EYLEA Sol. iny. en vial 40 mg/ml (Solución inyectable)

Introducción

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eylea 40 mg/ml solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución inyectable contiene 40 mg de aflibercept*.
Una jeringa precargada contiene 90 microlitros, equivalentes a 3,6 mg de aflibercept. Esto proporciona una cantidad utilizable que proporciona una dosis única de 50 microlitros que contiene 2 mg de aflibercept.
* Proteína de fusión que consiste en porciones de los dominios extracelulares de los receptores 1 y 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) humano fusionados con la porción Fc de la IgG1 humana, y obtenida en células K1 de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de DNA recombinante.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyectable)
Solución transparente, de incolora a amarillo pálido e isosmótica.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Eylea está indicado en adultos para el tratamiento de:

· la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular (exudativa) (ver sección 5.1).

· la alteración visual debida al edema macular secundario a la oclusión de la vena central retiniana (OVCR) (ver sección 5.1).

· la alteración visual debida al edema macular diabético (EMD) (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Eylea se administra exclusivamente por inyección intravítrea.
Eylea debe ser administrado únicamente por un médico cualificado con experiencia en la administración de inyecciones intravítreas.

Posología

DMAE exudativa

La dosis recomendada de Eylea es 2 mg de aflibercept, equivalente a 50 microlitros.
El tratamiento con Eylea se inicia con una inyección mensual para las tres primeras dosis, seguido de una inyección cada dos meses. No es necesario realizar una monitorización entre inyecciones.
Tras los primeros 12 meses de tratamiento con Eylea, el intervalo entre tratamientos puede ampliarse en función de los resultados visuales y anatómicos. En este caso, el programa de monitorización se determinará según criterio médico y puede ser más frecuente que el programa de administración de las inyecciones.

Edema macular secundario a OVCR

La dosis recomendada de Eylea es 2 mg de aflibercept, equivalente a 50 microlitros.
Después de la inyección inicial, el tratamiento se administra mensualmente. El intervalo entre dos dosis no debe ser inferior a un mes.
Si no hay ninguna mejoría en los resultados visuales y anatómicos en el transcurso de las tres primeras inyecciones, no se recomienda continuar con el tratamiento.
El tratamiento se administra mensualmente y de forma continuada hasta que los resultados visuales y anatómicos son estables durante tres evaluaciones mensuales. A partir de ese momento se debe reconsiderar la necesidad del tratamiento continuado.
Si es necesario, el tratamiento puede continuarse, aumentando los intervalos entre dosis para mantener unos resultados visuales y anatómicos estables. Si el tratamiento se ha interrumpido, se deben monitorizar los resultados visuales y anatómicos y el tratamiento se debe reanudar en caso de deterioro.
Por lo general, el seguimiento debe hacerse en las visitas en que se administre la inyección. Durante la extensión del intervalo de tratamiento y hasta la finalización de la terapia, el médico responsable determinará el programa de monitorización, en base a la respuesta de cada paciente, pudiendo ser más frecuente que el programa de administración de las inyecciones.

Edema macular diabético

La dosis recomendada de Eylea es 2 mg de aflibercept, equivalente a 50 microlitros.
El tratamiento con Eylea se inicia con una inyección mensual para las cinco primeras dosis consecutivas, seguido de una inyección cada dos meses. No es necesario realizar una monitorización entre inyecciones.
Tras los primeros 12 meses de tratamiento con Eylea, el intervalo entre tratamientos puede ampliarse en función de los resultados visuales y anatómicos. El programa de monitorización se determinará según criterio médico.
Si los resultados visuales y anatómicos indican que el paciente no se beneficia del tratamiento continuado, se debe interrumpir el tratamiento con Eylea.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática y/o renal

No se han realizado estudios específicos con Eylea en pacientes con insuficiencia hepática y/o renal.
Los datos disponibles no sugieren que sea necesario ajustar la dosis de Eylea en estos pacientes (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No se necesitan consideraciones especiales. La experiencia en pacientes mayores de 75 años con EMD
es limitada.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eylea en niños ni adolescentes. No existe una recomendación de uso específica para Eylea en las indicaciones DMAE exudativa, OVCR y EMD en la población pediátrica.

Forma de administración

Las inyecciones intravítreas deben realizarse teniendo en cuenta los estándares médicos y las directrices pertinentes, por un médico cualificado que tenga experiencia en la administración de inyecciones intravítreas. En general, deben asegurarse unas medidas de anestesia y de asepsia adecuadas, que incluyan el uso de un microbicida tópico de amplio espectro (p. ej., povidona yodada aplicada en la piel de la zona periocular, párpado y superficie ocular). Se recomienda el lavado quirúrgico de las manos, uso de guantes estériles, un campo estéril y un blefarostato estéril para los párpados (o equivalente).
La aguja de inyección se debe introducir 3,5 – 4,0 mm por detrás del limbo en la cavidad vítrea, evitando el meridiano horizontal y en dirección al centro del globo. Seguidamente debe liberarse el volumen de inyección de 0,05 ml; las inyecciones siguientes se deben aplicar cada vez en un punto escleral distinto.
Inmediatamente después de la inyección intravítrea, se debe monitorizar a los pacientes a fin de detectar una elevación de la presión intraocular. Una monitorización adecuada puede consistir en la comprobación de la perfusión de la cabeza del nervio óptico o en la realización de una tonometría. En caso necesario, debe estar disponible un equipo de paracentesis estéril.
Tras la inyección intravítrea, se debe instruir a los pacientes sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier síntoma que sugiera endoftalmitis (p. ej., dolor ocular, enrojecimiento del ojo, fotofobia o visión borrosa).
Cada jeringa precargada debe usarse exclusivamente para el tratamiento de un solo ojo.
La jeringa precargada contiene más cantidad que la dosis recomendada de 2 mg de aflibercept. El volumen extraíble de la jeringa (90 microlitros) no se administrará en su totalidad. El exceso de volumen debe eliminarse antes de administrar el medicamento.
Si se inyecta todo el volumen de la jeringa precargada puede dar lugar a una sobredosis. Para eliminar las burbujas y el exceso de medicamento, apriete lentamente el émbolo hasta alinear la base cilíndrica
de la parte en forma de cúpula del émbolo con la línea de dosificación negra de la jeringa (equivalente
a 50 microlitros, es decir, 2 mg de aflibercept).
Tras la inyección, debe desecharse todo resto de producto no utilizado. Para la manipulación del medicamento, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo aflibercept o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Infección ocular o periocular activa o sospecha de éstas. Inflamación intraocular activa grave.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Endoftalmitis

Las inyecciones intravítreas, incluidas las de aflibercept, se han asociado a endoftalmitis (ver sección 4.8). Siempre que se administre Eylea, se deben emplear técnicas de inyección asépticas
adecuadas. Se debe instruir a los pacientes sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier
síntoma que sugiera endoftalmitis y tratarlo adecuadamente.

Aumento de la presión intraocular

Se han observado aumentos de la presión intraocular en los 60 minutos siguientes a la administración de una inyección intravítrea, incluidas las de Eylea (ver sección 4.8). Es necesario tener especial
precaución en los pacientes con glaucoma mal controlado (no inyectar Eylea cuando la presión
intraocular sea ≥ 30 mmHg). Por consiguiente, en todos los casos, se debe monitorizar y tratar adecuadamente tanto la presión intraocular como la perfusión de la cabeza del nervio óptico.

Inmunogenicidad

Dado que se trata de una proteína terapéutica, hay un potencial de inmunogenicidad con Eylea (ver sección 4.8). Se debe instruir a los pacientes sobre la necesidad de notificar cualquier signo o síntoma
de inflamación intraocular, p. ej., dolor, fotofobia o enrojecimiento, ya que puede ser un signo clínico
atribuible a hipersensibilidad.

Efectos sistémicos

Se han notificado acontecimientos adversos sistémicos, incluyendo hemorragias no oculares y acontecimientos tromboembólicos arteriales tras la inyección intravítrea de inhibidores del VEGF, existiendo un riesgo teórico de que puedan relacionarse con la inhibición del VEGF. Los datos sobre seguridad del tratamiento de pacientes con OVCR o EMD con antecedentes de ictus, de ataques isquémicos transitorios o de infarto de miocardio en los últimos 6 meses son limitados. Se debe tener precaución cuando se traten tales pacientes.

Otros

Al igual que ocurre con otros tratamientos anti-VEGF intravítreos para la DMAE, OVCR y EMD, son pertinentes las siguientes afirmaciones:
- No se ha estudiado sistemáticamente la seguridad y eficacia del tratamiento con Eylea aplicado en los dos ojos a la vez (ver sección 5.1). Si se realiza el tratamiento bilateral a la vez, se podría producir un incremento de la exposición sistémica que podría aumentar el riesgo de acontecimientos adversos sistémicos.
- Entre los factores de riesgo asociados con el desarrollo de un desgarro del epitelio pigmentario de la retina tras la terapia con anti-VEGF para la DMAE exudativa, se incluye el desprendimiento amplio y/o importante del epitelio pigmentario de la retina. Cuando se inicie un tratamiento con Eylea se debe tener precaución en pacientes con estos factores de riesgo de desarrollar desgarros del epitelio pigmentario de la retina.
- El tratamiento se debe aplazar en pacientes con desprendimiento de retina regmatógeno o con agujeros maculares en estadio 3 ó 4.
- En caso de rotura retiniana, se debe aplazar la dosis y el tratamiento no se debe reanudar hasta que se haya reparado la rotura.
- La dosis se debe aplazar y el tratamiento no se debe reanudar antes del siguiente tratamiento
programado en caso de:

o Una disminución en la agudeza visual mejor corregida (AVMC) de ≥30 letras comparado con la última evaluación de la agudeza visual.

o Una hemorragia subretiniana que afecte al centro de la fóvea o, si el tamaño de la hemorragia es de ≥50% del área total de la lesión.

- La dosis se debe aplazar en los 28 días previos o posteriores a una cirugía intraocular planificada o realizada.
- No se debe usar Eylea durante el embarazo salvo que el beneficio esperado supere el riesgo potencial para el feto (ver sección 4.6).
- Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento
y durante al menos 3 meses después de la última inyección intravítrea de aflibercept (ver sección
4.6).
- La experiencia en el tratamiento de pacientes con OVCR crónica isquémica es limitada. No se recomienda el tratamiento en pacientes que presenten signos clínicos de pérdida irreversible de la función visual isquémica.

Poblaciones con datos limitados

Solo existe experiencia limitada en el tratamiento de sujetos con EMD debido a diabetes de tipo I, de pacientes diabéticos con una hemoglobina glicosilada (en inglés, HbA1c) superior al 12% o con retinopatía diabética proliferativa.
Eylea no ha sido estudiado en pacientes con infecciones sistémicas activas ni en pacientes con enfermedades oculares concurrentes, tales como desprendimiento de retina o agujero macular.
Tampoco existe experiencia en el tratamiento con Eylea de pacientes diabéticos con hipertensión no
controlada. El médico debe tener en cuenta esta falta de información a la hora de tratar a dichos

pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.
No se ha estudiado el uso conjunto de terapia fotodinámica (TFD) con verteporfina y Eylea, por lo que no se ha establecido un perfil de seguridad.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última inyección intravítrea de aflibercept (ver sección 4.4).

Embarazo

No hay datos relativos al uso de aflibercept en mujeres embarazadas.
Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad fetoembrionaria (ver sección 5.3).
Aunque la exposición sistémica tras la administración ocular es muy baja, no se debe usar Eylea durante el embarazo a menos que el beneficio potencial supere al riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si aflibercept se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en el lactante.
No se recomienda utilizar Eylea durante la lactancia. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Los resultados de los estudios en animales con elevada exposición sistémica indican que aflibercept puede alterar la fertilidad masculina y femenina (ver sección 5.3). No se prevé que se produzcan estos efectos tras una administración ocular con una exposición sistémica muy baja.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La inyección de Eylea tiene una influencia leve en la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a las posibles alteraciones visuales transitorias asociadas o bien a la inyección o al examen ocular. Los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que su función visual se haya recuperado lo suficiente.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La población total de seguridad en los seis estudios de fase III estuvo constituida por 2.799 pacientes. De ellos, 2.198 fueron tratados con la dosis recomendada de 2 mg.
Se produjeron reacciones adversas graves relacionadas con el procedimiento de inyección en menos de 1 de cada 2.600 inyecciones intravítreas de Eylea, que incluyeron catarata, desprendimiento de retina, desprendimiento de vítreo, endoftalmitis y aumento de la presión intraocular (ver sección 4.4).
Las reacciones adversas observadas más frecuentemente (en al menos 5% de los pacientes tratados con
Eylea) fueron hemorragia conjuntival (25,3%), agudeza visual reducida (11,2%), dolor
ocular (10,2%), aumento de la presión intraocular (7,3%), desprendimiento de vítreo (7,0%), partículas flotantes en el vítreo (6,9%) y catarata (6,9%).

Tabla de reacciones adversas

Los datos de seguridad descritos a continuación incluyen todas las reacciones adversas de los seis estudios de fase III en las indicaciones de DMAE exudativa, OVCR y EMD con una posibilidad razonable de relación causal con el procedimiento de inyección o con el medicamento.
Las reacciones adversas se listan según un sistema de clasificación de órganos y sistemas y por frecuencia, utilizando el criterio siguiente:
Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000).
En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 1: Todas las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, notificadas en pacientes de los estudios de fase III (datos agrupados de los estudios de fase III para las indicaciones de DMAE exudativa, OVCR y EMD)

Sistema de

clasificación de órganos

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Trastornos del

sistema inmunológico

Hipersensibilidad***

Trastornos oculares

Hemorragia conjuntival, Agudeza visual reducida,

Dolor ocular

Desgarro del epitelio pigmentario retiniano*,

Desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano,

Degeneración retiniana, Hemorragia vítrea, Catarata,

Catarata nuclear, Catarata subcapsular, Catarata cortical, Erosión corneal, Abrasión corneal, Aumento de la presión

intraocular,

Visión borrosa, Partículas flotantes en el

vítreo,

Edema corneal, Desprendimiento de

vítreo,

Dolor en el lugar de inyección,

Sensación de cuerpo

Ceguera, Endoftalmitis**, Desprendimiento de

retina,

Desgarro retiniano, Iritis,

Uveítis,

Iridociclitis, Opacidad lenticular, Defecto en el epitelio

corneal,

Irritación en el lugar de inyección,

Sensación anormal en el ojo,

Irritación palpebral, Células flotantes en la

cámara anterior

Vitritis,

Hipopion

Sistema de clasificación de órganos

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

extraño en los ojos,

Aumento del lagrimeo, Edema palpebral, Hemorragia en el lugar

de inyección,

Queratitis punteada, Hiperemia conjuntival, Hiperemia ocular

* Asociadas a DMAE exudativa. Observadas únicamente en los estudios de DMAE exudativa.
** Endoftalmitis en cultivo positivo y cultivo negativo.
*** Incluye reacciones alérgicas.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En los ensayos de fase III en DMAE exudativa se observó un aumento de la incidencia de hemorragia conjuntival en los pacientes en tratamiento con medicamentos antitrombóticos. Este aumento de la incidencia fue comparable entre los pacientes tratados con ranibizumab o con Eylea.
Los acontecimientos tromboembólicos arteriales (ATA) son acontecimientos adversos potencialmente relacionados con la inhibición sistémica del VEGF. Tras el uso intravítreo de inhibidores del VEGF existe un riesgo teórico de acontecimientos tromboembólicos arteriales.
Los ATA, según definiciones en los criterios del Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC), incluyen infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o muerte vascular (incluidas muertes por causa desconocida).
La incidencia de ATA observada en los ensayos de fase III en DMAE exudativa (VIEW1 y VIEW2) durante las 96 semanas de duración de los mismos, fue del 3,3% (60 de 1.824) en el grupo combinado de pacientes tratados con Eylea, frente al 3,2% (19 de 595) en los pacientes tratados con ranibizumab (ver sección 5.1).
La incidencia de ATA en los ensayos de fase III en OVCR (GALILEO y COPERNICUS) de 76/100 semanas de duración fue de 0,6% (2 de 317) en los pacientes tratados con al menos una dosis de Eylea, frente a 1,4% (2 de 142) en el grupo de pacientes que recibieron únicamente tratamiento simulado (ver sección 5.1).
La incidencia de ATA en los ensayos de fase III en EMD (VISTADME y VIVIDDME) de 52 semanas de duración fue de 3,3% (19 de 578) en el grupo combinado de pacientes tratados con Eylea, frente a
2,8% (8 de 287) en el grupo de control (láser) (ver sección 5.1).
Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, Eylea presenta un potencial de inmunogenicidad. Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos, se han usado dosis de hasta 4 mg en intervalos mensuales y en casos aislados se produjeron sobredosis con 8 mg.
La sobredosificación con un volumen de inyección elevado puede aumentar la presión intraocular. Por lo tanto, en caso de sobredosis se debe monitorizar la presión intraocular e iniciarse el tratamiento adecuado, si el médico responsable del tratamiento lo considera necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes oftalmológicos, agentes antineovascularización. Código ATC: S01LA05.
Aflibercept es una proteína de fusión recombinante que consta de porciones de los dominios extracelulares de los receptores 1 y 2 del VEGF humano fusionados con la porción Fc de la IgG1 humana.
Aflibercept se produce en células K1 de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de DNA
recombinante.
Aflibercept actúa como un receptor anzuelo soluble que se une al VEGF-A y al PlGF con mayor afinidad que sus receptores naturales, por lo que es capaz de inhibir la unión y activación de estos receptores habituales para el VEGF.

Mecanismo de acción

El factor de crecimiento endotelial vascular-A (VEGF-A) y el factor de crecimiento placentario
(PlGF) son miembros de la familia VEGF de factores angiogénicos que pueden actuar como potentes factores mitógenos, quimiotácticos y de permeabilización vascular para las células endoteliales. El VEGF actúa a través de dos receptores tirosina quinasas, VEGFR-1 y VEGFR-2, presentes en la superficie de las células endoteliales. El PlGF se une solamente a VEGFR-1, que también se encuentra en la superficie de los leucocitos. La activación excesiva de estos receptores por el VEGF-A puede provocar una neovascularización patológica y una permeabilidad vascular excesiva. El PlGF puede actuar sinérgicamente con el VEGF-A en estos procesos y se sabe que también favorece la infiltración leucocitaria y la inflamación vascular.

Efectos farmacodinámicos

DMAE exudativa

La DMAE exudativa se caracteriza por una neovascularización coroidea (NVC) patológica. La fuga de sangre y fluido de la NVC puede causar un engrosamiento o edema retiniano y/o hemorragias sub/intrarretinianas, con la consiguiente pérdida de agudeza visual.
En los pacientes tratados con Eylea (una inyección mensual durante tres meses consecutivos, seguida de una inyección cada 2 meses), el grosor de la retina disminuyó poco tiempo después del inicio del tratamiento y el tamaño medio de las lesiones de NVC se redujo, de forma concordante con los resultados observados con la pauta de administración mensual de ranibizumab en dosis de 0,5 mg.
En el ensayo VIEW1, se produjeron reducciones medias del grosor retiniano en la tomografía de coherencia óptica (OCT) (de -130 y -129 micras en la semana 52 para los grupos tratados con Eylea
2 mg cada dos meses y con ranibizumab 0,5 mg cada mes, respectivamente). Asimismo, en la
semana 52 del ensayo VIEW2 se observaron reducciones medias del grosor retiniano en la OCT (de -
149 y -139 micras para los grupos tratados con Eylea, 2 mg cada dos meses, y con ranibizumab,
0,5 mg cada mes, respectivamente).
En general, las reducciones del tamaño de la NVC y del grosor retiniano se mantuvieron en el segundo año de los ensayos.

Edema macular secundario a OVCR

En la OVCR, se produce isquemia retiniana lo que activa la liberación de VEGF, lo cual a su vez desestabiliza las uniones estrechas y promueve la proliferación de células endoteliales. La sobre- regulación de VEGF se asocia a la ruptura de la barrera hematoretiniana y este aumento de permeabilidad vascular produce edema retiniano, estimulación del crecimiento de las células endotelialiales y neovascularización.
En los pacientes tratados con Eylea (una inyección mensual durante seis meses), se observó una respuesta uniforme, rápida y robusta en la morfología (grosor de la retina central [CRT] evaluada por OCT). Las mejorías en el CRT media se mantuvieron hasta la semana 24.
El grosor de la retina en OCT en la semana 24, comparado con el valor basal, fue una variable secundaria de eficacia tanto en el estudio COPERNICUS como en el GALILEO. En ambos estudios, el cambio medio en el CRT desde el inicio hasta la semana 24 fue estadísticamente significativo y favorable a Eylea.

Tabla 2: Parámetros farmacodinámicos en las semanas 24, 52 y 76/100 (Conjunto de análisis completo con TUOD) en los estudios COPERNICUS y GALILEO

Resultados de Eficacia

COPERNICUS

GALILEO

Resultados de Eficacia

24 Semanas

52 Semanas

100 Semanas

24 Semanas

52 Semanas

76 Semanas

Resultados de Eficacia

Control

(N = 65)

Eylea

2 mg Q4 (N = 112)

ControlC)

(N = 65)

Eylea

2 mg

(N = 112)

Control C,D)

(N = 65)

EyleaD)

2 mg

(N = 112)

Control

(N = 67)

Eylea

2 mg Q4 (N = 103)

Control

(N = 67)

Eylea

2 mg

(N = 103)

Control E)

(N = 67)

Eylea E)

2 mg

(N = 103)

Cambio medio en el grosor retiniano respecto al valor basal

-145

-457

-382

-413

-343

-390

-169

-449

-219

-424

-306

-389

Diferencia en

MC mediaA,B)

(IC 95%)

valor-p

-312

(-389, -234)

p < 0,0001

-28

(-121, 64)

p = 0,5460

-45

(-142, 53)

p= 0,3661

-239

(-286, -193)

p < 0,0001

-167

(-217, -118)

p < 0,0001

-44

(-99, 10)

p=0,1122

A) La diferencia es Eylea 2 mg Q4 menos control.

B) MC: Diferencia de mínimos cuadrados e intervalo de confianza (IC) en base a un modelo ANCOVA con un valor basal como covarianza y grupo de tratamiento por factores, región (America vs. Otros países para COPERNICUS y Europa vs. Asia/Pacífico para GALILEO) y categoría MAVC basal (> 20/200 y ≤ 20/200).

C) En el estudio COPERNICUS, los pacientes del grupo control podían recibir Eylea según las necesidades, con una frecuencia de cada 4 semanas desde la semana 24 a la semana 52;

los pacientes tenían visitas cada 4 semanas.

D) En el estudio COPERNICUS, tanto el grupo control como el grupo Eylea 2 mg, los pacientes recibieron Eylea 2 mg según necesidad, con una frecuencia de cada 4 semanas desde la semana 52 a la semana 96; los pacientes tenían visitas trimestrales obligatorias, pero si era necesario, podían acudir a la consulta con una frecuencia de hasta cada 4 semanas.

E) En el estudio GALILEO, tanto el grupo control como el grupo Eylea 2 mg, los pacientes recibieron Eylea 2 mg según necesidad, cada 8 semanas desde la semana 52 a la semana

68; los pacientes tenían visitas obligatorias cada 8 semanas.

11

Edema macular diabético

El edema macular diabético se caracteriza por el aumento de la vasopermeabilidad y lesiones de los capilares retinianos que pueden ocasionar pérdida de la agudeza visual.
En los pacientes tratados con Eylea, se observó una respuesta rápida y robusta en la morfología (grosor de la retina central [CRT]) evaluada por OCT poco después del inicio del tratamiento. El cambio medio del CRT respecto a la situación basal hasta la semana 52 fue estadísticamente significativo en favor de Eylea.
En el ensayo VIVID-DME, se produjeron reducciones medias del grosor retiniano en la tomografía de coherencia óptica (OCT) (-192,4 y -66,2 micras en la semana 52 para los grupos tratados con
Eylea 2Q8 y láser, respectivamente). Asimismo, en la semana 52 del ensayo VISTA-DME se
observaron reducciones medias del grosor retiniano en la OCT (-183,1 y -73,3 micras para los grupos tratados con Eylea 2Q8 y láser, respectivamente).

Eficacia clínica y seguridad

DMAE exudativa

La seguridad y la eficacia de Eylea se evaluaron en dos ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con comparador activo en pacientes con DMAE exudativa. En los dos ensayos
(VIEW1 y VIEW2) se trataron un total de 2.412 pacientes (1.817 con Eylea) que fueron evaluables
para la eficacia. En cada ensayo, los pacientes se asignaron aleatoriamente en una proporción de
1:1:1:1 a 1 de las 4 pautas siguientes de administración:
1) Eylea administrado a la dosis de 2 mg cada 8 semanas tras recibir 3 dosis mensuales (1 dosis cada mes) iniciales (Eylea 2Q8);
2) Eylea administrado a la dosis de 2 mg cada 4 semanas (Eylea 2Q4);
3) Eylea administrado a la dosis de 0,5 mg cada 4 semanas (Eylea 0,5Q4); y
4) ranibizumab administrado a dosis de 0,5 mg cada 4 semanas (ranibizumab 0,5Q4)
Las edades de los pacientes oscilaron entre 49 y 99 años, con una media de 76 años.
En el segundo año de los ensayos, los pacientes continuaron recibiendo la dosis a la que habían sido asignados inicialmente, pero con una pauta de dosificación modificada basada en la evaluación de los resultados visuales y anatómicos, con un intervalo de dosificación máximo de 12 semanas definido en el protocolo.
En ambos ensayos, el criterio principal de valoración de la eficacia fue la proporción de pacientes del conjunto por protocolo que mantuvieron la visión, definida por la pérdida de menos de 15 letras de agudeza visual en la semana 52 en comparación con el valor basal.
En la semana 52 del estudio VIEW1, el 95,1% de los pacientes del grupo tratado con Eylea
2Q8 conservaba la visión frente a un 94,4% de los pacientes del grupo tratado con ranibizumab 0,5Q4. Se constató que el tratamiento con Eylea era no inferior y clínicamente equivalente al del grupo
tratado con ranibizumab 0,5Q4.
En la semana 52 del estudio VIEW2, el 95,6% de los pacientes del grupo tratado con Eylea
2Q8 conservaba la visión frente a un 94,4% de los pacientes del grupo tratado con ranibizumab 0,5Q4. Se constató que el tratamiento con Eylea era no inferior y clínicamente equivalente al del grupo
tratado con ranibizumab 0,5Q4.
En la tabla 3 y la figura 1 siguientes se muestran los resultados detallados del análisis combinado de ambos ensayos.

12

Tabla 3: Resultados de eficacia en la semana 52 (análisis primario) y semana 96; datos combinados de los ensayos VIEW1 y VIEW2B)

Resultado de eficacia

Eylea 2Q8E)

(Eylea 2 mg cada 8 semanas tras

3 dosis iniciales mensuales)

(N = 607)

Ranibizumab 0,5Q4

(ranibizumab 0,5 mg cada

4 semanas)

(N = 595)

Semana 52

Semana 96 G)

Semana 52

Semana 96G)

Número medio de

inyecciones desde el inicio de los estudios

7,6

11,2

12,3

16,5

Número medio de

inyecciones durante el segundo año (Semana 52 a

96)

4,2

4,7

Porcentaje de pacientes con

conservación de la agudeza visual

(< 15 letras de pérdida de

MAVCA)) (conjunto por protocolo)

95,33%B)

92,42%

94,42%B)

91,60%

DiferenciaC)

(IC del 95%)D)

0,9%

(-1,7; 3,5)F)

0,8%

(-2,3; 3,8)F)

Cambio medio en la

MAVC medida mediante la puntuación de letras del ETDRSA) desde el inicio de los estudios

8,40

7,62

8,74

7,89

Diferencia en el cambio

medio de MCA) (letras del

ETDRS)C)

(IC del 95%)D)

-0,32

(-1,87; 1,23)

0,25

-1,98; 1,49)

Porcentaje de pacientes que

ganaron al menos 15 letras de visión con respecto al

inicio de los estudios

30,97%

33,44%

32,44%

31,60%

DiferenciaC)

(IC del 95%)D)

-1,5%

(-6,8; 3,8)

1,8%

(-3,5; 7,1)

A) MAVC: Mejor agudeza visual corregida

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética).

MC: media de los mínimos cuadrados derivados del análisis de la covarianza (ANCOVA).

B) Conjunto de análisis completos (CAC), traslación de la última observación disponible (TUOD) para todos los análisis, excepto para el porcentaje de pacientes con conservación de la agudeza visual en la semana 52, que se calcula en el conjunto por protocolo (CPP).

C) La diferencia es el valor del grupo tratado con Eylea menos el valor del grupo tratado con ranibizumab. Un valor positivo favorece a Eylea.

D) Intervalo de confianza (IC) calculado mediante aproximación normal.

E) Después del inicio del tratamiento con tres dosis mensuales.

F) Un intervalo de confianza que se encuentre completamente por encima de -10% indica una no inferioridad de

Eylea con respecto a ranibizumab.

G) A partir de la Semana 52, todos los grupos fueron tratados empleando un concepto de tratamiento modificado trimestral, según el cual, los pacientes podían ser tratados con una frecuencia de cada 4 semanas pero no con una frecuencia menor de 12 semanas en base a criterios de re-tratamiento pre-especificados.

Figura 1. Cambio medio de la agudeza visual


desde el inicio hasta la semana 96 para los datos combinados de los estudios VIEW1 y VIEW2

*) Desde el valor basal hasta la Semana 52, Eylea se administró cada 8 semanas tras administrar inicialmente 3 dosis mensuales. Desde el valor basal hasta la Semana 52, ranibizumab 0,5 mg se administró cada 4 semanas. A partir de la Semana 52, todos los grupos fueron tratados empleando un concepto de tratamiento modificado trimestral en el que los pacientes podían ser tratados con una frecuencia de 4 semanas pero no con una frecuencia menor de cada 12 semanas en base a criterios de re-tratamiento pre-especificados.

El porcentaje de pacientes en la semana 96 que ganaron al menos 15 letras con respecto al valor basal fue del 33,44% en el grupo tratado con Eylea 2Q8 y del 31,60% en el tratado con ranibizumab 0,5Q4.
En el análisis de datos combinados de los ensayos VIEW1 y VIEW2, Eylea demostró cambios clínicamente significativos con respecto al valor basal en el criterio secundario preespecificado de valoración de la eficacia correspondiente al NEI VFQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire: cuestionario de función visual del Instituto Oftalmológico Nacional). La magnitud de estos cambios fue similar a la observada en los estudios publicados, lo que corresponde a una ganancia de 15 letras en la agudeza visual mejor corregida (AVMC).
No se encontraron diferencias clínicamente significativas entre Eylea y el producto de referencia ranibizumab en los cambios de la puntuación total y de las subescalas del NEI VFQ-25 (actividades cercanas, actividades a distancia y dependencia específica de la visión) en la semana 52 con respecto al valor basal.
En todos los grupos tratados en ambos ensayos se produjeron reducciones evidentes en el área media de NVC.
Los resultados de eficacia en todos los subgrupos evaluables (p. ej., edad, sexo, raza, agudeza visual basal, tipo de lesión, tamaño de la lesión) de cada ensayo y en el análisis combinado fueron concordantes con los resultados de las poblaciones globales.
En el segundo año de los ensayos, la eficacia se mantuvo en general hasta la última evaluación en la semana 96.
En el segundo año de los ensayos, un 2-4% de los pacientes necesitaron todas las inyecciones con una periodicidad mensual y una tercera parte de los pacientes necesitaron como mínimo una inyección con intervalo de tratamiento mensual.

Población de edad avanzada

En los ensayos clínicos, aproximadamente el 89% (1.616/1.817) de los pacientes aleatorizados que fueron tratados con Eylea tenían una edad igual o superior a 65 años y alrededor del
63% (1.139/1.817) tenían 75 años o más.

Edema macular secundario a OVCR

Se evaluó la seguridad y eficacia de Eylea en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, controlados con tratamiento simulado en pacientes con edema macular secundario a OVCR. Un total de 358 pacientes fueron tratados y evaluables en cuanto a eficacia (217 con Eylea) en los dos estudios COPERNICUS y GALILLEO. En ambos estudios, los pacientes fueron asignados al azar en una
relación de 3:2, o bien a Eylea 2 mg administrado cada 4 semanas (2Q4) o al grupo control que recibió inyecciones simuladas, cada 4 semanas hasta un un total de 6 inyecciones.
Después de 6 inyecciones mensuales, los pacientes recibieron tratamiento sólo si cumplían con los criterios pre-definidos de retratamiento, excepto para los pacientes en el grupo de control en el estudio GALILEO que continuaron recibiendo tratamiento simulado (de control a control) hasta la semana 52. A partir de este momento, se ofreció tratamiento a todos los pacientes que cumplían criterios predefinidos.
La edad de los pacientes osciló entre 22 y 89 años, con una media de 64 años
En ambos estudios, la variable principal de eficacia fue el porcentaje de pacientes que ganaron al menos 15 letras en MAVC en la semana 24, en comparación con el valor basal.
El cambio en la agudeza visual en la semana 24, comparado con el valor basal, fue una variable secundaria de eficacia, tanto en el estudio COPERNICUS como en el estudio GALILEO.
La diferencia entre los grupos de tratamiento fue favorable a Eylea en ambos estudios, de forma estadísticamente significativa. En ambos estudios pivotales, la mejoría máxima de la agudeza visual se obtuvo a los 3 meses con la posterior estabilización del efecto sobre la agudeza visual y el grosor central de la retina hasta los 6 meses. La diferencia estadísticamente significativa se mantuvo hasta la semana 52.
En la tabla 4 y figura 2 siguientes se muestran los resultados detallados de los análisis de ambos estudios.
Tabla 4: Resultados de eficacia en las semanas 24, 52 y 76/100 (Conjunto de análisis completo con TUODC)) en los estudios COPERNICUS y GALILEO

Control

16

A) La diferencia es Eylea 2 mg Q4 semanas menos control.

B) La diferencia y el intervalo de confianza (IC) se calculan con el test Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustado a cada región (America vs. otros países para COPERNICUS y

Europa vs. Asia/Pacífico para GALILEO) y la categoría del valor basal de la MAVC (> 20/200 y ≤ 20/200).

C) MAVC: Mejor Agudeza Visual Corregida.

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética). TUOD: traslación de la última observación disponible.

DE: Desviación estándar.

MC: media de los mínimos cuadrados derivados del análisis de la covarianza (ANCOVA).

D) Diferencia en el cambio medio de MC e intervalo de confianza en base a un modelo ANCOVA con los factores grupo de tratamiento, región (America vs. otros países para

COPERNICUS y Europa vs. Asia/Pacifico para GALILEO) y la categoría del valor basal de la MAVC (> 20/200 y ≤ 20/200).

E) En el estudio COPERNICUS, los pacientes del grupo control podían recibir Eylea según necesidad, cada 4 semanas desde la semana 24 hasta la semana 52; los pacientes tenían visitas cada 4 semanas.

F) En el estudio COPERNICUS, los pacientes del grupo control y de Eylea 2 mg recibieron Eylea 2 mg según necesidad, cada 4 semanas desde la semana 52 hasta la semana 96; los pacientes tenían visitas trimestrales obligatorias, pero si era necesario podían acudir a la consulta con una frecuencia de hasta cada 4 semanas.

G) En el estudio GALILEO, los pacientes del grupo control y de Eylea 2 mg recibieron Eylea 2 mg según necesidad cada 8 semanas desde la semana 52 hasta la semana 68; los

pacientes tenían visitas obligatorias cada 8 semanas.

17

Figura 2: Cambio medio de la agudeza visual desde el inicio hasta la semana 76/100 por grupo de tratamiento para los ensayos COPERNICUS y GALILEO (conjunto de análisis completo)

Administración fija mensual

A demanda con intervalos de control mensuales

A demanda con intervalos de control ampliados

Semanas

Administración fija mensual

A demanda con intervalos de control mensuales

A demanda con intervalos de control ampliados

Semanas

Grupo de control

Indica el cambio del grupo de control al tratamiento a demanda con EYLEA 2 mg.

Al inicio del estudio GALILEO, el porcentaje de pacientes perfundidos en el grupo Eylea fue alto
86,4%; (n = 89). En la semana 24, momento de valoración del criterio principal, el porcentaje fue del
91,8% (n = 89). Los pacientes, generalmente, mantuvieron su estado de perfusión hasta la semana 76,
84,3%; (n = 75). Al inicio del estudio, el porcentaje de pacientes perfundidos que comenzaron en el grupo de tratamiento simulado fue del 79,4% (n = 54); en la semana 24, momento de valoración del
criterio principal, fue del 85,5% (n = 47). Los pacientes del grupo de tratamiento simulado se cambiaron a tratamiento con Eylea en la semana 52, de acuerdo con los criterios previamente
definidos, siendo el porcentaje de pacientes perfundidos en ese momento del 83,7% (n = 41). Los pacientes mantuvieron su estado de perfusión hasta la semana 76; 84,0% (n = 42).

18

Al inicio del estudio COPERNICUS, el porcentaje de pacientes perfundidos en el grupo Eylea fue del
67,5% (n = 77); en la semana la semana 24, momento de valoración del criterio principal, el porcentaje fue del 87,4%, (n = 90). Después de 24 semanas, los pacientes en el grupo Eylea fueron tratados de
acuerdo con los criterios previamente definidos. En la semana 100, un 76,8% (n = 76) de los pacientes
estaban perfundidos. Al inicio del estudio, el porcentaje de pacientes perfundidos que comenzaron en el grupo de tratamiento simulado fue del 68.5% (n = 50); en la semana 24, momento de valoración del criterio principal, fue del 58,6% (n = 34). Los pacientes del grupo de tratamiento simulado fueron considerados idóneos para recibir Eylea a partir de la semana 24. El porcentaje de pacientes perfundidos aumentó al 83,9% (n = 47) en la semana 52 y se mantuvo en gran medida hasta la semana
100 78%; (n = 39).
El efecto beneficioso del tratamiento con Eylea sobre la función visual fue similar en los subgrupos de pacientes perfundidos y no perfundidos al inicio del estudio.
En el análisis de los datos combinados de los estudios GALILEO y COPERNICUS, Eylea demostró cambios clínicamente significativos desde el inicio en la variable secundaria predefinida de eficacia, según el Cuestionario de Función Visual del National Eye Institute (NEI VFQ-25). La magnitud de estos cambios fue similar a la observada en los estudios publicados, lo que correspondía a un aumento de 15 letras en la mejor agudeza visual corregida (MAVC).
Los efectos del tratamiento en todos los subgrupos evaluables (por ejemplo, edad, género, raza, agudeza visual basal, estado de perfusión de la retina, duración de la OVCR) en los dos estudios fueron en general coherentes con los resultados en las poblaciones generales.

Pacientes de edad avanzada

En los ensayos clínicos en OVCR, aproximadamente el 52% (112/217) de los pacientes aleatorizados que fueron tratados con Eylea tenían una edad igual o superior a 65 años y alrededor del 18% (38/217)
tenían 75 años o más.

Edema macular diabético

La seguridad y la eficacia de Eylea se evaluaron en dos ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con comparador activo en pacientes con EMD. Un total de 862 pacientes aleatorizados y tratados fueron evaluables en cuanto a eficacia. De ellos, 576 fueron aleatorizados a los grupos de Eylea en dos ensayos (VIVIDDME y VISTADME). En cada ensayo, los pacientes se asignaron aleatoriamente en una proporción de 1:1:1 a 1 de las 3 pautas siguientes de administración:
1) Eylea administrado a la dosis de 2 mg cada 8 semanas tras recibir 5 inyecciones mensuales iniciales
(Eylea 2Q8);
2) Eylea administrado a la dosis de 2 mg cada 4 semanas (Eylea 2Q4); y
3) fotocoagulación macular con láser (control activo).
A partir de la semana 24, los pacientes que cumplían un umbral predefinido de pérdida de visión eran considerados idóneos para recibir tratamiento adicional: los pacientes de los grupos de Eylea podían
recibir láser y los pacientes del grupo del láser podía recibir Eylea.
Las edades de los pacientes oscilaron entre 23 y 87 años, con una media de 63 años.
La mayoría de los pacientes de ambos ensayos tenían diabetes de tipo II.
En ambos ensayos, el criterio principal de valoración de la eficacia fue el cambio medio en la MAVC de la semana 52 desde el inicio de los estudios, medido mediante la puntuación de letras del ETDRS. Tanto el grupo de Eylea 2Q8 como el de Eylea 2Q4 demostraron tener una eficacia superior a la del grupo de control con láser de forma estadísticamente significativa.
Los resultados detallados del análisis de los ensayos VIVIDDME y VISTADME se muestran en la tabla 5 y en la figura 3 siguientes.

Tabla 5: Resultados de eficacia en la semana 52 (conjunto de análisis completos con TUOD)

en los ensayos VIVIDDME y VISTADME

Resultados de eficacia

VIVIDDME

VISTADME

Resultados de eficacia

52 semanas

52 semanas

Resultados de eficacia

EYLEA

2 mg Q8 A

(N = 135)

EYLEA

2 mg Q4 (N = 136)

Control activo

(láser) (N = 132)

EYLEA

2 mg Q8 A

(N = 151)

EYLEA

2 mg Q4 (N = 154)

Control activo

(láser) (N = 154)

Cambio medio en la MAVC medida mediante la puntuación de letras del ETDRSE) respecto al valor basal

10,7

10,5

1,2

10,7

12,5

0,2

Diferencia en la media de MCB,C,E (IC del 97,5%)

9,1

(6,4; 11,8)

9,3

(6,5; 12,0)

10,45

(7,7; 13,2)

12,19

(9,4; 15,0)

Porcentaje de pacientes que ganaron al menos

15 letras en la MAVC E respecto al valor basal

33%

32%

9%

31%

42%

8%

Diferencia ajustada D,C,E (IC del 97,5%)

24%

(13,5; 34,9)

23%

(12,6; 33,9)

23%

(13,5; 33,1)

34%

(24,1; 44,4)

A Después del inicio del tratamiento con 5 inyecciones mensuales.

B Media de MC e IC en base a un modelo ANCOVA con una medición de MAVC basal como covarianza y un grupo de tratamiento por factor. Además, la región (Europa/Australia frente a Japón) se ha incluido como factor para VIVIDDME, y los antecedentes de IM o AVC como factor para VISTADME.

C La diferencia es el grupo de Eylea menos el grupo de control activo (láser).

D La diferencia con el intervalo de confianza (IC) y la prueba estadística se calculan con el esquema de ponderación de Mantel-Haenszel ajustado a cada región (Europa/Australia frente a Japón) para VIVIDDME y los antecedentes médicos de IM o AVC para VISTADME.

E MAVC: Mejor Agudeza Visual Corregida.

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética).

TUOD: Traslación de la última observación disponible.

MC: Media de los mínimos cuadrados derivada de ANCOVA. IC: Intervalo de confianza.

Figura 3: Cambio medio en la MAVC medida mediante la puntuación de letras del ETDRS


desde el inicio hasta la semana 52 en los ensayos VIVIDDME y VISTADME

Semanas

Semanas

EYLEA 2mg Q8 sem EYLEA 2mg Q4 sem

Control activo (laser)

Los resultados del segundo año de VISTADME se hallan en línea con los resultados de los criterios principal y secundario de valoración obtenidos en la semana 52.
Los efectos del tratamiento en los subgrupos evaluables (es decir, edad, sexo, raza, HbA1c basal, agudeza visual basal, terapia anterior con anti-VEGF) en cada ensayo y en el análisis combinado fueron por lo general acordes con los resultados en las poblaciones generales.
En los ensayos VIVIDDME y VISTADME, 36 (9%) y 197 (43%) pacientes recibieron terapia anterior con anti-VEGF, respectivamente, con un período de lavado de 3 meses o más. Los efectos del tratamiento
en los subgrupos de pacientes que habían sido tratados previamente con un inhibidor del VEGF antes
de su participación en el estudio fueron similares a los observados en pacientes sin tratamiento previo con inhibidores del VEGF antes de su participación en el estudio.
Los pacientes con enfermedad bilateral se consideraron idóneos para recibir tratamiento con anti- VEGF en el otro ojo si el médico lo consideraba necesario. En el ensayo VISTADME, 198 (65%) de los pacientes tratados con Eylea recibieron inyecciones bilaterales de Eylea; en el ensayo VIVIDDME, 70
(26%) de los pacientes tratados con Eylea recibieron tratamiento con un anti-VEGF diferente en el otro ojo.

Pacientes de edad avanzada

En los ensayos de fase III en EMD, aproximadamente un 47% (268/576) de los pacientes aleatorizados al tratamiento con Eylea tenían 65 años o más, y aproximadamente un 9% (52/576) tenían 75 años o
más. Los resultados de eficacia y seguridad fueron acordes con los resultados de la población general.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Eylea en los diferentes grupos de la población pediátrica en la
DMAE exudativa, OVCR y EMD (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en
población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Eylea se administra directamente en el vítreo para ejercer efectos locales en el ojo. Absorción / Distribución
Tras su administración intravítrea, aflibercept se absorbe lentamente desde el ojo a la circulación
sistémica, en la que generalmente se observa formando un complejo estable e inactivo con el VEGF;
sin embargo, solamente el “aflibercept libre” es capaz de unirse al VEGF endógeno.
En un sub-estudio farmacocinético realizado en 6 pacientes con DMAE neovascular exudativa con toma de muestras frecuente, las concentraciones plasmáticas máximas de aflibercept libre (Cmax sistémica) fueron bajas, con una media de aproximadamente 0,02 microgramos/ml (intervalo
de 0 a 0,054) en el plazo de 1 a 3 días tras la inyección intravítrea de 2 mg, y fueron indetectables dos semanas después de la administración en casi todos los pacientes. Aflibercept no se acumula en el
plasma cuando se administra por vía intravítrea cada 4 semanas.
La concentración plasmática máxima media de aflibercept libre es aproximadamente de 50 a
500 veces menor que la concentración de aflibercept necesaria para inhibir la actividad biológica del
VEGF sistémico en un 50% en los modelos animales, en los que se observaron cambios en la presión arterial cuando se alcanzaron niveles de aflibercept libre circulantes de alrededor de
10 microgramos/ml, que regresaron a los valores basales cuando los niveles cayeron por debajo de
aproximadamente 1 microgramo/ml. En un estudio con voluntarios sanos se estimó que tras la administración intravítrea de 2 mg a los pacientes, la concentración plasmática máxima media de aflibercept libre es más de 100 veces inferior que la concentración de aflibercept necesaria para unirse al VEGF sistémico en niveles equivalentes a la mitad de los máximos (2,91 microgramos/ml). Por lo tanto, son improbables los efectos farmacodinámicos sistémicos, como por ejemplo cambios en la presión arterial.
Estos resultados farmacocinéticos fueron confirmados en sub-estudios de farmacocinética en pacientes con OVCR (C max media de aflibercept libre en plasma 0,046 microgramos/ml, intervalo de 0 a
0,081 microgramos/ml) y en pacientes con EMD (Cmax media de aflibercept libre en plasma
0,032 microgramos/ml, intervalo de 0 a 0,076 microgramos/ml). Tras una inyección IVT, los niveles plasmáticos libres de aflibercept descienden gradualmente para llegar a ser inferiores a los límites de
detección en el plazo de una semana.

Eliminación

Dado que Eylea en un agente terapéutico de tipo proteico, no se han realizado estudios de su metabolismo.
Aflibercept libre se une al VEGF formando un complejo estable e inerte. Como ocurre con otras proteínas de gran tamaño, es de esperar que tanto el aflibercept libre como el fijado se eliminen mediante catabolismo proteolítico.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios especiales con Eylea en pacientes con insuficiencia renal.
El análisis farmacocinético de los pacientes del ensayo VIEW2, de los cuales el 40% presentaba insuficiencia renal (24% leve, 15% moderada y 1% grave), no reveló diferencias con respecto a las concentraciones plasmáticas del medicamento activo tras la administración intravítrea cada 4 u
8 semanas.
Se observaron resultados similares en pacientes con OVCR en el estudio GALILEO y en pacientes con EMD en el ensayo VIVIDDME.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios no clínicos de toxicidad a dosis repetidas solamente se observaron efectos con exposiciones sistémicas consideradas notablemente superiores a la exposición humana máxima tras la administración intravítrea de la dosis clínica prevista, lo que indica su escasa relevancia con respecto al uso clínico.
Se observaron erosiones y ulceraciones en el epitelio respiratorio de los cornetes nasales en los monos tratados con aflibercept por vía intravítrea con exposiciones sistémicas superiores a la exposición humana máxima. Los valores de exposición sistémica para la Cmax y el AUC del aflibercept libre fueron unas 200 y 700 veces mayores, respectivamente, que los valores correspondientes observados
en humanos tras una dosis intravítrea de 2 mg. En el Nivel sin Efecto Adverso observado (NOAEL) de
0,5 mg/ojo en monos, la exposición sistémica fue 42 y 56 veces superior según los valores de Cmax y
AUC, respectivamente.
No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico o carcinogénico de aflibercept.
Se observó un efecto de aflibercept en el desarrollo intrauterino en los estudios de desarrollo embrio- fetal en conejas gestantes con administración intravenosa (3 a 60 mg/kg) así como con administración subcutánea (0,1 a 1 mg/kg). El NOAEL materno fue a la dosis de 3 mg/kg ó 1 mg/kg, respectivamente. No se identificó un NOAEL para el desarrollo. Con la dosis de 0,1 mg/kg, los valores de exposición sistémica para la Cmax y acumulativo de AUC de aflibercept libre fueron unas 17 y 10 veces
superiores, respectivamente, que los valores correspondientes observados en humanos tras la administración de una dosis intravítrea de 2 mg.
Los efectos sobre la fertilidad masculina y femenina se evaluaron como parte integral de un estudio de
6 meses de duración en monos, con administración intravenosa de aflibercept en dosis de 3 a
30 mg/kg. En todos los niveles de dosis se observaron menstruaciones ausentes o irregulares asociadas a alteraciones en los niveles de las hormonas reproductivas femeninas y cambios en la morfología y la motilidad del esperma. Los valores de exposición sistémica para la Cmax y el AUC de aflibercept libre observados con la dosis intravenosa de 3 mg/kg fueron, respectivamente, unas 4.900 y 1.500 veces superiores a los valores de exposición observados en humanos tras la administración de una dosis intravítrea de 2 mg. Todos los cambios fueron reversibles.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polisorbato 20
Dihidrógeno fosfato de sodio monohidrato (para ajuste del pH) Hidrogenofosfato de disodio heptahidrato (para ajuste del pH) Cloruro de sodio
Sacarosa
Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
Conservar la jeringa precargada en su blíster y en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
Antes del uso, el blíster sin abrir de Eylea puede conservarse a temperatura ambiente (por debajo de
25°C) durante un máximo de 24 horas. Tras la apertura del blíster, se procederá empleando condiciones asépticas.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

90 microlitros de solución en jeringa precargada (vidrio tipo I) marcada con una línea de dosificación negra, con un tapón de émbolo (goma elastomérica) y un adaptador Luer Lock con cápsula de cierre en el extremo (goma elastomérica). Tamaño de envase: 1 jeringa precargada.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La jeringa precargada es para un solo uso.
No abra el blíster de la jeringa precargada estéril fuera de la sala limpia.
Dado que la jeringa precargada contiene más volumen (90 microlitros) que la dosis recomendada
(50 microlitros), antes de la administración se desechará una parte del volumen contenido en la jeringa.
Antes de su administración, la solución debe inspeccionarse visualmente para detectar la presencia de partículas y/o cambio de color o cualquier otro cambio del aspecto físico. En caso de observar alguna alteración, no utilizar el medicamento.
Para la inyección intravítrea debe usarse una aguja de inyección de 30 G x ½ pulgada (1,27 cm).

Instrucciones de uso de la jeringa precargada:

1. Cuando esté preparado para administrar Eylea, abra la caja y extraiga el blíster esterilizado.
Despegue cuidadosamente la lámina del blíster, asegurando la esterilidad de su contenido. Mantenga la jeringa en la bandeja estéril hasta que esté preparado para el ensamblaje.
2. Utilizando una técnica aséptica, extraer la jeringa del blíster esterilizado.

3. Para retirar la cápsula de cierre de la jeringa, mantener la jeringa con una mano mientras se utiliza
la otra para coger la cápsula de cierre entre el índice y
el pulgar. Nota importante: tire y desprenda la cápsula de cierre (no la gire ni la retuerza).
4. Para no poner en peligro la esterilidad del medicamento, no tirar del émbolo hacia atrás.

5. Utilizando una técnica aséptica, encajar firmemente la aguja de inyección en la punta de la jeringa con el adaptador Luer Lock realizando un movimiento giratorio.
6. Retirar la cubierta de plástico de la aguja.

7. Mantener la jeringa con la aguja apuntando hacia arriba, comprobar que no hay burbujas en su interior. Si hubiera burbujas, golpear suavemente la jeringa con el dedo hasta que éstas asciendan a su parte superior.

8. Para eliminar todas las burbujas y expulsar el exceso de medicamento, apretar lentamente el émbolo hasta alinear la base cilíndrica de la parte en forma de cúpula del émbolo con la línea de dosificación negra de la jeringa (equivalente a 50 microlitros).

9. La jeringa precargada es para un solo uso.

Émbolo en forma de cúpula

Solución tras la expulsión de las burbujas de aire y el exceso de medicamento

Borde del émbolo en forma de cúpula

Línea de dosificación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Pharma AG D-13342 Berlin Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/797/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22 Noviembre 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eylea 40 mg/ml solución inyectable en vial

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución inyectable contiene 40 mg de aflibercept*.
Cada vial contiene 100 microlitros, equivalentes a 4 mg de aflibercept. Esto proporciona una cantidad utilizable que proporciona una dosis única de 50 microlitros que contiene 2 mg de aflibercept.
* Proteína de fusión que consiste en porciones de los dominios extracelulares de los receptores 1 y 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) humano fusionados con la porción Fc de la IgG1 humana, y obtenida en células K1 de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de DNA recombinante.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyectable)
Solución transparente, de incolora a amarillo pálido e isosmótica.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Eylea está indicado en adultos para el tratamiento de:

· la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular (exudativa) (ver sección 5.1).

· la alteración visual debida al edema macular secundario a la oclusión de la vena central retiniana (OVCR) (ver sección 5.1).

· la alteración visual debida al edema macular diabético (EMD) (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Eylea se administra exclusivamente por inyección intravítrea.
Eylea debe ser administrado únicamente por un médico cualificado con experiencia en la administración de inyecciones intravítreas.

Posología

DMAE exudativa

La dosis recomendada de Eylea es 2 mg de aflibercept, equivalente a 50 microlitros.
El tratamiento con Eylea se inicia con una inyección mensual para las tres primeras dosis, seguido de una inyección cada dos meses. No es necesario realizar una monitorización entre inyecciones.
Tras los primeros 12 meses de tratamiento con Eylea, el intervalo entre tratamientos puede ampliarse en función de los resultados visuales y anatómicos. En este caso, el programa de monitorización se determinará según criterio médico y puede ser más frecuente que el programa de administración de las inyecciones.

Edema macular secundario a OVCR

La dosis recomendada de Eylea es 2 mg de aflibercept, equivalente a 50 microlitros.
Después de la inyección inicial, el tratamiento se administra mensualmente. El intervalo entre dos dosis no debe ser inferior a un mes.
Si no hay ninguna mejoría en los resultados visuales y anatómicos en el transcurso de las tres primeras inyecciones, no se recomienda continuar con el tratamiento.
El tratamiento se administra mensualmente y de forma continuada hasta que los resultados visuales y anatómicos son estables durante tres evaluaciones mensuales. A partir de ese momento se debe reconsiderar la necesidad del tratamiento continuado.
Si es necesario, el tratamiento puede continuarse, aumentando los intervalos entre dosis para mantener unos resultados visuales y anatómicos estables. Si el tratamiento se ha interrumpido, se deben monitorizar los resultados visuales y anatómicos y el tratamiento se debe reanudar en caso de deterioro.
Por lo general, el seguimiento debe hacerse en las visitas en que se administre la inyección. Durante la extensión del intervalo de tratamiento y hasta la finalización de la terapia, el médico responsable determinará el programa de monitorización, en base a la respuesta de cada paciente, pudiendo ser más frecuente que el programa de administración de las inyecciones.

Edema macular diabético

La dosis recomendada de Eylea es 2 mg de aflibercept, equivalente a 50 microlitros.
El tratamiento con Eylea se inicia con una inyección mensual para las cinco primeras dosis consecutivas, seguido de una inyección cada dos meses. No es necesario realizar una monitorización entre inyecciones.
Tras los primeros 12 meses de tratamiento con Eylea, el intervalo entre tratamientos puede ampliarse en función de los resultados visuales y anatómicos. El programa de monitorización se determinará según criterio médico.
Si los resultados visuales y anatómicos indican que el paciente no se beneficia del tratamiento continuado, se debe interrumpir el tratamiento con Eylea.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática y/o renal

No se han realizado estudios específicos con Eylea en pacientes con insuficiencia hepática y/o renal.
Los datos disponibles no sugieren que sea necesario ajustar la dosis de Eylea en estos pacientes (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No se necesitan consideraciones especiales. La experiencia en pacientes mayores de 75 años con EMD
es limitada.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eylea en niños ni adolescentes. No existe una recomendación de uso específica para Eylea en las indicaciones DMAE exudativa, OVCR y EMD en la población pediátrica.

Forma de administración

Las inyecciones intravítreas deben realizarse teniendo en cuenta los estándares médicos y las directrices pertinentes, por un médico cualificado que tenga experiencia en la administración de inyecciones intravítreas. En general, deben asegurarse unas medidas de anestesia y de asepsia adecuadas, que incluyan el uso de un microbicida tópico de amplio espectro (p. ej., povidona yodada aplicada en la piel de la zona periocular, párpado y superficie ocular). Se recomienda el lavado quirúrgico de las manos, uso de guantes estériles, un campo estéril y un blefarostato estéril para los párpados (o equivalente).
La aguja de inyección se debe introducir 3,5 – 4,0 mm por detrás del limbo en la cavidad vítrea, evitando el meridiano horizontal y en dirección al centro del globo. Seguidamente debe liberarse el volumen de inyección de 0,05 ml; las inyecciones siguientes se deben aplicar cada vez en un punto escleral distinto.
Inmediatamente después de la inyección intravítrea, se debe monitorizar a los pacientes a fin de detectar una elevación de la presión intraocular. Una monitorización adecuada puede consistir en la comprobación de la perfusión de la cabeza del nervio óptico o en la realización de una tonometría. En caso necesario, debe estar disponible un equipo de paracentesis estéril.
Tras la inyección intravítrea, se debe instruir a los pacientes sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier síntoma que sugiera endoftalmitis (p. ej., dolor ocular, enrojecimiento del ojo, fotofobia o visión borrosa).
Cada vial debe usarse exclusivamente para el tratamiento de un solo ojo.
El vial contiene más cantidad que la dosis recomendada de 2 mg de aflibercept. El volumen extraíble del vial (100 microlitros) no se administrará en su totalidad. El exceso de volumen debe eliminarse antes de administrar el medicamento. Si se inyecta todo el volumen del vial puede dar lugar a una sobredosis. Para eliminar las burbujas y el exceso de medicamento, apriete lentamente el émbolo hasta alinear la base cilíndrica de la parte en forma de cúpula del émbolo con la línea de dosificación negra de la jeringa (equivalente a 50 microlitros, es decir, 2 mg de aflibercept).
Tras la inyección, debe desecharse todo resto de producto no utilizado. Para la manipulación del medicamento, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo aflibercept o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Infección ocular o periocular activa o sospecha de éstas.
Inflamación intraocular activa grave.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Endoftalmitis

Las inyecciones intravítreas, incluidas las de aflibercept, se han asociado a endoftalmitis (ver sección 4.8). Siempre que se administre Eylea, se deben emplear técnicas de inyección asépticas adecuadas. Se debe instruir a los pacientes sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier síntoma que sugiera endoftalmitis y tratarlo adecuadamente.

Aumento de la presión intraocular

Se han observado aumentos de la presión intraocular en los 60 minutos siguientes a la administración de una inyección intravítrea, incluidas las de Eylea (ver sección 4.8). Es necesario tener especial
precaución en los pacientes con glaucoma mal controlado (no inyectar Eylea cuando la presión intraocular sea ≥ 30 mmHg). Por consiguiente, en todos los casos, se debe monitorizar y tratar
adecuadamente tanto la presión intraocular como la perfusión de la cabeza del nervio óptico.

Inmunogenicidad

Dado que se trata de una proteína terapéutica, hay un potencial de inmunogenicidad con Eylea (ver sección 4.8). Se debe instruir a los pacientes sobre la necesidad de notificar cualquier signo o síntoma de inflamación intraocular, p. ej. dolor, fotofobia o enrojecimiento, ya que puede ser un signo clínico atribuible a hipersensibilidad.

Efectos sistémicos

Se han notificado acontecimientos adversos sistémicos, incluyendo hemorragias no oculares y acontecimientos tromboembólicos arteriales tras la inyección intravítrea de inhibidores del VEGF,
existiendo un riesgo teórico de que puedan relacionarse con la inhibición del VEGF. Los datos sobre
seguridad del tratamiento de pacientes con OVCR o EMD con antecedentes de ictus, de ataques isquémicos transitorios o de infarto de miocardio en los últimos 6 meses son limitados. Se debe tener
precaución cuando se traten tales pacientes.

Otros

Al igual que ocurre con otros tratamientos anti-VEGF intravítreos para la DMAE, OVCR y EMD, son pertinentes las siguientes afirmaciones:
- No se ha estudiado sistemáticamente la seguridad y eficacia del tratamiento con Eylea aplicado en los dos ojos a la vez (ver sección 5.1). Si se realiza el tratamiento bilateral a la vez, se podría producir un incremento de la exposición sistémica que podría aumentar el riesgo de acontecimientos adversos sistémicos.
- Entre los factores de riesgo asociados con el desarrollo de un desgarro del epitelio pigmentario de la retina tras la terapia con anti-VEGF para la DMAE exudativa, se incluye el desprendimiento
amplio y/o importante del epitelio pigmentario de la retina. Cuando se inicie un tratamiento con
Eylea se debe tener precaución en pacientes con estos factores de riesgo de desarrollar desgarros del epitelio pigmentario de la retina.
- El tratamiento se debe aplazar en pacientes con desprendimiento de retina regmatógeno o con
agujeros maculares en estadio 3 ó 4.
- En caso de rotura retiniana, se debe aplazar la dosis y el tratamiento no se debe reanudar hasta que se haya reparado la rotura.
- La dosis se debe aplazar y el tratamiento no se debe reanudar antes del siguiente tratamiento
programado en caso de:

o Una disminución en la agudeza visual mejor corregida (AVMC) de ≥30 letras comparado con la última evaluación de la agudeza visual.

o Una hemorragia subretiniana que afecte al centro de la fóvea o, si el tamaño de la hemorragia es de ≥50% del área total de la lesión.

- La dosis se debe aplazar en los 28 días previos o posteriores a una cirugía intraocular planificada o
realizada.
- No se debe usar Eylea durante el embarazo salvo que el beneficio esperado supere el riesgo potencial para el feto (ver sección 4.6).
- Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento
y durante al menos 3 meses después de la última inyección intravítrea de aflibercept (ver sección
4.6).
- La experiencia en el tratamiento de pacientes con OVCR crónica isquémica es limitada. No se recomienda el tratamiento en pacientes que presenten signos clínicos de pérdida irreversible de la función visual isquémica.

Poblaciones con datos limitados

Solo existe experiencia limitada en el tratamiento de sujetos con EMD debido a diabetes de tipo I, de pacientes diabéticos con una hemoglobina glicosilada (en inglés, HbA1c) superior al 12% o con
retinopatía diabética proliferativa.
Eylea no ha sido estudiado en pacientes con infecciones sistémicas activas ni en pacientes con enfermedades oculares concurrentes, tales como desprendimiento de retina o agujero macular.
Tampoco existe experiencia en el tratamiento con Eylea de pacientes diabéticos con hipertensión no
controlada. El médico debe tener en cuenta esta falta de información a la hora de tratar a dichos pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.
No se ha estudiado el uso conjunto de terapia fotodinámica (TFD) con verteporfina y Eylea, por lo que no se ha establecido un perfil de seguridad.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última inyección intravítrea de aflibercept (ver sección 4.4).

Embarazo

No hay datos relativos al uso de aflibercept en mujeres embarazadas.
Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad fetoembrionaria (ver sección 5.3).
Aunque la exposición sistémica tras la administración ocular es muy baja, no se debe usar Eylea durante el embarazo a menos que el beneficio potencial supere al riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si aflibercept se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en el lactante.
No se recomienda utilizar Eylea durante la lactancia. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Los resultados de los estudios en animales con elevada exposición sistémica indican que aflibercept puede alterar la fertilidad masculina y femenina (ver sección 5.3). No se prevé que se produzcan estos
efectos tras una administración ocular con una exposición sistémica muy baja.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La inyección de Eylea tiene una influencia leve en la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a las posibles alteraciones visuales transitorias asociadas o bien a la inyección o al examen ocular. Los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que su función visual se haya recuperado lo suficiente.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La población total de seguridad en los seis estudios de fase III estuvo constituida por 2.799 pacientes. De ellos, 2.198 fueron tratados con la dosis recomendada de 2 mg.
Se produjeron reacciones adversas graves relacionadas con el procedimiento de inyección en menos de
1 de cada 2.600 inyecciones intravítreas de Eylea, que incluyeron catarata, desprendimiento de retina, desprendimiento de vítreo, endoftalmitis y aumento de la presión intraocular (ver sección 4.4).
Las reacciones adversas observadas más frecuentemente (en al menos 5% de los pacientes tratados con
Eylea) fueron hemorragia conjuntival (25,3%), agudeza visual reducida (11,2%), dolor ocular
(10,2%), aumento de la presión intraocular (7,3%), desprendimiento de vítreo (7,0%), partículas flotantes en el vítreo (6,9%) y catarata (6,9%).

Tabla de reacciones adversas

Los datos de seguridad descritos a continuación incluyen todas las reacciones adversas de los seis estudios de fase III en las indicaciones de DMAE exudativa, OVCR y EMD con una posibilidad
razonable de relación causal con el procedimiento de inyección o con el medicamento.
Las reacciones adversas se listan según un sistema de clasificación de órganos y sistemas y por frecuencia, utilizando el criterio siguiente:
Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000).
En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 1: Todas las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, notificadas en pacientes de los estudios de fase III (datos agrupados de los estudios de fase III para las indicaciones de DMAE exudativa, OVCR y EMD)

Sistema de

clasificación de órganos

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Trastornos del

sistema inmunológico

Hipersensibilidad***

Trastornos oculares

Hemorragia conjuntival, Agudeza visual reducida,

Dolor ocular

Desgarro del epitelio pigmentario retiniano*,

Desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano,

Degeneración retiniana,

Hemorragia vítrea, Catarata,

Catarata nuclear, Catarata subcapsular, Catarata cortical, Erosión corneal, Abrasión corneal, Aumento de la

presión intraocular,

Visión borrosa, Partículas flotantes en el vítreo,

Ceguera, Endoftalmitis**, Desprendimiento de

retina,

Desgarro retiniano, Iritis,

Uveítis, Iridociclitis, Opacidad lenticular,

Defecto en el epitelio corneal,

Irritación en el lugar de inyección,

Sensación anormal en el ojo,

Irritación palpebral, Células flotantes en

la cámara anterior

Vitritis, Hipopion

Sistema de clasificación de órganos

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Edema corneal,

Desprendimiento de vítreo,

Dolor en el lugar de inyección,

Sensación de cuerpo extraño en los ojos,

Aumento del lagrimeo,

Edema palpebral, Hemorragia en el

lugar de inyección,

Queratitis punteada, Hiperemia

conjuntival,

Hiperemia ocular

* Asociadas a DMAE exudativa. Observadas únicamente en los estudios de DMAE exudativa.
** Endoftalmitis en cultivo positivo y cultivo negativo.
*** Incluye reacciones alérgicas.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En los ensayos de fase III en DMAE exudativa se observó un aumento de la incidencia de hemorragia conjuntival en los pacientes en tratamiento con medicamentos antitrombóticos. Este aumento de la
incidencia fue comparable entre los pacientes tratados con ranibizumab o con Eylea.
Los acontecimientos tromboembólicos arteriales (ATA) son acontecimientos adversos potencialmente relacionados con la inhibición sistémica del VEGF. Tras el uso intravítreo de inhibidores del VEGF existe un riesgo teórico de acontecimientos tromboembólicos arteriales.
Los ATA, según definiciones en los criterios del Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC), incluyen infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o muerte vascular (incluidas muertes por causa desconocida).
La incidencia de ATA observada en los ensayos de fase III en DMAE exudativa (VIEW1 y VIEW2) durante las 96 semanas de duración de los mismos, fue del 3,3% (60 de 1.824) en el grupo combinado de pacientes tratados con Eylea, frente al 3,2% (19 de 595) en los pacientes tratados con ranibizumab (ver sección 5.1).
La incidencia de ATA en los ensayos de fase III en OVCR (GALILEO y COPERNICUS) de 76/100 semanas de duración fue de 0,6% (2 de 317) en los pacientes tratados con al menos una dosis de Eylea, frente a 1,4% (2 de 142) en el grupo de pacientes que recibieron únicamente tratamiento simulado (ver sección 5.1).
La incidencia de ATA en los ensayos de fase III en EMD (VISTADME y VIVIDDME) de 52 semanas de duración fue de 3,3% (19 de 578) en el grupo combinado de pacientes tratados con Eylea, frente a
2,8% (8 de 287) en el grupo de control (láser) (ver sección 5.1).
Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, Eylea presenta un potencial de inmunogenicidad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos, se han usado dosis de hasta 4 mg en intervalos mensuales y en casos aislados se produjeron sobredosis con 8 mg.
La sobredosificación con un volumen de inyección elevado puede aumentar la presión intraocular. Por lo tanto, en caso de sobredosis se debe monitorizar la presión intraocular e iniciarse el tratamiento adecuado, si el médico responsable del tratamiento lo considera necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes oftalmológicos, agentes antineovascularización. Código ATC: S01LA05.
Aflibercept es una proteína de fusión recombinante que consta de porciones de los dominios extracelulares de los receptores 1 y 2 del VEGF humano fusionados con la porción Fc de la IgG1 humana.
Aflibercept se produce en células K1 de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de DNA
recombinante.
Aflibercept actúa como un receptor anzuelo soluble que se une al VEGF-A y al PlGF con mayor afinidad que sus receptores naturales, por lo que es capaz de inhibir la unión y activación de estos receptores habituales para el VEGF.

Mecanismo de acción

El factor de crecimiento endotelial vascular-A (VEGF-A) y el factor de crecimiento placentario (PlGF) son miembros de la familia VEGF de factores angiogénicos que pueden actuar como potentes factores mitógenos, quimiotácticos y de permeabilización vascular para las células endoteliales. El VEGF actúa a través de dos receptores tirosina quinasas, VEGFR-1 y VEGFR-2, presentes en la superficie de las células endoteliales. El PlGF se une solamente a VEGFR-1, que también se encuentra en la superficie de los leucocitos. La activación excesiva de estos receptores por el VEGF-A puede provocar una neovascularización patológica y una permeabilidad vascular excesiva. El PlGF puede actuar sinérgicamente con el VEGF-A en estos procesos y se sabe que también favorece la infiltración leucocitaria y la inflamación vascular.

Efectos farmacodinámicos

DMAE exudativa

La DMAE exudativa se caracteriza por una neovascularización coroidea (NVC) patológica. La fuga de sangre y fluido de la NVC puede causar un engrosamiento o edema retiniano y/o hemorragias
sub/intrarretinianas, con la consiguiente pérdida de agudeza visual.
En los pacientes tratados con Eylea (una inyección mensual durante tres meses consecutivos, seguida de una inyección cada 2 meses), el grosor de la retina disminuyó poco tiempo después del inicio del tratamiento y el tamaño medio de las lesiones de NVC se redujo, de forma concordante con los resultados observados con la pauta de administración mensual de ranibizumab en dosis de 0,5 mg.
En el ensayo VIEW1, se produjeron reducciones medias del grosor retiniano en la tomografía de coherencia óptica (OCT) (de -130 y -129 micras en la semana 52 para los grupos tratados con Eylea
2 mg cada dos meses y con ranibizumab 0,5 mg cada mes, respectivamente). Asimismo, en la
semana 52 del ensayo VIEW2 se observaron reducciones medias del grosor retiniano en la OCT (de -
149 y -139 micras para los grupos tratados con Eylea, 2 mg cada dos meses, y con ranibizumab,
0,5 mg cada mes, respectivamente).
En general, las reducciones del tamaño de la NVC y del grosor retiniano se mantuvieron en el segundo año de los ensayos.

Edema macular secundario a OVCR

En la OVCR, se produce isquemia retiniana lo que activa la liberación de VEGF, lo cual a su vez desestabiliza las uniones estrechas y promueve la proliferación de células endoteliales. La sobre-
regulación de VEGF se asocia a la ruptura de la barrera hematoretiniana y este aumento de
permeabilidad vascular produce edema retiniano, estimulación del crecimiento de las células endotelialiales y neovascularización.
En los pacientes tratados con Eylea (una inyección mensual durante seis meses), se observó una respuesta uniforme, rápida y robusta en la morfología (grosor de la retina central [CRT] evaluada por OCT). Las mejorías en el CRT media se mantuvieron hasta la semana 24.
El grosor de la retina en OCT en la semana 24, comparado con el valor basal, fue una variable secundaria de eficacia tanto en el estudio COPERNICUS como en el GALILEO. En ambos estudios, el cambio medio en el CRT desde el inicio hasta la semana 24 fue estadísticamente significativo y favorable a Eylea.

Tabla 2: Parámetros farmacodinámicos en las semanas 24, 52 y 76/100 (Conjunto de análisis completo con TUOD) en los estudios COPERNICUS y GALILEO

Resultados de Eficacia

COPERNICUS

GALILEO

Resultados de Eficacia

24 Semanas

52 Semanas

100 Semanas

24 Semanas

52 Semanas

76 Semanas

Resultados de Eficacia

Control

(N = 65)

Eylea

2 mg Q4 (N = 112)

ControlC)

(N = 65)

Eylea

2 mg

(N = 112)

Control C,D)

(N = 65)

EyleaD)

2 mg

(N = 112)

Control

(N = 67)

Eylea

2 mg Q4 (N = 103)

Control

(N = 67)

Eylea

2 mg

(N = 103)

Control E)

(N = 67)

Eylea E)

2 mg

(N = 103)

Cambio medio en el grosor retiniano respecto al valor basal

-145

-457

-382

-413

-343

-390

-169

-449

-219

-424

-306

-389

Diferencia en

MC mediaA,B)

(IC 95%)

valor-p

-312

(-389, -234)

p < 0,0001

-28

(-121, 64)

p = 0,5460

-45

(-142, 53)

p= 0,3661

-239

(-286, -193)

p < 0,0001

-167

(-217, -118)

p < 0,0001

-44

(-99, 10)

p=0,1122

A) La diferencia es Eylea 2 mg Q4 menos control.

B) MC: Diferencia de mínimos cuadrados e intervalo de confianza (IC) en base a un modelo ANCOVA con un valor basal como covarianza y grupo de tratamiento por factores, región (América vs. Otros países para COPERNICUS y Europa vs. Asia/Pacífico para GALILEO) y categoría MAVC basal (> 20/200 y ≤ 20/200).

C) En el estudio COPERNICUS, los pacientes del grupo control podían recibir Eylea según las necesidades, con una frecuencia de cada 4 semanas desde la semana 24 a la semana 52;

los pacientes tenían visitas cada 4 semanas.

D) En el estudio COPERNICUS, tanto el grupo control como el grupo Eylea 2 mg, los pacientes recibieron Eylea 2 mg según necesidad, con una frecuencia de cada 4 semanas desde la semana 52 a la semana 96; los pacientes tenían visitas trimestrales obligatorias, pero si era necesario, podían acudir a la consulta con una frecuencia de hasta cada 4 semanas.

E) En el estudio GALILEO, tanto el grupo control como el grupo Eylea 2 mg, los pacientes recibieron Eylea 2 mg según necesidad, cada 8 semanas desde la semana 52 a la semana

68; los pacientes tenían visitas obligatorias cada 8 semanas.

36

Edema macular diabético

El edema macular diabético se caracteriza por el aumento de la vasopermeabilidad y lesiones de los capilares retinianos que pueden ocasionar pérdida de la agudeza visual.
En los pacientes tratados con Eylea, se observó una respuesta rápida y robusta en la morfología (grosor de la retina central [CRT]) evaluada por OCT poco después del inicio del tratamiento. El cambio medio del CRT respecto a la situación basal hasta la semana 52 fue estadísticamente significativo en favor de Eylea.
En el ensayo VIVID-DME, se produjeron reducciones medias del grosor retiniano en la tomografía de coherencia óptica (OCT) (-192,4 y -66,2 micras en la semana 52 para los grupos tratados con
Eylea 2Q8 y láser, respectivamente). Asimismo, en la semana 52 del ensayo VISTA-DME se
observaron reducciones medias del grosor retiniano en la OCT (-183,1 y -73,3 micras para los grupos tratados con Eylea 2Q8 y láser, respectivamente).

Eficacia clínica y seguridad

DMAE exudativa

La seguridad y la eficacia de Eylea se evaluaron en dos ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con comparador activo en pacientes con DMAE exudativa. En los dos ensayos
(VIEW1 y VIEW2) se trataron un total de 2.412 pacientes (1.817 con Eylea) que fueron evaluables
para la eficacia. En cada ensayo, los pacientes se asignaron aleatoriamente en una proporción de
1:1:1:1 a 1 de las 4 pautas siguientes de administración:
1) Eylea administrado a la dosis de 2 mg cada 8 semanas tras recibir 3 dosis mensuales (1 dosis cada mes) iniciales (Eylea 2Q8);
2) Eylea administrado a la dosis de 2 mg cada 4 semanas (Eylea 2Q4);
3) Eylea administrado a la dosis de 0,5 mg cada 4 semanas (Eylea 0,5Q4); y
4) ranibizumab administrado a dosis de 0,5 mg cada 4 semanas (ranibizumab 0,5Q4)
Las edades de los pacientes oscilaron entre 49 y 99 años, con una media de 76 años.
En el segundo año de los ensayos, los pacientes continuaron recibiendo la dosis a la que habían sido asignados inicialmente, pero con una pauta de dosificación modificada basada en la evaluación de los resultados visuales y anatómicos, con un intervalo de dosificación máximo de 12 semanas definido en el protocolo.
En ambos ensayos, el criterio principal de valoración de la eficacia fue la proporción de pacientes del conjunto por protocolo que mantuvieron la visión, definida por la pérdida de menos de 15 letras de agudeza visual en la semana 52 en comparación con el valor basal.
En la semana 52 del estudio VIEW1, el 95,1% de los pacientes del grupo tratado con Eylea
2Q8 conservaba la visión frente a un 94,4% de los pacientes del grupo tratado con ranibizumab 0,5Q4. Se constató que el tratamiento con Eylea era no inferior y clínicamente equivalente al del grupo
tratado con ranibizumab 0,5Q4.
En la semana 52 del estudio VIEW2, el 95,6% de los pacientes del grupo tratado con Eylea
2Q8 conservaba la visión frente a un 94,4% de los pacientes del grupo tratado con ranibizumab 0,5Q4. Se constató que el tratamiento con Eylea era no inferior y clínicamente equivalente al del grupo
tratado con ranibizumab 0,5Q4.
En la tabla 3 y la figura 1 siguientes se muestran los resultados detallados del análisis combinado de ambos ensayos.

37

Tabla 3: Resultados de eficacia en la semana 52 (análisis primario) y semana 96; datos combinados de los ensayos VIEW1 y VIEW2B)

Resultado de eficacia

Eylea 2Q8E)

(Eylea 2 mg cada 8 semanas tras

3 dosis iniciales mensuales)

(N = 607)

Ranibizumab 0,5Q4

(ranibizumab 0,5 mg cada

4 semanas)

(N = 595)

Semana 52

Semana 96 G)

Semana 52

Semana 96G)

Número medio de

inyecciones desde el inicio de los estudios

7,6

11,2

12,3

16,5

Número medio de

inyecciones durante el segundo año (Semana 52 a

96)

4,2

4,7

Porcentaje de pacientes con

conservación de la agudeza visual

(< 15 letras de pérdida de

MAVCA)) (conjunto por protocolo)

95,33%B)

92,42%

94,42%B)

91,60%

DiferenciaC)

(IC del 95%)D)

0,9%

(-1,7; 3,5)F)

0,8%

(-2,3; 3,8)F)

Cambio medio en la

MAVC medida mediante la puntuación de letras del ETDRSA) desde el inicio de los estudios

8,40

7,62

8,74

7,89

Diferencia en el cambio

medio de MCA) (letras del

ETDRS)C)

(IC del 95%)D)

-0,32

(-1,87; 1,23)

-0,25

(-1,98; 1,49)

Porcentaje de pacientes que

ganaron al menos 15 letras de visión con respecto al

inicio de los estudios

30,97%

33,44%

32,44%

31,60%

DiferenciaC)

(IC del 95%)D)

-1,5%

(-6,8; 3,8)

1,8%

(-3,5; 7,1)

A) MAVC: Mejor agudeza visual corregida.

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética).

MC: media de los mínimos cuadrados derivados del análisis de la covarianza (ANCOVA).

B) Conjunto de análisis completos (CAC), traslación de la última observación disponible (TUOD) para todos los análisis, excepto para el porcentaje de pacientes con conservación de la agudeza visual en la semana 52, que se calcula en el conjunto por protocolo (CPP).

C) La diferencia es el valor del grupo tratado con Eylea menos el valor del grupo tratado con ranibizumab. Un valor positivo favorece a Eylea.

D) Intervalo de confianza (IC) calculado mediante aproximación normal.

E) Después del inicio del tratamiento con tres dosis mensuales.

F) Un intervalo de confianza que se encuentre completamente por encima de -10% indica una no inferioridad de

Eylea con respecto a ranibizumab.

G) A partir de la Semana 52, todos los grupos fueron tratados empleando un concepto de tratamiento modificado trimestral, según el cual, los pacientes podían ser tratados con una frecuencia de cada 4 semanas pero no con una frecuencia menor de 12 semanas en base a criterios de re-tratamiento pre-especificados.

Figura 1. Cambio medio de la agudeza visual


desde el inicio hasta la semana 96 para los datos combinados de los estudios VIEW1 y VIEW2

*) Desde el valor basal hasta la Semana 52, Eylea se administró cada 8 semanas tras administrar inicialmente 3 dosis mensuales. Desde el valor basal hasta la Semana 52, ranibizumab 0,5 mg se administró cada 4 semanas. A partir de la Semana 52, todos los grupos fueron tratados empleando un concepto de tratamiento modificado trimestral en el que los pacientes podían ser tratados con una frecuencia de 4 semanas pero no con una frecuencia menor de cada 12 semanas en base a criterios de re-tratamiento pre-especificados.

El porcentaje de pacientes en la semana 96 que ganaron al menos 15 letras con respecto al valor basal fue del 33,44% en el grupo tratado con Eylea 2Q8 y del 31,60% en el tratado con ranibizumab 0,5Q4.
En el análisis de datos combinados de los ensayos VIEW1 y VIEW2, Eylea demostró cambios clínicamente significativos con respecto al valor basal en el criterio secundario preespecificado de valoración de la eficacia correspondiente al NEI VFQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire: cuestionario de función visual del Instituto Oftalmológico Nacional). La magnitud de estos cambios fue similar a la observada en los estudios publicados, lo que corresponde a una ganancia de 15 letras en la agudeza visual mejor corregida (AVMC).
No se encontraron diferencias clínicamente significativas entre Eylea y el producto de referencia ranibizumab en los cambios de la puntuación total y de las subescalas del NEI VFQ-25 (actividades cercanas, actividades a distancia y dependencia específica de la visión) en la semana 52 con respecto al valor basal.
En todos los grupos tratados en ambos ensayos se produjeron reducciones evidentes en el área media de NVC.
Los resultados de eficacia en todos los subgrupos evaluables (p. ej., edad, sexo, raza, agudeza visual basal, tipo de lesión, tamaño de la lesión) de cada ensayo y en el análisis combinado fueron concordantes con los resultados de las poblaciones globales.
En el segundo año de los ensayos, la eficacia se mantuvo en general hasta la última evaluación en la semana 96.
En el segundo año de los ensayos, un 2-4% de los pacientes necesitaron todas las inyecciones con una periodicidad mensual y una tercera parte de los pacientes necesitaron como mínimo una inyección con intervalo de tratamiento mensual.

Población de edad avanzada

En los ensayos clínicos, aproximadamente el 89% (1.616/1.817) de los pacientes aleatorizados que fueron tratados con Eylea tenían una edad igual o superior a 65 años y alrededor del 63%
(1.139/1.817) tenían 75 años o más.

Edema macular secundario a OVCR

Se evaluó la seguridad y eficacia de Eylea en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, controlados con tratamiento simulado en pacientes con edema macular secundario a OVCR. Un total de 358 pacientes fueron tratados y evaluables en cuanto a eficacia (217 con Eylea) en los dos estudios COPERNICUS y GALILLEO. En ambos estudios, los pacientes fueron asignados al azar en una
relación de 3:2, o bien a Eylea 2 mg administrado cada 4 semanas (2Q4) o al grupo control que recibió inyecciones simuladas, cada 4 semanas hasta un un total de 6 inyecciones.
Después de 6 inyecciones mensuales, los pacientes recibieron tratamiento sólo si cumplían con los criterios pre-definidos de retratamiento, excepto para los pacientes en el grupo de control en el estudio GALILEO que continuaron recibiendo tratamiento simulado (de control a control) hasta la semana 52. A partir de este momento, se ofreció tratamiento a todos los pacientes que cumplían criterios predefinidos.
La edad de los pacientes osciló entre 22 y 89 años, con una media de 64 años
En ambos estudios, la variable principal de eficacia fue el porcentaje de pacientes que ganaron al menos 15 letras en MAVC en la semana 24, en comparación con el valor basal.
El cambio en la agudeza visual en la semana 24, comparado con el valor basal, fue una variable secundaria de eficacia, tanto en el estudio COPERNICUS como en el estudio GALILEO.
La diferencia entre los grupos de tratamiento fue favorable a Eylea en ambos estudios, de forma estadísticamente significativa. En ambos estudios pivotales, la mejoría máxima de la agudeza visual se obtuvo a los 3 meses con la posterior estabilización del efecto sobre la agudeza visual y el grosor central de la retina hasta los 6 meses. La diferencia estadísticamente significativa se mantuvo hasta la semana 52.
En la tabla 4 y figura 2 siguientes se muestran los resultados detallados de los análisis de ambos estudios.
Tabla 4: Resultados de eficacia en las semanas 24, 52 y 76/100 (Conjunto de análisis completo con TUODC)) en los estudios COPERNICUS y GALILEO

Resultados de eficacia

COPERNICUS

GALILEO

Resultados de eficacia

24 Semanas

52 Semanas

100 Semanas

24 Semanas

52 Semanas

76 Semanas

Resultados de eficacia

Control

(N = 73)

Eylea

2 mg Q4 (N = 114)

ControlE)

(N = 73)

Eylea

2 mg

(N = 114)

Control E,F)

(N = 73)

Eylea F)

2 mg

(N = 114)

Control

(N = 68)

Eylea

2 mg Q4 (N = 103)

Control

(N = 68)

Eylea

2 mg

(N = 103)

Control G)

(N = 68)

Eylea G)

2 mg

(N = 103)

Porcentaje de pacientes que ganaron al menos 15 letras en la MAVCC) frente al inicio de los estudios

12%

56%

30%

55%

23,3%

49,1%

22%

60%

32%

60%

29,4%

57,3%

Diferencia ponderadaA,B)

(95% IC)

Valor-p

44,8% (33,0; 56,6)

p < 0,0001

25,9% (11,8; 40,1)

p = 0,0006

26,7% (13,1; 40,3)

38,3% (24,4; 52,1)

p < 0,0001

27,9% (13,0; 42,7)

p = 0,0004

28,0% (13,3; 42,6)

Diferencia ponderadaA,B)

(95% IC)

Valor-p

44,8% (33,0; 56,6)

p < 0,0001

25,9% (11,8; 40,1)

p = 0,0006

p=0,0003

38,3% (24,4; 52,1)

p < 0,0001

27,9% (13,0; 42,7)

p = 0,0004

p=0,0004

Cambio medio en la MAVC medida mediante la puntuación de letras del ETDRSC) desde el

inicio de los estudios (DE)

-4,0 (18,0)

17,3 (12,8)

3,8 (17,1)

16,2 (17,4)

1,5 (17,7)

13,0 (17,7)

3,3 (14,1)

18,0 (12,2)

3,8 (18,1)

16,9 (14,8)

6,2 (17,7)

13,7 (17,8)

Diferencia del cambio medio de MC,AC,D)

(95% IC) Valor-p

21,7 (17,4; 26,0)

p < 0,0001

12,7 (7,7; 17,7)

p < 0,0001

11,8

( 6,7; 17,0)

14,7 (10,8; 18,7)

p < 0,0001

13,2 (8,2; 18,2)

p < 0,0001

7,6 (2,1; 13,1)

Diferencia del cambio medio de MC,AC,D)

(95% IC) Valor-p

21,7 (17,4; 26,0)

p < 0,0001

12,7 (7,7; 17,7)

p < 0,0001

p < 0,0001

14,7 (10,8; 18,7)

p < 0,0001

13,2 (8,2; 18,2)

p < 0,0001

p=0,0070

A) La diferencia es Eylea 2 mg Q4 semanas menos control.

B) La diferencia y el intervalo de confianza (IC) se calculan con el test Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustado a cada región (America vs. otros países para COPERNICUS y

Europa vs. Asia/Pacífico para GALILEO) y la categoría del valor basal de la MAVC (> 20/200 y ≤ 20/200).

C) MAVC: Mejor Agudeza Visual Corregida.

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética). TUOD: traslación de la última observación disponible.

DE: Desviación estándar.

MC: media de los mínimos cuadrados derivados del análisis de la covarianza (ANCOVA).

D) Diferencia en el cambio medio de MC e intervalo de confianza en base a un modelo ANCOVA con los factores grupo de tratamiento, región (America vs. otros países para

COPERNICUS y Europa vs. Asia/Pacifico para GALILEO) y la categoría del valor basal de la MAVC (> 20/200 y ≤ 20/200).

E) En el estudio COPERNICUS, los pacientes del grupo control podían recibir Eylea según necesidad, cada 4 semanas desde la semana 24 hasta la semana 52; los pacientes tenían visitas cada 4 semanas.

F) En el estudio COPERNICUS, los pacientes del grupo control y de Eylea 2mg recibieron Eylea 2 mg según necesidad, cada 4 semanas desde la semana 52 hasta la semana 96; los

pacientes tenían visitas trimestrales obligatorias, pero si era necesario podían acudir a la consulta con una frecuencia de hasta cada 4 semanas.

41

G) En el estudio GALILEO, los pacientes del grupo control y de Eylea 2 mg recibieron Eylea 2 mg según necesidad cada 8 semanas desde la semana 52 hasta la semana 68; los pacientes tenían visitas obligatorias cada 8 semanas.

42

Figura 2: Cambio medio de la agudeza visual desde el inicio hasta la semana 76/100 por grupo de tratamiento para los ensayos COPERNICUS y GALILEO (conjunto de análisis completo)

Administració n fija mensual

A demanda con intervalos de control mensuales

A demanda con intervalos de control ampliados

Semanas

Administración fija mensual

A demanda con intervalos de control mensuales

A demanda con intervalos de control ampliados

Semanas

Grupo de control

Indica el cambio del grupo de control al tratamiento a demanda con EYLEA 2 mg.

43

Al inicio del estudio GALILEO, el porcentaje de pacientes perfundidos en el grupo Eylea fue alto
86,4%; (n = 89). En la semana 24, momento de valoración del criterio principal, el porcentaje fue del
91,8% (n = 89). Los pacientes, generalmente, mantuvieron su estado de perfusión hasta la semana 76,
84,3%; (n = 75). Al inicio del estudio, el porcentaje de pacientes perfundidos que comenzaron en el grupo de tratamiento simulado fue del 79,4% (n = 54); en la semana 24, momento de valoración del criterio principal, fue del 85,5% (n = 47). Los pacientes del grupo de tratamiento simulado se cambiaron a tratamiento con Eylea en la semana 52, de acuerdo con los criterios previamente definidos, siendo el porcentaje de pacientes perfundidos en ese momento del 83,7% (n = 41). Los pacientes mantuvieron su estado de perfusión hasta la semana 76; 84,0% (n = 42).
Al inicio del estudio COPERNICUS, el porcentaje de pacientes perfundidos en el grupo Eylea fue del
67,5% (n = 77); en la semana la semana 24, momento de valoración del criterio principal, el porcentaje fue del 87,4%, (n = 90). Después de 24 semanas, los pacientes en el grupo Eylea fueron tratados de
acuerdo con los criterios previamente definidos. En la semana 100, un 76,8% (n = 76) de los pacientes estaban perfundidos. Al inicio del estudio, el porcentaje de pacientes perfundidos que comenzaron en
el grupo de tratamiento simulado fue del 68.5% (n = 50); en la semana 24, momento de valoración del criterio principal, fue del 58,6% (n = 34). Los pacientes del grupo de tratamiento simulado fueron considerados idóneos para recibir Eylea a partir de la semana 24. El porcentaje de pacientes
perfundidos aumentó al 83,9% (n = 47) en la semana 52 y se mantuvo en gran medida hasta la semana
100 78%; (n = 39).
El efecto beneficioso del tratamiento con Eylea sobre la función visual fue similar en los subgrupos de pacientes perfundidos y no perfundidos al inicio del estudio.
En el análisis de los datos combinados de los estudios GALILEO y COPERNICUS, Eylea demostró cambios clínicamente significativos desde el inicio en la variable secundaria predefinida de eficacia, según el Cuestionario de Función Visual del National Eye Institute (NEI VFQ-25). La magnitud de estos cambios fue similar a la observada en los estudios publicados, lo que correspondía a un aumento de 15 letras en la mejor agudeza visual corregida (MAVC).
Los efectos del tratamiento en todos los subgrupos evaluables (por ejemplo, edad, género, raza, agudeza visual basal, estado de perfusión de la retina, duración de la OVCR) en los dos estudios fueron en general coherentes con los resultados en las poblaciones generales.

Pacientes de edad avanzada

En los ensayos clínicos en OVCR, aproximadamente el 52% (112/217) de los pacientes aleatorizados que fueron tratados con Eylea tenían una edad igual o superior a 65 años y alrededor del 18% (38/217) tenían 75 años o más.

Edema macular diabético

La seguridad y la eficacia de Eylea se evaluaron en dos ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con comparador activo en pacientes con EMD. Un total de 862 pacientes aleatorizados y tratados fueron evaluables en cuanto a eficacia. De ellos, 576 fueron aleatorizados a los grupos de Eylea en dos ensayos (VIVIDDME y VISTADME). En cada ensayo, los pacientes se asignaron aleatoriamente en una proporción de 1:1:1 a 1 de las 3 pautas siguientes de administración:
1) Eylea administrado a la dosis de 2 mg cada 8 semanas tras recibir 5 inyecciones mensuales iniciales
(Eylea 2Q8);
2) Eylea administrado a la dosis de 2 mg cada 4 semanas (Eylea 2Q4); y
3) fotocoagulación macular con láser (control activo).
A partir de la semana 24, los pacientes que cumplían un umbral predefinido de pérdida de visión eran considerados idóneos para recibir tratamiento adicional: los pacientes de los grupos de Eylea podían recibir láser y los pacientes del grupo del láser podía recibir Eylea.
Las edades de los pacientes oscilaron entre 23 y 87 años, con una media de 63 años. La mayoría de los pacientes de ambos ensayos tenían diabetes de tipo II.
En ambos ensayos, el criterio principal de valoración de la eficacia fue el cambio medio en la MAVC de la semana 52 desde el inicio de los estudios, medido mediante la puntuación de letras del ETDRS. Tanto el grupo de Eylea 2Q8 como el de Eylea 2Q4 demostraron tener una eficacia superior a la del grupo de control con láser de forma estadísticamente significativa.
Los resultados detallados del análisis de los ensayos VIVIDDME y VISTADME se muestran en la tabla 5 y en la figura 3 siguientes.

Tabla 5: Resultados de eficacia en la semana 52 (conjunto de análisis completos con TUOD)

en los ensayos VIVIDDME y VISTADME

Resultados de eficacia

VIVIDDME

VISTADME

Resultados de eficacia

52 semanas

52 semanas

Resultados de eficacia

EYLEA

2 mg Q8 A

(N = 135)

EYLEA

2 mg Q4 (N = 136)

Control activo

(láser)

(N = 132)

EYLEA

2 mg Q8 A

(N = 151)

EYLEA

2 mg Q4 (N = 154)

Control activo

(láser)

(N = 154)

Cambio medio en la MAVC medida mediante la puntuación de letras del ETDRSE) respecto al valor basal

10,7

10,5

1,2

10,7

12,5

0,2

Diferencia en la media de MC B,C,E (IC del 97,5%)

9,1

(6,4; 11,8)

9,3

(6,5; 12,0)

10,45

(7,7; 13,2)

12,19

(9,4; 15,0)

Porcentaje de pacientes que ganaron al menos

15 letras en la MAVC E respecto al valor basal

33%

32%

9%

31%

42%

8%

Diferencia ajustada D,C,E (IC del 97,5%)

24%

(13,5; 34,9)

23%

(12,6; 33,9)

23%

(13,5; 33,1)

34%

(24,1; 44,4)

A Después del inicio del tratamiento con 5 inyecciones mensuales.

B Media de MC e IC en base a un modelo ANCOVA con un la medición de MAVC basal como covarianza y un grupo de tratamiento por factor. Además, la región (Europa/Australia frente a Japón) se ha incluido como factor para VIVIDDME, y los antecedentes de IM o AVC como factor para VISTADME.

C La diferencia es el grupo de Eylea menos el grupo de control activo (láser).

D La diferencia con el intervalo de confianza (IC) y la prueba estadística se calculan con el esquema de ponderación de Mantel-Haenszel ajustado a cada región (Europa/Australia frente a Japón) para VIVIDDME y los antecedentes médicos de IM o AVC para VISTADME.

E MAVC: Mejor Agudeza Visual Corregida.

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética).

TUOD: Traslación de la última observación disponible.

MC: Media de los mínimos cuadrados derivada de ANCOVA. IC: Intervalo de confianza.

Figura 3: Cambio medio en la MAVC medida mediante la puntuación de letras del ETDRS

desde el inicio hasta la semana 52 en los ensayos VIVIDDME y VISTADME

Los resultados del segundo año de VISTADME se hallan en línea con los resultados de los criterios principal y secundario de valoración obtenidos en la semana 52.
Los efectos del tratamiento en los subgrupos evaluables (es decir, edad, sexo, raza, HbA1c basal, agudeza visual basal, terapia anterior con anti-VEGF) en cada ensayo y en el análisis combinado fueron por lo general acordes con los resultados en las poblaciones generales.
En los ensayos VIVIDDME y VISTADME, 36 (9%) y 197 (43%) pacientes recibieron terapia anterior con anti-VEGF, respectivamente, con un período de lavado de 3 meses o más. Los efectos del tratamiento
en los subgrupos de pacientes que habían sido tratados previamente con un inhibidor del VEGF antes de su participación en el estudio fueron similares a los observados en pacientes sin tratamiento previo con inhibidores del VEGF antes de su participación en el estudio.
Los pacientes con enfermedad bilateral se consideraron idóneos para recibir tratamiento con anti- VEGF en el otro ojo si el médico lo consideraba necesario. En el ensayo VISTADME, 198 (65%) de los pacientes tratados con Eylea recibieron inyecciones bilaterales de Eylea; en el ensayo VIVIDDME, 70 (26%) de los pacientes tratados con Eylea recibieron tratamiento con un anti-VEGF diferente en el
otro ojo.

Pacientes de edad avanzada

En los ensayos de fase III en EMD, aproximadamente un 47% (268/576) de los pacientes aleatorizados al tratamiento con Eylea tenían 65 años o más, y aproximadamente un 9% (52/576) tenían 75 años o
más. Los resultados de eficacia y seguridad fueron acordes con los resultados de la población general.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los
resultados de los ensayos realizados con Eylea en los diferentes grupos de la población pediátrica en la
DMAE exudativa, OVCR y EMD (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Eylea se administra directamente en el vítreo para ejercer efectos locales en el ojo. Absorción / Distribución
Tras su administración intravítrea, aflibercept se absorbe lentamente desde el ojo a la circulación
sistémica, en la que generalmente se observa formando un complejo estable e inactivo con el VEGF;
sin embargo, solamente el “aflibercept libre” es capaz de unirse al VEGF endógeno.
En un sub-estudio farmacocinético realizado en 6 pacientes con DMAE neovascular exudativa con toma de muestras frecuente, las concentraciones plasmáticas máximas de aflibercept libre (Cmax sistémica) fueron bajas, con una media de aproximadamente 0,02 microgramos/ml (intervalo
de 0 a 0,054) en el plazo de 1 a 3 días tras la inyección intravítrea de 2 mg, y fueron indetectables dos semanas después de la administración en casi todos los pacientes. Aflibercept no se acumula en el
plasma cuando se administra por vía intravítrea cada 4 semanas.
La concentración plasmática máxima media de aflibercept libre es aproximadamente de 50 a
500 veces menor que la concentración de aflibercept necesaria para inhibir la actividad biológica del
VEGF sistémico en un 50% en los modelos animales, en los que se observaron cambios en la presión arterial cuando se alcanzaron niveles de aflibercept libre circulantes de alrededor de
10 microgramos/ml, que regresaron a los valores basales cuando los niveles cayeron por debajo de
aproximadamente 1 microgramo/ml. En un estudio con voluntarios sanos se estimó que tras la administración intravítrea de 2 mg a los pacientes, la concentración plasmática máxima media de aflibercept libre es más de 100 veces inferior que la concentración de aflibercept necesaria para unirse al VEGF sistémico en niveles equivalentes a la mitad de los máximos (2,91 microgramos/ml). Por lo tanto, son improbables los efectos farmacodinámicos sistémicos, como por ejemplo cambios en la presión arterial.
Estos resultados farmacocinéticos fueron confirmados en sub-estudios de farmacocinética en pacientes con OVCR (Cmax media de aflibercept libre en plasma 0,046 microgramos/ml, intervalo de 0 a
0,081 microgramos/ml) y en pacientes con EMD (Cmax media de aflibercept libre en plasma
0,032 microgramos/ml, intervalo de 0 a 0,076 microgramos/ml). Tras una inyección IVT, los niveles plasmáticos libres de aflibercept descienden gradualmente para llegar a ser inferiores a los límites de
detección en el plazo de una semana.

Eliminación

Dado que Eylea en un agente terapéutico de tipo proteico, no se han realizado estudios de su metabolismo.
Aflibercept libre se une al VEGF formando un complejo estable e inerte. Como ocurre con otras proteínas de gran tamaño, es de esperar que tanto el aflibercept libre como el fijado se eliminen mediante catabolismo proteolítico.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios especiales con Eylea en pacientes con insuficiencia renal.
El análisis farmacocinético de los pacientes del ensayo VIEW2, de los cuales el 40% presentaba insuficiencia renal (24% leve, 15% moderada y 1% grave), no reveló diferencias con respecto a las concentraciones plasmáticas del medicamento activo tras la administración intravítrea cada 4 u
8 semanas.
Se observaron resultados similares en pacientes con OVCR en el estudio GALILEO y en pacientes con EMD en el ensayo VIVIDDME.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios no clínicos de toxicidad a dosis repetidas solamente se observaron efectos con exposiciones sistémicas consideradas notablemente superiores a la exposición humana máxima tras la administración intravítrea de la dosis clínica prevista, lo que indica su escasa relevancia con respecto al uso clínico.
Se observaron erosiones y ulceraciones en el epitelio respiratorio de los cornetes nasales en los monos tratados con aflibercept por vía intravítrea con exposiciones sistémicas superiores a la exposición humana máxima. Los valores de exposición sistémica para la Cmax y el AUC del aflibercept libre fueron unas 200 y 700 veces mayores, respectivamente, que los valores correspondientes observados en humanos tras una dosis intravítrea de 2 mg. En el Nivel sin Efecto Adverso Observado (NOAEL) de 0,5 mg/ojo en monos, la exposición sistémica fue 42 y 56 veces superior según los valores de Cmax y AUC, respectivamente.
No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico o carcinogénico de aflibercept.
Se observó un efecto de aflibercept en el desarrollo intrauterino en los estudios de desarrollo embrio- fetal en conejas gestantes con administración intravenosa (3 a 60 mg/kg) así como con administración subcutánea (0,1 a 1 mg/kg). El NOAEL materno fue a la dosis de 3 mg/kg ó 1 mg/kg, respectivamente. No se identificó un NOAEL para el desarrollo. Con la dosis de 0,1 mg/kg, los valores de exposición sistémica para la Cmax y acumulativo de AUC de aflibercept libre fueron unas 17 y 10 veces
superiores, respectivamente, que los valores correspondientes observados en humanos tras la administración de una dosis intravítrea de 2 mg.
Los efectos sobre la fertilidad masculina y femenina se evaluaron como parte integral de un estudio de
6 meses de duración en monos, con administración intravenosa de aflibercept en dosis de 3 a
30 mg/kg. En todos los niveles de dosis se observaron menstruaciones ausentes o irregulares asociadas a alteraciones en los niveles de las hormonas reproductivas femeninas y cambios en la morfología y la
motilidad del esperma. Los valores de exposición sistémica para la Cmax y el AUC de aflibercept libre observados con la dosis intravenosa de 3 mg/kg fueron, respectivamente, unas 4.900 y 1.500 veces
superiores a los valores de exposición observados en humanos tras la administración de una dosis intravítrea de 2 mg. Todos los cambios fueron reversibles.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polisorbato 20
Dihidrógeno fosfato de sodio monohidrato (para ajuste del pH) Hidrogenofosfato de disodio heptahidrato (para ajuste del pH) Cloruro de sodio
Sacarosa
Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Antes del uso, el vial sin abrir de Eylea puede conservarse a temperatura ambiente (por debajo de
25°C) durante un máximo de 24 horas. Tras la apertura del vial, se procederá empleando condiciones asépticas.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

100 microlitros de solución en vial (vidrio tipo I) con un tapón (goma elastomérica) y una aguja de filtro de calibre 18 G. Tamaño de envase: 1 vial.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El vial es para un solo uso.
Dado que el vial contiene más volumen (100 microlitros) que la dosis recomendada (50 microlitros), antes de la administración se desechará una parte del volumen contenido en el vial.
Antes de su administración, la solución debe inspeccionarse visualmente para detectar la presencia de partículas y/o cambio de color o cualquier otro cambio del aspecto físico. En caso de observar alguna alteración, no utilizar el medicamento.
Para la inyección intravítrea debe usarse una aguja de inyección de 30 G x ½ pulgada (1,27 cm).

Instrucciones de uso del vial:


1. Retirar la cápsula de cierre de plástico y desinfectar la parte externa del tapón de goma del vial.
2. Acoplar la aguja de filtro de 5 micras y calibre 18 G suministrada en la caja a una jeringa estéril de 1 ml con adaptador Luer Lock.
3. Empujar la aguja de filtro por el centro del tapón del vial hasta que la aguja esté completamente introducida en el vial y su extremo entre en contacto con el fondo o el borde inferior interno del vial.
4. Utilizando una técnica aséptica, traspasar la totalidad del contenido del vial de Eylea a la
jeringa, manteniendo el vial en posición
vertical y ligeramente inclinado para facilitar la extracción completa. Para evitar la introducción de aire, asegurar que el bisel de la aguja con filtro esté sumergido en la solución. Continuar inclinando el vial durante la extracción manteniendo el bisel de la aguja con filtro sumergido en la solución.
5.
Asegurar que el vástago del émbolo está suficientemente retirado hacia atrás
cuando se vacíe el vial a fin de vaciar por completo la aguja de filtro.
6. Retirar la aguja de filtro y desechar de forma adecuada.
Nota: la aguja de filtro no debe emplearse para la inyección intravítrea.

7. Utilizando una técnica aséptica, acoplar firmemente una aguja de inyección de 30 G x
½ pulgada (1,27 cm) a la punta de la jeringa
con el adaptador Luer Lock realizando un movimiento giratorio.
8. Cuando esté preparado para la administración de Eylea, retirar la cubierta de plástico de la aguja.

9. Mantener la jeringa con la aguja apuntando hacia arriba y comprobar que no hay burbujas en su interior. Si las hay, golpear suavemente la jeringa con el dedo hasta que éstas asciendan a su parte superior.
10. Eliminar todas las burbujas y expulsar el exceso de medicamento empujando lentamente el émbolo de forma que su punta se alinee con la línea que indica

0,05 ml en la jeringa.

Línea de dosificación 0,05 ml

Solución tras la expulsión de las burbujas de aire y el exceso de fármaco

Borde plano del émbolo

11. El vial es para un solo uso.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Pharma AG D13342 Berlin Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/797/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22 Noviembre 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

ANEXO II

A. FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante del principio activo biológico

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
81 Columbia Turnpike
Rensselaer, New York 12144
USA

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

Bayer Pharma AG Müllerstraße 178
13353 Berlin
Germany
GP Grenzach Produktions GmbH Emil-Barell-Straße 7
79639 Grenzach-Wyhlen
Germany
El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Poducto, sección 4.2)

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

· Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.
Se debe presentar un PGR actualizado:

· A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

· Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo,

o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).
Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden presentar conjuntamente

Sistema de Farmacovigilancia

El Titular de la autorización de Comercialización (TAC) debe asegurar que el Sistema de Farmacovigilancia, presentado en el Módulo 1.8.1 de la Autorización de Comercialización esté instaurado y en funcionamiento antes de que el medicamento se comercialice y durante el tiempo que permanezca en el mercado.

·Medidas adicionales de minimización de riesgos

Antes del lanzamiento en cada estado miembro, el Titular de la Autorización de Comercialización
(TAC) deberá acordar el material educacional final con cada Autoridad Nacional Competente.
El TAC debe asegurar que, tras las discusiones y acuerdo con cada Autoridad Nacional Competente en cada estado miembro en el que se comercialize Eylea, en el momento del lanzamiento de la nueva indicación de edema macular diabético (EMD) y periódicamente a partir de entonces, todas las
clínicas oftalmológicas en las que se espera que se vaya a utilizar Eylea dispongan de un pack educacional actualizado formado por los siguientes elementos:

· Información para el médico

· Vídeo sobre el procedimiento de inyección intravítrea

· Pictograma sobre el procedimiento de inyección intravítrea

· Packs de información para el paciente

La información para el médico debe contener los siguientes elementos básicos:

· Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto

· Quién deberá tratarse con Eylea

· Técnicas de esterilidad, incluyendo la desinfección ocular y periocular para minimizar el riesgo de infección

· Uso de antibióticos

· Uso de povidona iodada o equivalente

· Técnicas de inyección intravítrea

· La necesidad de desechar el exceso de volumen de la jeringa precargada antes de inyectar Eylea para evitar una sobredosificación

· Monitorización del paciente después de la inyección intravítrea

· Signos y síntomas clave de los efectos adversos relacionados con la inyección intravítrea, incluyendo endoftalmitis, aumento de la presión intraocular, desgarro del epitelio pigmentario retiniano y catarata

· Manejo de los efectos adversos relacionados con la inyección intravítrea

· Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos y las mujeres embarazadas no deben utilizar Eylea

El pack de información para el paciente se debe proporcionar en forma de folleto con información para el paciente y en audio-CD, que contendrán los siguientes elementos básicos:

· Prospecto para el Paciente

· Quién deberá tratarse con Eylea

· Cómo prepararse para el tratamiento con Eylea

· Pasos a seguir después del tratamiento con Eylea

· Signos y síntomas clave de los efectos adversos relacionados con la inyección intravítrea, incluyendo endoftalmitis, aumento de la presión intraocular, desgarro del epitelio pigmentario retiniano y catarata

· Cuándo deben requerir atención médica urgente

· Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos y las mujeres embarazadas no deben utilizar Eylea

· OBLIGACIÓN DE REALIZAR MEDIDAS POST-AUTORIZACIÓN

El TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas:

Descripción

Fecha límite

Realizar un ensayo aleatorizado post-autorización con el objetivo principal de comparar la pauta estándar de inyecciones administradas cada 8 semanas con una pauta reactiva basada en los resultados visuales y anatómicos, según un protocolo aprobado por el CHMP.

Presentación del Informe Final del estudio:

31 Diciembre

2017

Realizar un estudio intervencional de eficacia, post-autorización, en pacientes con edema macular diabético con el objetivo principal de comparar, tras un año de tratamiento con Eylea, el régimen estándar de inyecciones cada 8 semanas con regímenes alternativos, como por ejemplo, intervalos de tratamiento más prolongados en base a los resultados visuales y anatómicos (PRN y ‘tratar y extender’)

Presentación del Informe Final del estudio:

Noviembre

2019

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

57

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR CAJA

Jeringa precargada

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO


Eylea 40 mg/ml solución inyectable en jeringa precargada

Aflibercept

2. PRINCIPIO ACTIVO


Aflibercept

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes: Polisorbato 20
Dihidrógenofosfato de sodio monohidrato (para ajuste de pH)
Hidrogenofosfato de sodio heptahidrato (para ajuste de pH) Cloruro de sodio
Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Solución inyectable en jeringa precargada
Una jeringa precargada contiene 3,6 mg de aflibercept en 90 microlitros (40 mg/ml) en solución isosmótica
Proporciona una dosis única de 2 mg/0,05 ml.
Desechar el exceso de volumen antes de administrar la inyección.
1 jeringa precargada (3,6 mg/90 microlitros) Dosis única: 2 mg/0,05 mg/ml

Desechar el exceso de volumen.

5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravítrea. Para un solo uso.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Abrir el blister estéril únicamente en la sala limpia.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS



Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD



CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

Conservar la jeringa precargada en su blíster dentro del embalaje exterior para protegerla de la luz. El blíster sin abrir puede conservarse a temperatura ambiente (por debajo de 25°C) antes de su uso, durante un máximo de 24 horas.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN



Bayer Pharma AG D-13342 Berlin Alemania

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


EU/1/12/797/001

13. NÚMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN


Medicamento sujeto a prescripción médica restringida.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN LA LÁMINA DEL BLÍSTER Jeringa precargada

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO


Eylea 40 mg/ml solución inyectable

Aflibercept

2. PRINCIPIO ACTIVO


Aflibercept

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE


Una jeringa precargada contiene 3,6 mg/90 microlitros (40 mg/ml) en solución isosmótica. Proporciona una dosis única de 2 mg/0,05 ml.

El exceso de volumen se debe eliminar antes de la inyección.

5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravítrea. Para un solo uso.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Abrir el blister estéril únicamente en la sala limpia.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD



EXP

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
Conservar la jeringa precargada en su blíster dentro del embalaje exterior para protegerla de la luz.

El blíster sin abrir puede conservarse a temperatura ambiente (por debajo de 25°C) antes de su uso, durante un máximo de 24 horas.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN



Bayer Pharma AG D-13342 Berlin Alemania

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


EU/1/12/797/001

13. NÚMERO DE LOTE


Lot

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA

Jeringa precargada

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN


Eylea 40 mg/ml solución inyectable
Aflibercept

Vía intravítrea

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

3. FECHA DE CADUCIDAD



EXP

4. NÚMERO DE LOTE


Lot

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

Dosis única = 2 mg/50 microlitros

3,6 mg/90 microlitros

6. OTROS

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR CAJA

Vial

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO


Eylea 40 mg/ml solución inyectable en vial

Aflibercept

2. PRINCIPIO ACTIVO


Aflibercept

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes: Polisorbato 20
Dihidrógenofosfato de sodio monohidrato (para ajuste del pH) Hidrogenofosfato de sodio heptahidrato (para ajuste de pH)
Cloruro de sodio
Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Solución inyectable en vial
Un vial contiene 4 mg de aflibercept en 100 microlitros (40 mg/ml) en solución isosmótica. Proporciona una dosis única de 2 mg/0,05 ml.
El exceso de volumen debe eliminarse antes de la inyección.
1 vial: (4 mg/0,1 ml)
Aguja con filtro de calibre 18 G Dosis única: 2 mg/0,05 ml

Eliminar el exceso de volumen.

5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravítrea. Para un solo uso.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD



CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

El vial sin abrir puede conservarse a temperatura ambiente (por debajo de 25°C) antes de su uso, durante un máximo de 24 horas.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN



Bayer Pharma AG D-13342 Berlin Alemania

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


EU/1/12/797/002

13. NÚMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN


Medicamento sujeto a prescripción médica restringida.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA Vial

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN


Eylea 40 mg/ml solución inyectable
Aflibercept

Vía intravítrea

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

3. FECHA DE CADUCIDAD



EXP

4. NÚMERO DE LOTE


Lot

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

Dosis única = 2 mg/50 microlitros

Contenido extraíble = 4 mg/100 microlitros

6. OTROS

B. PROSPECTO

Prospecto: Información para el paciente

Eylea 40 mg/ml solución inyectable en jeringa precargada

Aflibercept

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de que le administren este medicamento, porque contiene información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1. Qué es Eylea y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de que le administren Eylea
3. Cómo se le administrará Eylea
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Eylea
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Eylea y para qué se utiliza

Eylea es una solución que se inyecta en el ojo para tratar unas enfermedades oculares en pacientes adultos, denominadas:
- degeneración macular asociada a la edad neovascular (exudativa) comunmente conocida como
DMAE exudativa
- alteración de la visión debida al edema macular a causa de un bloqueo de la vena central de la retina (OVCR),
- alteración de la visión debida al edema macular diabético (EMD).
Aflibercept, el principio activo de Eylea, bloquea la actividad de un grupo de factores denominados factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) y factor de crecimiento placentario (PlGF).
En pacientes con DMAE exudativa, cuando estos factores existen en cantidad excesiva, desencadenan la formación anómala de nuevos vasos sanguíneos en el ojo. Estos nuevos vasos sanguíneos pueden causar una fuga de los componentes de la sangre hacia el interior del ojo, con el consiguiente daño en los tejidos oculares responsables de la visión.
En pacientes con OVCR, se produce un bloqueo de la vena principal que transporta sangre desde la retina. A causa de ello, los niveles de VEGF aumentan causando la fuga de fluido en la retina y la hinchazón de la mácula, lo cual se conoce como edema macular.
El edema macular diabético es una hinchazón de la retina que se produce en pacientes con diabetes debido a la fuga de líquido de los vasos sanguíneos de la mácula. La mácula es la parte de la retina responsable de la visión fina. Cuando la mácula se hincha de líquido, la visión central se vuelve borrosa.
Eylea ha demostrado detener el crecimiento de los nuevos vasos sanguíneos anómalos en el ojo que a menudo sangran o presentan fugas de líquido. Eylea puede ayudar a estabilizar y, en muchos casos, a mejorar la pérdida de visión producida por la DMAE exudativa, OVCR y EMD.

2. Qué necesita saber antes de que le administren Eylea

No le deben administrar Eylea:

- si es alérgico a aflibercept o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento
(incluidos en la sección 6)
- si tiene una infección activa o sospecha que pueda tener una infección en el ojo o a su alrededor
(infección ocular o periocular)
- si padece una inflamación grave del ojo (indicada por dolor o enrojecimiento).

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico antes de que le administren Eylea:
- Si sufre glaucoma.
- Si tiene antecedentes de visión de destellos de luz o partículas flotantes o si de repente aumenta el tamaño y número de partículas flotantes.
- Si le han operado o tiene programada una cirugía en su ojo en las cuatro semanas previas o en
las cuatro semanas siguientes.
- Si padece una forma grave de OVCR (OVCR isquémica crónica), no está recomendado el tratamiento con Eylea.
Además, es importante que sepa que
- La seguridad y eficacia de Eylea cuando se administra en ambos ojos a la vez no se ha estudiado sistemáticamente y si se utiliza de esta forma puede dar lugar a un mayor riesgo de que se produzcan efectos adversos.
- Las inyecciones de Eylea pueden provocar un aumento de la presión dentro del ojo (presión intraocular) en algunos pacientes en los 60 minutos siguientes a la inyección. Su médico le
realizará un seguimiento después de cada inyección.
- Si desarrolla una infección o inflamación en la parte interna del ojo (endoftalmitis) u otras complicaciones, puede notar dolor o un aumento de las molestias en el ojo, un empeoramiento del
enrojecimiento ocular, visión borrosa o disminuida y aumento de la sensibilidad a la luz. Es
importante que todo síntoma que aparezca se diagnostique y se trate lo antes posible.
- Su médico comprobará si tiene factores de riesgo de padecer un problema ocular especial
(desgarro del epitelio pigmentario de la retina) en cuyo caso Eylea se le administrará con precaución.
- Eylea no se debe utilizar durante el embarazo, a menos que el beneficio potencial supere el riesgo
potencial para el feto.
- Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 3 meses más después de la ultima inyección de Eylea.
Al inyectar inhibidores del VEGF, sustancias parecidas a las que contiene Eylea, en el organismo y no solamente en el ojo, hay un riesgo potencial de bloqueo de los vasos sanguíneos por coágulos de sangre (acontecimientos tromboembólicos arteriales) que pueden dar lugar a un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. Tras la inyección de Eylea en el ojo, existe un riesgo teórico de que se puedan producir estos acontecimientos. Los datos sobre la seguridad del tratamiento de pacientes con OVCR y EMD que han sufrido un accidente cerebrovascular, un accidente cerebrovascular transitorio (ataque isquémico transitorio), o bien un infarto de miocardio en los últimos 6 meses son limitados. Si alguno de estos casos le aplica, se le administrará Eylea con precaución.
La experiencia es solo limitada en el tratamiento de:
- Pacientes con EMD debido a diabetes de tipo I.
- Pacientes diabéticos con valores medios de azúcar en sangre muy elevados (Hemoglobina glicosilada superior al 12%).
- Pacientes diabéticos con una enfermedad ocular provocada por la diabetes, conocida como
retinopatía diabética proliferativa.
No existe experiencia en el tratamiento de:
- Pacientes con infecciones agudas.
- Pacientes con otras enfermedades oculares como reducción de la agudeza visual (desprendimiento de retina) o con visión borrosa debida a agujero macular.
- Pacientes diabéticos con hipertensión no controlada.
Si algo de lo anterior le sucede, su médico tendrá en cuenta esta falta de información en el momento de tratarle con Eylea.

Niños y adolescentes

No se ha estudiado el uso de Eylea en niños y adolescentes menores de 18 años, porque la DMAE
exudativa, la OVCR y el EMD ocurren principalmente en adultos. Por tanto, no procede su uso en este grupo de edad.

Uso de Eylea con otros medicamentos

Informe a su médico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier
otro medicamento.

Embarazo y lactancia

- Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el
tratamiento y durante al menos 3 meses más después de la ultima inyección de Eylea.
- No hay experiencia con el uso de Eylea en mujeres embarazadas. No se debe utilizar Eylea durante el embarazo a menos que el beneficio potencial supere al riesgo potencial para el feto. Si está embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, coméntelo con su médico antes del tratamiento con Eylea.
- No se recomienda el uso de Eylea durante la lactancia, porque se desconoce si Eylea pasa a la leche materna. Consulte a su médico antes de iniciar el tratamiento con Eylea.

Conducción y uso de máquinas

Después de la inyección de Eylea puede experimentar algunas alteraciones visuales transitorias. No
conduzca ni use máquinas mientras duren estas alteraciones.

Información importante sobre algunos de los componentes de Eylea

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera
esencialmente “exento de sodio”.

3. Cómo se le administrará Eylea

Eylea le será administrado por un médico con experiencia en la administración de inyecciones oculares, en condiciones asépticas (de limpieza y estériles).
La dosis recomendada es de 2 mg de aflibercept (50 microlitros).
Eylea se administra en forma de inyección en el interior del ojo (inyección intravítrea).
Antes de la inyección, su médico utilizará un lavado ocular desinfectante para limpiar cuidadosamente su ojo para prevenir una infección. Su médico también le administrará un anestésico local para reducir o prevenir cualquier dolor que pudiera sentir con la inyección.

DMAE exudativa

Los pacientes con DMAE exudativa se tratarán con una inyección mensual para las tres primeras dosis, seguido de una inyección cada dos meses.
Tras los 12 primeros meses de tratamiento con Eylea, el intervalo entre tratamientos puede ampliarse hasta cada tres meses, en función de la exploración realizada por su médico.
No es necesario que su médico le visite entre inyecciones, a menos que su médico considere lo contrario o usted experimente algún problema.

Edema macular secundario a OVCR

Su médico determinará el programa de tratamiento más adecuado para usted. Su tratamiento se iniciará con una serie de inyecciones de EYLEA administradas una vez al mes.
Los intervalos entre dos inyecciones no debe ser inferior a un mes.
Si su enfermedad no mejora después de los primeros tres meses de tratamiento, su médico puede decidir interrumpir el tratamiento con Eylea.
Cuando el médico considere que su enfermedad se ha mantenido estable durante tres meses con el tratamiento, éste podrá interrumpirse. Si se considera necesario, los intervalos entre tratamientos pueden ampliarse a más de un mes. Si su enfermedad empieza a empeorar después de la interrupción, debe reanudarse el tratamiento.
Por lo general, su médico le examinará durante las visitas de inyección. Si los intervalos entre tratamientos son de más de un mes, su médico puede decidir examinarle con más frecuencia, por lo que tendrá que concertar visitas adicionales para que su médico le examine entre las inyecciones.

EMD

Los pacientes con EMD se tratarán con una inyección mensual para las cinco primeras dosis consecutivas, y a contituación, una inyección cada dos meses.
No es necesario que su médico le visite entre inyecciones, a menos que usted experimente algún problema o que su médico lo considere necesario.
Tras los 12 primeros meses de tratamiento con Eylea, el intervalo entre tratamientos puede ampliarse en función de la exploración realizada por su médico. Su médico decidirá el programa de visitas de seguimiento.
Su médico podrá decidir la interrupción del tratamiento con Eylea si comprueba que usted no se beneneficia del tratamiento continuado.

Si no se le administra una dosis de Eylea

Pida una nueva cita para que le examinen y le administren la inyección.

Interrupción del tratamiento con Eylea

Consulte a su médico antes de interrumpir el tratamiento.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Potencialmente podrían producirse reacciones alérgicas (hipersensibilidad). Estas pueden ser graves y requerir que se ponga en contacto con su médico inmediatamente.
Con la administración de Eylea pueden producirse algunos efectos adversos debidos al procedimiento de inyección. Algunos pueden ser graves, incluyendo enturbiamiento del cristalino (catarata), disminución de la agudeza visual (desprendimiento de retina), desprendimiento de la sustancia similar a un gel que se encuentra en el interior del ojo en contacto con la retina (desprendimiento de vítreo), infección o inflamación en el interior del ojo (endoftalmitis) y aumento de la presión en el interior del ojo (aumento de la presión intraocular). Estos efectos adversos graves se produjeron en menos de 1 de cada 2.600 inyecciones durante los ensayos clínicos.
Si nota alguno de estos efectos adversos, consulte inmediatamente a su médico.

Lista de los efectos adversos comunicados

A continuación se incluye una lista de los efectos adversos comunicados como posiblemente relacionados con el procedimiento de inyección o con el medicamento. No debe alarmarse, ya que
puede que usted no experimente ninguno de ellos. Consulte siempre con su médico acerca de cualquier sospecha de efecto adverso.

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

· sangre en el ojo debido al sangrado de pequeños vasos sanguíneos en las capas externas del ojo

(hemorragia conjuntival)

· deterioro de la visión (agudeza visual disminuida)

· dolor ocular

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

· disminución de la agudeza visual (desgarro del epitelio pigmentario de la retina*, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina)

· alteración de la visión (degeneración de la retina)

· sangrado en el ojo (hemorragia vítrea)

· ciertas formas de enturbiamiento del cristalino (catarata, catarata nuclear, catarata subcapsular, catarata cortical)

· daños en la capa superficial del globo ocular (erosión corneal, abrasión corneal)

· aumento de la presión en el interior del ojo (aumento de la presión intraocular)

· visión borrosa

· manchas en la visión (partículas flotantes)

· hinchazón de la capa superficial del globo ocular (edema corneal)

· desprendimiento de la sustancia similar a un gel que se encuentra en el interior del ojo de la retina (desprendimiento vítreo)

· dolor en el lugar de inyección

· sensación de tener algo dentro del ojo (sensación de cuerpo extraño en el ojo)

· aumento de la producción de lágrimas (aumento del lagrimeo)

· hinchazón del párpado (edema palpebral)

· sangrado en el lugar de inyección (hemorragia en el lugar de la inyección)

· dolor ocular y visión borrosa debido a una inflamación de la capa anterior del globo ocular

(córnea) (queratitis punteada)

· enrojecimiento del ojo (hiperemia conjuntival, hiperemia ocular)

*) Efectos adversos que se sabe están asociados a la DMAE exudativa; observados únicamente en pacientes con DMAE exudativa.

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

· reacciones alérgicas (hipersensibilidad)

· ceguera

· inflamación dentro del ojo (endoftalmitis)

· disminución de la agudeza visual (desprendimiento o desgarro de la retina)

· inflamación del iris (iritis)

· inflamación de ciertas partes del ojo (uveítis, iridociclitis, partículas flotantes en la cámara anterior)

· ciertas formas de enturbiamiento del cristalino (opacidad lenticular)

· daños en la capa superficial del globo ocular (defecto en el epitelio de la córnea)

· irritación en el lugar de inyección

· sensación anormal en el ojo

· irritación en el párpado

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas)

· inflamación en determinadas partes del ojo (vitritis)

· pus en el ojo (hipopion)

En los ensayos clínicos se observó un aumento de la incidencia de sangrado de los vasos sanguíneos pequeños en las capas externas del ojo (hemorragia conjuntival) en pacientes con DMAE exudativa que recibían tratamiento con medicamentos anticoagulantes. Este aumento de la incidencia fue comparable en los pacientes tratados con ranibizumab y con Eylea.
El uso de inhibidores del VEGF por vía sistémica, sustancias similares a las contenidas en Eylea, está potencialmente relacionado con el riesgo de eventos tromboembólicos arteriales (coágulos de sangre que bloquean los vasos sanguíneos) que pueden producir un ataque al corazón o una embolia. Hay un riesgo teórico de que pueda producirse este tipo de eventos después de la inyección de Eylea en el ojo.
Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de una reacción inmune
(formación de anticuerpos) con Eylea.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, incluso si se trata de posibles
efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Eylea

· Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

· No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y en la etiqueta después de “CAD/EXP”. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

· Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

· Antes del uso, el blister sin abrir puede conservarse a temperatura ambiente (por debajo de

25°C) durante un máximo de 24 horas.

· Conservar el blister con la jeringa precargada en la caja para protegerlo de la luz.

· Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Eylea

- El principio activo es: aflibercept. Una jeringa precargada contiene 90 microlitros, equivalente a
3,6 mg de aflibercept. Una jeringa precargada proporciona una dosis de 2 mg de aflibercept en
50 microlitros.
- Los demás componentes son: polisorbato 20, dihidrógenofosfato de sodio monohidrato (para el ajuste del pH), hidrogenofosfato de disodio heptahidrato (para el ajuste del pH), cloruro de sodio, sacarosa, agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase

Eylea es una solución inyectable (inyectable) en jeringa precargada (3,6 mg/90 microlitros). La
solución es de incolora a amarillo pálido. Envase con 1 jeringa precargada.

Titular de la autorización de comercialización

Bayer Pharma AG D-13342 Berlin Alemania

Responsable de la fabricación GP Grenzach Produktions GmbH Emil-Barell-Straße 7

D-79639 Grenzach-Wyhlen
Alemania
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

België / Belgique / Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel: +370-5-233 68 68

????????

????? ???????? ????

???: +359-(0)2-81 401 01

Luxembourg / Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

?eská republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420-266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel: +36-1-487 4100

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45-45 235 000

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49-(0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31–(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372-655 85 65

Norge

Bayer AS

Tlf: +47-24 11 18 00

Ελλ?δα

Bayer Ελλ?ς ΑΒΕΕ

Τηλ: +30-210-618 75 00

Österreich

Bayer Austria Ges. m. b. H.

Tel: +43-(0)1-711 460

España

Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48-22-572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal S.A

Tel: +351-21-416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: + 385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40-(0)21-528 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353-(0)1-2999 313

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386-(0)1-58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354-540 80 00

Slovenská republika

Bayer, spol. s r.o.

Tel: +421-(0)2-59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39-02-3978 1

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358-(0)20-78521

Κ?προς

NOVAGEM Limited

Τηλ: +357-22-48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46-(0)8-580 223 00

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371-67 84 55 63

United Kingdom

Bayer plc

Tel: +44-(0)1635-563000

Fecha de la última revisión de este prospecto: {MM/AAAA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Esta información está destinada únicamente a profesionales del sector sanitario: Cada jeringa precargada debe utilizarse para el tratamiento de un solo ojo.
No abrir el blíster con la jeringa precargada estéril fuera de la sala limpia.
Antes de la administración, la solución debe inspeccionarse visualmente para detectar la presencia de partículas, un cambio de color o cualquier cambio en el aspecto físico. Si observa cualquiera de ellos, no utilice el medicamento.
Antes del uso, el blíster sin abrir de Eylea puede conservarse a temperatura ambiente (por debajo de
25°C) durante un máximo de 24 horas. Tras la apertura del blister, proceda bajo condiciones asépticas. Para la inyección intravítrea debe usarse una aguja de inyección de 30 G x ½ pulgada (1,27 cm).

Instrucciones de uso de la jeringa precargada:

1. Cuando esté preparado para administrar Eylea, abra la caja y extraiga el blíster esterilizado.
Despegue cuidadosamente la lámina del blíster, asegurando la esterilidad de su contenido. Mantenga la jeringa en la bandeja estéril hasta que esté listo para el ensamblaje.
2. Utilizando una técnica aséptica, extraer la jeringa del envase de blíster esterilizado.

3. Para retirar la cápsula de cierre de la jeringa, mantener la jeringa con una mano mientras se utiliza la otra para
coger la cápsula de cierre entre el índice y el pulgar. Nota importante: tire y desprenda la cápsula de cierre
de un tirón (no la gire ni la retuerza).
4. Para no poner en peligro la esterilidad del medicamento, no tirar del émbolo hacia atrás.

5. Utilizando una técnica aséptica, encajar firmemente la aguja de inyección en la punta de la jeringa con el adaptador Luer Lock realizando un movimiento giratorio.
6. Retirar la cubierta de plástico de la aguja.

7. Mantener la jeringa con la aguja apuntando hacia arriba y comprobar que no hay burbujas en su interior. Si
hubiera burbujas, golpear suavemente la jeringa con el dedo hasta que asciendan a su parte superior.
8. Para eliminar todas las burbujas y expulsar el exceso de medicamento, apretar lentamente el émbolo hasta alinear la base cilíndrica de la parte en forma de cúpula del émbolo con la línea de dosificación negra de la jeringa (equivalente a 50 microlitros).

9. La jeringa precargada es para un solo uso.

Émbolo en forma de cúpula

Solución tras la expulsión de las burbujas de aire y el exceso de medicamento

Borde del émbolo en forma de cúpula

Línea de dosificación


La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Prospecto: Información para el paciente

Eylea 40 mg/ml solución inyectable en vial

Aflibercept

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos
adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de que le administren este medicamento, porque contiene información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1. Qué es Eylea y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de que le administren Eylea
3. Cómo se le administrará Eylea
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Eylea
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Eylea y para qué se utiliza

Eylea es una solución que se inyecta en el ojo para tratar unas enfermedades oculares en pacientes adultos, denominadas:
- degeneración macular asociada a la edad neovascular (exudativa) comunmente conocida como
DMAE exudativa
- alteración de la visión debida al edema macular a causa de un bloqueo de la vena central de la retina (OVCR),
- alteración de la visión debida al edema macular diabético (EMD).
Aflibercept, el principio activo de Eylea, bloquea la actividad de un grupo de factores denominados factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) y factor de crecimiento placentario (PlGF).
En pacientes con DMAE exudativa, cuando estos factores existen en cantidad excesiva, desencadenan la formación anómala de nuevos vasos sanguíneos en el ojo. Estos nuevos vasos sanguíneos pueden causar una fuga de los componentes de la sangre hacia el interior del ojo, con el consiguiente daño en los tejidos oculares responsables de la visión.
En pacientes con OVCR, se produce un bloqueo de la vena principal que transporta sangre desde la retina. A causa de ello, los niveles de VEGF aumentan causando la fuga de fluido en la retina y la hinchazón de la mácula, lo cual se conoce como edema macular.
El edema macular diabético es una hinchazón de la retina que se produce en pacientes con diabetes debido a la fuga de líquido de los vasos sanguíneos de la mácula. La mácula es la parte de la retina responsable de la visión fina. Cuando la mácula se hincha de líquido, la visión central se vuelve borrosa.
Eylea ha demostrado detener el crecimiento de los nuevos vasos sanguíneos anómalos en el ojo que a menudo sangran o presentan fugas de líquido. Eylea puede ayudar a estabilizar y, en muchos casos, a mejorar la pérdida de visión producida por la DMAE exudativa, OVCR y EMD.

2. Qué necesita saber antes de que le administren Eylea

No le deben administrar Eylea:

- si es alérgico a aflibercept o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento
(incluidos en la sección 6)
- si tiene una infección activa o sospecha que pueda tener una infección en el ojo o a su alrededor
(infección ocular o periocular)
- si padece una inflamación grave del ojo (indicada por dolor o enrojecimiento).

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico antes de que le administren Eylea:
- Si sufre glaucoma.
- Si tiene antecedentes de visión de destellos de luz o partículas flotantes o si de repente aumenta el tamaño y número de partículas flotantes.
- Si le han operado o tiene programada una cirugía en su ojo en las cuatro semanas previas o en
las cuatro semanas siguientes.
- Si padece una forma grave de OVCR (OVCR isquémica crónica), no está recomendado el tratamiento con Eylea.
Además, es importante que sepa que
- La seguridad y eficacia de Eylea cuando se administra en ambos ojos a la vez no se ha estudiado sistemáticamente y si se utiliza de esta forma puede dar lugar a un mayor riesgo de que se produzcan efectos adversos.
- Las inyecciones de Eylea pueden provocar un aumento de la presión dentro del ojo (presión intraocular) en algunos pacientes en los 60 minutos siguientes a la inyección. Su médico le
realizará un seguimiento después de cada inyección.
- Si desarrolla una infección o inflamación en la parte interna del ojo (endoftalmitis) u otras complicaciones, puede notar dolor o un aumento de las molestias en el ojo, un empeoramiento del
enrojecimiento ocular, visión borrosa o disminuida y aumento de la sensibilidad a la luz. Es
importante que todo síntoma que aparezca se diagnostique y se trate lo antes posible.
- Su médico comprobará si tiene factores de riesgo de padecer un problema ocular especial
(desgarro del epitelio pigmentario de la retina) en cuyo caso Eylea se le administrará con precaución.
- Eylea no se debe utilizar durante el embarazo, a menos que el beneficio potencial supere el riesgo
potencial para el feto.
- Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 3 meses más después de la ultima inyección de Eylea.
Al inyectar inhibidores del VEGF, sustancias parecidas a las que contiene Eylea, en el organismo y no solamente en el ojo, hay un riesgo potencial de bloqueo de los vasos sanguíneos por coágulos de sangre (acontecimientos tromboembólicos arteriales) que pueden dar lugar a un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. Tras la inyección de Eylea en el ojo, existe un riesgo teórico de que se puedan producir estos acontecimientos. Los datos sobre la seguridad del tratamiento de pacientes con OVCR y EMD que han sufrido un accidente cerebrovascular, un accidente cerebrovascular transitorio (ataque isquémico transitorio), o bien un infarto de miocardio en los últimos 6 meses son limitados. Si alguno de estos casos le aplica, se le administrará Eylea con precaución.
La experiencia es solo limitada en el tratamiento de:
- Pacientes con EMD debido a diabetes de tipo I.
- Pacientes diabéticos con valores medios de azúcar en sangre muy elevados (Hemoglobina glicosilada superior al 12%).
- Pacientes diabéticos con una enfermedad ocular provocada por la diabetes conocida como
retinopatía diabética proliferativa.
No existe experiencia en el tratamiento de:
- Pacientes con infecciones agudas.
- Pacientes con otras enfermedades oculares como reducción de la agudeza visual (desprendimiento de retina) o con visión borrosa debida a agujero macular.
- Pacientes diabéticos con hipertensión no controlada.
Si algo de lo anterior le sucede, su médico tendrá en cuenta esta falta de información en el momento de tratarle con Eylea.

Niños y adolescentes

No se ha estudiado el uso de Eylea en niños y adolescentes menores de 18 años, porque la DMAE exudativa, la OVCR y el EMD ocurren principalmente en adultos. Por tanto, no procede su uso en este grupo de edad.

Uso de Eylea con otros medicamentos

Informe a su médico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier
otro medicamento.

Embarazo y lactancia

- Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y
durante al menos 3 meses más después de la ultima inyección de Eylea.
- No hay experiencia con el uso de Eylea en mujeres embarazadas. No se debe utilizar Eylea durante el embarazo a menos que el beneficio potencial supere al riesgo potencial para el feto. Si está embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, coméntelo con su médico antes del tratamiento con Eylea.
- No se recomienda el uso de Eylea durante la lactancia, porque se desconoce si Eylea pasa a la leche materna. Consulte a su médico antes de iniciar el tratamiento con Eylea.

Conducción y uso de máquinas

Después de la inyección de Eylea puede experimentar algunas alteraciones visuales transitorias. No conduzca ni use máquinas mientras duren estas alteraciones.

Información importante sobre algunos de los componentes de Eylea

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera
esencialmente “exento de sodio”.

3. Cómo se le administrará Eylea

Eylea le será administrado por un médico con experiencia en la administración de inyecciones oculares, en condiciones asépticas (de limpieza y estériles).
La dosis recomendada es de 2 mg de aflibercept (50 microlitros).
Eylea se administra en forma de inyección en el interior del ojo (inyección intravítrea).
Antes de la inyección, su médico utilizará un lavado ocular desinfectante para limpiar cuidadosamente su ojo para prevenir una infección. Su médico también le administrará un anestésico local para reducir o prevenir cualquier dolor que pudiera sentir con la inyección.

DMAE exudativa

Los pacientes con DMAE exudativa se tratarán con una inyección mensual para las tres primeras dosis, seguido de una inyección cada dos meses.
Tras los 12 primeros meses de tratamiento con Eylea, el intervalo entre tratamientos puede ampliarse hasta cada tres meses, en función de la exploración realizada por su médico.
No es necesario que su médico le visite entre inyecciones, a menos que su médico considere lo contrario o usted experimente algún problema.

Edema macular secundario a OVCR

Su médico determinará el programa de tratamiento más adecuado para usted. Su tratamiento se iniciará con una serie de inyecciones de EYLEA administradas una vez al mes.
Los intervalos entre dos inyecciones no debe ser inferior a un mes.
Si su enfermedad no mejora después de los primeros tres meses de tratamiento, su médico puede decidir interrumpir el tratamiento con Eylea.
Cuando el médico considere que su enfermedad se ha mantenido estable durante tres meses con el tratamiento, éste podrá interrumpirse. Si se considera necesario, los intervalos entre tratamientos pueden ampliarse a más de un mes. Si su enfermedad empieza a empeorar después de la interrupción, debe reanudarse el tratamiento.
Por lo general, su médico le examinará durante las visitas de inyección. Si los intervalos entre tratamientos son de más de un mes, su médico puede decidir examinarle con más frecuencia, por lo que tendrá que concertar visitas adicionales para que su médico le examine entre las inyecciones.

EMD

Los pacientes con EMD se tratarán con una inyección mensual para las cinco primeras dosis consecutivas, y a continuación, una inyección cada dos meses.
No es necesario que su médico le visite entre inyecciones, a menos que usted experimente algún problema o que su médico lo considere necesario.
Tras los 12 primeros meses de tratamiento con Eylea, el intervalo entre tratamientos puede ampliarse en función de la exploración realizada por su médico. Su médico decidirá el programa de visitas de seguimiento.
Su médico podrá decidir la interrupción del tratamiento con Eylea si comprueba que usted no se beneficia del tratamiento continuado.

Si no se le administra una dosis de Eylea

Pida una nueva cita para que le examinen y le administren la inyección.

Interrupción del tratamiento con Eylea

Consulte a su médico antes de interrumpir el tratamiento.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Potencialmente podrían producirse reacciones alérgicas (hipersensibilidad). Estas pueden ser graves y requerir que se ponga en contacto con su médico inmediatamente.
Con la administración de Eylea pueden producirse algunos efectos adversos debidos al procedimiento de inyección. Algunos pueden ser graves, incluyendo enturbiamiento del cristalino (catarata), disminución de la agudeza visual (desprendimiento de retina), desprendimiento de la sustancia similar a un gel que se encuentra en el interior del ojo en contacto con la retina (desprendimiento de vítreo), infección o inflamación en el interior del ojo (endoftalmitis) y aumento de la presión en el interior del ojo (aumento de la presión intraocular). Estos efectos adversos graves se produjeron en menos de 1 de cada 2.600 inyecciones durante los ensayos clínicos.
Si nota alguno de estos efectos adversos, consulte inmediatamente a su médico.

Lista de los efectos adversos comunicados

A continuación se incluye una lista de los efectos adversos comunicados como posiblemente
relacionados con el procedimiento de inyección o con el medicamento. No debe alarmarse, ya que puede que usted no experimente ninguno de ellos. Consulte siempre con su médico acerca de cualquier sospecha de efecto adverso.

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

· sangre en el ojo debido al sangrado de pequeños vasos sanguíneos en las capas externas del ojo

(hemorragia conjuntival)

· deterioro de la visión (agudeza visual disminuida)

· dolor ocular

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

· disminución de la agudeza visual (desgarro del epitelio pigmentario de la retina*, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina)

· alteración de la visión (degeneración de la retina)

· sangrado en el ojo (hemorragia vítrea)

· ciertas formas de enturbiamiento del cristalino (catarata, catarata nuclear, catarata subcapsular, catarata cortical)

· daños en la capa superficial del globo ocular (erosión corneal, abrasión corneal)

· aumento de la presión en el interior del ojo (aumento de la presión intraocular)

· visión borrosa

· manchas en la visión (partículas flotantes)

· hinchazón de la capa superficial del globo ocular (edema corneal)

· desprendimiento de la sustancia similar a un gel que se encuentra en el interior del ojo de la retina (desprendimiento vítreo)

· dolor en el lugar de inyección

· sensación de tener algo dentro del ojo (sensación de cuerpo extraño en el ojo)

· aumento de la producción de lágrimas (aumento del lagrimeo)

· hinchazón del párpado (edema palpebral)

· sangrado en el lugar de inyección (hemorragia en el lugar de la inyección)

· dolor ocular y visión borrosa debido a una inflamación de la capa anterior del globo ocular

(córnea) (queratitis punteada)

· enrojecimiento del ojo (hiperemia conjuntival, hiperemia ocular)

*) Efectos adversos que se sabe están asociados a la DMAE exudativa; observados únicamente en pacientes con DMAE exudativa.

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

· reacciones alérgicas (hipersensibilidad)

· ceguera

· inflamación dentro del ojo (endoftalmitis)

· disminución de la agudeza visual (desprendimiento o desgarro de la retina)

· inflamación del iris (iritis)

· inflamación de ciertas partes del ojo (uveítis, iridociclitis, partículas flotantes en la cámara anterior)

· ciertas formas de enturbiamiento del cristalino (opacidad lenticular)

· daños en la capa superficial del globo ocular (defecto en el epitelio de la córnea)

· irritación en el lugar de inyección

· sensación anormal en el ojo

· irritación en el párpado

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas)

· inflamación en determinadas partes del ojo (vitritis)

· pus en el ojo (hipopion)

En los ensayos clínicos se observó un aumento de la incidencia de sangrado de los vasos sanguíneos pequeños en las capas externas del ojo (hemorragia conjuntival) en pacientes con DMAE exudativa que recibían tratamiento con medicamentos anticoagulantes. Este aumento de la incidencia fue comparable en los pacientes tratados con ranibizumab y con Eylea.
El uso de inhibidores del VEGF por vía sistémica, sustancias similares a las contenidas en Eylea, está potencialmente relacionado con el riesgo de eventos tromboembólicos arteriales (coágulos de sangre que bloquean los vasos sanguíneos) que pueden producir un ataque al corazón o una embolia. Hay un riesgo teórico de que pueda producirse este tipo de eventos después de la inyección de Eylea en el ojo.
Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de una reacción inmune
(formación de anticuerpos) con Eylea.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a
través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Eylea

· Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

· No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y en la etiqueta después de “CAD/EXP”. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

· Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

· Antes del uso, el vial sin abrir puede conservarse a temperatura ambiente (por debajo de 25°C)

durante un máximo de 24 horas.

· Conservar el vial en la caja para protegerlo de la luz.

· Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Eylea

- El principio activo es: aflibercept. Un vial contiene 100 microlitros, equivalente a 4 mg de aflibercept. Un vial proporciona una dosis de 2 mg de aflibercept en 50 microlitros.
- Los demás componentes son: polisorbato 20, dihidrógenofosfato de sodio monohidrato (para el ajuste de pH), hidrogenofosfato de disodio heptahidrato (para el ajuste de pH), cloruro de sodio, sacarosa, agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase

Eylea es una solución inyectable (inyectable) en vial (4 mg/100 microlitros). La solución es de
incolora a amarillo pálido.
Envase con 1 vial.

Titular de la autorización de comercialización

Bayer Pharma AG
D-13342 Berlin
Alemania

Responsable de la fabricación

Bayer Pharma AG
Müllerstraße 178
D-13353 Berlin
Alemania
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

België / Belgique / Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel: +370-5-233 68 68

????????

????? ???????? ????

???: +359-(0)2-81 401 01

Luxembourg / Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

?eská republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420-266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT Tel: +36-1-487 4100

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45-45 235 000

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49-(0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31–(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372-655 85 65

Norge

Bayer AS

Tlf: +47-24 11 18 00

Ελλ?δα

Bayer Ελλ?ς ΑΒΕΕ

Τηλ: +30-210-618 75 00

Österreich

Bayer Austria Ges. m. b. H.

Tel: +43-(0)1-711 460

España

Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48-22-572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal S.A

Tel: +351-21-416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: + 385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40-(0)21-528 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353-(0)1-2999 313

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386-(0)1-58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354-540 80 00

Slovenská republika

Bayer, spol. s r.o.

Tel: +421-(0)2-59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39-02-3978 1

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358-(0)20-78521

Κ?προς

NOVAGEM Limited

Τηλ: +357-22-48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46-(0)8-580 223 00

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371-67 84 55 63

United Kingdom

Bayer plc

Tel: +44-(0)1635-563000

Fecha de la última revisión de este prospecto: {MM/AAAA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Esta información está destinada únicamente a profesionales del sector sanitario: Cada vial debe utilizarse para el tratamiento de un solo ojo.
Antes de la administración, la solución debe inspeccionarse visualmente para detectar la presencia de partículas, un cambio de color o cualquier cambio en el aspecto físico. Si observa cualquiera de ellos, no utilice el medicamento.
Antes del uso, el vial sin abrir de Eylea puede conservarse a temperatura ambiente (por debajo de
25°C) durante un máximo de 24 horas. Tras la apertura del vial, proceda bajo condiciones asépticas. Para la inyección intravítrea debe usarse una aguja de inyección de 30 G x ½ pulgada (1,27 cm).

Instrucciones de uso del vial:


1. Retirar la cápsula de cierre de plástico y desinfectar la parte externa del tapón de goma del vial.

2. Acoplar la aguja de filtro de 5 micras y calibre 18 G suministrada en la caja a una jeringa estéril de 1 ml con adaptador Luer Lock.
3. Empujar la aguja de filtro por el centro del tapón del vial hasta que la aguja esté completamente introducida en el vial y su extremo entre en contacto con el fondo o el borde inferior interno del vial.
4. Utilizando una técnica aséptica, traspasar la totalidad del contenido del vial de Eylea a la
jeringa, manteniendo el vial en posición vertical y ligeramente inclinada para
facilitar la extracción completa. Para evitar la introducción de aire, asegurar que el bisel de la aguja con filtro se sumerge en la
solución. Continuar inclinando el vial durante la extracción manteniendo el bisel
de la aguja con filtro sumergido en la solución.


5. Asegurar que el vástago del émbolo está suficientemente retirado hacia atrás cuando se vacíe el vial a fin de vaciar por completo la aguja de filtro.
6. Retirar la aguja de filtro y desechar de forma adecuada.
Nota: la aguja de filtro no debe emplearse para la inyección intravítrea.

7. Utilizando una técnica aséptica, acoplar firmemente una aguja de inyección de 30 G x ½ pulgada (1,27 cm) a la punta de la jeringa con el adaptador Luer Lock realizando un movimiento giratorio.
8. Cuando esté preparado para la administración de Eylea, retirar la cubierta de plástico de la aguja.

9. Mantener la jeringa con la aguja apuntando
hacia arriba y comprobar que no hay burbujas en su interior. Si las hay, golpear suavemente la jeringa con el dedo hasta que éstas asciendan a su parte superior.

10. Eliminar todas las burbujas y expulsar el exceso de medicamento empujando lentamente el émbolo de forma que su punta se alinee con la línea que indica 0,05 ml en la jeringa.

Línea de dosificación de 0,05 ml

Solución tras la expulsión de las burbujas de aire y el exceso de fármaco

Borde plano del émbolo

11. El vial es para un solo uso.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

ANEXO IV

CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS POR LOS QUE SE RECOMIENDA LA MODIFICACIÓN DE LAS CONDICIONES DE LAS AUTORIZACIONES DE COMERCIALIZACIÓN

Conclusiones científicas

Teniendo en cuenta lo dispuesto en el Informe de Evaluación del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) sobre los informes periódicos de seguridad (IPSs) para Eylea (aflibercept), las conclusiones científicas del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) son las siguientes:
A raíz de una señal para "ceguera" y "agudeza visual (AV) reducida", identificada en agosto de
2013, el titular de la autorización de comercialización ha presentado una revisión de todos los casos agrupados. La evaluación de esta señal ha confirmado una relación causal con aflibercept para inyección intravítrea. Por tanto, el PRAC considera que "ceguera" y "agudeza visual reducida" se deben incluir en la sección 4.8 del Resumen de las Características del Producto.
El CHMP está de acuerdo con las conclusiones científicas hechas por el PRAC.

Motivos por los que se recomienda la modificación de las condiciones de la(s) Autorización(es)

de Comercialización

De acuerdo con las conclusiones científicas para Eylea (aflibercept), el CHMP considera que el balance beneficio-riesgo del medicamento que contiene dicho principio activo es favorable sujeto a los cambios propuestos en la información del producto.
El CHMP recomienda que se modifiquen las condiciones de la Autorización de Comercialización.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios