YERVOY Concentrado para sol. para perfusión 5 mg/ml (Concentrado para solución para perfusión)

Introducción

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO


Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

YERVOY 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 5 mg de ipilimumab. Un vial de 10 ml contiene 50 mg de ipilimumab.
Un vial de 40 ml contiene 200 mg de ipilimumab.
Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal (IgG1κ) anti-CTLA-4 completamente humano, producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

Excipientes con efecto conocido:

Cada ml de concentrado contiene 0,1 mmol de sodio, lo que corresponde a 2,30 mg de sodio. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).
Líquido transparente a ligeramente opalescente, incoloro a amarillo pálido, que puede contener
partículas ligeras (pocas) y tiene un pH de 7,0 y una osmolalidad de 260-300 mOsm/kg.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

YERVOY está indicado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico)
en adultos.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Posología

Adultos

El régimen de inducción recomendado de YERVOY es de 3 mg/kg, administrados por vía intravenosa a lo largo de un período de 90 minutos cada 3 semanas, con un total de 4 dosis. Los pacientes deben recibir el régimen de inducción entero (4 dosis) según lo toleren, independientemente de la aparición de nuevas lesiones o el crecimiento de lesiones existentes. Las evaluaciones de la respuesta tumoral se deben realizar sólo una vez terminado el tratamiento de inducción.
Se deben evaluar pruebas de función hepática (PFH) y pruebas de función tiroidea a nivel basal y antes de cada dosis de YERVOY. Además, durante el tratamiento con YERVOY se debe evaluar cualquier signo o síntoma que pueda corresponder a acontecimientos adversos relacionados con el sistema inmunitario, como diarrea y colitis (ver Tablas 1A, 1B y la
sección 4.4).

Suspensión permanente del tratamiento o suspensión de dosis

El manejo de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario podría exigir la suspensión de una dosis o la suspensión permanente del tratamiento con YERVOY y la
instauración de tratamiento sistémico con dosis altas de corticoesteroides. En algunos casos, podría considerarse la adición de otro tratamiento inmunosupresor (ver sección 4.4).
No se recomienda la reducción de las dosis.
Las directrices para la suspensión permanente del tratamiento o la suspensión de dosis se describen en las Tablas 1A y 1B. En la sección 4.4 se describen instrucciones detalladas para el manejo de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario.

Tabla 1A Cuándo suspender permanentemente el tratamiento con YERVOY

Suspenda permanentemente el tratamiento con YERVOY en pacientes con las siguientes reacciones adversas. El manejo de estas reacciones adversas podría precisar también tratamiento sistémico con dosis altas de corticoesteroides si se demuestra o se sospecha que estén relacionadas con el sistema inmunitario (ver las directrices de manejo detalladas en la sección 4.4).

Reacciones adversas graves o potencialmente mortales

Grado de los CTCAE del NCI v3 a

Gastrointestinales:

Síntomas graves (dolor abdominal, diarrea grave o cambio significativo en el número de deposiciones, sangre en las heces, hemorragia gastrointestinal, perforación gastrointestinal)

♦ Diarrea o colitis de Grado 3 ó 4

Hepáticas:

Elevaciones intensas de la aspartato aminotransferasa (AST), la alanina aminotransferasa (ALT) o de la bilirrubina total o síntomas de hepatotoxicidad

♦ AST o ALT > 8 x LSN o

♦ Bilirrubina total > 5 x LSN

Piel:

Erupción cutánea potencialmente mortal (incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson o la necrolisis epidérmica tóxica) o prurito generalizado intenso que interfiere con las actividades de la vida diaria o requiere intervención médica

♦ Erupción de Grado 4 o prurito de

Grado 3

Neurológicas:

Neuropatía motora o sensitiva grave de nueva aparición o con empeoramiento

♦ Neuropatía motora o sensitiva de

Grado 3 o 4

Otros órganos y sistemasb:

(p. ej. nefritis, neumonitis, pancreatitis, miocarditis no

infecciosa)

♦ Reacciones relacionadas con el sistema inmunitario de Grado 3

♦ Trastornos oculares relacionados con el sistema inmunitario de

Grado ≥ 2que NO responden al tratamiento inmunosupresor tópico

a Los Grados de toxicidad se determinan de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para

Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute. Versión 3.0 (NCI-CTCAE v3).

b Cualquier otra reacción adversa que esté demostrada o se sospeche su relación con el sistema inmunitario se debe calificar de acuerdo con los CTCAE. La decisión acerca de si se debe suspender YERVOY se debe basar en la gravedad.

c Pacientes con endocrinopatía grave (de Grado 3 ó 4) controlados con tratamiento hormonal sustitutivo pueden continuar en tratamiento.

LSN = límite superior de la normalidad

Tabla 1B Cuándo suspender una dosis de YERVOY

Suspenda la dosis de YERVOYa en pacientes con las siguientes reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. Ver las directrices de manejo detalladas en la sección 4.4.

Reacciones adversas de leves a moderadas

Acción

Gastrointestinales:

Diarrea moderada o colitis, que no se controlan con manejo medico o que persisten (5-7 días) o recurrentes

1. Suspender la dosis hasta que la reacción adversa se resuelva a Grado 1 o Grado 0 (o vuelva al nivel basal).

2. Si se ha producido la resolución, reanudar el tratamiento.d

3. Si no se produce la resolución, continuar con la suspensión de las dosis hasta la resolución y

después reanudar el tratamiento

4. Suspender permanentemente el tratamiento con YERVOY si no se resuelve hasta Grado 1 o

Grado 0 o se vuelve al nivel basal

Hepáticas:

Elevaciones moderadas de los niveles de transaminasas (AST o

ALT > 5 a ≤ 8 x LSN) o de la bilirrubina total

(> 3 a ≤ 5 x LSN)

1. Suspender la dosis hasta que la reacción adversa se resuelva a Grado 1 o Grado 0 (o vuelva al nivel basal).

2. Si se ha producido la resolución, reanudar el tratamiento.d

3. Si no se produce la resolución, continuar con la suspensión de las dosis hasta la resolución y

después reanudar el tratamiento

4. Suspender permanentemente el tratamiento con YERVOY si no se resuelve hasta Grado 1 o

Grado 0 o se vuelve al nivel basal

Piel:

Erupción cutánea moderada a grave (Grado 3)b o prurito generalizado/intenso independientemente de la etiología

1. Suspender la dosis hasta que la reacción adversa se resuelva a Grado 1 o Grado 0 (o vuelva al nivel basal).

2. Si se ha producido la resolución, reanudar el tratamiento.d

3. Si no se produce la resolución, continuar con la suspensión de las dosis hasta la resolución y

después reanudar el tratamiento

4. Suspender permanentemente el tratamiento con YERVOY si no se resuelve hasta Grado 1 o

Grado 0 o se vuelve al nivel basal

Endocrinas:

Reacciones adversas graves en las glándulas endocrinas, como hipofisitis y tiroiditis que no se controlan adecuadamente con

tratamiento hormonal sustitutivo o tratamiento inmunosupresor a dosis altas

1. Suspender la dosis hasta que la reacción adversa se resuelva a Grado 1 o Grado 0 (o vuelva al nivel basal).

2. Si se ha producido la resolución, reanudar el tratamiento.d

3. Si no se produce la resolución, continuar con la suspensión de las dosis hasta la resolución y

después reanudar el tratamiento

4. Suspender permanentemente el tratamiento con YERVOY si no se resuelve hasta Grado 1 o

Grado 0 o se vuelve al nivel basal

Neurológica:

Neuropatía motora moderada (Grado 2)b inexplicada, debilidad

muscular o neuropatía sensitiva (que dura más de 4 días)

1. Suspender la dosis hasta que la reacción adversa se resuelva a Grado 1 o Grado 0 (o vuelva al nivel basal).

2. Si se ha producido la resolución, reanudar el tratamiento.d

3. Si no se produce la resolución, continuar con la suspensión de las dosis hasta la resolución y

después reanudar el tratamiento

4. Suspender permanentemente el tratamiento con YERVOY si no se resuelve hasta Grado 1 o

Grado 0 o se vuelve al nivel basal

Otras reacciones adversas moderadas c

1. Suspender la dosis hasta que la reacción adversa se resuelva a Grado 1 o Grado 0 (o vuelva al nivel basal).

2. Si se ha producido la resolución, reanudar el tratamiento.d

3. Si no se produce la resolución, continuar con la suspensión de las dosis hasta la resolución y

después reanudar el tratamiento

4. Suspender permanentemente el tratamiento con YERVOY si no se resuelve hasta Grado 1 o

Grado 0 o se vuelve al nivel basal

a No se recomienda reducción de la dosis de YERVOY.

b Los Grados de toxicidad se determinan de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para

Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute. Versión 3.0 (NCI-CTCAE v3).

c Cualquier otra reacción adversa en otro órgano o sistema que se considere relacionada con el sistema inmunitario debe calificarse de acuerdo con los CTCAE. La decisión acerca de si debe suspenderse una dosis

de YERVOY debe basarse en la gravedad.

d Hasta la administración de las 4 dosis o de que hayan transcurrido 16 semanas desde la primera dosis, lo que ocurra primero

LSN = límite superior de la normalidad

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de YERVOY en niños menores de 18 años. No se dispone de datos. YERVOY no debe utilizarse en niños menores de 18 años.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada
No se han notificado diferencias en la seguridad o eficacia entre pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y pacientes más jóvenes (< 65 años). No es necesario un ajuste específico de la dosis en esta población.
Pacientes con insuficiencia renal
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de YERVOY en pacientes con insuficiencia renal. De acuerdo con los resultados de farmacocinética de esta población, no es necesario un ajuste específico de la dosis en pacientes con disfunción renal leve a moderada (ver sección 5.2).
Pacientes con insuficiencia hepática
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de YERVOY en pacientes con insuficiencia hepática. En base a los resultados farmacocinéticos, en esta población, no son necesarios ajustes específicos de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección 5.2). YERVOY se debe administrar con precaución en pacientes con niveles de transaminasas ≥ 5 x LSN o niveles de bilirrubina > 3 x LSN a nivel basal (ver sección 5.1).

Forma de administración

El periodo de perfusión recomendado es de 90 minutos.
YERVOY se puede utilizar para administración intravenosa sin dilución o se puede diluir en solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) o solución inyectable de
glucosa 50 mg/ml (5%) a concentraciones entre 1 y 4 mg/ml
YERVOY no se debe administrar como inyección en bolo intravenoso.
Para consultar las instrucciones de manejo del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Ipilimumab se asocia a reacciones adversas inflamatorias que se producen por aumento o exceso de la actividad inmunitaria (reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario), probablemente relacionadas con su mecanismo de acción. Las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario, que pueden ser graves o potencialmente mortales, pueden implicar
al sistema gastrointestinal, hígado, piel, sistema nervioso, sistema endocrino u otros órganos y sistemas. Aunque la mayoría de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario
se produjeron durante el período de inducción, se ha notificado también su aparición meses
después de la última dosis de ipilimumab. A menos que una etiología alternativa haya sido identificada, la diarrea, el aumento de la frecuencia de las deposiciones, las heces sanguinolentas, las elevaciones de PFH, la erupción cutánea y la endocrinopatía deben considerarse inflamatorias y relacionadas con ipilimumab. El diagnóstico precoz y el manejo adecuado son esenciales para minimizar las complicaciones potencialmente mortales. Corticoesteroides sistémicos a dosis altas con o sin tratamiento inmunosupresor adicional podrían ser necesarios para el manejo de las reacciones adversas graves relacionadas con el sistema inmunitario. A continuación se describen las directrices de manejo específicas de ipilimumab para las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario.

Reacciones gastrointestinales relacionados con el sistema inmunitario

Ipilimumab se asocia a reacciones gastrointestinales graves relacionadas con el sistema inmunitario. Se han notificado casos de muertes por perforación gastrointestinal en ensayos clínicos (ver sección 4.8).
En pacientes que recibieron ipilimumab en monoterapia a dosis de 3 mg/kg en un estudio de fase 3 de melanoma avanzado (irresecable o metastásico) (MDX010-20, ver sección 5.1), la
mediana de tiempo hasta la aparición de reacciones gastrointestinales relacionados con el sistema inmunitario graves o mortales (de Grado 3-5) fue de 8 semanas (rango de
5 a 13 semanas) desde el comienzo del tratamiento. Con las directrices de manejo especificadas en el protocolo, se produjo la resolución (definida como mejoría a leve [Grado 1] o menor o al Grado observado a nivel basal) en la mayoría de los casos (90%), con una mediana de tiempo
desde la aparición hasta la resolución de 4 semanas (rango de 0,6 a 22 semanas).Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas gastrointestinales que puedan ser
indicativos de colitis o perforación gastrointestinal relacionadas con el sistema inmunitario. La presentación clínica puede incluir diarrea, aumento de los movimientos intestinales, dolor abdominal o hematoquecia, con o sin fiebre. La diarrea o la colitis que se produce después del
inicio del tratamiento con ipilimumab se deben evaluar rápidamente para descartar etiologías infecciosas u otras etiologías alternativas. En los ensayos clínicos, la colitis relacionada con el
sistema inmunitario se asoció a pruebas de inflamación mucosa, con o sin ulceraciones, e infiltración linfocitaria y neutrofílica.
Las recomendaciones de manejo para la diarrea o la colitis con demostración o sospecha de relación con el sistema inmunitario se basan en la intensidad de los signos (según la clasificación por Grados de los CTCAE del NCI, v3). Los pacientes con diarrea leve a moderada (de Grado 1 ó 2) (un aumento de hasta 6 deposiciones al día) o sospecha de colitis leve a moderada (p. ej., dolor abdominal o sangre en las heces) pueden seguir en tratamiento
con ipilimumab. Se aconseja tratamiento sintomático (p. ej., loperamida, reposición de líquidos) y vigilancia estrecha. Si los síntomas leves a moderados recurren o persisten durante 5-7 días, debe suspenderse la dosis programada de ipilimumab y debe iniciarse el tratamiento con corticoesteroides (p. ej., prednisona 1 mg/kg por vía oral una vez al día o equivalente). Si se resuelven a Grados 0-1 o se vuelve al nivel basal, se puede reanudar el tratamiento con ipilimumab (ver sección 4.2).
Ipilimumab se debe suspender definitivamente en pacientes con diarrea o colitis graves (Grado 3 o 4) (ver sección 4.2) y el tratamiento sistémico con corticoesteroides intravenosos a dosis elevadas debería iniciarse inmediatamente. (En ensayos clínicos, se ha utilizado metilprednisolona, 2 mg/kg/día). Una vez que la diarrea y otros síntomas están controlados, el inicio de la reducción progresiva de los corticoesteroides queda a criterio clínico. En los ensayos clínicos, la reducción rápida de la dosis (a lo largo de períodos < 1 mes) condujo a la recurrencia de la diarrea o la colitis en algunos pacientes. Se debe evaluar a los pacientes por si tienen indicios de perforación gastrointestinal o peritonitis. La experiencia en ensayos clínicos sobre el manejo de la diarrea o la colitis refractaria a los corticoesteroides es limitada. Sin embargo, se puede valorar la adición de agente inmunosupresor alternativo al régimen de corticoesteroides. En los ensayos clínicos, se añadió una dosis única de infliximab 5 mg/kg a menos que estuviera contraindicado. No debe utilizarse infliximab si se sospecha perforación gastrointestinal o sepsis (ver el Resumen de Características del Producto de infliximab).

Hepatotoxicidad relacionada con el sistema inmunitario

Ipilimumab se asocia a hepatotoxicidad grave relacionada con el sistema inmunitario. Se ha comunicado insuficiencia hepática mortal en ensayos clínicos (ver sección 4.8).
En pacientes que recibieron monoterapia con ipilimumab con dosis de 3 mg/kg en el estudio MDX010-20, el tiempo hasta la aparición de hepatotoxicidad moderada a grave o mortal (Grado 2-5) relacionada con el sistema inmunitario osciló entre 3 y 9 semanas desde el
comienzo del tratamiento Con las directrices de manejo especificadas en el protocolo, el tiempo hasta la resolución osciló entre 0,7 y 2 semanas.
Antes de cada dosis de ipilimumab, se deben evaluar las transaminasas hepáticas y la bilirrubina, porque los cambios de laboratorio prematuros podrían ser indicativos de hepatitis emergente relacionada con el sistema inmunitario (ver sección 4.2). Se pueden presentar elevaciones de las PFH en ausencia de síntomas clínicos. Es necesario evaluar a los pacientes con elevaciones de la AST y la ALT o la bilirrubina total para descartar otras causas de lesión
hepática, como las infecciones, la progresión del tumor o la medicación concomitante y se les debe vigilar hasta la resolución. Biopsias hepáticas de pacientes con hepatotoxicidad relacionada con el sistema inmunitario mostraron signos de inflamación aguda (neutrófilos, linfocitos y macrófagos).
En pacientes con elevación de la AST o la ALT en un rango de > 5-< 8 x LSN o de la bilirrubina total en un rango de > 3-< 5 x LSN con sospecha de relación con ipilimumab, se debe suspender la dosis programada de ipilimumab y deben vigilarse las PFH hasta la
resolución. Después de que hayan mejorado los niveles de de las PFHs (AST Y ALT < 5 x LSN
y de la bilirrubina total < 3 x LSN),se puede reanudar el tratamiento con ipilimumab (ver sección 4.2).
En pacientes con elevaciones de la AST o la ALT > 8 x LSN o bilirrubina > 5 x LSN con sospecha de relación con ipilimumab, el tratamiento se debe interrumpir definitivamente (ver sección 4.2) y el tratamiento sistémico con corticoesteroides intravenosos a dosis altas (p. ej., metilprednisolona 2 mg/kg al día o equivalente) debe iniciarse inmediatamente. En dichos pacientes, se deben vigilar las PFH hasta la normalización. Una vez que los síntomas se hayan resuelto ,y las PFH muestren una mejora mantenida o vuelvan al nivel basal, el inicio de la reducción progresiva de los corticoesteroides queda a criterio clínico. La reducción progresiva de los corticoesteroides se debe producir a lo largo de un período de al menos 1 mes. Las elevaciones de las PFH durante la reducción progresiva se pueden manejar con un aumento de la dosis de corticoesteroides y una reducción progresiva más lenta.
En pacientes con elevaciones significativas de las PFH refractarios al tratamiento con corticoesteroides, se puede valorar la adición de un agente inmunosupresor alternativo al régimen de corticoesteroides. En los ensayos clínicos, se utilizó el micofenolato mofetil en pacientes sin respuesta al tratamiento con corticoesteroides o que mostraron una elevación de
las PFH durante la reducción progresiva de los corticoesteroides que no respondió a un aumento de la dosis de corticoesteroides (ver el Resumen de las Características del micofenolato mofetil).

Reacciones adversas cutáneas relacionada con el sistema inmunitario

Ipilimumab se asocia con reacciones adversas cutáneas graves que podrían estar relacionadas con el sistema inmunitario. Se ha notificado necrolisis epidérmica tóxica mortal en ensayos clínicos (ver sección 4.8).
La erupción y el prurito inducidos por ipilimumab fueron fundamentalmente leves o moderados (Grado 1 ó 2) y respondieron al tratamiento sintomático. En pacientes que recibieron monoterapia con ipilimumab a dosis de 3 mg/kg en el estudio MDX010-20, la mediana de tiempo hasta la aparición de reacciones adversas cutáneas de moderadas a graves o mortales (Grado 2-5) fue de 3 semanas (rango de 0,9-16 semanas) desde el comienzo del tratamiento. Con las directrices de manejo especificadas en el protocolo, se produjo la resolución en la mayoría de los casos (87%), con una mediana de tiempo desde la aparición hasta la resolución de 5 semanas (rango de 0,6 a 29 semanas).
La erupción y el prurito inducidos por ipilimumab se deben manejar de acuerdo con su intensidad. Los pacientes con una reacción adversa cutánea de leve a moderada (Grado 1 a 2) puede seguir en tratamiento con ipilimumab junto con tratamiento sintomático (p. ej., antihistamínicos). En el caso de erupción o prurito leve a moderado que persiste
durante 1 a 2 semanas y no mejora con los corticoesteroides tópicos, el tratamiento con corticoesteroides orales (p. ej., prednisona 1 mg/kg una vez al día o equivalente) podría iniciarse.
En pacientes con una reacción adversa cutánea grave (Grado 3), debe suspenderse la dosis programada de ipilimumab. Si los síntomas iniciales mejoran a leves (Grado 1) o se resuelven, se puede reanudar el tratamiento con ipilimumab (ver sección 4.2).
Se debe suspender definitivamente el tratamiento con ipilimumab en pacientes con una erupción muy grave (de Grado 4) o un prurito grave (de Grado 3) (ver sección 4.2) y el tratamiento sistémico con corticoesteroides intravenosos a dosis altas (p. ej., metilprednisolona 2 mg/kg/día) debería iniciarse inmediatamente para controlar los síntomas iniciales. Una vez que la erupción
o el prurito estén controlados, el inicio de la reducción progresiva de los corticoesteroides se debe basar en el criterio clínico. La reducción progresiva de los corticoesteroides se debe
producir a lo largo de un período de al menos 1 mes.

Reacciones neurológicas relacionadas con el sistema inmunitario

Ipilimumab se asocia a reacciones adversas neurológicas graves relacionadas con el sistema inmunitario. Se ha notificado el síndrome de Guillain-Barré mortal en ensayos clínicos. También se han notificado síntomas parecidos a la miastenia grave (ver sección 4.8). Los
pacientes pueden presentar debilidad muscular. También se puede producir neuropatía sensitiva. Se deben evaluar los casos de neuropatía motora, debilidad muscular o neuropatía sensitiva
inexplicados que duran > 4 días y se deben descartar las causas no inflamatorias como la progresión de la enfermedad, las infecciones, los síndromes metabólicos y la medicación
concomitante. En pacientes con neuropatía moderada (de Grado 2) (motora con o sin componente sensitivo) probablemente relacionada con ipilimumab, se debe suspender la dosis programada. Si los síntomas neurológicos se resuelven hasta el nivel basal, el paciente puede
reanudar el tratamiento con ipilimumab (ver sección 4.2).
Ipilimumab se debe suspender definitivamente pacientes con neuropatía sensitiva grave
(Grado 3 o 4) en la que se sospecha relación con ipilimumab (ver sección 4.2). Se debe tratar a los pacientes de acuerdo con las directrices de la institución para el manejo de la neuropatía
sensitiva y el tratamiento con corticoesteroides intravenosos (p. ej.,
metilprednisolona 2 mg/kg/día) debería iniciarse inmediatamente.
Los signos progresivos de neuropatía motora deben considerarse relacionados con el sistema inmunitario y tratarse en consecuencia. Ipilimumab se debe suspender definitivamente en pacientes con neuropatía motora grave (Grado 3 ó 4) independientemente de su causalidad (ver sección 4.2).

Endocrinopatía relacionada con el sistema inmunitario

Ipilimumab puede causar inflamación de órganos del sistema endocrino, manifestándose como hipofisitis, hipopituitarismo, insuficiencia suprarrenal e hipotiroidismo (ver sección 4.8) y los pacientes pueden acudir con síntomas inespecíficos, que pueden simular otras causas como las metástasis cerebrales o una enfermedad subyacente. La presentación clínica más frecuente incluye cefalea y cansancio. Los síntomas pueden incluir también defectos del campo visual, alteraciones de la conducta, alteraciones de los electrolitos e hipotensión. Se debe descartar la crisis suprarrenal como causa de los síntomas del paciente. La experiencia clínica con endocrinopatías asociadas a ipilimumab es limitada.
En pacientes que recibieron monoterapia con ipilimumab a dosis de 3 mg/kg en el estudio MDX010-20, el tiempo hasta la aparición de endocrinopatía de moderada a muy grave (Grado 2-4) relacionada con el sistema inmunitario osciló entre 7 y casi 20 semanas desde el comienzo del tratamiento. Las endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario
observadas en ensayos clínicos generalmente se controlaron con tratamiento inmunosupresor y tratamiento hormonal sustitutivo.
Si existen signos de crisis suprarrenal como deshidratación grave, hipotensión o shock, se recomienda la administración inmediata de corticoesteroides intravenosos con actividad mineralocorticoide y se debe evaluar al paciente por si existe sepsis o infección. Si existen
signos de insuficiencia suprarrenal pero el paciente no está en crisis suprarrenal, se deben pensar en investigarlo mediante evaluaciones de laboratorio y de imagen. La evaluación de los
resultados de laboratorio para estudiar la función endocrina puede hacerse antes de comenzar el
tratamiento con corticoesteroides. Si las pruebas de imagen de la hipófisis o las pruebas de laboratorio de la función endocrina son anormales, se recomienda un ciclo corto de tratamiento con corticoesteroides a dosis altas (p. ej., dexametasona 4 mg cada seis horas o equivalente) para tratar la inflamación de la glándula afectada y se debe suspender la dosis programada de ipilimumab (ver sección 4.2). Actualmente se desconoce si el tratamiento con corticoesteroides revierte la disfunción glandular. También es necesario iniciar tratamiento hormonal sustitutivo, que podría tener que mantenerse a largo plazo.
Una vez que los síntomas o las anomalías de laboratorio estén controlados y haya una mejoría general evidente del paciente, se puede reanudar el tratamiento con ipilimumab y el inicio de la reducción progresiva de los corticoesteroides se debe basar en el criterio clínico. La reducción progresiva de los corticoesteroides debería tener lugar a lo largo de un período de al
menos 1 mes.

Otras reacciones adversas relacionados con el sistema inmunitario

En pacientes tratados con monoterapia de ipilimumab 3 mg/kg en el estudio MDX010-20, se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales, presuntamente están relacionados con el sistema inmunitario: uveítis, eosinofilia, elevación de la lipasa y glomerulonefritis. Además, se han notificado iritis, anemia hemolítica, elevaciones de la amilasa, fallo multiorgánico y neumonitis en pacientes tratados con ipilimumab 3 mg/kg + vacuna
peptídica gp100 en el estudio MDX010-20 (ver sección 4.8).
Si son graves (Grado 3 o 4), estas reacciones pueden precisar tratamiento inmediato con corticoesteroides sistémicos a dosis altas y suspensión permanente del tratamiento con ipilimumab (ver sección 4.2). En el caso de la uveítis, de la iritis o la epiescleritis relacionadas con ipilimumab, deben considerarse medicamente indicados los colirios con corticoesteroides tópicos.

Poblaciones especiales

Pacientes con melanoma ocular, melanoma primario en SNC, y con metástasis cerebrales activas no fueron incluidos en el ensayo clínico pivotal (ver sección 5.1).

Reacción a la perfusión

Existen informes aislados de reacciones graves a la perfusión en ensayos clínicos. En caso de una reacción grave a la perfusión, se debe suspender la perfusión de ipilimumab y se debe administrar un tratamiento médico adecuado. Los pacientes con reacciones leves a moderadas a la perfusión pueden recibir ipilimumab bajo una vigilancia estrecha. Podría considerarse la premedicación con antipiréticos y antihistamínicos.

Pacientes con enfermedad autoinmune

Los pacientes con historia de enfermedad autoinmune (distinta de vitíligo y con deficiencias endocrinas adecuadamente controladas tales como hipotiroidismo) incluyendo aquellas que precisan tratamiento inmunosupresor sistémico por una enfermedad autoinmune activa preexistente o para el mantenimiento de un injerto tras un trasplante no se han evaluados en ensayos clínicos. Ipilimumab es un potenciador de los linfocitos T que activa la respuesta inmunitaria (ver sección 5.1) y podría interferir con el tratamiento inmunosupresor, conduciendo a una exacerbación de la enfermedad subyacente o un aumento del riesgo de rechazo del injerto. Se debe evitar el tratamiento con ipilimumab en pacientes con enfermedad
autoinmune activa grave en los que una mayor activación inmunitaria podría ser potencialmente mortal de forma inminente.En otros pacientes con historia de enfermedad autoinmune, ipilimumab debe usarse con precaución después de una cuidadosa consideración del beneficio/ riesgo potencial de forma individual.

Pacientes con dieta controlada de sodio

Cada ml de este medicamento contiene 0,1 mmol (o 2,30 mg) de sodio. Esto se debe tener en consideración al tratar a pacientes con una dieta controlada de sodio.

Administración combinada con vemurafenib

En un ensayo clínico de Fase 1, se notificaron elevaciones asintomáticas de Grado 3 de transaminasas (ALT/AST > 5 × ULN) y de bilirrubina (bilirrubina total > 3 × ULN) con la administración combinada de ipilimumab (3 mg/kg) y vemurafenib (960 mg BID o
720 mg BID). De acuerdo a estos datos preliminares, no se recomienda la administración combinada de ipilimumab y vemurafenib.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano que no se metaboliza por las enzimas del citocromo P450 (CYP) u otras enzimas metabolizadoras de medicamentos .
Se realizó un estudio de interacción de medicamentos con ipilimumab administrado sólo o en combinación con quimioterapia (dacarbazina o paclitaxel/carboplatino) para evaluar la interacción con las isoenzimas CYP (concretamente CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8, y CYP3A4)
en pacientes con melanoma avanzado naive a cualquier tratamiento. No se observaron interacciones farmacocinéticas relevantes entre ipilimumab y paclitaxel/carboplatin, dacarbazina
o su metabolito, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC)

Otras formas de interacción

Corticoesteroides

Se debe evitar el uso de corticoesteroides sistémicos en el nivel basal, antes de comenzar el tratamiento con ipilimumab, debido a su posible interferencia con la actividad farmacodinámica y la eficacia de ipilimumab. Sin embargo, se pueden utilizar corticoesteroides sistémicos u otros inmunosupresores una vez iniciado el tratamiento con ipilimumab para tratar reacciones
adversas relacionadas con el sistema inmunitario. El uso de corticoesteroides sistémicos después de comenzar el tratamiento con ipilimumab no parece alterar la eficacia de este medicamento.

Anticoagulantes

Es conocido que el uso de anticoagulantes aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Puesto que la hemorragia gastrointestinal es una reacción adversa de ipilimumab (ver
sección 4.8), los pacientes que requieran tratamiento anticoagulante concomitante deberían monitorizarse cuidadosamente.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos sobre el uso de ipilimumab en mujeres embarazadas. Los estudios sobre la reproducción animal han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). La IgG1 humana atraviesa la barrera placentaria. Se desconoce el riesgo potencial del tratamiento para el desarrollo fetal. YERVOY no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres con capacidad fértil que no utilicen anticonceptivos eficaces, a menos que el beneficio clínico sea mayor que el posible riesgo.

Lactancia

Se ha demostrado que Ipilimumab está presente a niveles muy bajos en la leche de los monos cynomologus tratados durante el embarazo. Se desconoce si ipilimumab se secreta en la leche materna. La secreción de la IgG1 en la leche materna es generalmente limitada generalmente y además la IgG1 tiene una biodisponibilidad oral muy baja. No se espera una exposición
sistémica significativa de los lactantes y no se prevén efectos en el recién nacido/lactante a través de la lactancia. Sin embargo, debido al potencial de reacciones adversas en los lactantes, debe tomarse una decisión sobre si se interrumpe la lactancia o se interrumpe el tratamiento con YERVOY teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el bebé y el beneficio del tratamiento con YERVOY para la mujer.

Fertilidad

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de ipilimumab sobre la fertilidad. Por tanto, se desconoce el efecto de ipilimumab sobre la fertilidad masculina y femenina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de YERVOY sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Debido a las posibles reacciones adversas como el cansancio (ver sección 4.8), se debe advertir
a los pacientes que tengan precaución al conducir o utilizar máquinas hasta que estén seguros de
que ipilimumab no les afecta negativamente.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se ha administrado ipilimumab aproximadamente a 10.000 pacientes en un programa clínico en el que se ha evaluado su uso en diversas dosis y en distintos tipos tumorales. A menos que se especifique otra cosa, los datos siguientes reflejan la exposición a ipilimumab a una dosis
de 3 mg/kg en ensayos clínicos de melanoma. En el estudio de fase 3 MDX010-20 (ver sección 5.1), los pacientes recibieron una mediana de 4 dosis (rango 1-4).
Ipilimumab se suele asociar a reacciones adversas que se producen por un aumento o un exceso de actividad inmunitaria. La mayoría de ellas, incluidas las reacciones graves, se resolvieron después de iniciarse un tratamiento médico adecuado o con la retirada de ipilimumab (ver sección 4.4 para el manejo de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario).
En pacientes que recibieron monoterapia con ipilimumab a dosis de 3 mg/kg en el estudio MDX010-20, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia ( ≥ 10% de los pacientes) fueron diarrea, erupción, prurito, cansancio, náuseas, vómitos, disminución del apetito y dolor abdominal. La mayoría fueron de leves a moderadas (Grado 1 ó 2). Se suspendió el tratamiento con ipilimumab por reacciones adversas en el 10% de los pacientes.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en pacientes con melanoma avanzado que recibieron ipilimumab a dosis de 3 mg/kg en ensayos clínicos (n = 767) se presentan en la Tabla 2.
Estas reacciones se presentan según la clasificación de órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente. Las tasas de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario en pacientes con HLA-A2*0201 positivo que recibieron ipilimumab en el estudio MDX010-20 fueron similares a las observadas en el programa clínico global.
El pérfil de seguridad de ipilimumab 3 mg/kg en un grupo de pacientes naive a quimioterapia en ensayos de Fase 2 y Fase 3 (N = 75; tratados) y pacientes naive a cualquier tratamiento en un estudio observacional retrospectivo (N = 120) fue similar al pérfil de seguridad de los pacientes con melanoma avanzado previamente tratados.

Tabla 2: Reacciones adversas en pacientes con melanoma avanzado tratados con ipilimumab 3 mg/kg (n= 767)a

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes

sépsisb, shock sépticob, , infección de las vías urinarias, infección de las

vías respiratorias

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)

Frecuentes

dolor tumoral

Poco frecuentes

síndrome paraneoplásico

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes

anemia, linfopenia

Poco frecuentes

anemia hemolíticab, trombocitopenia, eosinofilia, neutropenia

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes

hipersensibilidad

Muy raras

reacción anafiláctica

Trastornos endocrinos

Frecuentes

hipopituitarismo incluyendo hipofisitis)c, hipotiroidismoc

Poco frecuentes

insuficiencia suprarrenalc, hipertiroidismoc, hipogonadismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

disminución del apetito

Frecuentes

deshidratación, hipopotasemia

Poco frecuentes

hiponatremia, alcalosis, hipofosfatemia, síndrome de lisis tumoral

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

estado confusional

Poco frecuentes

cambios en el estado mental, depresión, disminución de la libido

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

neuropatía sensitiva periférica, mareos, cefalea, letargo

Poco frecuentes

síndrome de Guillain-Barré,b,c, meningitis (aséptica), síncope, neuropatía craneal, edema cerebral, neuropatía periférica, ataxia, temblor, mioclonías, disartria

Trastornos oculares

Frecuentes

visión borrosa, dolor ocular

Poco frecuentes

uveítisc, hemorragia del vítreo, iritisc, reducción de la agudeza visual, sensación de cuerpo extraño en los ojos, conjuntivitis

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes

arritmia, fibrilación auricular

Trastornos vasculares

Frecuentes

hipotensión, rubor, sofocos

Poco frecuentes

vasculitis, angiopatíab, isquemia periférica, hipotensión ortostática

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes

disnea, tos

Poco frecuentes

insuficiencia respiratoria, síndrome de distrés respiratorio agudob

infiltración pulmonar, edema pulmonar, neumonitis, rinitis alérgica

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

diarreac, vómitos, náuseas

Frecuentes

hemorragia gastrointestinal, colitisb,c, estreñimiento, enfermedad por

reflujo gastroesofágico, dolor abdominal

Poco frecuentes

Perforación gastrointestinalb,c, perforación del intestino gruesob,c, perforación intestinalb,c, peritonitisb, gastroenteritis, diverticulitis,

pancreatitis, enterocolitis, úlcera gástrica, úlcera del intestino grueso, esofagitis, íleod

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes

anomalías de la función hepática

Poco frecuentes

insuficiencia hepáticab,c, hepatitis, hepatomegalia, ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

erupciónc, pruritoc

Frecuentes

dermatitis, eritema, vitiligo, urticaria, alopecia, sudores nocturnos, piel seca

Poco frecuentes

necrolisis epidérmica tóxicab,c, vasculitis leucocitoclástica, exfoliación

cutánea

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

artralgias, mialgias, dolor musculoesquelético, espasmos musculares

Poco frecuentes

polimialgia reumática, artritis

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes

insuficiencia renalb, glomerulonefritisc, acidosis tubular renal

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuentes

amenorrea

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

cansancio, reacción en el lugar de la inyección, pirexia

Frecuentes

escalofríos, astenia, edema, dolor

Poco frecuentes

fallo multiorgánicob,c, reacción relacionada con la infusión

Exploraciones complementarias

Frecuentes

elevación de la alanina aminotransferasac, elevación de la aspartato

aminotransferasac, elevación de la bilirrubina sanguínea, pérdida de peso

Poco frecuentes

, elevación de la creatinina sanguínea, aumento de la hormona estimulante del tiroides en sangre, disminución del cortisol sanguíneo, disminución de la corticotropina sanguínea, elevación de la lipasac, elevación de la amilasa sanguíneac, disminución de la testosterona sanguínea

a Las frecuencias están basadas en un pool de datos de 9 ensayos clínicos que investigaron la dosis

de 3 mg/kg de ipilimumab en melanoma. b Incluyendo un resultado mortal.

c Se facilita información adicional sobre estas reacciones adversas potencialmente inflamatorias en la "Descripción de reacciones adversas seleccionadas" y en la sección 4.4. Los datos presentados en esas secciones reflejan fundamentalmente la experiencia de un estudio de fase 3, MDX010-20.

d Notificados en estudios recientes fuera de los ensayos clínicos terminados en melanoma.

Se han notificado reacciones adversas adicionales no enumeradas en la tabla 2 en pacientes que recibieron otras dosis (ya fueran < o > 3 mg/kg) de ipilimumab en ensayos clínicos de melanoma. Estas reacciones adicionales se produjeron con una frecuencia < 1% a menos que se notifique otro dato: meningismo, miocarditis, derrame pericárdico, miocardiopatía, hepatitis autoinmune, eritema multiforme, eritema nodoso, cambios en la coloración del cabello, nefritis autoinmune , pancreatitis autoinmune síntomas parecidos a la miastenia grave, debilidad muscular, tiroiditis autoinmune , hiperpituitarismo, insuficiencia corticosuprarrenal secundaria, hipoparatiroidismo, tiroiditis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedad similar a la gripe (4%), inflamación de las mucosas,
peritonitis infecciosa, epiescleritis, blefaritis, edema ocular, escleritis, arteritis temporal, fenómeno de Raynaud, proctitis, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, eczema, psoriasis, síndrome de liberación de citoquinas, sarcoidosis, hematuria, proteinuria, incremento de la fosfatasa alcalina en sangre (4%), incremento de la gamma-glutamil transferasa, disminución de la hormona estimulante del tiroides en la sangre, disminución de la gonadotropina sanguínea, disminución de la tiroxina, anticuerpos antinucleares positivos, prolactina anormal en sangre, hipocalcemia, leucopenia, policitemia, linfocitosis, polimiositis, miositis ocular, miositis, hipoacusia neurosensorial y neuropatia central autoinmune (encefalitis).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Excepto cuando se indique otra cosa, los datos de las siguientes reacciones adversas seleccionadas se basan en pacientes que recibieron monoterapia de ipilimumab 3 mg/kg
(n= 131) o bien ipilimumab 3 mg/kg en combinación con gp100 (n= 380) en un estudio de fase
3 de melanoma avanzado (irresecable o metastásico) (MDX010-20, ver sección 5.1). Las directrices de manejo para estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.

Reacciones gastrointestinales relacionadas con el sistema inmunitario

Ipilimumab se asocia a acontecimientos gastrointestinales graves relacionados con el sistema inmunitario. Se han notificado muertes debidas a la perforación gastrointestinal en < 1% de los
pacientes que recibieron ipilimumab 3 mg/kg en combinación con gp100.
En el grupo de monoterapia con ipilimumab 3 mg/kg, se notificaron diarrea y colitis, de cualquier gravedad, en el 27% y el 8%, respectivamente. La frecuencia de diarrea grave (de Grado 3 ó 4) o colitis grave (de Grado 3 ó 4) fue del 5% en cada caso. La mediana del tiempo hasta la aparición de reacciones gastrointestinales graves o mortales relacionadas con el sistema inmunitario (Grado 3 a 5) fue de 8 semanas (rango de 5 a 13 semanas) desde el comienzo del tratamiento. Con las directrices de manejo especificadas en el protocolo, hubo resolución (definida como una mejoría hasta una gravedad leve [Grado 1] o menor o hasta el Grado basal) en la mayoría de los casos (90%), con una mediana de tiempo desde la aparición hasta la resolución de 4 semanas (rango de 0,6 a 22 semanas). En los ensayos clínicos, la colitis relacionada con el sistema inmunitario se asoció a demostración de inflamación mucosa, con o sin ulceraciones e infiltración linfocitaria y neutrofílica.

Hepatotoxicidad relacionada con el sistema inmunitario

Ipilimumab se asocia a hepatotoxicidad grave relacionada con el sistema inmunitario. Se ha comunicado insuficiencia hepática mortal en < 1% de los pacientes que recibieron ipilimumab a
dosis de 3 mg/kg en monoterapia.
Se comunicaron elevaciones de la AST y la ALT de cualquier Grado en el 1% y el 2% de los pacientes, respectivamente. No hubo informes de elevación grave de AST o ALT (Grado 3 ó 4). El tiempo hasta la aparición de hepatotoxicidad relacionada con el sistema inmunitario de moderada a grave o mortal (Grado 2 a 5) osciló de 3 a 9 semanas desde el comienzo del tratamiento. Con las directrices de manejo especificadas en el protocolo, el tiempo hasta la resolución osciló entre 0,7 y 2 semanas. En los ensayos clínicos, las biopsias hepáticas
obtenidas de pacientes con hepatotoxicidad relacionada con el sistema inmunitario mostraron
pruebas de inflamación aguda (neutrófilos, linfocitos y macrófagos).
En pacientes que reciben ipilimumab a dosis más altas que las recomendadas en combinación con dacarbacina, la hepatotoxicidad relacionada con el sistema inmunitario, se produce más frecuentemente que en pacientes que reciben 3 mg/kg de ipilimumab en monoterapia.

Reacciones adversas cutáneas relacionadas con el sistema inmunitario

Ipilimumab se asocia a reacciones adversas cutáneas graves que podrían estar relacionadas con el sistema inmunitario. Se ha comunicado análisis epidérmica tóxica mortal en < 1% de los pacientes que recibieron ipilimumab en combinación con gp 100 (ver sección 5.1).
En el grupo de monoterapia con ipilimumab 3 mg/kg, se notificaron erupción y prurito de cualquier intensidad en el 26% de los pacientes. La erupción y el prurito inducidos por ipilimumab fueron fundamentalmente leves (Grado 1) o moderados (Grado 2) y respondieron al tratamiento sintomático. La mediana de tiempo hasta la aparición de reacciones adversas cutáneas de moderadas a graves o mortales (Grado 2 a 5) fue de 3 semanas desde el comienzo del tratamiento (rango de 0,9 a 16 semanas). Con las directrices de manejo especificadas en el protocolo, el problema se resolvió en la mayoría de los casos (87%), con una mediana de tiempo desde la aparición hasta la resolución de 5 semanas (rango, 0,6 a 29 semanas).

Reacciones neurológicas relacionadas con el sistema inmunitario

Ipilimumab se asocia a reacciones neurológicas graves relacionadas con el sistema inmunitario. Se ha notificado síndrome de Guillain-Barre en < 1% de los pacientes que recibieron
ipilimumab 3 mg/kg en combinación con gp100. También se han notificado síntomas parecidos
a la miastenia grave en < 1% de los pacientes que recibieron dosis más elevadas de ipilimumab en ensayos clínicos.

Endocrinopatía relacionada con el sistema inmunitario

En el grupo de monoterapia con ipilimumab 3 mg/kg, se notificó hipopituitarismo de cualquier intensidad en el 4% de los pacientes. Se comunicaron insuficiencia suprarrenal, hipertiroidismo
e hipotiroidismo de cualquier intensidad en el 2% de los pacientes en cada caso. La frecuencia de hipopituitarismo grave (Grado 3 ó 4) fue del 3% de los pacientes. No hubo informes de
insuficiencia suprarrenal, hipertiroidismo o hipotiroidismo graves o muy graves (Grado 3 ó 4).
El tiempo hasta la aparición de endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario de moderadas a muy graves (Grado 2 a 4) osciló entre 7 y casi 20 semanas desde el comienzo del
tratamiento. Las endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario observadas en ensayos
clínicos generalmente se controlaron con tratamiento hormonal sustitutivo.

Otras reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario

Se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales con sospecha de relación con el sistema inmunitario en < 2% de los pacientes tratados con monoterapia de ipilimumab 3 mg/kg: uveítis y eosinofilia, elevación de la lipasa y glomerulonefritis. Además, se han notificado iritis, anemia hemolítica, elevaciones de la amilasa, fallo multiorgánico y neumonitis en pacientes tratados con ipilimumab 3 mg/kg en combinación con la vacuna peptídica gp100.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento trás su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se

invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del
sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No se ha determinado la dosis máxima tolerada de ipilimumab. En los ensayos clínicos, los pacientes recibieron hasta 20 mg/kg sin efectos tóxicos aparentes.
En caso de sobredosis, se debe vigilar estrechamente a los pacientes por si muestran signos o síntomas de reacciones adversas y se debe instaurar el tratamiento sintomático oportuno.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales
Código ATC: L01XC11.

Mecanismo de acción

El antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4) es un regulador negativo de la activación de los linfocitos T. Ipilimumab es un potenciador de los linfocitos T que bloquea específicamente la señal inhibitoria del CTLA-4, conduciendo a la activación y proliferación de los linfocitos T
y a la infiltración de los tumores por linfocitos, lo que lleva a la muerte de las células tumorales. El mecanismo de acción de ipilimumab es indirecto, potenciando la respuesta inmunitaria
mediada por los linfocitos T.

Efectos farmacodinámicos

En pacientes con melanoma que recibieron ipilimumab, la media de los recuentos absolutos de linfocitos (RAL) en sangre periférica aumentó durante todo el periodo de administración de inducción. En estudios de fase 2, este aumento fue dependiente de la dosis. En el estudio MDX010-20 (ver sección 5.1), ipilimumab a dosis de 3 mg/kg con o sin gp100 aumentó el RAL durante todo el periodo de administración de inducción, pero no se observó ningún cambio significativo en el RAL en el grupo control de pacientes que recibieron exclusivamente una vacuna peptídica gp100 experimental. En la sangre periférica de pacientes con melanomas, se observó un aumento medio del porcentaje de linfocitos T HLA-DR+ CD4+ y CD8+ activados después del tratamiento con ipilimumab, lo que es coherente con su mecanismo de acción. Se observó también un aumento medio en el porcentaje de los linfocitos T de memoria (CCR7+ CD45RA-) CD4+ y CD8+ centrales y un aumento más pequeño pero significativo en el porcentaje de linfocitos T CD8+ de memoria efectores (CCR7- CD45RA-) después del tratamiento con ipilimumab.

Inmunogenicidad

Menos del 2% de los pacientes con melanoma avanzado que recibieron ipilimumab en los ensayos clínicos de fase 2 y 3 desarrollaron anticuerpos frente a ipilimumab. Ninguno tuvo reacción de hipersensibilidad o anafiláctica relacionada con la perfusión o periperfusional. No se detectaron anticuerpos neutralizadores frente al ipilimumab. En conjunto, no se observó ninguna asociación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y las reacciones adversas.

Ensayos clínicos

Se ha demostrado una mejora en la supervivencia global (SG) de ipilimumab a la dosis recomendada de 3 mg/kg en pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) tratado previamente, en un estudio de fase 3 MDX010-20. Pacientes con melanoma ocular, melanoma primario en el SNC, metástasis cerebrales activas, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B, hepatitis C no fueron incluidos en ensayo clínico pivotal. Los ensayos clínicos excluyeron pacientes con un estatus ECOG > 1 y melanoma de mucosas. Los pacientes sin metástasis hepáticas que tenían una AST basal > 2,55 x LSN y los pacientes con una AST basal > 5 x LSN y con una bilirrubina total basal ≥ 3 x LSN, también fueron excluidos de dicho ensayo clínico.
Para pacientes con historia de enfermedad autoinmune, ver también la sección 4.4.

MDX010-20

En este estudio fase 3, a doble ciego, se incluyó a pacientes con melanoma avanzado
(irresecable o metastásico) que habían recibido previamente tratamiento con regímenes que contenían uno o más de los siguientes medicamentos: IL-2, dacarbazina, temozolamida, fotemustina o carboplatino. Se asignó aleatoriamente a los pacientes, en una
proporción 3:1:1, para que recibieran ipilimumab 3 mg/kg + una vacuna
peptídica gp100 experimental (gp100), monoterapia con ipilimumab 3 mg/kg o gp100 sola.
Todos los pacientes tenían el tipo HLA-A2*0201; este tipo de HLA apoya la presentación inmunitaria de la gp100. Los pacientes fueron incluidos independientemente de su estado basal de la mutación BRAF. Los pacientes recibieron ipilimumab cada 3 semanas durante 4 dosis
según lo toleraran (tratamiento de inducción). Los pacientes con aumento aparente de la carga tumoral antes de la terminación del periodo de inducción continuaron el tratamiento de inducción si lo toleraban y tenían un buen estado funcional. La evaluación de la respuesta tumoral a ipilimumab se realizó aproximadamente en la semana 12, después de la terminación del tratamiento de inducción.
Se ofreció tratamiento adicional con ipilimumab (re-tratamiento ) a los pacientes que desarrollaron EP después de una respuesta clínica inicial (RP o RC) o después de EE (según los criterios de la OMS modificados) > 3 meses después de la primera valoración tumoral. El criterio de valoración principal fue la SG en el grupo de ipilimumab + gp 100 frente al grupo de gp100. Los criterios de valoración secundarios clave fueron la SG en el grupo de
ipilimumab + gp100 frente al grupo de monoterapia con ipilimumab y en el grupo de monoterapia con ipilimumab frente al grupo de gp100.
Se asignó aleatoriamente tratamiento a un total de 676 pacientes: 137 en el grupo de monoterapia con ipilimumab, 403 en el grupo de ipilimumab + gp100 y 136 en el grupo de gp100 sola. La mayoría habían recibido las 4 dosis durante la inducción. Treinta y dos pacientes
recibieron re-tratamiento : 8 en el grupo de monoterapia con ipilimumab, 23 en el grupo de ipilimumab+ gp100 y 1 en el grupo de gp100. La duración del seguimiento llegó hasta
55 meses. Las características basales estaban bien equilibradas entre los grupos. La mediana de edad era de 57 años. La mayoría (71-73%) de los pacientes tenían enfermedad en estadio M1c y el 37-40% de los pacientes tenían una lactato deshidrogenasa (LDH) elevada en el nivel basal.
Un total de 77 pacientes tenían antecedentes de metástasis cerebrales tratadas previamente.
Los regímenes con ipilimumab mostraron una ventaja estadísticamente significativa respecto al grupo control de gp100 en la SG. El cociente de riesgo (CR) para la comparación de la SG entre la monoterapia con ipilimumab y gp100 fue de 0,66 (IC del 95%: 0,51; 0,87; p = 0,0026).
Por análisis de subgrupos, el beneficio de la SG observado fue consistente dentro de la mayoría de los subgrupos de pacientes (estadio-M [metástasis], interleukina-2 previa, LDH a nivel basal, edad, sexo y el tipo y el número de tratamientos previos). Sin embargo, para mujeres por encima de 50 años de edad, los datos que soportan el beneficio sobre la SG del tratamiento con ipilimumab fueron limitados. La eficacia de ipilimumab para mujeres por encima de 50 años de edad es por tanto incierta. Puesto que el análisis de los subgrupos incluye sólo un pequeño número de pacientes, no pueden extraerse conclusiones definitivas de estos datos.
En la tabla 3 se presentan la mediana y las tasas estimadas de SG a 1 año y 2 años.

Tabla 3: Supervivencia global en el estudio MDX010-20

Ipilimumab 3 mg/kg n= 137

gp 100a

n= 136

Mediana Meses

(IC del 95%)

10 meses

(8,0; 13,8)

6 meses

(5,5, 8,7)

SG a 1 año % (IC del 95%)

46% (37,0; 54,1)

25% (18,1, 32,9)

SG a 2 años % (IC del

95%)

24% (16,0; 31,5)

14% (8,0, 20,0)

a La vacuna peptídica gp100 es un control experimental.

En el grupo de monoterapia con ipilimumab 3 mg/kg, la mediana de SG fue de 22 meses y de
8 meses en los pacientes con EE y EP, respectivamente. En el momento de este análisis, no se habían alcanzado las medianas en los pacientes con RC o RP.
En los pacientes que precisaron re-tratamiento , la MTRG fue del 38% (3/8 pacientes) en el grupo de monoterapia con ipilimumab, y del 0% en el grupo de gp100. La tasa de control de la enfermedad (TCE) (definida como RC+RP+EE) fue del 75% (6/8 pacientes), y 0%,
respectivamente. Debido al número limitado de pacientes en estos análisis, no pueden extraerse una conclusión definitiva sobre la eficacia del re-tratamiento con ipilimumab.
El desarrollo o el mantenimiento de actividad clínica después del tratamiento con ipilimumab fue similar con o sin el uso de corticoesteroides sistémicos.

Otros estudios

La SG con ipilimumab 3 mg/kg en monoterapia en un gruop de pacientes naive a quimioterapia de los ensayos Fase 2 y Fase 3 (N = 78; randomizados) y en pacientes naive a cualquier tratamiento, en dos estudios observacionales retrospectivos (N = 120 y N = 61) fue generalmente consistente. La tasa estimada de supervivencia a 1 año fue 59,5% (IC 95%:
50,1-67,8) y 49,3% (IC 95%: 35,6-61,6) en los dos estudios observacionales retrospectivos.La
tasa estimada de supervivencia a 1 y 2 años para un grupo de pacientes naive a quimioterapia
(N =78) de los ensayos clínicos Fase 2 y Fase 3 fue de 54,1% (IC 95%: 42,5-65,6) y 32% (IC
95%: 20,7-42,9) respectivamente.
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con YERVOY en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de melanoma (ver sección 4.2 para consultar información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se estudió la farmacocinética de ipilimumab en 785 pacientes con melanoma avanzado que recibieron dosis de inducción que oscilaban entre 0,3 y 10 mg/kg administradas una vez cada
3 semanas con un total de 4 dosis. Se observó que la Cmáx, la Cmín y el AUC de ipilimumab eran proporcionales a la dosis dentro del rango de dosis examinado. Con la administración repetida de ipilimumab cada 3 semanas, se observó que la eliminación no variaba con el tiempo y se observó una acumulación sistémica mínima, apreciable por un índice de acumulación de
1,5 veces o menor . Se alcanzó el estado estacionario de ipilimumab con la tercera dosis . De acuerdo con un análisis farmacocinético de la población, se obtuvieron los siguientes
parámetros medios (porcentaje del coeficiente de variación) para ipilimumab: semivida terminal
de 15,4 días (34,4%); eliminación sistémica de 16,8 ml/h (38,1%) ; y volumen de distribución en el estado estacionario de 7,47 l (10,1%). La media (porcentaje del coeficiente de variación) de Cmín de ipilimumab alcanzado en el estado estacionario con un régimen de inducción
de 3 mg/kg fue de 19,4 μg/ml (74,6%).
La eliminación de ipilimumab aumentó con el aumento del peso corporal y con el aumento de la LDH en el nivel basal; sin embargo, no se necesita ajuste de la dosis en caso de elevación de la LDH o mayor peso corporal si la administración se realiza de acuerdo con una pauta de mg/kg. El aclaramiento no se vio afectado por la edad (rango de 23-88 años), el sexo, el uso simultáneo de budesonida,o dacarbacina, el estado funcional, el estado de HLA-A2*0201, insuficiencia hepática leve, insuficiencia renal,el estado de inmunogenicidad positiva y el tratamiento anticanceroso previo. No se examinó el efecto de la raza, porque había datos insuficientes en grupos étnicos no caucásicos. No se han realizado estudios controlados para evaluar la farmacocinética de ipilimumab en la población pediátrica o en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
En base a un análisis de respuesta a la exposición al medicamento en 497 pacientes con melanoma avanzado. la SG fue independiente del tratamiento anticanceroso sistémico previo y se incrementó con concentraciones plasmáticas de ipilimumab cmínss más altas..
Insuficiencia renal
En el análisis de datos farmacocinéticos de la población de los ensayos clínicos en pacientes con melanoma metastásico, la insuficiencia renal pre-existente leve y moderada no tuvo influencia
en la eliminación de ipilimumab. Los datos clínicos y farmacocinéticos con insuficiencia renal
pre-existente grave son limitados; no puede determinarse la potencial necesidad de ajuste de dosis.
Insuficiencia hepática
En el análisis de datos farmacocinéticos de la población de los ensayos clínicos en pacientes con melanoma metastásico, la insuficiencia hepática pre-existente, leve no tuvo influencia en la
eliminación de ipilimumab. Los datos clínicos y farmacocinéticos con insuficiencia renal
pre-existente moderada son limitados; no puede determinarse la potencial necesidad de ajuste de dosis. En los ensayos clínicos no se identificaron pacientes con insuficiencia hepática
pre-existente grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios de toxicología a dosis repetidas intravenosa en monos, ipilimumab fue generalmente bien tolerado. Se observaron reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario con poca frecuencia (~3 %) e incluyeron colitis (que produjo una única muerte), dermatitis y reacción a la infusión (posiblemente debida a la liberación aguda de citoquinas debido a un ritmo de inyección rápido). En un estudio se vio una disminución en el peso de la glándula tiroides y los testículos sin acompañamiento de hallazgos histopatológicos; se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo.
Los efectos de ipilimumab en el desarrollo pre y postnatal fueron investigados en un estudio en monos cynomologus. Monas embarazadas recibieron ipilimumab cada 3 semanas desde el comienzo de la organogénesis en el primer trimestre hasta el parto a niveles de exposición (AUC) similares o mayores a aquellas asociadas a la dosis de 3 mg/kg de ipilimumab. No se detectaron reacciones adversas sobre la reproducción relacionadas con el tratamiento durante los dos primeros trimestres del embarazo. Al comenzar el tercer trimestre, ambos grupos de ipilimumab experimentaron mayores tasas de abortos, pérdidas en el parto, partos prematuros (con el correspondiente peso bajo al nacer) y mortalidad infantil comparada con el grupo control de animales; estos hallazgos fueron dosis dependientes. Adicionalmente, se identificó el desarrollo de anormalidades externas o viscerales en el sistema urogenital de 2 crías expuestas
en el útero a ipilimumab. Una cría hembra tuvo agenesia renal unilateral del riñón y uréter izquierdos y una cría macho tuvo un uréter sin perforar asociado a obstrucción urinaria y edema
subcutáneo escrotal. La relación de estas malformaciones con el tratamiento no está clara.
No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico y carcinogénico de ipilimumab. No se han realizado estudios de fertilidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Tris hidrocloruro (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol hidrocloruro)
Cloruro sódico
Manitol (E421)
Ácido pentético (ácido dietilenitriaminopentaacético)
Polisorbato 80
Hidróxido sódico (para el ajuste del pH) Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)
Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

6.3 Período de validez

Vial sin abrir: 3 años
Después de abierto:
Solución para perfusión: Desde un punto de vista microbiológico, una vez abierto, el medicamento se debería perfundir o diluir inmediatamente. Se ha demostrado la estabilidad química y física en el uso del concentrado no diluido o diluido (entre 1 y 4 mg/ml) durante
24 horas a 25°C y de 2 a 8°C. Si no se usa inmediatamente, la solución para perfusión (no
diluida o diluida) puede conservarse durante hasta 24 horas en nevera (entre 2°C y 8°C) o a
temperatura ambiente (entre 20°C y 25°C).

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).
No congelar.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la primera apertura o dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

10 ml de concentrado estéril en un vial (vidrio de tipo I) con un tapón (goma de butilo revestida)
y un precinto desechable (aluminio). Envase con 1 vial.
40 ml de concentrado estéril en un vial (vidrio de tipo I) con un tapón (goma de butilo revestida)
y un precinto desechable (aluminio). Envase con 1 vial.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La preparación debe ser realizada por personal formado de acuerdo con reglas de buenas prácticas, especialmente con respecto a la asepsia.
Cálculo de la dosis:
La dosis prescrita para el paciente se indica en mg/kg. De acuerdo con esta dosis prescrita, calcule la dosis total a administrar. Se pueden necesitar más de un vial de YERVOY
concentrado para dar la dosis total para el paciente.

♦ Cada vial de 10 ml de YERVOY concentrado proporciona 50 mg de ipilimumab; cada

vial de 40 ml proporciona 200 mg de ipilimumab.

♦ Dosis total de ipilimumab en mg = el peso del paciente en kg × la dosis prescrita en mg/kg.

♦ Volumen de YERVOY concentrado para preparar la dosis (ml) = dosis total en mg, dividida por 5 (la concentración del concentrado estéril de YERVOY es de 5 mg/ml).

Preparación de la perfusión:
Asegúrese de realizar una manipulación aséptica al preparar la perfusión. La perfusión se debe preparar en una campana de flujo laminar o una cabina de seguridad utilizando precauciones
estándar para la manipulación segura de agentes intravenosos.
YERVOY puede utilizarse para administración intravenosa ya sea:

♦ sin dilución, después de la transferencia a un recipiente de perfusión utilizando una

jeringa estéril adecuada;
o

♦ después de diluir hasta 5 veces el volumen original del concentrado (hasta 4 partes de diluyente por 1 parte de concentrado). La concentración final debería ir de 1 a 4 mg/ml. Para diluir el concentrado de YERVOY, puede utilizar:

♦ Solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%); o

♦ Solución inyectable de glucosa 50 mg/ml (5%)

PASO 1

♦ Deje reposar el número adecuado de viales de YERVOY a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos.

♦ Inspeccione el concentrado de YERVOY por si tiene partículas o cambios de color. El

concentrado de YERVOY es un líquido transparente a ligeramente opalescente, incoloro a amarillo pálido que puede contener partículas ligeras (pocas). No lo utilice si hay una cantidad inusual de partículas y signos de cambio de color.

♦ Extraiga el volumen necesario de YERVOY concentrado utilizando una jeringa estéril adecuada.

PASO 2

♦ Transfiera el concentrado a un frasco de vidrio estéril, evacuado o una bolsa de IV (de

PVC o sin PVC).

♦ Si procede, diluya con el volumen necesario de solución inyectable de cloruro sódico

9 mg/ml (0,9%) o solución inyectable de glucosa, 50 mg/ml (5%). Mezcle suavemente la infusión mediante rotación manual.
Administración:
La perfusión de YERVOY no debe administrarse como inyección en bolo intravenoso. Administre la perfusión de YERVOY por vía intravenosa a lo largo de un periodo
de 90 minutos.
YERVOY no se debe perfundir al mismo tiempo por la misma vía intravenosa con otros agentes. Utilice una vía de perfusión separada para la perfusión.
Utilice un equipo de perfusión y un filtro en línea estéril, no pirógeno, de baja unión a proteínas
(tamaño de poro de 0,2 μm a 1,2 μm).
La perfusión de YERVOY es compatible con:

♦ Equipos de perfusión de PVC

♦ Filtros en línea de polietersulfona ( 0,2 μm a 1,2 μm) y nylon ( 0,2 μm)

Irrigue la vía con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) o solución inyectable de
glucosa 50 mg/ml (5%) al final de la perfusión.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Reino Unido

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/698/001-002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13/julio/2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

ANEXO II

A. FABRICANTE(S) DEL(DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) Y FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) Y FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) del (de los) principio(s) activo(s) biológico(s)

Lonza Biologics, Inc.
101 International Drive
Portsmouth, NH 03801
Estados Unidos

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso IT-03012 Anagni (FR)
Italia

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· Informes Periódicos de Seguridad (IPS)

El titular de la autorización de comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107 ter, (párrafo 7), de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

· Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC relizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.
Se debe presentar un PGR actualizado:

· A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

· Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el pérfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden presentar conjuntamente.

· Medidas adicionales de minimización de riesgos

El TAC debe asegurar que todos los médicos que se espera que prescriban YERVOY
dispondrán de la siguiente documentación:

· Folleto de preguntas frecuentes para los Profesionales Sanitarios (FAQ)

· Folleto de Información para los Pacientes incluyendo Tarjetas de Alerta

Elementos clave del folleto de Preguntas Frecuentes de los Profesionales Sanitarios (formato de

P&R):

· Introducción breve a Ipilimumab (indicación y objetivo de esta herramienta).

· Listado de las reacciones adversas importantes, relacionadas con el sistema inmunitario(irARs) y sus síntomas, como se destaca en la sección 4.4 del Resumen de Características del Producto (SmPC):

o Inflamación de las vías gastrointestinales, como colitis, que puede producir perforación intestinal

o Inflamación del hígado, como hepatitis, que puede producir insuficiencia hepática

o Inflamación de la piel, que puede producir una reacción cutánea grave (necrolisis

epidérmica tóxica)

o Inflamación de los nervios que puede producir neuropatía

o Inflamación del sistema endocrino, incluyendo glándulas adrenales, glándula pituitaria o tiroidea

o Inflamación de los ojos

o Otras irARs (p.ej. neumonitis, glomerulonefritis, fallo multiorgánico...)

o Reacción a la infusión grave

· Información sobre Ipilimumab que puede causar reacciones adversas graves en muchas partes del cuerpo lo que puede producir la muerte y requiere intervención temprana, como se destaca en las directrices para el manejo de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario en la sección 4.4 del SmPC.

· Importancia de la evaluación de las pruebas de función hepática (PFHs), THS y

signos/síntomas de irARs antes de cada tratamiento.

· Seguimiento de pacientes debido a la aparición tardía (meses después del tratamiento) de

irARs

· Recodar distribuir el Folleto de información al Paciente, y educar a pacientes/cuidadores sobre síntomas de irARs y de la necesidad de notificarlos inmediatamente al médico.

Elementos clave del Folleto de Información al Paciente y Tarjeta de Alerta:

· Introducción breve a Ipilimumab indicación y objetivo de esta herramienta

· Información sobre Ipilimumab que puede causar reacciones adversas graves en muchas partes del cuerpo lo que puede producir la muerte y necesitan ser controladas inmediatamente

· Pedir información al médico de todas las condiciones médicas antes del tratamiento.

· Descripción de los síntomas principales de las irARs y la importancia de la notificación de su tratamiento al médico inmediatamente si los síntomas aparecen, persisten o empeoran.

o Gastrointestinales: diarrea, deposiciones sanguinolentas, dolor abdominal, nauseas o vómitos

o Hígado: color amarillento de la piel o del blanco de los ojos

o Piel: erupción, exfoliación y/o ampollas, boca reseca

o Ojos: visión borrosa, cambios en la visión, dolor ocular,

o Generales: fiebre, dolor de cabeza, sensación de cansancio, mareos o desvanecimiento, orina oscura, sangrado, debilidad, entumecimiento de las piernas,

brazos o cara, cambios de comportamiento, disminución del deseo sexual, irritabilidad, u olvidadizo

· La importancia de no intentar tratar por sí mismo cualquier síntoma sin consultar primero con un Profesional Sanitario.

· Página web del Titular incluyendo el link al Prospecto en la página web de la EMA

· La importancia de llevar una cartera con Tarjetas de Alerta del Paciente para mostrárselas en la visita médica a los profesionales sanitarios distintos de los médicos prescriptores (p.ej. profesionales sanitarios de los equipos de urgencias). La Tarjeta recuerda a los pacientes los síntomas claves que se necesita reportar inmediatamente al médico/enfermera. También contiene detalles para contactar al médico rápidamente y

para alertar a otros médicos de que el paciente está en tratamiento con ipilimumab.
EL TAC acordará con la Autoridad Nacional Competente el formato y contenido de los materiales arriba descritos antes de lanzar este medicamento en el Estado Miembro.

· Obligación de llevar a cabo medidas post-autorización

El TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas:

Descripción

Fecha

El Titular de la Autorización de Comercialización realizará un

ensayo comparativo aleatorio de la dosis de 3mg/kg frente a la dosis de 10 mg/kg evaluando eficacia y seguridad en

melanoma avanzado, el objetivo de este estudio es la

supervivencia basándonos en el protocolo acordado con el

CHMP.

Informe final del estudio:

4Q2017

ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CARTONAJE

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO


YERVOY 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión

Ipilimumab

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada ml de concentrado contiene 5 mg de ipilimumab. Cada vial contiene 50 mg de ipilimumab.

Cada vial contiene 200 mg de ipilimumab.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes: tris hidrocloruro, cloruro sódico, manitol (E421), ácido pentético, polisorbato 80, hidróxido sódico, ácido clorhídrico, agua para preparaciones inyectables.

Para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusión

50 mg/10 ml

200 mg/40 ml


1 vial

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


Para un sólo uso.

8. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera. No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN



Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Businesss Park - Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/698/001

EU/1/11/698/002

13. NÚMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN


Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ETIQUETA DEL VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO


YERVOY 5 mg/ml concentrado estéril

Ipilimumab

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada ml de concentrado contiene 5 mg de ipilimumab. Cada vial contiene 50 mg de ipilimumab.

Cada vial contiene 200 mg de ipilimumab.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes: tris hidrocloruro, cloruro sódico, manitol (E421), ácido pentético, polisorbato 80, hidróxido sódico, ácido clorhídrico, agua para preparaciones inyectables.

Para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado estéril

50 mg/10 ml

200 mg/40 ml

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía IV

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


Para un sólo uso.

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN


Conservar en nevera. No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN



Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Businesss Park - Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/698/001

EU/1/11/698/002

13. NÚMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN


Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

B. PROSPECTO

Prospecto: Información para el usuario

YERVOY 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión

Ipilimumab
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted.tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

♦ Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

♦ Si tiene alguna duda, consulte a su médico.

♦ Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1. Qué es YERVOY y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar YERVOY
3. Cómo usar YERVOY
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de YERVOY
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es YERVOY y para qué se utiliza

YERVOY contiene como principio activo ipilimumab, una proteína que ayuda a su sistema inmune a atacar y destruir las células cancerosas mediante sus células inmunitarias.
Ipilimumab se utiliza para tratar el melanoma avanzado (un tipo de cáncer de piel) en adultos.

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar YERVOY No debe recibir YERVOY

♦ Si es alérgico a ipilimumab o a cualquiera de los demás componentes de este
medicamento (incluidos en la sección 6. "Contenido del envase e información adicional"). Consulte a su médico si no está seguro.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico antes de empezar a usar YERVOY

- inflamación del intestino (colitis) que puede empeorar hasta causar sangrados o perforación intestinal. Los signos y síntomas de la colitis podrían incluir diarrea (heces

acuosas, sueltas o blandas), un aumento del número de deposiciones con respecto al
habitual, sangre en las heces o heces de color más oscuro, dolor o aumento de la sensibilidad en la zona del estómago.

- inflamación del hígado (hepatitis) que puede provocar insuficiencia hepática. Los signos y síntomas de hepatitis podrían incluir coloración amarilla de los ojos o la piel (ictericia), dolor en el lado derecho del estómago, cansancio.

- inflamación de la piel que puede provocar una reacción cutánea (necrolisis epidérmica tóxica). Los signos y síntomas de la reacción cutánea grave podrían incluir erupción cutánea con o sin picor, descamación de la piel, piel seca.

- inflamación de los nervios que puede provocar parálisis. Los síntomas de los problemas nerviosos podrían incluir debilidad muscular, entumecimiento u hormigueos en las manos o los pies, pérdida de conciencia o dificultad para despertarse.

- inflamación de las glándulas productoras de hormonas (especialmente la hipófisis, glándula adrenal y tiroidea) que podrían afectar al funcionamiento de estas glándulas. Los signos y síntomas de que sus glándulas no están funcionando adecuadamente podrían incluir dolores de cabeza, visión borrosa o doble, cansancio, disminución del impulso sexual, cambios de conducta.

- inflamación de los ojos. Los signos y síntomas podrían incluir enrojecimiento de los ojos, dolor en los ojos, problemas de visión o visión borrosa.

Informe a su médico inmediatamente si tiene cualquiera de estos signos o si sus síntomas empeoran. No intente tratar sus síntomas con otros medicamentos. Su médico podría darle otros medicamentos para prevenir complicaciones más graves y reducir sus síntomas, suspender la siguiente dosis de YERVOY, o finalizar totalmente su tratamiento con YERVOY.

Por favor, tenga en cuenta que estos signos y síntomas a veces se producen de forma tardía y
se pueden desarrollar semanas o meses después de la última dosis. Antes del tratamiento, su médico comprobará su estado de salud general. Se le realizarán también análisis de sangre
durante el tratamiento.

Consulte con su médico antes de recibir YERVOY

♦ si tiene una enfermedad autoinmune (un problema en el que el cuerpo ataca a sus
propias células);
♦ si tiene o ha tenido alguna vez una infección viral crónica del hígado, incluyendo hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC);
♦ si tiene infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

Niños

YERVOY no debe utilizarse en niños menores de 18 años de edad hasta que se disponga de más información.

Uso de YERVOY con otros medicamentos

Antes de tomar YERVOY, informe a su médico

♦ Si usted está tomando cualquier otro medicamento que suprima su sistema inmunitario, como corticoesteroides. Estos medicamentos podrían interferir con el efecto de

YERVOY. Sin embargo, una vez que usted esté en tratamiento con YERVOY, su médico
debería darle corticoesteroides para reducir los efectos adversos que podría tener con
YERVOY.

♦ Si usted está tomando cualquier medicamento que pare la coagulación de la sangre (anticoagulantes). Estos medicamentos podrían incrementar la probabilidad de sangrado en el estómago o intestino, que es un efecto adverso de YERVOY.

También, informe a su médico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos.

No tome otros medicamentos durante su tratamiento sin consultar antes con su médico. De acuerdo a estos datos iniciales, la combinación de YERVOY (ipilimumab) y Zelboraf (vemurafenib, otro medicamento para el tratamiento del melanoma) no está recomendada debido al aumento de la toxicidad en el hígado.

Embarazo, lactancia

Si está embarazada, si tiene intención de quedarse embarazada o si está en período de lactancia,

consulte a su médico antes de utilizar este medicamento.

No debe utilizar YERVOY si está usted embarazada, a menos que su médico se lo recomiende específicamente. Se desconocen los efectos de YERVOY en mujeres embarazadas, pero es posible que el principio activo, ipilimumab, pueda dañar al feto.

♦ Usted debe utilizar métodos anticonceptivos eficaces mientras esté en tratamiento con
YERVOY si es usted una mujer que puede quedarse embarazada.

♦ Si se queda embarazada mientras utiliza YERVOY informe a su médico

Se desconoce si ipilimumab llega a la leche materna. Sin embargo, no se espera una exposición significativa a Ipilimumab para el lactante a través de la leche materna, y no se prevén efectos sobre la lactancia. Pregunte a su médico si puede continuar la lactancia durante o después del tratamiento con YERVOY.

Conducción y uso de máquinas

No conduzca ni utilice máquinas después de haber recibido YERVOY a menos que esté

seguro de encontrarse bien. Sentirse cansado o débil es un efecto adverso muy frecuente de
YERVOY. Esto puede afectar a su capacidad para conducir o usar máquinas.

YERVOY contiene sodio

Informe a su médico si usted tiene una dieta baja en sodio(baja en sal) antes de tomar

YERVOY. Contiene 2,3 mg de sodio por ml de concentrado.

3. Cómo usar YERVOY Cómo se administra YERVOY

El tratamiento con YERVOY se le administrará en un hospital o una clínica bajo la supervisión
de un médico con experiencia.
Se le administrará como perfusión (goteo) en una vena (por vía intravenosa) a lo largo de un
periodo de 90 minutos.
La cantidad de YERVOY que recibirá se calculará de acuerdo con su peso corporal. Dependiendo de la dosis, parte o todo el contenido del vial de YERVOY se podría diluir con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) o solución inyectable de
glucosa 50 mg/ml (5%) antes del uso. Podría ser necesario más de un vial para obtener la dosis necesaria.

Cuánto YERVOY se administra

La dosis recomendada es de 3 mg de ipilimumab por kilogramo de peso corporal
Se le tratará con YERVOY una vez cada 3 semanas, un total de 4 dosis. Usted podría notar la aparición de nuevas lesiones o el crecimiento de las lesiones existentes en su piel, cuando esté en tratamiento con YERVOY. Su médico continuará dándole YERVOY hasta un total de
4 dosis, dependiendo de su tolerancia al tratamiento.

Si olvidó una dosis de YERVOY

Es muy importante que acuda a todas las citas para recibir YERVOY. Si falta a una cita,
pregunte a su médico cuándo programar su próxima dosis.

Si interrumpe el tratamiento con YERVOY

Interrumpir el tratamiento podría detener el efecto del medicamento. No interrumpa el tratamiento con YERVOY a menos que lo haya comentado con su médico.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, YERVOY puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Su médico los comentará con usted y le explicará los riesgos y beneficios de su tratamiento.

Esté atento a los síntomas importantes de inflamación

YERVOY actúa sobre el sistema inmune y puede causar inflamación en algunas partes del cuerpo. La inflamación puede causar daños graves en el cuerpo y algunos cuadros inflamatorios
podrían ser potencialmente mortales.
Se han notificado los siguientes efectos adversos en ensayos clínicos:

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes)

♦ perdida de apetito

♦ diarrea, vómitos o sentirse enfermo (náuseas)

♦ erupción cutánea, picor

♦ sentirse cansado o débil, reacción en el lugar de la inyección, fiebre

? Informe inmediatamente a su médico si tiene cualquiera de estos efectos adversos.

No intente tratar sus síntomas con otros medicamentos.

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes)

♦ dolor tumoral

♦ disminución de la función de la glándula tiroidea, que puede causar cansancio o aumento de peso, disminución de la función de la hipófisis

♦ deshidratación

♦ confusión

♦ daño en los nervios (que causa dolor, debilidad y calambres), mareos, dolor de cabeza,

♦ visión borrosa, dolor en el ojo

♦ presión arterial baja, enrojecimiento transitorio de la cara y el cuello, sensación de intenso calor con sudoración y latido cardiaco rápido

♦ falta de aliento, tos

♦ sangrado en el estómago o el intestino, inflamación del intestino (colitis), estreñimiento, ardor de estómago, dolor en el estómago

♦ alteración de la función del hígado

♦ inflamación y enrojecimiento de la piel, cambios del color de la piel en parches (vitíligo), urticaria (erupción con picor, abultada), pérdida del cabello fino, sudoración excesiva por la noche, piel seca

♦ dolor en los músculos y las articulaciones, espasmos musculares

♦ tiritona, falta de energía, hinchazón, dolor

♦ pérdida de peso

? Informe inmediatamente a su médico si tiene cualquiera de estos efectos adversos.

No intente tratar sus síntomas con otros medicamentos.

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes)

♦ infección bacteriana grave de la sangre (sepsis, shock séptico) inflamación alrededor del

cerebro o la médula espinal, inflamación del estómago y los intestinos, inflamación de la pared intestinal (que causa fiebre, vómitos y dolor de estómago), infección de las vías urinarias, infección de las vías respiratorias

♦ síntomas debidos al cáncer en el organismo como niveles altos de calcio y colesterol en

sangre, y niveles bajos de azúcar en sangre (síndrome paraneoplásico)

♦ reacción alérgica

♦ disminución de la función de las glándulas suprarrenales, exceso de función de la glándula tiroidea, que puede causar un latido cardiaco rápido, sudoración y pérdida de peso, defecto de las glándulas que producen hormonas sexuales

♦ complicaciones metabólicas que se producen después del tratamiento caracterizadas por niveles altos de potasio y fosfato en sangre, y niveles bajos de calcio en sangre (síndrome

de lisis tumoral).

♦ cambios en la salud mental, depresión, disminución del impulso sexual

♦ inflamación de los nervios grave y posiblemente mortal que causa dolor, debilidad o parálisis de las extremidades (síndrome de Giullain-Barré), desmayos, inflamación de los nervios dentro del cerebro, acumulación excesiva del líquido en el cerebro, dificultad para coordinar los movimientos (ataxia), agitación, contracciones musculares breves involuntarias, dificultades al hablar

♦ inflamación del ojo, que causa enrojecimiento o dolor, sangrado en el ojo, inflamación de la parte coloreada del ojo, visión reducida, sensación de un cuerpo extraño en los ojos, ojos hinchados y llorosos

♦ latido cardíaco irregular o anormal

♦ inflamación de los vasos sanguíneos, enfermedad de los vasos sanguíneos, restricción del aporte sanguíneo a las extremidades, presión arterial baja al ponerse de pie

♦ dificultad extrema para respirar, acumulación de líquido en los pulmones, inflamación de

los pulmones, fiebre del heno

♦ perforación intestinal, inflamación de la membrana de la pared del estómago, inflamación del intestino delgado, inflamación del intestino o el páncreas, úlcera péptica, inflamación del esófago, obstrucción intestinal

♦ insuficiencia hepática, inflamación del hígado, aumento de tamaño del hígado, coloración amarilla de la piel o los ojos (ictericia)

♦ descamación grave y posiblemente mortal de la piel (necrolisis epidérmica tóxica)

♦ inflamación de los músculos, que causa dolor o rigidez en la cadera y el hombro, dolores

en las articulaciones

♦ insuficiencia renal, enfermedad renal

♦ ausencia de períodos menstruales

♦ disfunción de múltiples órganos, reacción relacionada con la perfusión del medicamento

? Informe inmediatamente a su médico si tiene cualquiera de estos efectos adversos.

No intente tratar sus síntomas con otros medicamentos.

Efectos adversos muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 pacientes):

♦ reacciones alérgicas graves, potencialmente mortales

? Informe inmediatamente a su médico si tiene cualquiera de estos efectos adversos.

No intente tratar sus síntomas con otros medicamentos.

Además, se han notificado los siguientes efectos adversos poco frecuentes (que pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes) que recibieron otras dosis de YERVOY en ensayos clínicos:

♦ triada de síntomas (meningismo): rigidez de nuca, intolerancia a la luz brillante y dolor de

cabeza, malestar similar a la gripe

♦ inflamación del músculo del corazón, debilidad del músculo del corazón, líquido alrededor del corazón

♦ inflamación del hígado, de la gándula tiroídea, del riñón, del páncreas o del sistema

nervioso central, nódulos formados por células inflamatorias en varios órganos de su cuerpo

♦ inflamación de la superficie interna de un órgano en particular, infección dentro del

abdomen

♦ inflamación y enrojecimiento de la piel (eritema multiforme), lesiones dolorosas de la piel

de los brazos, las piernas y la cara (eritema nodoso)

♦ debilidad muscular, inflamación del músculo esquelético

♦ aumento de la función de la hipófisis (una pequeña glándula que se encuentran en la base

del cerebro)

♦ disminución de la función de las glándulas suprarrenales causada por un descenso de la

función del hipotálamo (parte del cerebro)

♦ disminución de la función de la glándula paratiroidea, inflamación de la glándula tiroides

♦ inflamación del ojo, inflamación de los párpados, hinchazón del ojo, inflamación del

músculo del ojo

♦ inflamación multiorgánica

♦ disminución de la audición

♦ enfermedad inflamatoria de los vasos sanguíneos (generalmente las arterias de la cabeza), mala circulación, que causa entumecimiento o palidez en los dedos de los pies y de las manos

♦ inflamación del ano y de la pared del recto (que se caracteriza por heces con sangre y

sensación frecuente de defecar), daño en los tejidos de las manos y los pies que produce enrojecimiento, hinchazón y ampollas

♦ enfermedad cutánea caracterizada por parches rojos secos cubiertos por escamas

(psoriasis)

♦ cambio en la coloración del cabello

? Informe inmediatamente a su médico si tiene cualquiera de estos efectos adversos.

No intente tratar sus síntomas con otros medicamentos.

Cambios en los resultados de análisis de laboratorio

YERVOY puede causar cambios en los resultados de análisis de sangre realizados por su
médico. Entre ellos están:

♦ variación del número de glóbulos rojos (que transportan oxígeno), glóbulos blancos (que son importantes para combatir las infecciones) o de plaquetas (células que ayudan a la

sangre a coagular)

♦ variación anormal de las hormonas y los niveles de enzimas del hígado en la sangre

♦ alteraciones en los análisis de la función del hígado

♦ niveles anormales de calcio, sodio, fosfato o potasio en la sangre

♦ presencia de sangre o proteínas en la orina

♦ alcalinidad anormalmente elevada de la sangre y otros tejidos corporales

♦ incapacidad del riñón para eliminar los ácidos de la sangre de manera normal

♦ presencia de anticuerpos en la sangre frente a algunas de sus propias células

Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, incluso si se trata de

posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de YERVOY

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y en la
etiqueta del vial después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).
No congelar.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
No almacene ninguna porción de la solución sin utilizar, para una posible reutilización. Cualquier medicamento no utilizado o desechado beberá eliminarse de acuerdo con la normativa local.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de YERVOY

♦ El principio activo es ipilimumab.

Cada ml de concentrado estéril contiene 5 mg de ipilimumab. Cada vial contiene 50 mg ó 200 mg de ipilimumab.

♦ Los demás componentes son tris-hidrocloruro, cloruro sódico (ver sección 2 "YERVOY

contiene sodio"), manitol (E421), ácido pentético, polisorbato 80, hidróxido sódico, ácido clorhídrico y agua para preparaciones inyectables.

Aspecto de YERVOY y contenido del envase

YERVOY concentrado para solución para perfusión es un líquido transparente a ligeramente
opalescente, incoloro a amarillo pálido, y podría contener partículas ligeras (pocas). Está disponible en envases que contienen 1 vial de 10 ml o 1 vial de 40 ml.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

Titular de la autorización de comercialización

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Reino Unido

Responsable de la fabricación Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso

03012 Anagni (FR)
Italia
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización.

Belgique/België/Belgien

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A.
Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Lietuva

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.
Tel: + 370 5 2790 762

????????

Luxembourg/Luxemburg

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A.
Te?.: + 359 800 12 400
Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

?eská republika

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.
Tel: + 420 221 016 111

Magyarország

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.
Tel.: + 36 1 301 9700

Danmark

Bristol-Myers Squibb
Tlf: + 45 45 93 05 06

Malta

Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: + 39 06 50 39 61

Deutschland

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA
Tel: + 49 89 121 42-0

Nederland

Bristol-Myers Squibb B.V.
Tel: + 31(0)30 300 2222

Eesti

Norge

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Bristol-Myers Squibb Norway Ltd
Tel: + 372 6827 400
Tlf: + 47 67 55 53 50

Ελλ?δα

Bristol-Myers Squibb A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300

Österreich

Bristol-Myers Squibb GesmbH
Tel: + 43 1 60 14 30

España

Bristol-Myers Squibb, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00

Polska

Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 5796666

France

Bristol-Myers Squibb SARL
Tél: + 33 (0)810 410 500

Portugal

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.
Tel: +385(1)6311-833

România

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd
Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.
Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland

Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.
Tel: + 421 2 59298411

Italia

Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Κ?προς

Bristol-Myers Squibb A.E.
Τηλ: + 357 800 92666

Sverige

Bristol-Myers Squibb AB
Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

United Kingdom

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd
Tel: + 371 67 50 21 85
Tel: + 44 (0800) 731 1736

Fecha de la última revisión de este prospecto:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu
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Esta información está destinada únicamente a profesionales del sector sanitario:

La preparación la debe realizar personal formado de acuerdo con las normas de buenas prácticas, especialmente con respecto a la asepsia.

Cálculo de la dosis:

La dosis prescrita para el paciente se indica en mg/kg. De acuerdo con esta dosis prescrita, calcule la dosis total a administrar. Se puede necesitar más de un vial de YERVOY concentrado para dar la dosis total al paciente.

♦ Cada vial de 10 ml de YERVOY concentrado aporta 50 mg de ipilimumab; cada vial

de 40 ml aporta 200 mg de ipilimumab.
Dosis total de ipilimumab en mg = el peso del paciente en kg × la dosis prescrita en mg/kg.
Volumen de YERVOY concentrado para preparar la dosis (ml) = dosis total en mg, dividida por 5 (la dosis del concentrado de YERVOY es de 5 mg/ml).

Preparación de la perfusión:

Asegúrese de realizar una manipulación aséptica al preparar la perfusión. La perfusión se

debe preparar en una campana de flujo laminar o una cabina de seguridad utilizando precauciones estándar para la manipulación segura de agentes intravenosos.
YERVOY se puede utilizar para administración intravenosa ya sea:
Sin dilución, después de la transferencia a un recipiente de perfusión utilizando una
jeringa estéril adecuada;
o
Después de diluir hasta 5 veces el volumen original del concentrado (hasta 4 partes de diluyente por 1 parte de concentrado). La concentración final debería estar en un rango de 1 a 4 mg/ml. Para diluir el concentrado de YERVOY, puede utilizar:

♦ Solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%); o

♦ Solución inyectable de Glucosa, 50 mg/ml (5%)

PASO 1

♦ Deje reposar el número adecuado de viales de YERVOY a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos.

♦ Inspeccione el concentrado de YERVOY por si tiene partículas o alteraciones del color.

El concentrado de YERVOY es un líquido transparente a ligeramente opalescente, incoloro a amarillo pálido, que puede contener partículas ligeras (pocas). No lo utilice si hay una cantidad inusual de partículas y signos de cambio de color.

♦ Extraiga el volumen necesario de YERVOY concentrado utilizando una jeringa estéril adecuada.

PASO 2

♦ Transfiera el concentrado a un frasco de vidrio estéril evacuado o a una bolsa para

tratamientos IV (de PVC o sin PVC).

♦ Si procede, diluya con el volumen necesario de solución inyectable de cloruro sódico, 9 mg/ml (0,9%) o solución inyectable de glucosa, 50 mg/ml (5%). Mezcle

suavemente la infusión mediante rotación manual.

Administración:

La perfusión de YERVOY no se debe administrar como inyección en bolo intravenoso. Administre la perfusión de YERVOY por vía intravenosa a lo largo de un periodo

de 90 minutos.

La perfusión de YERVOY no se debe administrar al mismo tiempo por la misma vía intravenosa con otros agentes. Utilice una vía separada para la perfusión.
Utilice un equipo de perfusión y un filtro en línea estéril, no pirógeno, de baja unión a proteínas
(tamaño de poro de 0,2 μm a 1,2 μm).
La perfusión de YERVOY es compatible con:

♦ Equipos de perfusión de PVC

♦ Filtros en línea de polietersulfona (0,2 μm a 1,2 μm) y nylon (0,2 μm)

Irrigue la vía con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) o solución inyectable de glucosa 50 mg/ml (5%) al final de la perfusión.

Condiciones de almacenamiento y período de validez:

Vial sin abrir

YERVOY se debe conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). Los viales se deben conservar en el envase original para protegerlos de la luz. No congelar.
No utilice YERVOY después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta del vial y en el envase después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Perfusión de YERVOY

Desde un punto de vista microbiológico, una vez abierto, el medicamento se debería perfundir y diluir inmediatamente. Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso de la solución para perfusión no diluida o diluida (entre 1 y 4 mg/ml) durante 24 horas a temperatura ambiente (entre 20°C y 25°C) o refrigerada (entre 2°C y 8°C). Si no se utiliza inmediatamente, la solución para perfusión (no diluida o diluida) se debe utilizar en el plazo de 24 horas cuando se conserva ya sea refrigerada (entre 2°C y 8°C) o a temperatura ambiente (entre 20°C y 25°C). Otros tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario.

Eliminación:

No conserve la solución no utilizada para una posible reutilización. La eliminación de los medicamentos no utilizados y de todos los materiales que hayan estado en contacto él se realizará de acuerdo a la normativa local.

ANEXO IV

CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS POR LOS QUE SE RECOMIENDA LA MODIFICACIÓN DE LOS TÉRMINOS DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

Conclusiones científicas

Teniendo en cuenta el Informe de Evaluación del PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee: Comité Euiropeo de Farmacovigilancia ) sobre el IPS (Informe Periódico de Seguridad) para Yervoy, las conclusiones científicas del PRAC son las siguientes:
Una revision de casos de anafilaxis o de síndrome de liberación de citoquinas identificaron un total de 6 casos:dos de los 6 casos tenían información limitada para evaluación. A pesar de todo, hubieron casos de reacciones anafilácticas, que produjeron hospitalización,en al menos un paciente; para el que se interrumpió el tratamiento; se necesitaron cuidados de soporte en todos los casos notificados . Debido a las características de los casos (rapidez en la aparición y gravedad de los eventos) el PRAC consideró que las recacciones anafilácticas debían ser incluidas en la sección 4.8 del Resumen de Características del Producto(RCP), con una frecuencia basada en los ensayos clínicos, por ejemplo muy raras, (< 0.01% (1/12881)). El prospecto para el paciente se actualiza en consecuencia.
The CHMP ( Comité de Medicamentos de Uso Humano) está de acuerdo con las conclusiones
científicas realizadas por el PRAC.

Motivos por los que se recomienda la modificación de la Autorización de Comercialización

De acuerdo a las conclusiones científicas para Yervoy, el CHMP opina que el balance beneficio-riesgo del medicamento que contiene el principio activo IPILIMUMAB es favorable sujeto a los cambios propuestos en la información del producto
El CHMP recomienda que se modifiquen los términos de la de la Autorización de
Comercialización.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios