangre G3/4 (<5%); Aumento de fosfatasa alcalina en sangre G3/4 (<4%); Aumento de AST G3/4 (<3%); Aumento de ALT G3/4 (<2%)

Descripción de reacciones adversas seleccionados en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI

100 mg/m² en monoterapia

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Raros: Episodios hemorrágicos asociados a trombocitopenia grado3/4.

Trastornos del sistema nervioso

Se dispone de datos de reversibilidad en el 35,3% de los pacientes que desarrollaron neurotoxicidad tras el tratamiento con docetaxel a 100 mg/m2 en monoterapia. Estas reacciones fueron espontáneamente reversibles en 3 meses.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy raro: un caso de alopecia no reversible al final del estudio. El 73% de las reacciones cutáneas fueron reversibles en 21 días.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mediana de la dosis acumulada para la interrupción del tratamiento fue de más de 1000 mg/m2 y la mediana del tiempo para la reversibilidad de la retención de líquidos fue de 16,4 semanas (rango de 0 a
42 semanas). El comienzo de la retención severa o moderada se retrasa (mediana de la dosis acumulada: 818,9 mg/m2) en pacientes con premedicación, comparado con los pacientes sin premedicación (mediana de la dosis acumulada: 489,7 mg/m2). Sin embargo, se ha notificado en algunos pacientes en los ciclos iniciales del tratamiento.

Tabla de los efectos adversos en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en monoterapia

Sistema de

clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes


Infecciones e infestaciones Infecciones (G3/4: 5%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4: 54.2%); Anemia (G3/4: 10.8%);

Trombocitopenia (G4: 1,7%)

Neutropenia febril

Trastornos del sistema

inmunológico

Hipersensibilidad (no grave)

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema

nervioso

Neuropatía sensorial periférica

(G3/4: 0,8%)

Neuropatía motora periférica

(G3/4: 2,5%)

Trastornos cardiacos

Arritmia (no grave)

Trastornos vasculares

Hipotensión

Trastornos gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 3,3%);

Estomatitis (G3/4: 1,7%); Vómitos (G3/4: 0,8%); Diarrea (G3/4: 1,7%)

Estreñimiento

Trastornos de la piel y del

Alopecia;

Alteraciones de las uñas

tejido subcutáneo

Reacciones cutáneas (G3/4:

0,8%)

(grave 0,8%)

Trastornos

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de administración

Astenia (grave: 12,4%);

Retención de líquidos (grave:

0,8%); Dolor

Exploraciones

complementarias

Aumento de bilirrubina en

sangre G3/4 (< 2%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con doxorubicina

Sistema de clasificación de órganosMedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Infección (G3/4: 7,8%)

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4:

91,7%);

Anemia (G3/4: 9,4%); Neutropenia febril; Trombocitopenia (G4:

0,8%)

Trastornos del sistema

inmunológico

Hypersensibilidad

(G3/4: 1,2%)

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Trastornos del sistema

nervioso

Neuropatía sensorial

periférica (G3: 0,4%)

Neuropatía motora

periférica (G3/4:

0,4%)

Trastornos cardiacos

Fallo cardiaco; Arritmia (no grave)

Trastornos vasculares

Hipotensión

Alteraciones

gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 5%);

Estomatitis (G3/4:

7,8%); Diarrea (G3/4:

6,2%); Vómitos (G3/4:

5%); Estreñimiento

Trastornos de la piel y

del tejido subcutáneo

Alopecia; Alteraciones

de las uñas (grave:

0,4%); Reacciones cutáneas (no grave)

Trastornos

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia

Trastornos generales y alteraciones en el

lugar de administración

Astenia (grave 8,1%); Retención de líquidos

(grave 1,2%); Dolor

Reacción en la zona de perfusión

Exploraciones

complementarias

Aumento de

bilirrubina en sangre

G3/4 (< 2,5%);

Aumento de AST

G3/4 (< 1%); Aumento de ALT

Sistema de clasificación de órganosMedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Aumento de fosfatasa

alcalina en sangre

G3/4 (< 2,5%)

G3/4 (< 1%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con cisplatino

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Infección (G3/4: 5,7%)

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G4:

51,5%); Anemia (G3/4:

6,9%); Trombocitopenia

(G4: 0,5%)

Neutropenia febril

Trastornos del sistema

inmunológico

Hipersensibiliad

(G3/4: 2,5%)

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Anorexia

Trastornos del

sistema nervioso

Neuropatía sensorial

periférica (G3: 3,7%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 2%)

Trastornos cardiacos

Arrhythmia

(G3/4: 0,7%)

Fallo cardiaco

Trastornos vasculares

Hypotension

(G3/4: 0,7%)

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 9,6%); Vómitos (G3/4: 7,6%);

Diarrea (G3/4: 6,4%); Estomatitis (G3/4: 2%)

Estreñimiento

Trastornos de la piel

y del tejido subcutáneo

Alopecia; Alteraciones de

las uñas (grave 0,7%); Reacciones cutáneas (G3/4: 0,2%)

Trastornos musculoesqueléticos

y del tejido

conjuntivo

Mialgia (grave: 0,5%)

Trastornos

generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia (grave: 9,9%);

Retención de líquidos (grave: 0,7%); Fiebre (G3/4: 1,2%)

Reacción en la zona

de perfusión; Dolor

Exploraciones complementarias

Aumento de bilirrubina en sangre

G3/4 (2,1%);

Aumento de ALT

Aumento de AST G3/4 (0,5%);

Aumento de

fosfatasa alcalina

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

G3/4 (1,3%)

en sangre G3/4

(0,3%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 100 mg/m² en combinación con trastuzumab

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 32%);

Neutropenia febril (incluida neutropenia asociada a fiebre y uso de antibióticos) o sepsis neutropénica

Trastornos del

metabolismo y la nutrición

Anorexia

Trastornos

psiquiátricos

Insomnio

Trastornos del

sistema nervioso

Parestesia; Cefalea; Disgeusia;

Hipoestesia

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo; conjuntivitis

Trastornos cardiacos

Fallo cardiaco

Trastornos

vasculares

Linfoedema

Trastornos

respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis; Dolor faringolaríngeo;

Nasofaringitis; Disnea; Tos; Rinorrea

Alteraciones

gastrointestinales

Náuseas; Diarrea; Vómitos;

Estreñimiento; Estomatitis; Dispepsia; Dolor abdominal

Trastornos de la piel

y del tejido subcutáneo

Alopecia; Eritema; Rash;

Alteraciones de las uñas

Trastornos musculoesqueléticos

y del tejido conjuntivo

Mialgia; Artralgia; Dolor en extremidades; Dolor óseo; Dolor de

espalda

Trastornos generales

y alteraciones en el lugar de administración

Astenia; Edema periférico; Pirexia;

Fatiga; Inflamación de las mucosas; Dolor; Síntomas catarrales; Dolor torácico; Escalofríos

Letargo

Exploraciones complementarias

Aumento de peso

Descripción de reacciones adveras seleccionadas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI

100 mg/m² en combinación con trastuzumab

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuente: La toxicidad hematológica aumentó en los pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel, en comparación con docetaxel en monoterapia (neutropenia grado 3/4, 32% frente al 22%, según el criterio NCI-CTC). Se debe tener en cuenta que esto está probablemente infravalorado, ya
que se sabe que una dosis de 100 mg/m2 de docetaxel produce neutropenia en el 97% de los pacientes,
76% de grado 4, según los recuentos sanguíneos en el punto más bajo. También aumentó la incidencia de neutropenia febril/sepsis neutropénica en los pacientes tratados con Herceptin y docetaxel (23% frente a 17% en pacientes tratados sólo con docetaxel).

Trastornos cardiacos

Se ha notificado fallo cardiaco sintomático en el 2,2% de los pacientes que recibieron docetaxel con trastuzumab, comparado con el 0% de los pacientes a los que se les ha dado docetaxel en monoterapia. En el grupo tratado con docetaxel en asociación con trastuzumab, el 64% había recibido una antraciclina como terapia adyuvante, comparado con el 55% en el grupo tratado con docetaxel en monoterapia.

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con capecitabina

Sistema de

clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Candidiasis oral (G3/4: < 1%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 63%); Anemia (G3/4: 10%)

Trombocitopenia (G3/4: 3%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 1%); Disminución del apetito

Deshidratación (G3/4: 2%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia (G3/4: < 1 %); Parestesia (G3/4: < 1 %)

Mareos; Cefalea (G3/4: < 1%); Neuropatía periférica

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Dolor faringolaringeo

(G3/4: 2%)

Disnea (G3/4: 1%); Tos (G3/4:

< 1 %); Epistaxis (G3/4: < 1%)

Alteraciones gastrointestinales

Estomatitis (G3/4: 18%); Diarrea (G3/4: 14%); Náuseas (G3/4: 6%); Vómitos (G3/4:

4%); Estreñimiento (G3/4:

1%); Dolor abdominal (G3/4:

2%); Dispepsia

Dolor abdominal superior; Sequedad de boca

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Síndrome mano-pie (G3/4:

24%); Alopecia (G3/4: 6%); Alteraciones de las uñas (G3/4:

2%)

Dermatitis; Rash eritematoso

(G3/4: < 1 %); Decoloración de las uñas; Onicolisis (G3/4: 1%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (G3/4: 2%); Artralgia (G3/4: 1 %)

Dolor en extremidades (G3/4: < 1%); Dolor de espalda (G3/4: 1%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia (G3/4: 3%); Pirexia (G3/4: 1%); Fatiga/debilidad (G3/4: 5%); Edema periférico (G3/4: 1 %);

Letargo; Dolor

Exploraciones complementarias

Reducción de peso; Aumento de bilirrubina en sangre

Sistema de

clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

G3/4 (9%)

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de mama para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con prednisona o prednisolona

Sistema de

clasificación de órganos

MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 3,3%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4: 32%); Anaemia (G3/4: 4.9%)

Trombocitopenia; (G3/4:

0,6%); Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (G3/4: 0,6%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 0,6%)

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 1,2%); Disgeusia (G3/4: 0%)

Neuropatía motora periférica

(G3/4: 0%)

Alteraciones oculares

Aumento del lagrimeo

(G3/4: 0,6%)

Alteraciones cardiacas

Reducción de la función cardiaca del ventrículo izquierdo (G3/4: 0,3%)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis (G3/4: 0%); Disnea (G3/4: 0,6%); Tos (G3/4: 0%)

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 2,4%); Diarrea (G3/4: 1,2%); Estomatitis/Faringitis (G3/4:

0,9%); Vómitos (G3/4: 1,2%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia; Alteraciones de las uñas (no grave)

Rash exfoliativo (G3/4: 0,3%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia (G3/4: 0,3%); Mialgia (G3/4: 0,3%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga (G3/4: 3,9%); Retención de líquidos (grave 0,6%)


Tabla de reacciones adversas en cáncer de mama para terapia adyuvante de DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida en pacientes de cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX 316) y pacientes sin afectación ganglionar (GEICAM 9805) – datos conjuntos

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 2,4%); Infección neutropénica (G3/4: 2,6%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (G3/4: 3%); Neutropenia (G3/4:

59,2%); Trombocitopenia (G3/4:

1,6%); Neutropenia febril (G3/4: NA) Thrombocytopenia

(G3/4: 1,6%);

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad

(G3/4: 0,6%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 1,5%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia (G3/4: 0,6%); Neuropatía sensorial periférica (G3/4: <0,1%)

Neuropatía motora periférica (G3/4: 0%)

Síncope (G3/4: 0%); Neurotoxicidad (G3/4: 0%); Somnolencia (G3/4: 0%)

Alteraciones oculares

Conjuntivitis

(G3/4: < 0,1%)

Aumento del lagrimeo (G3/4: <0,1%)

Alteraciones cardiacas

Arritmia (G3/4:

0,2%)

Alteraciones vasculares

Sofocos (G3/4: 0,5%)

Hipotensión (G3/4: 0%); Flebitis (G3/4: 0%)

Linfoedema (G3/4: 0%)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos (G3/4: 0%)

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 5,0%); Estomatitis (G3/4:

6,0%); Vómitos (G3/4:

4,2%); Diarrea (G3/4:

3,4%); Estreñimiento

(G3/4: 0,5%)

Dolor abdominal

(G3/4: 0,4%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: <0,1%); Toxicidad cutánea (G3/4:

0,6%); Alteraciones de las uñas (G3/4: 0,4%)

Trastornos

Mialgia (G3/4: 0,7%);

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia (G3/4: 0,2%)

Trastornos del aparato

reproductor y de la mama

Amenorrea

(G3/4: NA)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia

(G3/4: 10,0%); Pirexia (G3/4: NA); Edema periférico (G3/4: 0,2%)

Exploraciones complementarias

Aumento de peso (G3/4: 0%); Disminución de peso

(G3/4: 0,2%)


Descripción de reacciones adversas seleccionadas para terapia adyuvante de DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida en pacientes de cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX 316) y pacientes sin afectación ganglionar (GEICAM 9805) – datos conjuntos

Trastornos del sistema nervioso

Se observó que la neuropatía sensorial periférica continuaba durante el seguimiento en 10 de los 84 pacientes que presentaron efectos neurosensoriales al final de la quimioterapia en el estudio realizado
en pacientes con cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX316).

Trastornos cardiacos

En el estudio TAX 316, 26 pacientes (3,5%) en el grupo TAC y 17 pacientes (2,3%) en el grupo FAC
experimentaron insuficiencia cardiaca congestiva. Todos excepto un paciente en cada grupo fueron diagnosticados de ICC después de más de 30 días tras el periodo de tratamiento. Dos pacientes en el grupo TAC y 4 pacientes en el grupo FAC fallecieron debido a fallo cardiaco.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

En el estudio TAX316, se notificó que la alopecia persistió en 687 pacientes del grupo TAC y en 645 pacientes del grupo FAC en el periodo de seguimiento después de finalizar la quimioterapia.
Al final del período de seguimiento, se observó que la alopecia continuaba en 29 pacientes del grupo
TAC (4,2%) y 16 pacientes del grupo FAC (2,4%).

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

En el estudio TAX316 se observó que la amenorrea continuaba durante el seguimiento en 121 de los
202 pacientes que presentaron amenorrea al final de la quimioterapia.

Trastornos generales y del lugar de administración

En el estudio TAX316 se observó que el edema periférico continuaba durante el seguimiento en 19 de los 119 pacientes que presentaron edema periférico en el grupo TAC y en 4 pacientes de las 23
pacientes con edema periférico en el grupo FAC.
En el estudio GEICAM 9805, se observó que el linfoedema perduraba en 4 de los 5 pacientes con linfoedema al final de la quimioterapia.

Leucemia aguda / Síndrome mielodisplásico

Después de 10 años de seguimiento en el estudio TAX316, se notificó leucemia aguda en 4 de 744 pacientes del grupo TAC y en 1 de 736 pacientes del grupo FAC. Se notificó síndrome mielodisplásico en 2 de 744 pacientes del grupo TAC y en 1 de 736 pacientes del grupo FAC.
A los 77 meses de seguimiento, mediana del tiempo de seguimiento, se observó leucemia aguda en 1 de los 532 pacientes (0,2%) que habían recibido docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida del estudio GEICAM 9805. No se notificaron casos en los pacientes que habían recibido fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida. No se diagnosticó síndrome mielodisplásico a ningún paciente en ninguno de los grupos de tratamiento.

Complicaciones neutropénicas

La siguiente tabla muestra que en el grupo TAC del estudio GEICAM, la incidencia de neutropenia de Grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en los pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis primaria después de que fuera obligatorio.

Complicaciones neutropénicas en pacientes que recibieron TAC con o sin G-CSF en profilaxis

(GEICAM 9805)

Sin G-CSF en profilaxis primaria (n =111) n (%)

Con G-CSF en profilaxis primaria (n =421) n (%)

Neutropenia (Grado 4)

104 (93.7)

135 (32,1)

Neutropenia febril

28 (25,2)

23 (5,5)

Infección neutropénica

14 (12,6)

21 (5,0)

Infección neutropénica

(Grado 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tabla de reacciones adversas en adenocarcinoma gástrico para DOCETAXEL KABI 75 mg/m en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección neutropénica; Infección (G3/4: 11,7%).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocitopenia (G3/4: 8,8%); Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (G3/4: 1,7%)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 11,7%)

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial periférica

(G3/4: 8,7%)

Mareos (G3/4: 2,3%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 1,3%)

Alteraciones oculares

Aumento del lagrimeo (G3/4: 0%)

Trastornos del oído y

Audición alterada (G3/4: 0%)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

del laberinto

Alteraciones cardiacas

Arritmia (G3/4: 1,0%).

Alteraciones gastrointestinales

Diarrea (G3/4: 19,7%); Náuseas

(G3/4: 16%); Estomatitis (G3/4:

23,7%); Vómitos (G3/4: 14,3%)

Estreñimiento (G3/4: 1,0%);

Dolor gastrointestinal (G3/4: 1,0%); Esofagitis/ disfagia/ odinofagia (G3/4: 0,7%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: 4,0%)

Rash picor (G3/4: 0,7%); Alteraciones de las uñas (G3/4: 0,7%); Descamación cutánea (G3/4: 0%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Letargo (G3/4: 19,0%); Fiebre (G3/4: 2,3%); Retención de líquidos (grave/amenaza de vida:

1%)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas en adenocarcinoma gástrico para DOCETAXEL KABI 75 mg/m en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

La neutropenia febril y la infección neutropénica aparecieron, respectivamente, en el 17,2% y el
13,5% de los pacientes, independientemente del uso de G-CSF. Se utilizó G-CSF como profilaxis secundaria en el 19,3% de los pacientes (10,7% de los ciclos). La neutropenia febril y la infección neutropénica aparecieron, respectivamente, en el 12,1 % y el 3,4% de los pacientes, cuando éstos recibieron G-CSF en profilaxis y en el 15,6% y el 12,9% de los pacientes sin G-CSF en profilaxis (ver sección 4.2).

Tabla de reacciones adversas en el cáncer de cabeza y cuello para DOCETAXEL KABI 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

· Terapia de inducción seguida de radioterapia (TAX323)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 6,3%); Infección neutropénica

Neoplasias benignas y malignas (incluido quistes y pólipos)

Dolor de origen neoplásico (G3/4: 0,6%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4:

76,3%); Anemia (G3/4:

9,2%); Trombocitopenia

(G3/4: 5,2%)

Neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilildad

(no grave)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 0,6%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia/Parosmia; Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,6%)

Mareos

Alteraciones oculares

Aumento del lagrimeo; Conjuntivitis

Trastornos del oído y del laberinto

Audición alterada

Alteraciones cardiacas

Isquemia de miocardio (G3/4: 1,7%)

Arritmia

(G3/4: 0,6%)

Alteraciones vasculares

Trastornos venosos

(G3/4: 0,6%)

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 0,6%); Estomatitis (G3/4: 4,0%); Diarrea (G3/4: 2,9%); Vómitos (G3/4: 0,6%)

Estreñimiento Esofagitis/ disfagia/ odin ofagia (G3/4:

0,6%); Dolor abdominal; Dispepsia; Hemorragia gastrointestinal (G3/4: 0,6%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: 10,9%)

Rash con picor; Sequedad de la piel; Descamación cutánea (G3/4: 0,6%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (G3/4: 0,6%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Letargo (G3/4: 3,4%) Piresis (G3/4: 0,6%); Retención de líquidos; Edema

Exploraciones complementarias

Aumento de peso


· Terapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX324)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones

adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones

adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infección (G3/4: 3,6%)

Infección neutropénica

Neoplasias benignas y malignas (incluido quistes y pólipos)

Dolor de origen neoplásico (G3/4:

1,2%)

Trastornos de la sangre

y del sistema linfático

Neutropenia (G3/4:

83,5%); Anemia (G3/4:

12,4%); Trombocitopenia (G3/4: 4,0%); Neutropenia febril

Trastornos del

sistema inmunológico

Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia (G3/4: 12,0%)

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia/Parosmia

(G3/4: 0,4%); Neuropatía sensorial periférica (G3/4:

1,2%)

Mareos (G3/4:

2,0%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4%)

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo

Conjuntivitis

Trastornos del oído y del laberinto

Audición alterada

(G3/4:1,2%)

Alteraciones cardiacas

Arritmia

(G3/4: 2,0%)

Isquemia de miocardio

Alteraciones vasculares

Trastornos venosos

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas (G3/4: 13,9%); Estomatitis (G3/4:

20,7%); Vómitos (G3/4:

8,4%); Diarrea (G3/4:

6,8%); Esofagitis/ disfagia/ odinofagia (G3/4: 12,0%);

Estreñimiento (G3/4: 0,4)

Dispepsia (G3/4:

0,8%); Dolor gastrointestinal (G3/4: 1,2%); Hemorragia gastrointestinal (G3/4: 0,4%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (G3/4: 4,0%); Rash picor

Sequedad de la piel; Descamación cutánea

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia

(G3/4: 0,4%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de

Letargo (G3/4: 4,0%) Piresis (G3/4: 3,6%); Retención de líquidos

Sistema de clasificación de órganos MedDRA

Reacciones adversas muy frecuentes

Reacciones

adversas frecuentes

Reacciones adversas poco frecuentes

administración

(G3/4: 1,2%); Edema

(G3/4: 1,2%)

Exploraciones complementarias

Disminución de peso

Aumento de peso

Experiencia post-comercialización

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)

Se han notificado casos de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico relacionados con docetaxel, cuando se ha utilizado en combinación con otros agentes quimioterápicos y/o radioterapia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Se ha notificado supresión de la médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas. Se ha notificado coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo asociada a sepsis o fallo multiorgánico.

Trastornos del sistema inmunológico

Se han notificado algunos casos de shock anafiláctico, algunas veces mortales.

Trastornos del sistema nervioso

Se han observado casos raros de convulsiones o de pérdida transitoria de conocimiento con la administración de docetaxel. Estas reacciones aparecen algunas veces durante la perfusión del medicamento.

Trastornos oculares

En muy raras ocasiones se han notificado casos de trastornos visuales transitorios (destellos, luces deslumbrantes, escotoma) que aparecieron normalmente durante la perfusión del medicamento y en asociación con reacciones de hipersensibilidad. Fueron reversibles al interrumpir la perfusión. Se han notificado con rara frecuencia casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis, como la obstrucción del conducto lagrimal, que trae como consecuencia un lagrimeo excesivo. Se ha notificado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel.

Trastornos del oído y del laberinto

Rara vez se han notificado casos de ototoxicidad, trastornos y/o pérdida de audición.

Trastornos cardiacos

Rara vez se han notificado casos de infarto de miocardio.

Trastornos vasculares

Se han notificado raramente acontecimientos tromboembólicos venosos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Rara vez se han notificado el síndrome de dificultad respiratoria aguda y casos de neumonía intersticial/ neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar y fallo respiratorio, algunas veces mortales. Se han notificado casos raros de neumonitis por radiación en pacientes que habían recibido radioterapia de forma concomitante.

Trastornos gastrointestinales

Rara vez se han notificado casos de deshidratación como consecuencia de acontecimientos gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica. Se han comunicado casos raros de íleo paralítico y de obstrucción intestinal.

Trastornos hepatobiliares

Muy rara vez se han notificado casos de hepatitis, algunas veces mortales, principalmente en pacientes con alteraciones hepáticas previas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

En muy raras ocasiones se han notificado con docetaxel casos de lupus eritematoso cutáneo y erupciones bullosas, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica tóxica. En algunos casos, podrían haber contribuido otros factores concomitantes en el desarrollo de estos efectos. Se han notificado con docetaxel modificaciones de tipo escleroderma, generalmente
precedidas por linfoedema periférico. Se han descrito casos e alopecia persistente.

Trastornos renales y urinarios

Se han descrito insuficiencia renal y fallo renal. En aproximadamente el 20% de estos casos no había factores de riesgo para fallo renal agudo, como medicamentos nefrotóxicos concomitantes o trastornos
gastrointestinales.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Raramente se han notificado fenómenos de recuerdo de radiación.
La retención de líquidos no está acompañada de episodios agudos de oliguria o hipotensión. Raramente se han notificado casos de deshidratación o de edema pulmonar.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Se ha notificado casos de hiponatremia, en la mayoría de los casos asociados con la deshidratación, vómitos y neumonía.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

Se han notificado pocos casos de sobredosificación, No existe antídoto conocido para la sobredosificación con docetaxel. En caso de sobredosis, el paciente deberá ingresar en una unidad especializada y las funciones vitales serán monitorizadas estrictamente. En caso de sobredosis, se espera una exacerbación de las reacciones adversas. Las complicaciones más precoces e importantes de la sobredosificación pueden consistir en depresión medular, neurotoxicidad periférica y mucositis. Los pacientes deberían recibir una terapia con G-CSF tan pronto como sea posible desde que se conoce la sobredosificación. En caso de necesidad se tomarán las medidas sintomáticas que sean apropiadas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, Alcaloides de plantas y otros productos naturales, taxanos, Código ATC: L01CD 02.

Mecanismo de acción

El docetaxel es un agente antineoplásico que actúa estimulando el ensamblaje de la tubulina en los microtúbulos estables inhibiendo su despolimerización, lo que conduce a un marcado descenso de tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número de protofilamentos,
Se ha comprobado in vitro que docetaxel altera la red tubular de las células que es esencial para las funciones vitales de la mitosis e interfase celular.

Efectos farmacodinámicos

El docetaxel mostró ser citotóxico, in vitro, frente a varias líneas celulares de tumores murinos y humanos y frente a células tumorales humanas recién extirpadas, en ensayos por clonación. El docetaxel alcanza altas concentraciones intracelulares con un prolongado tiempo de permanencia celular. Además el docetaxel se mostró activo en algunas pero no en todas las líneas celulares que expresan la p-glicoproteína codificada por el gen de resistencia a diversas drogas. In vivo, docetaxel es un agente no catalogable y tiene un amplio espectro de actividad antitumoral experimental frente a injertos tumorales murinos y humanos.

Eficacia clínica y seguridad

Cáncer de mama

DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida: terapia adyuvante

Pacientes con cáncer de mama operable con afectación ganglionar (TAX 316)

Los datos de un ensayo multicéntrico randomizado abierto apoyan el uso de docetaxel como coadyuvante para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama operable con afectación ganglionar y KPS 80%, entre los 18 y los 70 años de edad. Después de la estratificación según el número de nódulos linfáticos afectados (1 a3, 4 ómás), se randomizaron 1491 pacientes para recibir bien docetaxel 75 mg/m2 administrados 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo TAC), o 50 mg/ m2 de doxorubicina seguidos de 500 mg/m2 de fluorouracilo y
500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo FAC). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de
los medicamentos se dieron en forma de bolo intravenoso en el día 1. Se administró G-CSF como
profilaxis secundaria a los pacientes que presentaron neutropenia comprometida (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección). Los pacientes del grupo TAC recibieron profilaxis antibiótica consistente en 500 mg de ciprofloxacino por vía oral 2 veces al día durante 10 días, comenzando en el día 5 de cada ciclo, o equivalente. En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con receptores de estrógenos positivos y/o de progesterona recibieron 20 mg diarios de tamoxifeno hasta un periodo de 5 años. La terapia de radiación adyuvante se prescribió según las directrices en vigor en las instituciones participantes y se administró al 69% de los pacientes que recibieron TAC y al 72% de los pacientes que recibieron FAC. Se realizaron dos análisis intermedios y un análisis final. Se planeó realizar el primer análisis intermedio 3 años después de superar la mitad
del reclutamiento del estudio. El segundo análisis intermedio se realizó después de que fueran registrados globalmente 400 eventos de DFS, lo cual condujo a una mediana de seguimiento de 55 meses. El análisis final se realizó cuando todos los pacientes hubieron alcanzado los 10 años de visitas de seguimiento (a menos que hubieran tenido un evento de DFS o se hubieran perdido antes para el seguimiento). La supervivencia libre de enfermedad (DFS) fue la variable principal de eficacia y la supervivencia global (OS), fue la variable secundaria de eficacia.
Se realizó un análisis final con una mediana real de seguimiento de 96 meses. Se demostró una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor en el grupo TAC, comparado con el grupo FAC. La incidencia de recidivas a los 10 años se redujo en los pacientes que recibieron TAC comparado con los que habían recibido FAC (39% frente al 45%, respectivamente), esto es, una reducción absoluta del riesgo del 6% (p = 0,0043). La supervivencia global a los 10 años fue también significativamente mayor con TAC comparado con FAC (76% frente al 69 %, respectivamente), esto es, una reducción absoluta del riesgo de muerte del 7% (p = 0,002). Como el beneficio observado en pacientes con 4 ó más ganglios no fue estadísticamente significativo respecto a la DFS y a la OS, la relación beneficio/riesgo positiva para TAC en pacientes con 4 ó más ganglios no fue totalmente demostrada en el análisis final.
Globalmente, los resultados del estudio demuestran una relación beneficio/riesgo positiva para TAC
comparado con FAC.
Se analizaron los subgrupos de pacientes tratados con TAC según los principales factores prognósticos definidos de forma prospectiva:

Supervivencia libre de enfermedad (DFS)

Supervivencia global (OS)

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes

Razón de riesgos *

IC 95%

p =

Razón de riesgos *

IC 95%

p =

Nº de nódulos afectados Total

1 a 3

4 o más

745

467

278

0,80

0,72

0,87

0,68-0,93

0,58-0,91

0,70-1,09

0,0043

0,0047

0,2290

0,74

0,62

0,87

0,61-0,90

0,46-0,82

0,67-1,12

0,0020

0,0008

0,2746

*una razón de riesgos menor que 1 indica que TAC está asociado a una mayor supervivencia libre de
enfermedad comparado con FAC.

Pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar susceptibles de recibir quimioterapia

(GEICAM 9805)

Los datos de un ensayo multicéntrico abierto randomizado apoyan el uso de DOCETAXEL KABI para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar candidatos de recibir quimioterapia. Se randomizaron 1060 pacientes para recibir bien DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 administrados 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo TAC con 539 pacientes), ó 50 mg/m2 de doxorubicina seguidos de 500 mg/m2 de fluorouracilo y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo FAC con 521 pacientes), como tratamiento adyuvante en pacientes de cáncer de mama operable sin afectación ganglionar con alto riesgo de recaída según el criterio St.Gallen 1998 (tamaño del tumor >2 cm y/o ER y PR negativo y/o elevado grado histológico/nuclear (grado 2 a 3) y/o <35 años de edad). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. DOCETAXEL KABI fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de los medicamentos se dieron por vía intravenosa en el día 1 cada 3 semanas. Después de haber randomizado 230 pacientes, la administración de G-CSF en profilaxis primaria fue obligatoria en el grupo TAC. La incidencia de neutropenia en Grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis primaria (ver sección 4.8).
En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con tumores ER+ y/o PgR+, recibieron 20 mg de tamoxifeno una vez al día durante 5 años como máximo. La radioterapia adyuvante se administró de acuerdo a la normativa vigente en las instituciones participantes sobre el
57,3% de los pacientes que recibieron TAC y el 51,2% de los pacientes que recibieron FAC.
La duración de la mediana del seguimiento fue de 77 meses. Se ha demostrado una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor en el grupo TAC frente al grupo FAC. Los pacientes tratados con TAC presentaron una reducción del 32% en el riesgo de recaída, comparado con los tratados con FAC (razón de riesgos = 0,68; IC 95% (0,49-0,93), p=0,01). La supervivencia global (OS) también fue mayor en el grupo TAC, cuyos pacientes presentaron una reducción del 24% en el riesgo de muerte frente al grupo FAC (razón de riesgos = 0,76; IC 95% (0,46-1,26), p=0,29). No obstante, la
distribución de OS no fue significativamente diferente entre ambos grupos.
Los subgrupos de pacientes tratados con TAC se analizaron de acuerdo a los principales factores prognósticos definidos de forma prospectiva (ver siguiente tabla):

Análisis de subgrupos-Estudio de tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama sin afectación ganglionar (Análisis de intención de tratamiento)

Subgrupo de pacientes

Número de pacientes en el grupoTAC

Supervivencia libre de enfermedad

Razón de riesgos*

IC del 95%

Total

539

0,68

0,49-0,93

Categoría 1 de edad

< 50 años

≥ 50 años

260

279

0,67

0,67

0,43-1,05

0,43-1,05

Categoría 2 de edad

< 35 años

≥ 35 años

42

497

0,31

0,73

0,11-0,89

0,52-1,01

Estado del receptor hormonal

Negativo

Positivo

195

344

0,7

0,62

0,45-1,1

0,4-0,97

Tamaño del tumor

≤ 2 cm

> 2 cm

285

254

0,69

0,68

0,43-1,1

0,45-1,04

Grado Histológico

Grado 1 (incluídos grados no valorados) Grado 2

Grado 3

64

216

259

0,79

0,77

0,59

0,24-2,6

0,46-1,3

0,39-0,9

Estado menopáusico

Pre- menopáusico

Post- menopáusico

285

254

0,64

0,72

0,40-1

0,47-1,12

* una razón de riesgos (TAC/FAC) menor de 1 indica que TAC está relacionado con una mayor
supervivencia libre de enfermedad frente a FAC.

El análisis exploratorio de subgrupos de la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes que cumplen el criterio quimioterápico de St. Gallen 2009 – (población ITT) se llevó a cabo y se presenta a continuación

TAC

FAC

Razón de riesgos

(TAC/FAC)

Subgrupos

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

valor p

Cumplimiento de la indicación relativa a quimioterapiaa

No

18/214 (8,4%)

26/227 (11,5%)

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

48/325

(14,8%)

69/294

(23,5%)

0,606

(0,42 - 0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida
FAC = 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida
IC = intervalo de confianza ER = receptor de estrógenos PR = receptor de progesterona

aER/PR-negativo o Grado 3 o tamaño del tumor >5 cm

Para la razón de riesgos estimada se utilizó el modelo de riesgos proporcional de Cox con el grupo de tratamiento como factor.

DOCETAXEL KABI en monoterapia

Se han llevado a cabo dos estudios comparativos randomizados en fase III con docetaxel, a la dosis y pauta recomendadas de 100 mg/m2 administrado cada 3 semanas, los cuales incluyen 326 pacientes
con cáncer de mama metastásico que no respondieron a una terapia con agentes alquilantes y 392 que no respondieron a un tratamiento previo con antraciclina.
Docetaxel fue comparado con doxorubicina (75 mg/m2 cada 3 semanas), en los pacientes en los que fracasó el tratamiento con agentes alquilantes. Sin afectar al tiempo de supervivencia total (docetaxel
15 meses frente a doxorubicina 14 meses, p = 0,38) ni al tiempo hasta la progresión (docetaxel 27 semanas frente a doxorubicina 23 semanas, p = 0,54), docetaxel incrementó la tasa de respuesta (52% frente a 37%, p = 0,01) y redujo el tiempo de respuesta (12 semanas frente a 23 semanas, p = 0,007). Tres pacientes tratados con docetaxel (2%) interrumpieron el tratamiento debido a la retención de líquidos, mientras 15 pacientes tratados con doxorubicina (9%) lo interrumpieron debido a la toxicidad cardiaca (tres insuficiencias cardiacas congestivas mortales).
Docetaxel fue comparado con la combinación de mitomicina C y vinblastina (12 mg/m2 cada
6 semanas y 6 mg/m2 cada 3 semanas), en los pacientes en los que fracasó el tratamiento con antraciclinas. Docetaxel incrementó la tasa de respuesta (33% frente a 12%, p < 0,0001), prolongó el
tiempo hasta la progresión (19 semanas frente a 11 semanas, p = 0,0004) y prolongó la supervivencia total (11 meses frente a 9 meses, p = 0,01).
A lo largo de estos estudios fase III, el perfil de seguridad de docetaxel se correspondió con el perfil de seguridad observado en los estudios en fase II (ver sección 4.8).
Se ha llevado a cabo un ensayo abierto, multicéntrico, randomizado en fase III para comparar docetaxel en monoterapia con paclitaxel, en el tratamiento de cáncer de mama en estado avanzado en pacientes cuyo tratamiento previo haya incluido una antraciclina. Un total de 449 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir bien 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia en perfusión durante 1 hora o bien 175 mg/m2 de paclitaxel en perfusión durante 3 horas. Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas.
Docetaxel prolongó la mediana del tiempo de progresión (24,6 semanas frente a 15,6 semanas;
p < 0,01) y la mediana de la supervivencia (15,3 meses frente a 12,7 meses; p = 0,03), sin alterar la variable principal, la tasa de respuesta global (32% frente a 25%, p = 0,10). Se observaron más reacciones adversas graves en grado 3/4 con la monoterapia de docetaxel (55,4%) que con paclitaxel (23,0%).

DOCETAXEL KABI en combinación con doxorubicina

Se ha llevado a cabo un estudio randomizado en fase III, que incluyó 429 pacientes con enfermedad metastásica no tratados previamente, con doxorubicina (de 50 mg/m2) en combinación con docetaxel (75 mg/m2) (grupo AT) frente a doxorubicina (de 60 mg/m2) en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m2) (grupo AC). Ambos regímenes fueron administrados en el día 1 cada 3 semanas.
· El tiempo hasta la progresión (THP) fue significativamente más largo en el grupo AT frente al grupo AC, p = 0,0138. La mediana del THP fue de 37,3 semanas (IC 95%: 33,4-42,1) en el grupo AT y 31,9 semanas (IC 95%: 27,4-36,0) en el grupo AC.
· La tasa de respuesta global (TRG) fue significativamente mayor en el grupo AT frente al grupo AC, p = 0,009. La TRG fue de 59,3% (IC 95%: 52,8-65,9) en el grupo AT y 46,5% (IC
95%: 39,8-53,2) en el grupo AC.
En este estudio, el grupo AT mostró una mayor incidencia en neutropenia grave (90% frente al
68,6%), neutropenia febril (33,3% frente al 10%), infección (8% frente al 2,4%), diarrea (7,5% frente al 1,4%), astenia (8,5% frente al 2,4%) y dolor (2,8% frente al 0%) que el grupo AC. Por otra parte, el grupo AC mostró una incidencia de anemia grave mayor que el grupo AT (15,8% frente al 8,5%) y además, una mayor incidencia de toxicidad cardiaca severa: insuficiencia cardiaca congestiva (3,8% frente al 2,8%), disminución absoluta de la FEVI 20% (13,1% frente al 6,1%), disminución absoluta de la FEVI 30% (6,2% frente al 1,1%). Se produjeron muertes tóxicas en un paciente del grupo AT
(insuficiencia cardiaca congestiva) y en 4 pacientes del grupo AC (1 debido a shock séptico y 3 causadas por insuficiencia cardiaca congestiva).
En ambos grupos, la calidad de vida determinada por el cuestionario EORTC fue similar y estable durante el tratamiento y el seguimiento.

DOCETAXEL KABI en combinación con trastuzumab

Docetaxel en combinación con trastuzumab se estudió para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Se asignaron aleatoriamente 186 pacientes para recibir docetaxel (100 mg/m2) con o sin trastuzumab; el 60% de los pacientes recibieron quimioterapia previa en adyuvancia basada en una antraciclina. Docetaxel más trastuzumab fue eficaz tanto en los pacientes que habían como en los que no habían recibido previamente antraciclinas en adyuvancia. El principal método de ensayo utilizado para determinar la positividad de HER2 en este estudio pivotal fue inmunohistoquímica (IHC). Una minoría de los pacientes fueron analizados utilizando fluorescencia
de hibridación in-situ (FISH). En este estudio, el 87% de los pacientes presentaba enfermedad que era IHC 3+ y el 95% de los pacientes introducidos presentaban enfermedad que era IHC 3+ y/o FISH positivo. En la siguiente tabla se presentan los resultados de eficacia:

Parámetro

Docetaxel con trastuzumab1

n = 92

Docetaxel1

n = 94

Tasa de respuesta

(IC 95% )

61% (50-71)

34% (25-45)

Mediana de la duración de la respuesta (meses)

(IC 95%)

11,4 (9,2-15,0)

5,1 (4,4-6,2)

Mediana del TTP (meses) (IC 95% )

10,6 (7,6-12,9)

5,7 (5,0-6,5)

Mediana de la supervivencia

(meses) (IC 95% )

30,52

(26,8-ne)

22,12

(17,6-28,9)

TTP = tiempo hasta la progresión; "ne" indica que no se pudo estimar o que no se pudo alcanzar.
1 Set completo de análisis (intención de tratamiento)
2 Mediana de la supervivencia estimada

DOCETAXEL KABI en combinación con capecitabina

Los datos procedentes de un estudio clínico fase III, controlado, multicéntrico, aleatorizado, apoyan el uso de docetaxel en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastático después del fracaso con terapia citotóxica que incluya una
antraciclina. En ese estudio, se aleatorizaron 255 pacientes en tratamiento con docetaxel en dosis de 75 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas) y capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de descanso). Otros 256 pacientes fueron aleatorizados para ser tratados con docetaxel solo (100 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia resultó mayor en el grupo de tratamiento combinado de docetaxel con capecitabina (p = 0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (docetaxel + capecitabina) frente a 352 días (docetaxel solo). Los índices de respuesta objetiva globales en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fueron del 41,6% (docetaxel + capecitabina) frente a un
29,7% (docetaxel solo); p = 0,0058. El tiempo de progresión de la enfermedad fue superior en el grupo tratado con la asociación docetaxel + capecitabina (p < 0,0001). La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 186 días (docetaxel + capecitabina) frente a 128 días (docetaxel solo).

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

Pacientes previamente tratados con quimioterapia con o sin radioterapia

En un estudio en fase III, en pacientes previamente tratados, el tiempo de progresión (12,3 semanas frente a 7 semanas) y la supervivencia global fueron significativamente mayores para docetaxel a 75 mg/m2 frente al Mejor Tratamiento de Soporte. La tasa de supervivencia de 1 año, fue también significativamente mayor para docetaxel (40%) frente al Mejor Tratamiento de Soporte (16%).
El uso de analgésicos morficos (p < 0,01), analgésicos no morficos (p < 0,01) y otros medicamentos relacionados con la enfermedad (p = 0,06) y radioterapia (p < 0,01) fue menor en pacientes tratados con docetaxel a 75 mg/m2 frente a los que recibieron el Mejor Tratamiento de Soporte.
La tasa de respuesta global fue de 6,8% en los pacientes evaluables y la duración de la respuesta fue de
26,1 semanas.

DOCETAXEL KABI en combinación con derivados de platino en pacientes sin quimioterapia previa

En un estudio en fase III, se randomizaron 1218 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estado IIIB o IV no resecable, con un índice de Kamofsky ≥ 70%, que no habían recibido quimioterapia previa para esta enfermedad, en un grupo que recibió una perfusión de 1 hora con
75 mg/m2 de Docetaxel (T), seguido inmediatamente de 75 mg/ m2 de cisplatino (Cis) durante 30-60 minutos, cada 3 semanas (Tcis), en otro grupo que recibió una perfusión de 1 hora con 75 mg/m2 de
docetaxel en combinación con carboplatino (Cb) (AUC de 6 mg/ml.min) durante 30-60 minutos, cada
3 semanas, o 25 mg/m2 de vinorelbina (V), administrada durante 6-10 minutos en los días 1,8, 15, 22, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino administrado en el día 1 de los ciclos repetido cada 4 semanas (VCis).
En la siguiente tabla se presentan datos de supervivencia, mediana del tiempo hasta la progresión y tasa de respuesta para dos grupos del estudio:

TCis

n = 408

VCis

n = 404

Análisis estadístico

Supervivencia global

(Criterio primarios de valoración):

Supervivencia media (meses) Supervivencia a 1 año (%) Supervivencia a 2 años (%)

11,3

46

21

10,1

41

14

Razón de riesgos: 1,122

[IC 97,2%: 0,937; 1,342]* Diferencia entre tratamientos:

5,4% [IC 95%: -1,1; 12,0] Diferencia entre tratamientos:

6,2% [IC 95%: 0,2; 12,3]

Mediana del tiempo hasta la progresión (semanas):

22,0

23,0

Razón de riesgos: 1,032 [IC 95%: 0,876; 1,216]

Tasa de respuesta global (%):

31,6

24,5

Diferencia entre tratamientos:

7,1% [IC 95%: 0,7; 13,5]

*: Corregido en las comparaciones múltiples y ajustado para los factores de estratificación (estadío de
la enfermedad y área de tratamiento), basado en la población de pacientes evaluables.
Los criterios secundarios de valoración incluyeron cambios en el índice de dolor, índice global de calidad de vida EuroQoL-5D, escala de síntomas de cáncer de pulmón y cambios en el índice de Kamofsky. Los resultados de estos criterios de valoración dieron soporte a los resultados de los criterios primarios de valoración.
En la combinación de docetaxel con carboplatino no es posible demostrar una eficacia equivalente o no inferior, en comparación con el tratamiento combinado de referencia VCis.

Cáncer de próstata

La seguridad y la eficacia de docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona en pacientes con cáncer de próstata metastático refractario a hormonas se han estudiado en un estudio multicéntrico randomizado en fase III. Se asignaron aleatoriamente un total de 1006 pacientes con KPS ≥ 60 a los siguientes grupos de tratamiento:
· Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas durante 10 ciclos.
· Docetaxel 30 mg/m2 administrado semanalmente durante las primeras 5 semanas de un ciclo de 6 semanas, durante 5 ciclos
· Mitoxantrona 12 mg/m2 cada tres semanas durante 10 ciclos.
Los tres regímenes se administraron en combinación con 5 mg de prednisona o prednisolona dos veces al día, durante todo el periodo de tratamiento.
Pacientes que recibieron docetaxel cada tres semanas demostraron una supervivencia global significativamente mayor comparada con aquellos tratados con mitoxantrona. El incremento en supervivencia visto en el grupo semanal de docetaxel no fue estadísticamente significativo comparado con el grupo control de mitoxantrona. Las variables de eficacia para los grupos tratados con docetaxel frente a los grupos control se resumen en la tabla siguiente:

Variable

Docetaxel cada 3 semanas

Docetaxel cada semana

Mitoxantron cada

3 semanas

Número de pacientes Mediana de la supervivencia (meses) IC 95%

Razón de riesgos

IC 95%

valor p*

335

18,9 (17,0-21,2)

0,761 (0,619-0,936)

0,0094

334

17,4 (15,7-19,0)

0,912 (0,747-1,113)

0,3624

337

16,5 (14,4-18,6)

-

-

-

Número de pacientes

Tasa de respuesta PSA** (%) IC 95%

valor p*

291

45,4 (39,5-51,3)

0,0005

282

47,9 (41,9-53,9)

<0,0001

300

31,7 (26,4-37,3)

-

Número de pacientes

Tasa de respuesta del dolor

(%)

IC 95%

valor p*

153

34,6 (27,1-42,7)

0,0107

154

31,2 (24,0-39,1)

0,0798

157

21,7 (15,5-28,9)

-

Número de pacientes

Tasa de respuesta al tumor

(%)

IC 95%

valor p*

141

12,1 (7,2-18,6)

0,1112

134

8,2 (4,2-14,2)

0,5853

137

6,6 (3,0-12,1)

-

† Test log-rank estratificado

* Umbral para la significación estadística = 0,0175
** PSA: Antígeno Próstata-específico.
El hecho de que el tratamiento con docetaxel administrado cada semana presentara un perfil de seguridad ligeramente superior al tratamiento con docetaxel administrado cada 3 semanas, hace posible que ciertos pacientes puedan beneficiarse del tratamiento con docetaxel cada semana.
No se observaron diferencias estadísticas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la Calidad de
Vida Global.

Adenocarcinoma gástrico

Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, para evaluar la seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Se trataron un total de 445 pacientes con un KPS > 70 bien con docetaxel (T) (75 mg/m2 en el día 1) en combinación con cisplatino (C) (75 mg/m2 en el día 1) y 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m2 por día durante 5 días), o bien cisplatino (100 g/m2 en el día 1) y 5-fluorouracilo (1000 mg/m2 por día durante 5 días). La duración del ciclo de tratamiento fue de 3 semanas para el grupo TCF y 4 semanas para el grupo CF.
La mediana del número de ciclos administrados por paciente fue de 6 (con un rango de 1-16) para el grupo TCF frente a 4 (con un rango de 1-12) para el grupo CF. La variable principal fue el tiempo hasta la progresión (TTP). La reducción del riesgo de progresión fue del 32,1% y se asoció con un TTP significativamente más largo (p = 0,0004) a favor del grupo TCF. La supervivencia global fue también significativamente mayor (p = 0,0201) a favor del grupo TCF, con un riesgo de reducción de la mortalidad del 22,7%. Los resultados de eficacia se resumen en la siguiente tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico

Variable

TCF

n = 221

CF

n = 224

Mediana del TTP (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

*valor p

5,6 (4,86-5,91)

3,7 (3,45-4,47)

Mediana del TTP (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

*valor p

1,473 (1,189-1,825)

0,0004

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Estimación a los 2 años (%) Razón de riesgos

(IC 95% )

*valor p

9,2 (8,38-10,58)

18,4

8,6 (7,16-9,46)

8,8

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Estimación a los 2 años (%) Razón de riesgos

(IC 95% )

*valor p

1,293 (1,041-1,606)

0,0201

Tasa de respuesta global (CR+PR) (%)

valor p

36,7

25,4

Tasa de respuesta global (CR+PR) (%)

valor p

0,0106

Enfermedad progresiva como mejor respuesta global (%)

16,7

25,9

* Test log rank no estratificado
Los análisis de subgrupos cruzando edad, género y raza favorecieron de forma contundente al grupo
TCF frente al grupo CF.
Un análisis actualizado de la supervivencia llevado a cabo con una mediana del tiempo de seguimiento de 41,6 meses, no ha seguido mostrando una diferencia estadísticamente significativa a favor del régimen TCF y ha mostrado que el beneficio de TCF sobre CF se observa claramente entre los 18 y los
30 meses de seguimiento.
En conjunto, los resultados de calidad de vida (QoL) y beneficio clínico indican de forma contundente una mejora en el grupo TCF. Los pacientes tratados con TCF presentaron un mayor tiempo hasta el
5% del deterioro definitivo del estado de salud global en el cuestionario QLQ-C30 (p = 0,0121) y un mayor tiempo hasta el empeoramiento definitivo del índice de Kamofsky (p = 0,0088), en comparación con los pacientes tratados con CF.

Cáncer de cabeza y cuello

· Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX323)
La seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC), fue evaluado en un estudio en fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado (TAX323). En este ensayo, 358 pacientes con CECC no operable y localmente avanzado,
con un estado funcional de la OMS de 0 ó 1, fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento. Los pacientes del grupo con docetaxel recibieron 75 mg/m2 de docetaxel (T) seguido de
75 mg/m2 de cisplatino (P), seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, administrado en perfusión continua durante 5 días. Este tratamiento se administró en 4 ciclos cada 3 semanas en caso
de observar al menos una respuesta mínima (≥ 25% de reducción del tamaño del tumor determinado bidimensionalmente) después de 2 ciclos. Al final de la quimioterapia, tras un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7, los pacientes cuya enfermedad no había progresado recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas, de acuerdo con las recomendaciones de cada institución (TPF/RT). Los pacientes del grupo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P), seguido de
1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, durante 5 días. Este tratamiento se administró en 4 ciclos
cada 3 semanas en caso de observar al menos una respuesta mínima (≥ 25% de reducción del tamaño del tumor determinado bidimensionalmente) después de 2 ciclos. Al final de la quimioterapia, tras un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7, los pacientes cuya enfermedad no había progresado, recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas, de acuerdo con las recomendaciones de cada institución (PF/RT). La radioterapia locorregional se administró bien con un fraccionado convencional (1,8 Gy-2,0 una vez al día, 5 días por semana, para alcanzar una dosis total de 66 a 70
Gy), o bien con regímenes acelerados/hiperfraccionados de radioterapia (dos veces al día, con un intervalo mínimo de 6 horas entre fracciones, 5 días a la semana). Se recomendó un total de 70 Gy para los regímenes acelerados y 74 Gy para los hiperfraccionados. Se permitió la resección quirúrgica después de la quimioterapia, antes o después de la radioterapia. Los pacientes del grup TPF recibieron tratamiento antibiótico profiláctico consistente en 500 mg de ciprofloxacino por vía oral, dos veces al día durante 10 días, comenzando en el día 5 de cada ciclo, o su equivalente. La variable principal del estudio, la supervivencia libre de progresión (SLP), fue significativamente mayor en el grupo TPF frente al grupo PF, p = 0,0042 (mediana de PFS: 11,4 frente a 8,3 meses, respectivamente), con una mediana del tiempo de seguimiento global de 33,7 meses. La mediana de la supervivencia global fue también significativamente mayor a favor del grupo TPF frente al grupo PF (mediana de OS: 18,6 frente a 14,5 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de mortalidad del 28%, con una p
= 0,0128. Los resultados de eficacia se presentan en la tabla a continuación:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC no operable y localmente avanzado (Análisis de Intención de Tratamiento)

Variable

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177

Cis + 5-FU

n = 181

Mediana de la supervivencia libre de progresión (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos ajustada

(IC 95%)

*valor p

11,4 (10,1-14,0)

8,3 (7,4-9,1)

Mediana de la supervivencia libre de progresión (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos ajustada

(IC 95%)

*valor p

0,70 (0,55-0,89)

0,0042

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95% )

**valor p

18,6 (15,7-24,0)

14,5 (11,6-18,7)

Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95% )

**valor p

0,72 (0,56-0,93)

0,0128

Mejor respuesta global a la quimioterapia (%) (IC 95%)

67,8 (60,4-74,6)

53,6 (46,0-61,0)

Variable

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177

Cis + 5-FU

n = 181

***valor p

0,006

Mejor respuesta global al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- radioterapia] (%) (IC 95%)

***valor p

72,3 (65,1-78,8)

58,6 (51,0-65,8)

Mejor respuesta global al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- radioterapia] (%) (IC 95%)

***valor p

0,006

Mediana de duración de la respuesta a la quimioterapia +/ - radioterapia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

**valor p

n = 128

15,7 (13,4-24,6)

n = 106

11,7 (10,2-17,4)

Mediana de duración de la respuesta a la quimioterapia +/ - radioterapia (meses) (IC 95%)

Razón de riesgos

(IC 95%)

**valor p

0,72 (0,52-0,99)

0,0457

Una razón de riesgo menor que 1 favorece al tratamiento docetaxel + Cisplatino + 5-FU
*Modelo Cox (ajuste para el lugar del tumor primario, estadios clínicos T N y PS/WHO)
**Test Log rank
***Test Chi-cuadrado

Parámetros de calidad de vida

Los pacientes tratados con TPF desarrollaron un menor deterioro de su estado de salud Global de forma significativa, en comparación con los tratados con PF (p = 0,01, según la escala EORTC QLQ- C30).

Parámetros de beneficio clínico

En las subescalas de estado funcional de cabeza y cuello (PSS-HN), diseñadas para medir la comprensión del habla, habilidad para comer en público y normalidad en la dieta, el resultado fue significativamente a favor de TPF frente a PF.
La mediana del tiempo hasta el primer deterioro del estado funcional de la OMS fue significativamente mayor en el grupo TPF frente al PF. El grado de intensidad de dolor mejoró en ambos grupos durante el tratamiento, indicando un manejo adecuado del dolor.
· Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX324)
La seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC), fue evaluada en un estudio en fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado (TAX324). En este estudio, 501 pacientes con CECC localmente avanzado, con un estado funcional de la OMS de 0 ó 1, fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento. La población del estudio estaba constituida por pacientes con tumor técnicamente no resecable, pacientes con baja probabilidad de curación mediante cirugía o pacientes cuyo objetivo era conservar los órganos. La evaluación de la eficacia y seguridad va dirigida únicamente a las variables de supervivencia y no estaba dirigido formalmente al éxito en la conservación de órganos. Los pacientes del grupo con docetaxel recibieron 75 mg/m2 de docetaxel (T) por perfusión el día 1, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino (P) administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de
1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día
4. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad recibieron quimioradioterapia (QRT) según el protocolo (TPF/QRT). Los pacientes del grupo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P) administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 5. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad recibieron quimioradioterapia (QRT) según el protocolo (PF/QRT).
Después de la quimioterapia de inducción, los pacientes de ambos grupos de tratamiento recibieron QRT durante 7 semanas, con un intervalo mínimo de 3 semanas y no más de 8 semanas después del comienzo del último ciclo (entre el día 22 y el día 56 del último ciclo). Durante la radioterapia, se administró carboplatino (AUC 1,5) de forma semanal, durante 1 hora de perfusión intravenosa, hasta un máximo de 7 dosis. La radiación se suministró con un equipo megavoltaico, utilizando fraccionamiento una vez al día (2 Gy al día, 5 días a la semana durante 7 semanas, hasta una dosis
total de 70-72 Gy). Se consideró la posibilidad de cirugía en la localización primaria de la enfermedad y/o en el cuello, en cualquier momento una vez finalizada la QRT. Todos los pacientes del grupo que contenía docetaxel recibieron antibióticos como profilaxis. La variable principal del ensayo, la supervivencia global (SG), fue significativamente mayor (test log-rank, p = 0,0058) en el grupo que recibía docetaxel, frente al grupo PF (mediana de SG: 70,6 frente a 30,1 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de mortalidad del 30% comparado con PF (razón de riesgos = 0,70; intervalo de confianza (IC) 95% = 0,54-0,90), con una mediana del tiempo de seguimiento global de 41,9
meses. La variable secundaria, SLP, demostró una reducción del 29% del riesgo hasta la progresión o la muerte y una mejora de 22 meses en la mediana de la SLP (35,5 meses para TPF y 13,1 para PF). Esto también fue estadísticamente significativo, con una razón de riesgos de 0,71; IC 95% de 0,56-
0,90; test log-rank p = 0,004. Los resultados de eficacia se presentan a continuación en la tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC localmente avanzado

(Análisis de Intención de Tratamiento)

Variable

Docetaxel + Cis + 5-FU

n = 255

Cis + 5-FU

n = 246

Median overall survival (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

*valor p

70,6 (49,0-NA)

30,1 (20,9-51,5)

Median overall survival (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

*valor p

0,70 (0,54-0,90)

0,0058

Median PFS (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

**valor p

35,5 (19,3-NA)

13,1 (10,6-20,2)

Median PFS (months) (IC 95%)

Razón de riesgos: (IC 95%)

**valor p

0,71 (0,56 - 0,90)

0,004

Mejor respuesta global a la quimioterapia

(RC+RP) (%) (IC 95%)

***valor p

71,8 (65,8-77,2)

64,2 (57,9-70,2)

Mejor respuesta global a la quimioterapia

(RC+RP) (%) (IC 95%)

***valor p

0,070

Mejor respuesta global (RC + RP) al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- quimioradioterapia] (%)

(IC 95%)

***valor p

76,5 (70,8-81,5)

71,5 (65,5-77,1)

Mejor respuesta global (RC + RP) al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- quimioradioterapia] (%)

(IC 95%)

***valor p

0,209

Una razón de riesgos menor que 1 favorece al tratamiento docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo
*test log-rank no ajustado
**test log-rank no ajustado, para comparaciones múltiples
***test Chi-cuadrado, no ajustado para comparaciones múltiples
NA-no aplicable

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La farmacocinética del docetaxel ha sido evaluada en pacientes con cáncer, tras la administración de
20-115 mg/m2, en estudios de fase I. El perfil cinético del docetaxel es dosis-independiente y se basa en un modelo farmacocinético tricompartimental, con semividas para las fases α, β y γ de 4 min, 36
min y 11,1 horas, respectivamente. La última fase se debe en parte a la salida relativamente lenta del
docetaxel desde el compartimento periférico.

Distribución

Tras la administración de una dosis de 100 mg/m2 en perfusión de 1 hora, se obtiene un pico medio de nivel plasmático de 3,7 μg /ml con una AUC correspondiente de 4,6 μg.h/ml. Los valores medios para
el aclaramiento corporal total y el volumen de distribución en estadío estacionario fueron de 21,l/h/ m2
y 113,1, respectivamente. La variación interindividual del aclaramiento corporal total fue aproximadamente del 50%, Docetaxel se une a proteínas plasmáticas en más de un 95%.

Eliminación

Se ha realizado un estudio con 14C-docetaxel en tres pacientes con cáncer. El docetaxel se eliminó tanto en orina como en heces, después de un metabolismo oxidativo del grupo éster terc-butilo mediado por el citocromo P450; en siete días, la excreción urinaria y fecal fue de aproximadamente el
6% y el 75% de la radiactividad administrada, respectivamente. En torno al 80% de la radiactividad recuperada en las heces se excretó durante las primeras 48 horas en forma de metabolitos inactivos,
uno principal y 3 secundarios, con cantidades muy bajas de medicamento inalterado.

Poblaciones especiales

Edad y sexo

Se ha realizado con docetaxel el análisis farmacocinético de una población de 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados por el modelo eran muy próximos a los estimados a partir de
los estudios de fase I. La farmacocinética del docetaxel no se alteró por la edad o el sexo del paciente.

Insuficiencia hepática

En un pequeño número de pacientes (n = 23) cuyos datos bioquímicos indicaban una insuficiencia hepática de leve a moderada (GOT y GPT ≥1,5 veces el LSN, junto con fosfatasa alcalina ≥ 2,5 veces
el LSN), el aclaramiento total descendió hasta un 27% de media (ver sección 4,2).

Retención de líquidos

El aclaramiento del docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos de leve a moderada y no se dispone de ningún dato en pacientes con retención de líquidos grave.

Terapia en combinación

Doxorobuicina

Cuando se utiliza en combinación, docetaxel no afecta al aclaramiento de doxorubicina ni a los niveles plasmáticos de doxorubicinol (un metabolito de doxorubicina). La farmacocinética de docetaxel,
doxorubicina y ciclofosfamida no se vio afectada por su administración conjunta.

Capecitabina

El estudio en fase 1 para evaluar el efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel y viceversa, mostró que no existe efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel (Cmax y ABC) ni del docetaxel sobre la farmacocinética del l 5’-DFUR, un metabolito principal de
capecitabina.

Cisplatino

El aclaramiento de docetaxel en terapia combinada con cisplatino fue similar al observado después de la monoterapia. El perfil farmacocinético de cisplatino administrado poco después de la perfusión de
docetaxel es similar al observado con cisplatino solo.

Cisplationo y 5-fluorouracil

La administración combinada de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no presentó ninguna influencia sobre la farmacocinética de cada medicamento por separado.

Predinisona y dexametasona

El efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel administrado con la premedicación estándar de dexametasona, se ha estudiado en 42 pacientes.

Prednisona

No se observó ningún efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de docetaxel,
Docetaxel ha demostrado ser mutagénico in vitro en el test de micronúcleo y en el de aberración cromosómica sobre células CHO-K1 y en el test del micronúcleo in vivo, en el ratón. Sin embargo, no induce mutagenicidad en el test de Ames o en el ensayo de mutación genética CHO/HGPRT. Estos resultados son coherentes con la actividad farmacológica de docetaxel.
Los efectos no deseados sobre testículo, observados en estudios de toxicidad sobre roedores, sugieren que docetaxel puede dañar la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Polisorbato 80
Etanol anhidro
Ácido cítrico anhidro (ajuste de pH)

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3. Periodo de validez

Vial sin abrir

2 años

Tras la apertura del vial

Cada vial es de uso único y debe utilizarse inmediatamente tras la apertura. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.

Una vez añadido a la bolsa de perfusión

Desde un punto de vista microbiológico, la reconstitución/dilución debe tener lugar en condiciones controladas y asépticas y la solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.
Una vez añadido a la bolsa de perfusión tal y como se recomienda, la solución para perfusión de docetaxel es estable durante 6 horas, si se conserva a temperatura inferior a 25°C. Debe utilizarse dentro de las 6 horas siguientes (incluyendo la hora de perfusión de la administración intravenosa).
La solución para perfusión de docetaxel está supersaturada, por lo que puede cristalizar con el tiempo, Si aparecen cristales, la solución no debe utilizarse y se eliminará.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de almacenamiento del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Vial de 10 ml de vidrio transparente, incoloros de tipo I, cerrados con tapones de flurotec y una cápsula de sellado de aluminio de tipo flip-off de color naranja conteniendo 9 ml de concentrado.
Cada caja contiene un vial.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases..

6.6. Precauciones especiales de eliminación

DOCETAXEL KABI es un agente antineoplásico y, como en el resto de los compuestos potencialmente tóxicos, se debe proceder con precaución cuando se manipulen y se preparen la solución. Se recomienda utilizar guantes.
Si el concentrado de DOCETAXEL KABI o la solución para perfusión entran en contacto con la piel, se deberá lavar inmediata y minuciosamente con agua y jabón. Si DOCETAXEL KABI entra en contacto con las membranas mucosas, se deberán lavar inmediata y minuciosamente con agua.

Preparación de la administración intravenosa:

Preparación de la solución para perfusión

NO use otros medicamentos con docetaxel consistentes en 2 viales (concentrado y disolvente) con este medicamento (DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml concentrado para solución para perfusión, que contiene solamente 1 vial).

DOCETAXEL KABI 180 mg/9 concentrado para solución para perfusión NO requiere dilución previa con un solvente y está lista para ser añadida a la solución para perfusión.

Cada vial es para un único uso y debe utilizarse inmediatamente.
Si los viales se conservan en nevera, deje las cajas que necesite de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión a menos de 25ºC durante 5 minutos antes de su uso. Puede ser necesario más de un vial de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión para obtener la dosis necesaria para el paciente. Extraer asépticamente la cantidad necesaria de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión con una jeringa calibrada.

En el vial de DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml la concentración de docetaxel es 20 mg/ml.

El volumen necesario de DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión debe inyectarse mediante una sola inyección (un pinchazo) en la bolsa o botella de perfusión de 250 ml conteniendo bien una solución de glucosa al 5% o de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) solución para perfusión.
Si es necesaria una dosis mayor de 190 mg de docetaxel, utilice un volumen de vehículo de perfusión mayor de manera que no se exceda la concentración de 0,74 mg/ml de docetaxel.
Mezcle manualmente la bolsa o el frasco de perfusión, efectuando un movimiento rotatorio,
La solución en la bolsa de perfusión debe utilizarse dentro de las 6 horas siguientes a temperatura inferior a 25ºC incluyendo la hora de perfusión al paciente.
Como con todos los productos parenterales, la infusión de DOCETAXEL KABI debería inspeccionarse visualmente antes del uso, y las soluciones que contienen un precipitado deberían eliminarse.
Toda solución no utilizada y los materiales utilizados para la dilución y administración deben ser desechados, de acuerdo con los requerimientos locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fresenius Kabi Oncology Plc, Lion Court, Farnham Road Bordon, Hampshire, GU35 0NF Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/770/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22 de Mayo de 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea del Medicamento http://www.ema.europa.eu

ANEXO II

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote: Fresenius Kabi Oncology Plc
Lion Court
Farnham Road, Bordon Hampshire, GU35 0NF Reino Unido

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de la
Características del Producto, sección 4.2)

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· Informes periódicos de seguridad
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

Plan de gestión de riesgos (PGR)

No procede

ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTON / 20 mg/ 1 ml

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO


Docetaxel Kabi 20 mg/1 ml concentrado para solución para perfusión

Docetaxel

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)


Cada ml de concentrado contiene 20 mg de docetaxel como anhidro. Un vial de 1 ml de concentrado contiene 20 mg de docetaxel.

3. LISTA DE EXCIPIENTES


Excipientes: polisorbato 80, alcohol deshidratado, ácido cítrico anhidro (para el ajuste del pH).

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusión

1 vial con 20 mg/ 1 ml

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Listo para añadir a la solución para perfusión.


Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía intravenosa

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


Citotóxico

8. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

9. PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25ºC.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)



Vial de un solo uso.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU35 0NF Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

13. NUMERO DE LOTE



Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN


Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL / 20 mg/ 1 ml

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


Docetaxel Kabi 20 mg/1 ml concentrado para solución para perfusión
Docetaxel

Vía intravenosa.

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

3. FECHA DE CADUCIDAD



CAD

4. NÚMERO DE LOTE


Lote

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES


20 mg/1 ml

6. OTROS

Citotóxico

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTON / 80 mg/ 4 ml

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO


Docetaxel Kabi 80 mg/4 ml concentrado para solución para perfusión

Docetaxel

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)


Cada ml de concentrado contiene 20 mg de docetaxel como anhidro. Un vial de 4 ml de concentrado contiene 80 mg de docetaxel.

3. LISTA DE EXCIPIENTES


Excipientes: polisorbato 80, alcohol deshidratado, ácido cítrico anhidro (para el ajuste del pH).

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusión

1 vial con 80 mg/ 4 ml

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Listo para añadir a la solución para perfusión.


Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía intravenosa

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


Citotóxico

8. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

9. PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25ºC.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)



Vial de un solo uso.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU35 0NF Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


EU/1/12/770/001

13. NUMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN


Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL / 80 mg/ 4 ml

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


Docetaxel Kabi 80 mg/4 ml concentrado para solución para perfusión
Docetaxel

Vía intravenosa.

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

3. FECHA DE CADUCIDAD



CAD

4. NÚMERO DE LOTE


Lote

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES


80 mg/4 ml

6. OTROS

Citotóxico

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTON / 120 mg/6 ml

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO


Docetaxel Kabi 120 mg/6 ml concentrado para solución para perfusión

Docetaxel

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)


Cada ml de concentrado contiene 20 mg de docetaxel como anhidro. Un vial de 6 ml de concentrado contiene 120 mg de docetaxel.

3. LISTA DE EXCIPIENTES


Excipientes: polisorbato 80, alcohol deshidratado, ácido cítrico anhidro (para el ajuste del pH).

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusión

1 vial con 120 mg/6 ml

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Listo para añadir a la solución para perfusión.


Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía intravenosa

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


Citotóxico

8. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

9. PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25ºC.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)


Vial de un solo uso.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU35 0NF Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


EU/1/12/770/002

13. NUMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN


Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL / 120 mg/6 ml

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


Docetaxel Kabi 120 mg/6 ml concentrado para solución para perfusión
Docetaxel

Vía intravenosa.

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

3. FECHA DE CADUCIDAD



CAD

4. NÚMERO DE LOTE


Lote

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES


120 mg/6 ml

6. OTROS

Citotóxico

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTON / 160 mg/8 ml

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO


Docetaxel Kabi 160 mg/8 ml concentrado para solución para perfusión

Docetaxel

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)


Cada ml de concentrado contiene 20 mg de docetaxel como anhidro. Un vial de 8 ml de concentrado contiene 160 mg de docetaxel.

3. LISTA DE EXCIPIENTES


Excipientes: polisorbato 80, alcohol deshidratado, ácido cítrico anhidro (para el ajuste del pH).

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusión

1 vial con 160 mg/8 ml

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Listo para añadir a la solución para perfusión.


Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía intravenosa

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


Citotóxico

8. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

9. PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25ºC.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)


Vial de un solo uso.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU35 0NF Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/770/003

13. NUMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN


Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL / 160 mg/8 ml

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


Docetaxel Kabi 160 mg/8 ml concentrado para solución para perfusión
Docetaxel

Vía intravenosa.

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

3. FECHA DE CADUCIDAD



CAD

4. NÚMERO DE LOTE


Lote

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES


160 mg/8 ml

6. OTROS

Citotóxico

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTON / 180 mg/9 ml

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO


Docetaxel Kabi 180 mg/9 ml concentrado para solución para perfusión

Docetaxel

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)


Cada ml de concentrado contiene 20 mg de docetaxel como anhidro. Un vial de 9 ml de concentrado contiene 180 mg de docetaxel.

3. LISTA DE EXCIPIENTES


Excipientes: polisorbato 80, alcohol deshidratado, ácido cítrico anhidro (para el ajuste del pH).

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusión

1 vial con 180 mg/9 ml

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Listo para añadir a la solución para perfusión.


Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía intravenosa

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


Citotóxico

8. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

9. PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25ºC.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)


Vial de un solo uso.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU35 0NF Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


EU/1/12/770/004

13. NUMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN


Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL / 180 mg/9 ml

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


Docetaxel Kabi 180 mg/9 ml concentrado para solución para perfusión
Docetaxel

Vía intravenosa.

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

3. FECHA DE CADUCIDAD



CAD

4. NÚMERO DE LOTE


Lote

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES


180 mg/9 ml

6. OTROS

Citotóxico

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el usuario

DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml concentrado para solución para perfusión docetaxel

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1. Qué es DOCETAXEL KABI y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar DOCETAXEL KABI
3. Cómo usar DOCETAXEL KABI
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de DOCETAXEL KABI
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es DOCETAXEL KABI y para qué se utiliza

El nombre de este medicamento es DOCETAXEL KABI. Su denominación común es docetaxel. Docetaxel es una sustancia procedente de las agujas (hojas) del árbol del tejo.
Este medicamento pertenece al grupo de los anticancerosos llamados taxoides
DOCETAXEL KABI ha sido prescrito por su médico para el tratamiento de cáncer de mama, ciertos tipos de cáncer de pulmón (cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de próstata, cáncer gástrico o cáncer de cabeza y cuello:
- Para el tratamiento de cáncer de mama avanzado, DOCETAXEL KABI puede administrarse bien solo o en combinación con doxorubicina, o trastuzumab o capecitabina.
- Para el tratamiento de cáncer de mama temprano con o sin afectación de ganglios linfáticos, DOCETAXEL KABI se puede administrar en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida.
- Para el tratamiento de cáncer de pulmón, DOCETAXEL KABI puede administrarse bien solo o en combinación con cisplatino.
- Para el tratamiento del cáncer de próstata, DOCETAXEL KABI se administra en combinación con prednisona o prednisolona.
- Para el tratamiento del cáncer gástrico metastásico, DOCETAXEL KABI se administra en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.
- Para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello, DOCETAXEL KABI se administra en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar DOCETAXEL KABI No use DOCETAXEL KABI

· si es alérgico (hipersensible) a docetaxel o a cualquiera de los demás componentes de
DOCETAXEL KABI.
· si el número de células blancas de la sangre es demasiado bajo.
· si tiene una enfermedad hepática grave.

Advertencias y precauciones

Antes de cada tratamiento con DOCETAXEL KABI, se le realizará un análisis de sangre para comprobar que tiene un número suficiente de células sanguíneas y una función hepática suficiente para recibir DOCETAXEL KABI. En caso de alteraciones de los glóbulos blancos, puede sufrir fiebre o infecciones asociadas.

Informe a su médico, farmacéutico del hospital o enfermera si tiene problemas de visión. En caso de problemas de visión, en particular visión borrosa, debe realizarse inmediatamente un examen de sus ojos y de la vision.
Si desarrolla problemas agudos o hay empeoramiento en los pulmones (fiebre, dificultad para respirar, tos), informe inmediatamente a su médico, farmacéutico del hospital o enfermera. Su médico podría interrumpir inmediatamente su tratamiento.
Su médico le recomendará tomar premedicación, consistente en un corticosteroide oral como dexametasona, un día antes de la administración de DOCETAXEL KABI y que continúe durante uno o dos días después para minimizar algunos efectos adversos que pueden ocurrir después de la perfusión de DOCETAXEL KABI en particular reacciones alérgicas y retención de líquidos (hinchazón de las manos, pies, piernas o aumento de peso).
Durante el tratamiento, puede usted recibir otros medicamentos para mantener el número de sus células sanguíneas.
DOCETAXEL KABI contiene alcohol. Consulte con su médico si sufre dependencia al alcohol o insuficiencia hepática. Ver también la sección “DOCETAXEL KABI contiene etanol (alcohol)” más abajo.

Uso de DOCETAXEL KABI con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico hospitalario si está utilizando, ha utilizado recientemente cualquier otro medicamento, incluyendo aquéllos obtenidos sin receta. Esto es debido a que DOCETAXEL KABI o el otro medicamento, puede que no funcione tan bien como se espera y puede ser más probable que sufra un efecto adverso.

Embarazo, lactancia y fertilidad

Consulte a su médico antes de tomar cualquier medicamento.
DOCETAXEL KABI NO debe ser administrado si está embarazada, a menos que esté claramente indicado por su médico.
No debe quedarse embarazada mientras esté en tratamiento con este medicamento y debe utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la terapia, ya que DOCETAXEL KABI puede ser dañino para el feto. Si se queda embarazada durante su tratamiento, tiene que informar inmediatamente a su médico
No puede proceder a la lactancia mientras se esté tratando con DOCETAXEL KABI.
Se recomienda a los hombres en tratamiento con DOCETAXEL KABI que no engendren un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo, así como que se informen sobre la conservación del esperma antes del tratamiento.

Conducción y uso de máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad de conducir y usar maquinaria.

DOCETAXEL KABI contiene etanol (alcohol)

Este medicamento contiene un 50 % de su volumen de etanol (alcohol), es decir, hasta 0,395 g (0,5 ml) por vial equivalentes a 10 ml de cerveza o a 4 ml de vino por vial .
Peligroso para aquellos pacientes que sufran alcoholismo.
Esto debe ser tenido en cuenta por las mujeres que estén embarazadas o durante el período de lactancia, en niños y grupos de alto riesgo, tales como aquellos pacientes con enfermedad del hígado o epilepsia.
La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos. La cantidad de alcohol en este medicamento puede afectar a su capacidad para conducir o usar
máquinas.

3. Cómo usar DOCETAXEL KABI

DOCETAXEL KABI le será administrado por un profesional sanitario.

Dosis habitual

La dosis dependerá de su peso y de su estado general. Su médico calculará el área de superficie corporal en metros cuadrados (m2) y determinará la dosis que debe usted recibir.

Forma de uso y vía de administración

DOCETAXEL KABI se administrará mediante perfusión por en una de sus venas (vía intravenosa). La perfusión durará aproximadamente una hora durante la cual estará en el hospital.

Frecuencia de administración

Habitualmente se le administrará el tratamiento, mediante perfusión venosa, una vez cada 3 semanas. Su médico puede cambiar la dosis y frecuencia de la administración dependiendo de sus análisis de
sangre, su estado general y su respuesta a DOCETAXEL KABI. En especial, informe a su médico en
caso de diarrea, heridas en la boca, sensación de entumecimiento u hormigueo, fiebre y facilítele los resultados de sus análisis de sangre. Dicha información le permitirá decidir a su médico si es necesaria una reducción de la dosis. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o al farmacéutico del hospital.

4. Posibles efectos adversos

Igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Su médico los comentará con usted y le explicará los posibles riesgos y los beneficios de su tratamiento.
Los efectos adversos más frecuentes de DOCETAXEL KABI, cuando se administra solo, son: descenso en el número de glóbulos rojos o blancos, alopecia, náuseas, vómitos, heridas en la boca, diarrea y cansancio,
La gravedad de los efectos adversos de DOCETAXEL KABI puede aumentar cuando DOCETAXEL KABI se administra en combinación con otros agentes quimioterápicos.
Durante la perfusión en el hospital pueden ocurrir las siguientes reacciones alérgicas (puede afectar a más de 1 de cada 10 personas):
· sofocos, reacciones en la piel, picores
· opresión en el tórax, dificultad para respirar
· fiebre o escalofríos
· dolor de espalda
· presión sanguínea disminuida
Pueden aparecer otras reacciones más graves.
El personal del hospital le monitorizará cuidadosamente durante el tratamiento. Infórmeles inmediatamente si nota alguno de estos efectos.
Entre infusiones de DOCETAXEL KABI puede aparecer lo siguiente y la frecuencia puede variar con las combinaciones de medicamentos que se reciban.

Muy frecuentes (puede afectar a más de 1 de cada 10 personas):

· infecciones, descenso en el número de células rojas (anemia) o blancas de la sangre (que son importantes para combatir las infecciones) y plaquetas
· fiebre: si esto sucede, debe comunicárselo a su médico inmediatamente.
· reacciones alérgicas como las descritas anteriormente
· pérdida de apetito (anorexia)
· insomnio
· sensación de entumecimiento, hormigueo o dolor en las articulaciones o músculos
· dolor de cabeza
· alteración del gusto
· inflamación del ojo o lagrimeo excesivo
· hinchazón causada por drenaje linfático defectuoso
· respiración entrecortada
· secreción nasal; inflamación de garganta y nariz; tos
· sangrado nasal
· llagas en la boca
· molestias de estómago incluyendo náuseas, vómitos y diarreas; estreñimiento
· dolor abdominal
· indigestión
· pérdida del cabello (en la mayoría de los casos su cabello volverá a crecer normalmente)
· enrojecimiento e hinchazón de las palmas de las manos o de las plantas de los pies, lo que puede causar desprendimiento de la piel (esto puede ocurrir también en brazos, cara o cuerpo)
· cambio en el color de las uñas, que pueden desprenderse
· dolor en los músculos; dolor de espalda o de huesos
· cambios o ausencia del periodo menstrual
· hinchazón de manos, pies, piernas
· cansancio; o síntomas gripales
· aumento o pérdida de peso.

Frecuentes (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas):

· candidiasis oral
· deshidratación
· mareos
· audición deteriorada
· disminución de la tensión arterial, latidos cardíacos irregulares o rápidos
· fallo cardiaco
· esofagitis
· sequedad de boca
· dificultad o dolor al tragar
· hemorragia
· elevación de los enzimas del hígado (de ahí la necesidad de análisis de sangre con regularidad).

Poco frecuentes (puede afectar hasta 1 de cada 100 personas):

· desvanecimientos
· reacciones en la piel, flebitis (inflamación de la vena) o hinchazón en el lugar de la perfusión
· inflamación del colon, intestino delgado; perforación intestinal
· formación de coágulos sanguíneos.

Frecuencia no conocida:

· enfermedad pulmonar intersticial (inflamación de los pulmones que produce tos y dificultad para respirar. La inflamación de los pulmones puede también producirse cuando el tratamiento con docetaxel se utiliza con radioterapia)
· neumonía (infección de los pulmones)
· fibrosis pulmonar (cicatrización y engrosamiento en los pulmones con dificultad para respirar).
· visión borrosa debido a la inflamación de la retina dentro del ojo (edema macular cistoide)
· disminuación del sodio en su sangre.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, al farmacéutico del hospital o enfermera, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de DOCETAXEL KABI

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance y de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja de cartón y en la etiqueta del vial después de Cad. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
No conservar a temperatura superior a 25°C.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Utilizar el vial inmediatamente después de su apertura. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.
Desde un punto de vista microbiológico, la reconstitución/dilución debe tener lugar en condiciones controladas y asépticas.
Usar el medicamento inmediatamente una vez añadido a la bolsa de perfusión. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 6 horas a menos de 25°C incluyendo la hora de perfusión.
La solución para perfusión de docetaxel está sobresaturada, por lo que puede cristalizar con el tiempo. Si aparecen cristales, la solución no debe utilizarse y debe eliminarse.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no utiliza. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Contenido de DOCETAXEL KABI

- El principio activo es docetaxel anhidro. Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg docetaxel.
- Los demás componentes son polisorbato 80, etanol anhidro y ácido cítrico anhidro (para ajustar el pH).

Aspecto de DOCETAXEL KABI y contenido del envase

DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión es una solución transparente, de incolora a amarilla pálida.
Viales de 6 ml de vidrio transparente, incoloro de tipo I, cerrado con tapón de flurotec y una cápsula de sellado de aluminio azul tipo flip-off conteniendo 1 ml de concentrado.
Cada caja contiene un vial de 1 ml de concentrado (20 mg de docetaxel).

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon
Hampshire, GU35 0NF Reino Unido
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien

Fresenius Kabi nv
Tél/Tel: +32 (0)3 880 73 00

Lietuva

"Fresenius Kabi Polska" ribotos atsakomyb?s bendrov?s Baltijos atstovyb?
Tel: +370 52609169

????????

Fresenius Kabi Bulgaria EOOD Te?.: + 359 (0) 2 971 02 63

Luxembourg/Luxemburg Fresenius Kabi Deutschland GmbH Tél/Tel: +49 (0)6172 686 0

?eská republika

Fresenius Kabi s.r.o
Tel: + 420 2 25 27 0111

Magyarország

Fresenius Kabi Hungary Kft. Tel.: + 36 1 250 8371

Denmark

Fresenius Kabi
Tlf: + 45 33 18 16 00

Malta

Fresenius Kabi Limited
Tel: +44 (0) 1928 533 533

Deutschland

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Tel: +49 (0)6172 686 0

Nederland

Fresenius Kabi Nederland BV Tel: +31 (0)30 698 52 70

Eesti

KBM Pharma OÜ Tel: +372 733 8080

Norge

Fresenius Kabi Norge AS Tlf: + 47 69211100

Ελλ?δα

Fresenius Kabi Hellas A.E.
Τηλ: + 0030 210 6542909

Österreich

Fresenius Kabi Austria GmbH Tel: +43 316 249 0

España

Fresenius Kabi España S.A.U Tel: + 932256580

Polska

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Tel.: + 0048 22 345 67 89

France

Fresenius Kabi France
Tél: + +33 141 14 24 06

Portugal

Fresenius Kabi Pharma Portugal, Lda
Tel: + 351 21 424 1280

Hrvatska

Fresenius Kabi d.o.o. Tel: +385 1 2333 242

România

S.C. Fresenius Kabi România S.R.L. Tel: + 40 (0)268 40 62 60

Ireland

Fresenius Kabi Limited
Tel: +44 (0) 1928 533 533

Slovenija

Medias International d.o.o. Tel: + 386 (0)1 52 02 300

Ísland

Fresenius Kabi
Sími: + 45 33 18 16 00

Slovenská republika

Fresenius Kabi s.r.o.
Tel: + +421 244 633 727

Italia

Fresenius Kabi Italia S.r.l
Tel: + 39 045 6649311

Suomi/Finland Fresenius Kabi Ab Puh/Tel: + 358 9 4281 550

Κ?προς

Fresenius Kabi Hellas A.E
Τηλ: + 0030 210 6542909

Sverige

Fresenius Kabi AB Tel: +46 18 644000

Latvija

Baltic Representative Office of „Fresenius Kabi
Polska”
Tel: +370 52609169

United Kingdom Fresenius Kabi Limited Tel: +44 (0) 1928 533 533

Fecha de la última revisión de este prospecto:

Esta información está destinada únicamente a profesionales del sector sanitario:

GUÍA DE PREPARACIÓN PARA LA UTILIZACIÓN DE DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml

CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN

Es importante que lea cuidadosamente el contenido de esta guía antes de preparar la solución de perfusión de DOCETAXEL KABI.

Recomendaciones para la manipulación segura

Docetaxel es un agente antineoplásico y, como en el resto de los compuestos potencialmente tóxicos, se debe proceder con precaución cuando se manipulen y se preparen las soluciones. Se recomienda utilizar guantes.
Si el concentrado de DOCETAXEL KABI o la solución para perfusión entran en contacto con la piel, se deberá lavar inmediata y minuciosamente con agua y jabón. Si entran en contacto con las membranas mucosas, se deberán lavar inmediata y minuciosamente con agua.

Preparación de la administración intravenosa

Preparación de la solución para perfusión

NO utilice otros medicamentos con docetaxel que contengan 2 viales (concentrado y solvente) con este medicamento (DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml concentrado para solución para perfusión, que contiene únicamente 1 vial).

DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml concentrado para solución para perfusión NO necesita una divulsión previa con un solvente y está listo para añadir a la solución para perfusión.

· Cada vial es para uso único y debe utilizarse inmediatamente tras la apertura. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario. Puede ser necesario más de un vial de concentrado para solución para perfusión para obtener la dosis necesaria para el paciente. Por ejemplo, una dosis de 140 mg de docetaxel
requeriría 7 ml de docetaxel concentrado para solución.
· Extraer asépticamente la cantidad necesaria de concentrado para solución para perfusión con una jeringa calibrada.

En cada vial de DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml, la concentración de docetaxel es 20 mg/ml.

· Después, inyectar mediante una sola inyección (un pinchazo) en la bolsa o botella de perfusión de
250 ml conteniendo bien una solución de glucosa al 5% o de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) solución para perfusión. Si es necesaria una dosis mayor de 190 mg de docetaxel, utilice un volumen de vehículo de perfusión mayor de manera que no se exceda la concentración de
0,74 mg/ml de docetaxel.
· Mezclar manualmente la bolsa o el frasco de perfusión, efectuando un movimiento rotatorio.
· Desde un punto de vista microbiológico, la reconstitución /dilución debe tener lugar en condiciones controladas y asépticas y la solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación en uso son
responsabilidad del usuario.
Una vez añadido a la bolsa de perfusión tal y como se recomienda, la solución para perfusión de docetaxel es estable durante 6 horas, si se conserva a temperatura inferior a 25°C. Debe utilizarse dentro de las 6 horas siguientes (incluyendo la hora de perfusión de la administración intravenosa).
La solución para perfusión de docetaxel está sobresaturada, por lo que puede cristalizar con el tiempo. Si aparecen cristales, la solución no debe utilizarse y se eliminará.
· Como con todos los productos parenterales, la solución para infusión debe inspeccionarse visualmente antes del uso, las soluciones que contienen un precipitado deben eliminarse.

Eliminación

Todos los materiales utilizados para la dilución y administración deben ser desechados, de acuerdo con las normas estándar. Los medicamentos no se deben tirar por los desagües. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no utiliza. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

Prospecto: información para el usuario

DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml concentrado para solución para perfusión docetaxel

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1. Qué es DOCETAXEL KABI y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar DOCETAXEL KABI
3. Cómo usar DOCETAXEL KABI
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de DOCETAXEL KABI
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es DOCETAXEL KABI y para qué se utiliza

El nombre de este medicamento es DOCETAXEL KABI. Su denominación común es docetaxel. Docetaxel es una sustancia procedente de las agujas (hojas) del árbol del tejo.
Este medicamento pertenece al grupo de los anticancerosos llamados taxoides
DOCETAXEL KABI ha sido prescrito por su médico para el tratamiento de cáncer de mama, ciertos tipos de cáncer de pulmón (cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de próstata, cáncer gástrico o cáncer de cabeza y cuello:
- Para el tratamiento de cáncer de mama avanzado, DOCETAXEL KABI puede administrarse bien solo o en combinación con doxorubicina, o trastuzumab o capecitabina.
- Para el tratamiento de cáncer de mama temprano con o sin afectación de ganglios linfáticos, DOCETAXEL KABI se puede administrar en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida.
- Para el tratamiento de cáncer de pulmón, DOCETAXEL KABI puede administrarse bien solo o en combinación con cisplatino.
- Para el tratamiento del cáncer de próstata, DOCETAXEL KABI se administra en combinación con prednisona o prednisolona.
- Para el tratamiento del cáncer gástrico metastásico, DOCETAXEL KABI se administra en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.
- Para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello, DOCETAXEL KABI se administra en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar DOCETAXEL KABI No use DOCETAXEL KABI

· si es alérgico (hipersensible) a docetaxel o a cualquiera de los demás componentes de
DOCETAXEL KABI.
· si el número de células blancas de la sangre es demasiado bajo.
· si tiene una enfermedad hepática grave.

Advertencias y precauciones

Antes de cada tratamiento con DOCETAXEL KABI, se le realizará un análisis de sangre para comprobar que tiene un número suficiente de células sanguíneas y una función hepática suficiente para recibir DOCETAXEL KABI. En caso de alteraciones de los glóbulos blancos, puede sufrir fiebre o infecciones asociadas.
Informe a su médico, farmacéutico del hospital o enfermera si tiene problemas de visión. En caso de problemas de visión, en particular visión borrosa, debe realizarse inmediatamente un examen de sus ojos y de la vision.
Si desarrolla problemas agudos o hay empeoramiento en los pulmones (fiebre, dificultad para respirar, tos), informe inmediatamente a su médico, farmacéutico del hospital o enfermera. Su médico podría interrumpir inmediatamente su tratamiento.
Su médico le recomendará tomar premedicación, consistente en un corticosteroide oral como dexametasona, un día antes de la administración de DOCETAXEL KABI y que continúe durante uno o dos días después para minimizar algunos efectos adversos que pueden ocurrir después de la perfusión de DOCETAXEL KABI en particular reacciones alérgicas y retención de líquidos (hinchazón de las manos, pies, piernas o aumento de peso).
Durante el tratamiento, puede usted recibir otros medicamentos para mantener el número de sus células sanguíneas.
DOCETAXEL KABI contiene alcohol. Consulte con su médico si sufre dependencia al alcohol o insuficiencia hepática. Ver también la sección “DOCETAXEL KABI contiene etanol (alcohol)” más abajo.

Uso de DOCETAXEL KABI con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico hospitalario si está utilizando, ha utilizado recientemente cualquier otro medicamento, incluyendo aquéllos obtenidos sin receta. Esto es debido a que DOCETAXEL KABI o el otro medicamento, puede que no funcione tan bien como se espera y puede ser más probable que sufra un efecto adverso.

Embarazo, lactancia y fertilidad

Consulte a su médico antes de tomar cualquier medicamento.
DOCETAXEL KABI NO debe ser administrado si está embarazada, a menos que esté claramente indicado por su médico.
No debe quedarse embarazada mientras esté en tratamiento con este medicamento y debe utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la terapia, ya que DOCETAXEL KABI puede ser dañino para el feto. Si se queda embarazada durante su tratamiento, tiene que informar inmediatamente a su médico
No puede proceder a la lactancia mientras se esté tratando con DOCETAXEL KABI.
Se recomienda a los hombres en tratamiento con DOCETAXEL KABI que no engendren un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo, así como que se informen sobre la conservación del esperma antes del tratamiento.

Conducción y uso de máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad de conducir y usar maquinaria.

DOCETAXEL KABI contiene etanol (alcohol)

Este medicamento contiene un 50 % de su volumen de etanol (alcohol), es decir, hasta 1,58 g (2 ml)
por vial equivalentes a 40 ml de cerveza o a 17 ml de vino por vial . Peligroso para aquellos pacientes que sufran alcoholismo.
Esto debe ser tenido en cuenta por las mujeres que estén embarazadas o durante el período de lactancia, en niños y grupos de alto riesgo, tales como aquellos pacientes con enfermedad del hígado o epilepsia.
La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos. La cantidad de alcohol en este medicamento puede afectar a su capacidad para conducir o usar
máquinas.

3. Cómo usar DOCETAXEL KABI

DOCETAXEL KABI le será administrado por un profesional sanitario.

Dosis habitual

La dosis dependerá de su peso y de su estado general. Su médico calculará el área de superficie corporal en metros cuadrados (m2) y determinará la dosis que debe usted recibir.

Forma de uso y vía de administración

DOCETAXEL KABI se administrará mediante perfusión por en una de sus venas (vía intravenosa). La perfusión durará aproximadamente una hora durante la cual estará en el hospital.

Frecuencia de administración

Habitualmente se le administrará el tratamiento, mediante perfusión venosa, una vez cada 3 semanas. Su médico puede cambiar la dosis y frecuencia de la administración dependiendo de sus análisis de
sangre, su estado general y su respuesta a DOCETAXEL KABI. En especial, informe a su médico en
caso de diarrea, heridas en la boca, sensación de entumecimiento u hormigueo, fiebre y facilítele los resultados de sus análisis de sangre. Dicha información le permitirá decidir a su médico si es necesaria una reducción de la dosis. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o al farmacéutico del hospital.

4. Posibles efectos adversos

Igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Su médico los comentará con usted y le explicará los posibles riesgos y los beneficios de su tratamiento.
Los efectos adversos más frecuentes de DOCETAXEL KABI, cuando se administra solo, son: descenso en el número de glóbulos rojos o blancos, alopecia, náuseas, vómitos, heridas en la boca, diarrea y cansancio,
La gravedad de los efectos adversos de DOCETAXEL KABI puede aumentar cuando DOCETAXEL KABI se administra en combinación con otros agentes quimioterápicos.
Durante la perfusión en el hospital pueden ocurrir las siguientes reacciones alérgicas (puede afectar a más de 1 de cada 10 personas):
· sofocos, reacciones en la piel, picores
· opresión en el tórax, dificultad para respirar
· fiebre o escalofríos
· dolor de espalda
· presión sanguínea disminuida
Pueden aparecer otras reacciones más graves.
El personal del hospital le monitorizará cuidadosamente durante el tratamiento. Infórmeles inmediatamente si nota alguno de estos efectos.
Entre infusiones de DOCETAXEL KABI puede aparecer lo siguiente y la frecuencia puede variar con las combinaciones de medicamentos que se reciban.

Muy frecuentes (puede afectar a más de 1 de cada 10 personas):

· infecciones, descenso en el número de células rojas (anemia) o blancas de la sangre (que son importantes para combatir las infecciones) y plaquetas
· fiebre: si esto sucede, debe comunicárselo a su médico inmediatamente.
· reacciones alérgicas como las descritas anteriormente
· pérdida de apetito (anorexia)
· insomnio
· sensación de entumecimiento, hormigueo o dolor en las articulaciones o músculos
· dolor de cabeza
· alteración del gusto
· inflamación del ojo o lagrimeo excesivo
· hinchazón causada por drenaje linfático defectuoso
· respiración entrecortada
· secreción nasal; inflamación de garganta y nariz; tos
· sangrado nasal
· llagas en la boca
· molestias de estómago incluyendo náuseas, vómitos y diarreas; estreñimiento
· dolor abdominal
· indigestión
· pérdida del cabello (en la mayoría de los casos su cabello volverá a crecer normalmente)
· enrojecimiento e hinchazón de las palmas de las manos o de las plantas de los pies, lo que puede causar desprendimiento de la piel (esto puede ocurrir también en brazos, cara o cuerpo)
· cambio en el color de las uñas, que pueden desprenderse
· dolor en los músculos; dolor de espalda o de huesos
· cambios o ausencia del periodo menstrual
· hinchazón de manos, pies, piernas
· cansancio; o síntomas gripales
· aumento o pérdida de peso.

Frecuentes (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas):

· candidiasis oral
· deshidratación
· mareos
· audición deteriorada
· disminución de la tensión arterial, latidos cardíacos irregulares o rápidos
· fallo cardiaco
· esofagitis
· sequedad de boca
· dificultad o dolor al tragar
· hemorragia
· elevación de los enzimas del hígado (de ahí la necesidad de análisis de sangre con regularidad).

Poco frecuentes (puede afectar hasta 1 de cada 100 personas):

· desvanecimientos
· reacciones en la piel, flebitis (inflamación de la vena) o hinchazón en el lugar de la perfusión
· inflamación del colon, intestino delgado; perforación intestinal
· formación de coágulos sanguíneos.

Frecuencia no conocida:

· enfermedad pulmonar intersticial (inflamación de los pulmones que produce tos y dificultad para respirar. La inflamación de los pulmones puede también producirse cuando el tratamiento con docetaxel se utiliza con radioterapia)
· neumonía (infección de los pulmones)
· fibrosis pulmonar (cicatrización y engrosamiento en los pulmones con dificultad para respirar).
· visión borrosa debido a la inflamación de la retina dentro del ojo (edema macular cistoide)
· disminuación del sodio en su sangre.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, al farmacéutico del hospital o enfermera, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de DOCETAXEL KABI

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance y de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja de cartón y en la etiqueta del vial después de Cad. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
No conservar a temperatura superior a 25°C.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Utilizar el vial inmediatamente después de su apertura. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.
Desde un punto de vista microbiológico, la reconstitución/dilución debe tener lugar en condiciones controladas y asépticas.
Usar el medicamento inmediatamente una vez añadido a la bolsa de perfusión. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 6 horas a menos de 25°C incluyendo la hora de perfusión.
La solución para perfusión de docetaxel está sobresaturada, por lo que puede cristalizar con el tiempo. Si aparecen cristales, la solución no debe utilizarse y debe eliminarse.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no utiliza. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Contenido de DOCETAXEL KABI

- El principio activo es docetaxel anhidro. Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg docetaxel.
- Los demás componentes son polisorbato 80, etanol anhidro y ácido cítrico anhidro (para ajustar el pH).

Aspecto de DOCETAXEL KABI y contenido del envase

DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión es una solución transparente, de incolora a amarilla pálida.
Viales de 6 ml de vidrio transparente, incoloro de tipo I, cerrado con tapón de flurotec y una cápsula de sellado de aluminio azul tipo flip-off conteniendo 4 ml de concentrado.
Cada caja contiene un vial de 4 ml de concentrado (80 mg de docetaxel).

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon
Hampshire, GU35 0NF Reino Unido
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien

Fresenius Kabi nv
Tél/Tel: +32 (0)3 880 73 00

Lietuva

"Fresenius Kabi Polska" ribotos atsakomyb?s bendrov?s Baltijos atstovyb?
Tel: +370 52609169

????????

Fresenius Kabi Bulgaria EOOD Te?.: + 359 (0) 2 971 02 63

Luxembourg/Luxemburg Fresenius Kabi Deutschland GmbH Tél/Tel: +49 (0)6172 686 0

?eská republika

Fresenius Kabi s.r.o
Tel: + 420 2 25 27 0111

Magyarország

Fresenius Kabi Hungary Kft. Tel.: + 36 1 250 8371

Denmark

Fresenius Kabi
Tlf: + 45 33 18 16 00

Malta

Fresenius Kabi Limited
Tel: +44 (0) 1928 533 533

Deutschland

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Tel: +49 (0)6172 686 0

Nederland

Fresenius Kabi Nederland BV Tel: +31 (0)30 698 52 70

Eesti

KBM Pharma OÜ Tel: +372 733 8080

Norge

Fresenius Kabi Norge AS Tlf: + 47 69211100

Ελλ?δα

Fresenius Kabi Hellas A.E.
Τηλ: + 0030 210 6542909

Österreich

Fresenius Kabi Austria GmbH Tel: +43 316 249 0

España

Fresenius Kabi España S.A.U Tel: + 932256580

Polska

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Tel.: + 0048 22 345 67 89

France

Fresenius Kabi France
Tél: + +33 141 14 24 06

Portugal

Fresenius Kabi Pharma Portugal, Lda
Tel: + 351 21 424 1280

Hrvatska

Fresenius Kabi d.o.o. Tel: +385 1 2333 242

România

S.C. Fresenius Kabi România S.R.L. Tel: + 40 (0)268 40 62 60

Ireland

Fresenius Kabi Limited
Tel: +44 (0) 1928 533 533

Slovenija

Medias International d.o.o. Tel: + 386 (0)1 52 02 300

Ísland

Fresenius Kabi
Sími: + 45 33 18 16 00

Slovenská republika

Fresenius Kabi s.r.o.
Tel: + +421 244 633 727

Italia

Fresenius Kabi Italia S.r.l
Tel: + 39 045 6649311

Suomi/Finland Fresenius Kabi Ab Puh/Tel: + 358 9 4281 550

Κ?προς

Fresenius Kabi Hellas A.E
Τηλ: + 0030 210 6542909

Sverige

Fresenius Kabi AB Tel: +46 18 644000

Latvija

Baltic Representative Office of „Fresenius Kabi
Polska”
Tel: +370 52609169

United Kingdom Fresenius Kabi Limited Tel: +44 (0) 1928 533 533

Fecha de la última revisión de este prospecto:

Esta información está destinada únicamente a profesionales del sector sanitario:

GUÍA DE PREPARACIÓN PARA LA UTILIZACIÓN DE DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml

CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN

Es importante que lea cuidadosamente el contenido de esta guía antes de preparar la solución de perfusión de DOCETAXEL KABI.

Recomendaciones para la manipulación segura

Docetaxel es un agente antineoplásico y, como en el resto de los compuestos potencialmente tóxicos, se debe proceder con precaución cuando se manipulen y se preparen las soluciones. Se recomienda utilizar guantes.
Si el concentrado de DOCETAXEL KABI o la solución para perfusión entran en contacto con la piel, se deberá lavar inmediata y minuciosamente con agua y jabón. Si entran en contacto con las membranas mucosas, se deberán lavar inmediata y minuciosamente con agua.

Preparación de la administración intravenosa

Preparación de la solución para perfusión

NO utilice otros medicamentos con docetaxel que contengan 2 viales (concentrado y solvente) con este medicamento (DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml concentrado para solución para perfusión, que contiene únicamente 1 vial).

DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml concentrado para solución para perfusión NO necesita una divulsión previa con un solvente y está listo para añadir a la solución para perfusión.

· Cada vial es para uso único y debe utilizarse inmediatamente tras la apertura. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario. Puede ser necesario más de un vial de concentrado para solución para perfusión para obtener la dosis necesaria para el paciente. Por ejemplo, una dosis de 140 mg de docetaxel
requeriría 7 ml de docetaxel concentrado para solución.
· Extraer asépticamente la cantidad necesaria de concentrado para solución para perfusión con una jeringa calibrada.

En cada vial de DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml, la concentración de docetaxel es 20 mg/ml.

· Después, inyectar mediante una sola inyección (un pinchazo) en la bolsa o botella de perfusión de
250 ml conteniendo bien una solución de glucosa al 5% o de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) solución para perfusión. Si es necesaria una dosis mayor de 190 mg de docetaxel, utilice un volumen de vehículo de perfusión mayor de manera que no se exceda la concentración de
0,74 mg/ml de docetaxel.
· Mezclar manualmente la bolsa o el frasco de perfusión, efectuando un movimiento rotatorio.
· Desde un punto de vista microbiológico, la reconstitución /dilución debe tener lugar en condiciones controladas y asépticas y la solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación en uso son
responsabilidad del usuario.
Una vez añadido a la bolsa de perfusión tal y como se recomienda, la solución para perfusión de docetaxel es estable durante 6 horas, si se conserva a temperatura inferior a 25°C. Debe utilizarse dentro de las 6 horas siguientes (incluyendo la hora de perfusión de la administración intravenosa).
La solución para perfusión de docetaxel está sobresaturada, por lo que puede cristalizar con el tiempo. Si aparecen cristales, la solución no debe utilizarse y se eliminará.
· Como con todos los productos parenterales, la solución para infusión debe inspeccionarse visualmente antes del uso, las soluciones que contienen un precipitado deben eliminarse.

Eliminación

Todos los materiales utilizados para la dilución y administración deben ser desechados, de acuerdo con las normas estándar. Los medicamentos no se deben tirar por los desagües. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no utiliza. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

Prospecto: información para el usuario

DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml concentrado para solución para perfusión docetaxel

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1. Qué es DOCETAXEL KABI y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar DOCETAXEL KABI
3. Cómo usar DOCETAXEL KABI
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de DOCETAXEL KABI
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es DOCETAXEL KABI y para qué se utiliza

El nombre de este medicamento es DOCETAXEL KABI. Su denominación común es docetaxel. Docetaxel es una sustancia procedente de las agujas (hojas) del árbol del tejo.
Este medicamento pertenece al grupo de los anticancerosos llamados taxoides
DOCETAXEL KABI ha sido prescrito por su médico para el tratamiento de cáncer de mama, ciertos tipos de cáncer de pulmón (cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de próstata, cáncer gástrico o cáncer de cabeza y cuello:
- Para el tratamiento de cáncer de mama avanzado, DOCETAXEL KABI puede administrarse bien solo o en combinación con doxorubicina, o trastuzumab o capecitabina.
- Para el tratamiento de cáncer de mama temprano con o sin afectación de ganglios linfáticos, DOCETAXEL KABI se puede administrar en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida.
- Para el tratamiento de cáncer de pulmón, DOCETAXEL KABI puede administrarse bien solo o en combinación con cisplatino.
- Para el tratamiento del cáncer de próstata, DOCETAXEL KABI se administra en combinación con prednisona o prednisolona.
- Para el tratamiento del cáncer gástrico metastásico, DOCETAXEL KABI se administra en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.
- Para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello, DOCETAXEL KABI se administra en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar DOCETAXEL KABI No use DOCETAXEL KABI

· si es alérgico (hipersensible) a docetaxel o a cualquiera de los demás componentes de
DOCETAXEL KABI.
· si el número de células blancas de la sangre es demasiado bajo.
· si tiene una enfermedad hepática grave.

Advertencias y precauciones

Antes de cada tratamiento con DOCETAXEL KABI, se le realizará un análisis de sangre para comprobar que tiene un número suficiente de células sanguíneas y una función hepática suficiente para recibir DOCETAXEL KABI. En caso de alteraciones de los glóbulos blancos, puede sufrir fiebre o infecciones asociadas.
Informe a su médico, farmacéutico del hospital o enfermera si tiene problemas de visión. En caso de problemas de visión, en particular visión borrosa, debe realizarse inmediatamente un examen de sus ojos y de la vision.
Si desarrolla problemas agudos o hay empeoramiento en los pulmones (fiebre, dificultad para respirar, tos), informe inmediatamente a su médico, farmacéutico del hospital o enfermera. Su médico podría interrumpir inmediatamente su tratamiento.
Su médico le recomendará tomar premedicación, consistente en un corticosteroide oral como dexametasona, un día antes de la administración de DOCETAXEL KABI y que continúe durante uno o dos días después para minimizar algunos efectos adversos que pueden ocurrir después de la perfusión de DOCETAXEL KABI en particular reacciones alérgicas y retención de líquidos (hinchazón de las manos, pies, piernas o aumento de peso).
Durante el tratamiento, puede usted recibir otros medicamentos para mantener el número de sus células sanguíneas.
DOCETAXEL KABI contiene alcohol. Consulte con su médico si sufre dependencia al alcohol o insuficiencia hepática. Ver también la sección “DOCETAXEL KABI contiene etanol (alcohol)” más abajo.

Uso de DOCETAXEL KABI con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico hospitalario si está utilizando, ha utilizado recientemente cualquier otro medicamento, incluyendo aquéllos obtenidos sin receta. Esto es debido a que DOCETAXEL KABI o el otro medicamento, puede que no funcione tan bien como se espera y puede ser más probable que sufra un efecto adverso.

Embarazo, lactancia y fertilidad

Consulte a su médico antes de tomar cualquier medicamento.
DOCETAXEL KABI NO debe ser administrado si está embarazada, a menos que esté claramente indicado por su médico.
No debe quedarse embarazada mientras esté en tratamiento con este medicamento y debe utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la terapia, ya que DOCETAXEL KABI puede ser dañino para el feto. Si se queda embarazada durante su tratamiento, tiene que informar inmediatamente a su médico
No puede proceder a la lactancia mientras se esté tratando con DOCETAXEL KABI.
Se recomienda a los hombres en tratamiento con DOCETAXEL KABI que no engendren un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo, así como que se informen sobre la conservación del esperma antes del tratamiento.

Conducción y uso de máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad de conducir y usar maquinaria.

DOCETAXEL KABI contiene etanol (alcohol)

Este medicamento contiene un 50 % de su volumen de etanol (alcohol), es decir, hasta 2,37 g (3 ml)
por vial equivalentes a 60 ml de cerveza o a 24 ml de vino por vial . Peligroso para aquellos pacientes que sufran alcoholismo.
Esto debe ser tenido en cuenta por las mujeres que estén embarazadas o durante el período de lactancia, en niños y grupos de alto riesgo, tales como aquellos pacientes con enfermedad del hígado o epilepsia.
La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos. La cantidad de alcohol en este medicamento puede afectar a su capacidad para conducir o usar
máquinas.

3. Cómo usar DOCETAXEL KABI

DOCETAXEL KABI le será administrado por un profesional sanitario.

Dosis habitual

La dosis dependerá de su peso y de su estado general. Su médico calculará el área de superficie corporal en metros cuadrados (m2) y determinará la dosis que debe usted recibir.

Forma de uso y vía de administración

DOCETAXEL KABI se administrará mediante perfusión por en una de sus venas (vía intravenosa). La perfusión durará aproximadamente una hora durante la cual estará en el hospital.

Frecuencia de administración

Habitualmente se le administrará el tratamiento, mediante perfusión venosa, una vez cada 3 semanas. Su médico puede cambiar la dosis y frecuencia de la administración dependiendo de sus análisis de
sangre, su estado general y su respuesta a DOCETAXEL KABI. En especial, informe a su médico en
caso de diarrea, heridas en la boca, sensación de entumecimiento u hormigueo, fiebre y facilítele los resultados de sus análisis de sangre. Dicha información le permitirá decidir a su médico si es necesaria una reducción de la dosis. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o al farmacéutico del hospital.

4. Posibles efectos adversos

Igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Su médico los comentará con usted y le explicará los posibles riesgos y los beneficios de su tratamiento.
Los efectos adversos más frecuentes de DOCETAXEL KABI, cuando se administra solo, son: descenso en el número de glóbulos rojos o blancos, alopecia, náuseas, vómitos, heridas en la boca, diarrea y cansancio,
La gravedad de los efectos adversos de DOCETAXEL KABI puede aumentar cuando DOCETAXEL KABI se administra en combinación con otros agentes quimioterápicos.
Durante la perfusión en el hospital pueden ocurrir las siguientes reacciones alérgicas (puede afectar a más de 1 de cada 10 personas):
· sofocos, reacciones en la piel, picores
· opresión en el tórax, dificultad para respirar
· fiebre o escalofríos
· dolor de espalda
· presión sanguínea disminuida
Pueden aparecer otras reacciones más graves.
El personal del hospital le monitorizará cuidadosamente durante el tratamiento. Infórmeles inmediatamente si nota alguno de estos efectos.
Entre infusiones de DOCETAXEL KABI puede aparecer lo siguiente y la frecuencia puede variar con las combinaciones de medicamentos que se reciban.

Muy frecuentes (puede afectar a más de 1 de cada 10 personas):

· infecciones, descenso en el número de células rojas (anemia) o blancas de la sangre (que son importantes para combatir las infecciones) y plaquetas
· fiebre: si esto sucede, debe comunicárselo a su médico inmediatamente.
· reacciones alérgicas como las descritas anteriormente
· pérdida de apetito (anorexia)
· insomnio
· sensación de entumecimiento, hormigueo o dolor en las articulaciones o músculos
· dolor de cabeza
· alteración del gusto
· inflamación del ojo o lagrimeo excesivo
· hinchazón causada por drenaje linfático defectuoso
· respiración entrecortada
· secreción nasal; inflamación de garganta y nariz; tos
· sangrado nasal
· llagas en la boca
· molestias de estómago incluyendo náuseas, vómitos y diarreas; estreñimiento
· dolor abdominal
· indigestión
· pérdida del cabello (en la mayoría de los casos su cabello volverá a crecer normalmente)
· enrojecimiento e hinchazón de las palmas de las manos o de las plantas de los pies, lo que puede causar desprendimiento de la piel (esto puede ocurrir también en brazos, cara o cuerpo)
· cambio en el color de las uñas, que pueden desprenderse
· dolor en los músculos; dolor de espalda o de huesos
· cambios o ausencia del periodo menstrual
· hinchazón de manos, pies, piernas
· cansancio; o síntomas gripales
· aumento o pérdida de peso.

Frecuentes (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas):

· candidiasis oral
· deshidratación
· mareos
· audición deteriorada
· disminución de la tensión arterial, latidos cardíacos irregulares o rápidos
· fallo cardiaco
· esofagitis
· sequedad de boca
· dificultad o dolor al tragar
· hemorragia
· elevación de los enzimas del hígado (de ahí la necesidad de análisis de sangre con regularidad).

Poco frecuentes (puede afectar hasta 1 de cada 100 personas):

· desvanecimientos
· reacciones en la piel, flebitis (inflamación de la vena) o hinchazón en el lugar de la perfusión
· inflamación del colon, intestino delgado; perforación intestinal
· formación de coágulos sanguíneos.

Frecuencia no conocida:

· enfermedad pulmonar intersticial (inflamación de los pulmones que produce tos y dificultad para respirar. La inflamación de los pulmones puede también producirse cuando el tratamiento con docetaxel se utiliza con radioterapia)
· neumonía (infección de los pulmones)
· fibrosis pulmonar (cicatrización y engrosamiento en los pulmones con dificultad para respirar).
· visión borrosa debido a la inflamación de la retina dentro del ojo (edema macular cistoide)
· disminuación del sodio en su sangre.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, al farmacéutico del hospital o enfermera, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de DOCETAXEL KABI

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance y de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja de cartón y en la etiqueta del vial después de Cad. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
No conservar a temperatura superior a 25°C.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Utilizar el vial inmediatamente después de su apertura. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.
Desde un punto de vista microbiológico, la reconstitución/dilución debe tener lugar en condiciones controladas y asépticas.
Usar el medicamento inmediatamente una vez añadido a la bolsa de perfusión. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 6 horas a menos de 25°C incluyendo la hora de perfusión.
La solución para perfusión de docetaxel está sobresaturada, por lo que puede cristalizar con el tiempo. Si aparecen cristales, la solución no debe utilizarse y debe eliminarse.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no utiliza. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Contenido de DOCETAXEL KABI

- El principio activo es docetaxel anhidro. Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg docetaxel.
- Los demás componentes son polisorbato 80, etanol anhidro y ácido cítrico anhidro (para ajustar el pH).

Aspecto de DOCETAXEL KABI y contenido del envase

DOCETAXEL KABI concentrado para solución para perfusión es una solución transparente, de incolora a amarilla pálida.
Viales de 6 ml de vidrio transparente, incoloro de tipo I, cerrado con tapón de flurotec y una cápsula de sellado de aluminio roja tipo flip-off conteniendo 6 ml de concentrado.
Cada caja contiene un vial de 6 ml de concentrado (120 mg de docetaxel).

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon
Hampshire, GU35 0NF Reino Unido
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien

Fresenius Kabi nv
Tél/Tel: +32 (0)3 880 73 00

Lietuva

"Fresenius Kabi Polska" ribotos atsakomyb?s bendrov?s Baltijos atstovyb?
Tel: +370 52609169

????????

Fresenius Kabi Bulgaria EOOD Te?.: + 359 (0) 2 971 02 63

Luxembourg/Luxemburg Fresenius Kabi Deutschland GmbH Tél/Tel: +49 (0)6172 686 0

?eská republika

Fresenius Kabi s.r.o
Tel: + 420 2 25 27 0111

Magyarország

Fresenius Kabi Hungary Kft. Tel.: + 36 1 250 8371

Denmark

Fresenius Kabi
Tlf: + 45 33 18 16 00

Malta

Fresenius Kabi Limited
Tel: +44 (0) 1928 533 533

Deutschland

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Tel: +49 (0)6172 686 0

Nederland

Fresenius Kabi Nederland BV Tel: +31 (0)30 698 52 70

Eesti

KBM Pharma OÜ Tel: +372 733 8080

Norge

Fresenius Kabi Norge AS Tlf: + 47 69211100

Ελλ?δα

Fresenius Kabi Hellas A.E.
Τηλ: + 0030 210 6542909

Österreich

Fresenius Kabi Austria GmbH Tel: +43 316 249 0

España

Fresenius Kabi España S.A.U Tel: + 932256580

Polska

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Tel.: + 0048 22 345 67 89

France

Fresenius Kabi France
Tél: + +33 141 14 24 06

Portugal

Fresenius Kabi Pharma Portugal, Lda
Tel: + 351 21 424 1280

Hrvatska

Fresenius Kabi d.o.o. Tel: +385 1 2333 242

România

S.C. Fresenius Kabi România S.R.L. Tel: + 40 (0)268 40 62 60

Ireland

Fresenius Kabi Limited
Tel: +44 (0) 1928 533 533

Slovenija

Medias International d.o.o. Tel: + 386 (0)1 52 02 300

Ísland

Fresenius Kabi
Sími: + 45 33 18 16 00

Slovenská republika

Fresenius Kabi s.r.o.
Tel: + +421 244 633 727

Italia

Fresenius Kabi Italia S.r.l
Tel: + 39 045 6649311

Suomi/Finland Fresenius Kabi Ab Puh/Tel: + 358 9 4281 550

Κ?προς

Fresenius Kabi Hellas A.E
Τηλ: + 0030 210 6542909

Sverige

Fresenius Kabi AB Tel: +46 18 644000

Latvija

Baltic Representative Office of „Fresenius Kabi
Polska”
Tel: +370 52609169

United Kingdom Fresenius Kabi Limited Tel: +44 (0) 1928 533 533

Fecha de la última revisión de este prospecto:

Esta información está destinada únicamente a profesionales del sector sanitario:

GUÍA DE PREPARACIÓN PARA LA UTILIZACIÓN DE DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml

CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN

Es importante que lea cuidadosamente el contenido de esta guía antes de preparar la solución de perfusión de DOCETAXEL KABI.

Recomendaciones para la manipulación segura

Docetaxel es un agente antineoplásico y, como en el resto de los compuestos potencialmente tóxicos, se debe proceder con precaución cuando se manipulen y se preparen las soluciones. Se recomienda utilizar guantes.
Si el concentrado de DOCETAXEL KABI o la solución para perfusión entran en contacto con la piel, se deberá lavar inmediata y minuciosamente con agua y jabón. Si entran en contacto con las membranas mucosas, se deberán lavar inmediata y minuciosamente con agua.

Preparación de la administración intravenosa

Preparación de la solución para perfusión

NO utilice otros medicamentos con docetaxel que contengan 2 viales (concentrado y solvente) con este medicamento (DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml concentrado para solución para perfusión, que contiene únicamente 1 vial).

DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml concentrado para solución para perfusión NO necesita una divulsión previa con un solvente y está listo para añadir a la solución para perfusión.

· Cada vial es para uso único y debe utilizarse inmediatamente tras la apertura. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario. Puede ser necesario más de un vial de concentrado para solución para perfusión para obtener la dosis necesaria para el paciente. Por ejemplo, una dosis de 140 mg de docetaxel
requeriría 7 ml de docetaxel concentrado para solución.
· Extraer asépticamente la cantidad necesaria de concentrado para solución para perfusión con una jeringa calibrada.

En cada vial de DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml la concentración de docetaxel es 20 mg/ml.

· Después, inyectar mediante una sola inyección (un pinchazo) en la bolsa o botella de perfusión de
250 ml conteniendo bien una solución de glucosa al 5% o de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) solución para perfusión. Si es necesaria una dosis mayor de 190 mg de docetaxel, utilice un volumen de vehículo de perfusión mayor de manera que no se exceda la concentración de
0,74 mg/ml de docetaxel.
· Mezclar manualmente la bolsa o el frasco de perfusión, efectuando un movimiento rotatorio.
· Desde un punto de vista microbiológico, la reconstitución /dilución debe tener lugar en condiciones controladas y asépticas y la solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación en uso son
responsabilidad del usuario.
Una vez añadido a la bolsa de perfusión tal y como se recomienda, la solución para perfusión de docetaxel es estable durante 6 horas, si se conserva a temperatura inferior a 25°C. Debe utilizarse dentro de las 6 horas siguientes (incluyendo la hora de perfusión de la administración intravenosa).
La solución para perfusión de docetaxel está sobresaturada, por lo que puede cristalizar con el tiempo. Si aparecen cristales, la solución no debe utilizarse y se eliminará.
· Como con todos los productos parenterales, la solución para infusión debe inspeccionarse visualmente antes del uso, las soluciones que contienen un precipitado deben eliminarse.

Eliminación

Todos los materiales utilizados para la dilución y administración deben ser desechados, de acuerdo con las normas estándar. Los medicamentos no se deben tirar por los desagües. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no utiliza. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

Prospecto: información para el usuario

DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml concentrado para solución para perfusión docetaxel

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1. Qué es DOCETAXEL KABI y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar DOCETAXEL KABI
3. Cómo usar DOCETAXEL KABI
4. Posibles efectos adversos
6. Conservación de DOCETAXEL KABI
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es DOCETAXEL KABI y para qué se utiliza

El nombre de este medicamento es DOCETAXEL KABI. Su denominación común es docetaxel. Docetaxel es una sustancia procedente de las agujas (hojas) del árbol del tejo.
Este medicamento pertenece al grupo de los anticancerosos llamados taxoides
DOCETAXEL KABI ha sido prescrito por su médico para el tratamiento de cáncer de mama, ciertos tipos de cáncer de pulmón (cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de próstata, cáncer gástrico o cáncer de cabeza y cuello:
- Para el tratamiento de cáncer de mama avanzado, DOCETAXEL KABI puede administrarse bien solo o en combinación con doxorubicina, o trastuzumab o capecitabina.
- Para el tratamiento de cáncer de mama temprano con o sin afectación de ganglios linfáticos, DOCETAXEL KABI se puede administrar en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida.
- Para el tratamiento de cáncer de pulmón, DOCETAXEL KABI puede administrarse bien solo o en combinación con cisplatino.
- Para el tratamiento del cáncer de próstata, DOCETAXEL KABI se administra en combinación con prednisona o prednisolona.
- Para el tratamiento del cáncer gástrico metastásico, DOCETAXEL KABI se administra en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.
- Para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello, DOCETAXEL KABI se administra en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar DOCETAXEL KABI No use DOCETAXEL KABI

· si es alérgico (hipersensible) a docetaxel o a cualquiera de los demás componentes de
DOCETAXEL KABI.
· si el número de células blancas de la sangre es demasiado bajo.
· si tiene una enfermedad hepática grave.

Advertencias y precauciones

Antes de cada tratamiento con DOCETAXEL KABI, se le realizará un análisis de sangre para comprobar que tiene un número suficiente de células sanguíneas y una función hepática suficiente para recibir DOCETAXEL KABI. En caso de alteraciones de los glóbulos blancos, puede sufrir fiebre o infecciones asociadas.
Informe a su médico, farmacéutico del hospital o enfermera si tiene problemas de visión. En caso de problemas de visión, en particular visión borrosa, debe realizarse inmediatamente un examen de sus ojos y de la vision.

Si desarrolla problemas agudos o hay empeoramiento en los pulmones (fiebre, dificultad para respirar, tos), informe inmediatamente a su médico, farmacéutico del hospital o enfermera. Su médico podría interrumpir inmediatamente su tratamiento.

Su médico le recomendará tomar premedicación, consistente en un corticosteroide oral como dexametasona, un día antes de la administración de DOCETAXEL KABI y que continúe durante uno o dos días después para minimizar algunos efectos adversos que pueden ocurrir después de la perfusión de DOCETAXEL KABI en particular reacciones alérgicas y retención de líquidos (hinchazón de las manos, pies, piernas o aumento de peso).
Durante el tratamiento, puede usted recibir otros medicamentos para mantener el número de sus células sanguíneas.
DOCETAXEL KABI contiene alcohol. Consulte con su médico si sufre dependencia al alcohol o insuficiencia hepática. Ver también la sección “DOCETAXEL KABI contiene etanol (alcohol)” más abajo.

Uso de DOCETAXEL KABI con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico hospitalario si está utilizando, ha utilizado recientemente cualquier otro medicamento, incluyendo aquéllos obtenidos sin receta. Esto es debido a que DOCETAXEL KABI o el otro medicamento, puede que no funcione tan bien como se espera y puede ser más probable que sufra un efecto adverso.

Embarazo, lactancia y fertilidad

Consulte a su médico antes de tomar cualquier medicamento.
DOCETAXEL KABI NO debe ser administrado si está embarazada, a menos que esté claramente indicado por su médico.
No debe quedarse embarazada mientras esté en tratamiento con este medicamento y debe utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la terapia, ya que DOCETAXEL KABI puede ser dañino para el feto. Si se queda embarazada durante su tratamiento, tiene que informar inmediatamente a su médico
No puede proceder a la lactancia mientras se esté tratando con DOCETAXEL KABI.
Se recomienda a los hombres en tratamiento con DOCETAXEL KABI que no engendren un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo, así como que se informen sobre la conservación del esperma antes del tratamiento.

Conducción y uso de máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad de conducir y usar maquinaria.

DOCETAXEL KABI contiene etanol (alcohol)

Este medicamento contiene un 50 % de su volumen de etanol (alcohol), es decir, hasta 3,16 g (4 ml)
por vial equivalentes a 80 ml de cerveza o a 32 ml de vino por vial. Peligroso para aquellos pacientes que sufran alcoholismo.
Esto debe ser tenido en cuenta por las mujeres que estén embarazadas o durante el período de lactancia, en niños y grupos de alto riesgo, tales como aquellos pacientes con enfermedad del hígado o epilepsia.
La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos. La cantidad de alcohol en este medicamento puede afectar a su capacidad para conducir o usar
máquinas.

3. Cómo usar DOCETAXEL KABI

DOCETAXEL KABI le será administrado por un profesional sanitario.

Dosis habitual

La dosis dependerá de su peso y de su estado general. Su médico calculará el área de superficie corporal en metros cuadrados (m2) y determinará la dosis que debe usted recibir.

Forma de uso y vía de administración

DOCETAXEL KABI se administrará mediante perfusión por en una de sus venas (vía intravenosa). La perfusión durará aproximadamente una hora durante la cual estará en el hospital.

Frecuencia de administración

Habitualmente se le administrará el tratamiento, mediante perfusión venosa, una vez cada 3 semanas. Su médico puede cambiar la dosis y frecuencia de la administración dependiendo de sus análisis de
sangre, su estado general y su respuesta a DOCETAXEL KABI. En especial, informe a su médico en
caso de diarrea, heridas en la boca, sensación de entumecimiento u hormigueo, fiebre y facilítele los resultados de sus análisis de sangre. Dicha información le permitirá decidir a su médico si es necesaria una reducción de la dosis. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o al farmacéutico del hospital.

4. Posibles efectos adversos

Igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Su médico los comentará con usted y le explicará los posibles riesgos y los beneficios de su tratamiento.
Los efectos adversos más frecuentes de DOCETAXEL KABI, cuando se administra solo, son: descenso en el número de glóbulos rojos o blancos, alopecia, náuseas, vómitos, heridas en la boca, diarrea y cansancio,
La gravedad de los efectos adversos de DOCETAXEL KABI puede aumentar cuando DOCETAXEL KABI se administra en combinación con otros agentes quimioterápicos.
Durante la perfusión en el hospital pueden ocurrir las siguientes reacciones alérgicas (puede afectar a más de 1 de cada 10 personas):
· sofocos, reacciones en la piel, picores
· opresión en el tórax, dificultad para respirar
· fiebre o escalofríos
· dolor de espalda
· presión sanguínea disminuida
Pueden aparecer otras reacciones más graves.
El personal del hospital le monitorizará cuidadosamente durante el tratamiento. Infórmeles inmediatamente si nota alguno de estos efectos.
Entre infusiones de DOCETAXEL KABI puede aparecer lo siguiente y la frecuencia puede variar con las combinaciones de medicamentos que se reciban.

Muy frecuentes (puede afectar a más de 1 de cada 10 personas):

· infecciones, descenso en el número de células rojas (anemia) o blancas de la sangre (que son importantes para combatir las infecciones) y plaquetas
· fiebre: si esto sucede, debe comunicárselo a su médico inmediatamente.
· reacciones alérgicas como las descritas anteriormente
· pérdida de apetito (anorexia)
· insomnio
· sensación de entumecimiento, hormigueo o dolor en las articulaciones o músculos
· dolor de cabeza
· alteración del gusto
· inflamación del ojo o lagrimeo excesivo
· hinchazón causada por drenaje linfático defectuoso
· respiración entrecortada
· secreción nasal; inflamación de garganta y nariz; tos
· sangrado nasal
· llagas en la boca
· molestias de estómago incluyendo náuseas, vómitos y diarreas; estreñimiento
· dolor abdominal
· indigestión
· pérdida del cabello (en la mayoría de los casos su cabello volverá a crecer normalmente)
· enrojecimiento e hinchazón de las palmas de las manos o de las plantas de los pies, lo que puede causar desprendimiento de la piel (esto puede ocurrir también en brazos, cara o cuerpo)
· cambio en el color de las uñas, que pueden desprenderse
· dolor en los músculos; dolor de espalda o de huesos
· cambios o ausencia del periodo menstrual
· hinchazón de manos, pies, piernas
· cansancio; o síntomas gripales
· aumento o pérdida de peso.

Frecuentes (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas):

· candidiasis oral
· deshidratación
· mareos
· audición deteriorada
· disminución de la tensión arterial, latidos cardíacos irregulares o rápidos
· fallo cardiaco
· esofagitis
· sequedad de boca
· dificultad o dolor al tragar
· hemorragia
· elevación de los enzimas del hígado (de ahí la necesidad de análisis de sangre con regularidad).

Poco frecuentes (puede afectar hasta 1 de cada 100 personas):

· desvanecimientos
· reacciones en la piel, flebitis (inflamación de la vena) o hinchazón en el lugar de la perfusión
· inflamación del colon, intestino delgado; perforación intestinal
· formación de coágulos sanguíneos.

Frecuencia no conocida:

· enfermedad pulmonar intersticial (inflamación de los pulmones que produce tos y dificultad para respirar. La inflamación de los pulmones puede también producirse cuando el tratamiento con docetaxel se utiliza con radioterapia)
· neumonía (infección de los pulmones)
· fibrosis pulmonar (cicatrización y engrosamiento en los pulmones con dificultad para respirar).
· visión borrosa debido a la inflamación de la retina dentro del ojo (edema macular cistoide)
· disminuación del sodio en su sangre.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta efectos adversos, consulte a su m