ELIQUIS Comp. recub. con película 2,5 mg (Comprimido recubierto con película)

Introducción

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eliquis 2,5 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de apixaban. Excipientes con efecto conocido:
Cada comprimido recubierto con película de 2,5 mg contiene 51,43 mg de lactosa (ver sección 4.4).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película
Comprimidos de color amarillo, redondos, con 893 grabado en una cara y 2½ en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.
Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no- valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo tales como ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) previos; edad ≥ 75 años; hipertensión; diabetes mellitus; insuficiencia cardiaca sintomática (≥ Clase 2 escala NYHA).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Prevención del TEV en cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla

La dosis recomendada de Eliquis es de 2,5 mg administrados dos veces al día por vía oral. La dosis inicial debe tomarse entre 12 y 24 horas después de la intervención quirúrgica.
Para decidir el momento de administración en esta ventana de tiempo, los médicos deben considerar tanto los beneficios potenciales de un inicio temprano en el tratamiento para la profilaxis del TEV como el riesgo de sangrado post-quirúrgico.

En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera

La duración recomendada del tratamiento es de 32 a 38 días.

En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla

La duración recomendada del tratamiento es de 10 a 14 días.

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no-valvular

(FANV)

La dosis recomendada de Eliquis es de 5 mg administrados dos veces al día por vía oral.

Reducción de dosis

La dosis recomendada de Eliquis es 2,5 mg administrados dos veces al día para pacientes con FANV y al menos dos de las siguientes características: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg, o creatinina
sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoles/l).
El tratamiento debe continuarse a largo plazo.

Dosis omitidas

Si se omite una dosis, el paciente debe tomar Eliquis inmediatamente y continuar con la toma dos veces al día como antes.

Cambio de tratamiento

El cambio de tratamiento con anticoagulantes parenterales a apixaban (y viceversa) puede hacerse en la siguiente dosis programada (ver sección 4.5).

Cambio de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) a Eliquis

Cuando cambie el tratamiento de antagonistas de la vitamina K (AVK) a Eliquis, discontinue el tratamiento con warfarina u otro tratamiento con AVK e inicie el tratamiento con Eliquis cuando la
Ratio Internacional Normalizado (INR) sea < 2,0.

Cambio de tratamiento con Eliquis a antagonistas de la vitamina K (AVK)

Cuando cambie el tratamiento con Eliquis a tratamiento con AVK, continúe con la administración de
Eliquis durante al menos dos días después de empezar el tratamiento con AVK. Después de 2 días de coadministración de Eliquis con AVK, mida el INR antes de la próxima dosis programada de Eliquis.
Continúe la coadministración de Eliquis y AVK hasta que el INR sea ≥ 2,0.

Insuficiencia renal

Debido a la ausencia de experiencia clínica en pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no se recomienda apixaban en estos pacientes (ver secciones 4.4 y
5.2).

Prevención del TEV en cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2). Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de
15-29 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de apixaban aumentan en esta población
de pacientes, por lo que apixaban debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no-valvular

(FANV)

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2). Los pacientes con creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoles/l) asociada a edad ≥ 80 años o peso corporal ≤ 60 kg deben recibir una dosis menor de apixaban, de 2,5 mg administrados dos veces al día. Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min) deben recibir una dosis menor de apixaban, de 2,5 mg administrados dos veces al día.

Insuficiencia hepática

Eliquis está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de sangrado (ver sección 4.3).
No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4. y 5.2).
Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B). No es necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.4 y 5.2).
Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con valores elevados de enzimas hepáticas (GOT/GPT >2xLSN) o bilirrubina total ≥1,5xLSN. Por tanto, Eliquis debe utilizarse con precaución en esta población (ver secciones 4.4 y 5.2). Antes de iniciar el tratamiento con Eliquis, se debe medir la función hepática.

Peso corporal

Prevención de TEV - No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).
FANV - No se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis
(ver Reducción de dosis al inicio de la sección 4.2).

Sexo

No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

Prevención de TEV - No se requiere ajuste de dosis (ver secciones 4.4 y 5.2).
FANV - No se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis
(ver Reducción de dosis al inicio de la sección 4.2).

Población Pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eliquis en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.

Forma de administración

Uso oral.
Eliquis debe ingerirse con agua, con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
· Sangrado activo, clínicamente significativo.
· Hepatopatía, asociada a coagulopatía y a riesgo de sangrado clínicamente relevante (ver sección
5.2).
· Lesión o patología si se considera que supone un riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede incluir una úlcera gastrointestinal existente o reciente; presencia de neoplasmas malignos con alto riesgo de sangrado; daño cerebral o espinal reciente; reciente cirugía cerebral, espinal u
oftálmica; reciente hemorragia intracraneal; sospecha o conocimiento de varices esofágicas,
malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares; o grandes anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales.
· Tratamiento concomitante con cualquier otro agente anticoagulante como heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparinas (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxaban, dabigatran, etc.),
excepto en circunstancias de cambio de tratamiento de estos a apixaban y viceversa (ver sección
4.2) o cuando las heparinas no fraccionadas se administren a las dosis necesarias para mantener abierto un catéter central venoso o arterial (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Riesgo de hemorragia

Como en el caso de otros anticoagulantes, se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que toman
Eliquis y muestren cualquier signo de sangrado. Se recomienda utilizar con precaución en situaciones clínicas con un riesgo aumentado de hemorragia. Se debe interrumpir la administración de Eliquis en
el caso de una hemorragia grave (ver secciones 4.8 y 4.9). Aunque el tratamiento con apixaban no
requiere una monitorización rutinaria de exposición a apixaban, el ensayo Rotachrom® anti-factor Xa puede ser útil en situaciones excepcionales en las que conocer la exposición a apixaban permita ayudar en decisiones clínicas, por ejemplo, sobredosis y cirugía de emergencia (ver sección 5.1).

Interacción con otros medicamentos que afectan a la hemostasia

Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver sección 4.3).
El uso concomitante de Eliquis con agentes antiplaquetarios puede aumentar el riesgo de sangrado (ver sección 4.5). Se debe tener cuidado si los pacientes reciben tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo ácido acetilsalicílico.
Después de una cirugía no se recomienda el uso concomitante con Eliquis de otros inhibidores de la agregación plaquetaria (ver sección 4.5).
En pacientes con fibrilación auricular y condiciones que requieran mono o doble terapia con fármacos antiplaquetarios, se debe hacer una cuidadosa evaluación de los potenciales beneficios frente a los potenciales riesgos antes de coadministrar este tratamiento.
En un ensayo clínico en pacientes con fibrilación auricular, el uso concomitante de AAS incrementó las tasas de sangrado mayor con respecto a las de apixaban, de un 1,8% al año a un 3,4% al año, y
aumentó el riesgo de sangrado con respecto al de warfarina, de un 2,7% al año a un 4,6% al año. En
este ensayo clínico, hubo un uso limitado (2,1%) de doble terapia con fármacos antiplaquetarios.
En un ensayo clínico en pacientes con síndrome coronario agudo de alto riesgo, caracterizados por múltiples comorbilidades cardiacas y no cardiacas, y que recibieron AAS solo o combinación de AAS con clopidogrel, se observó un aumento significativo del riesgo de sangrado mayor clasificado según clasificación ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) para apixaban (5,13% al año) en comparación con el placebo (2,04% al año).

Uso de agente trombolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo

Hay experiencia muy limitada con el uso de agentes trombolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo en pacientes a los que se administró apixaban.

Cirugía y procedimientos invasivos

Eliquis debe discontinuarse al menos 48 horas antes de una cirugía electiva o procedimientos invasivos con un riesgo moderado o elevado de sangrado. Esto incluye intervenciones para las que no puede excluirse la probabilidad de sangrado clínicamente significativo, o para las que el riesgo de sangrado es inaceptable.
Eliquis debe discontinuarse al menos 24 horas antes de la cirugía electiva o procedimientos invasivos con un riesgo bajo de sangrado. Esto incluye intervenciones para las cuales se espera que cualquier sangrado producido sea mínimo, no-crítico por la localización o fácilmente controlable.
Si no puede retrasarse la cirugía o los procedimientos invasivos, deben tomarse las precauciones apropiadas, teniendo en consideración el riesgo aumentado de sangrado. Este riesgo de sangrado debe sopesarse con respecto a la urgencia de la intervención.
El tratamiento con apixaban debe reiniciarse tan pronto como sea posible, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una hemostasis adecuada.

Interrupción temporal

La interrupción de anticoagulantes, incluyendo Eliquis, por motivos de sangrado activo, cirugía electiva, o procedimientos invasivos coloca a los pacientes en un riesgo aumentado de trombosis. Deben evitarse periodos sin tratamiento y si la anticoagulación con Eliquis debe discontinuarse temporalmente por cualquier razón, el tratamiento debe reinstaurarse lo antes posible.

Anestesia espinal/epidural o punción lumbar

Cuando se utiliza la anestesia neuroaxial (anestesia epidural o espinal) o se realiza una punción lumbar o epidural, los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones
tromboembólicas tienen riesgo de desarrollar un hematoma epidural o espinal, que puede causar
parálisis a largo plazo o permanente. El riesgo de estos eventos puede verse aumentado por el empleo
postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o por la administración concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia. Los catéteres epidurales o intratecales permanentes deben retirarse al menos 5 horas antes de la dosis inicial de Eliquis. El riesgo también puede verse
aumentado por la punción epidural o espinal traumática o repetida. Debe controlarse frecuentemente la presencia de signos y síntomas de deterioro neurológico (por ejemplo, adormecimiento o debilidad de extremidades inferiores, disfunción intestinal o vesical). Si se observa compromiso neurológico, es necesario un diagnóstico y un tratamiento urgente. Antes de la intervención neuroaxial, el médico debe valorar el beneficio potencial frente al riesgo en los pacientes en tratamiento con anticoagulantes o que van a recibir medicamentos anticoagulantes como tromboprofilaxis.
No hay experiencia clínica sobre el uso de apixaban con catéteres intratecales o epidurales permanentes. En caso de ser necesarios y en base a los datos farmacocinéticos, debería transcurrir un intervalo de 20-30 horas (es decir 2 veces la semivida de eliminación) entre la última dosis de apixaban y la retirada del catéter, y como mínimo debería omitirse una dosis antes de la retirada del catéter. La siguiente dosis de apixaban debe administrarse al menos 5 horas después de la retirada del catéter. Como con todos los nuevos anticoagulantes, se dispone de limitada experiencia en bloqueo neuroaxial y por tanto se recomienda extremar la precaución cuando se utilice apixaban en presencia de bloqueo neuroaxial.

Insuficiencia renal

Como no hay experiencia clínica en pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no se recomienda apixaban en estos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2).

Prevención del TEV en cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla

No es necesario un ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2).
Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-
29 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de apixaban aumentan en esta población de pacientes; por tanto, el apixaban solo o en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) se debe
utilizar con precaución en estos pacientes debido a un mayor riesgo potencial de sangrado (ver secciones 4.2 y 5.2).

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no-valvular

(FANV)

No es necesario un ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 4.2 y 5.2).
Los pacientes con creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoles/l), asociada a edad ≥ 80 años o peso corporal ≤ 60 kg deben recibir una dosis menor de apixaban, de 2,5 mg administrados dos veces al día. Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min) deben recibir una dosis menor de apixaban, de 2,5 mg administrados dos veces al día (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

La coadministración de Eliquis con AAS debe realizarse con precaución en pacientes de edad avanzada, a causa del potencial aumento en el riesgo de sangrado.

Insuficiencia hepática

Eliquis está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y riesgo de sangrado clínicamente relevante (ver sección 4.3).
No se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).
Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A
o B) (ver secciones 4.2 y 5.2).
Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con valores elevados de enzimas hepáticas (GOT/GPT >2xLSN) o bilirrubina total ≥1,5xLSN. Por tanto, Eliquis debe utilizarse con precaución en esta población (ver sección 5.2). Antes de iniciar el tratamiento con Eliquis, se debe medir la función hepática.

Interacción con los inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y de la P-glicoproteína (P-gp)

No se recomienda el uso de Eliquis en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, tales como antimicóticos azólicos (p.ej. ketoconazol,
itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa de VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos medicamentos pueden duplicar la exposición a apixaban (ver sección 4.5) o aumentarla aun más
en presencia de factores adicionales que aumentan la exposición a apixaban (por ejemplo insuficiencia renal grave).

Interacción con los inductores del CYP3A4 y de la P-gp

La administración concomitante de Eliquis con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) puede causar una
reducción de ~50% en la exposición a apixaban. En un ensayo clínico en pacientes con fibrilación
auricular, se observó una disminución de la eficacia y un mayor riesgo de sangrado cuando se coadministraba apixaban junto con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, en comparación a
cuando se administraba solamente apixaban. Los inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp deben
co-administrarse con precaución (ver sección 4.5).

Cirugía de fractura de cadera

No se ha estudiado apixaban en ensayos clínicos con pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera para evaluar la eficacia y seguridad en estos pacientes. Por lo tanto, no se recomienda apixaban en estos pacientes.

Parámetros de laboratorio

Las pruebas de coagulación (p. ej. TP, INR, y TTPa) se vieron afectadas como se esperaba, debido al mecanismo de acción de apixaban. Los cambios observados en estas pruebas de coagulación
utilizando la dosis terapéutica son pequeños y están sujetos a un alto grado de variabilidad (ver sección
5.1).

Información acerca de los excipientes

Eliquis contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de mala absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp

La administración concomitante de apixaban con ketoconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP3A4 y de la P-gp, aumentó 2 veces el AUC medio de apixaban y aumentó 1,6 veces la Cmax media de apixaban.
No se recomienda el uso de Eliquis en los pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp como los antimicóticos azólicos (ejemplo: ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa de VIH (por ejemplo ritonavir) (ver sección 4.4).
Se espera que principios activos que no se consideran inhibidores potentes ni de CYP3A4 ni de la P- gp (por ejemplo diltiazem, naproxeno, amiodarona, verapamilo, y quinidina) aumenten en menor grado la concentración plasmática de apixaban. De hecho, diltiazem (360 mg una vez al día),
considerado un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor débil de la P-gp, aumentó 1,4 veces el
AUC medio de apixaban y aumentó 1,3 veces la Cmax.
Naproxeno (500 mg, en única dosis), un inhibidor de la P-gp pero no del CYP3A4, aumentó 1,5 veces
y 1,6 veces el AUC medio y la Cmax de apixaban, respectivamente. No es necesario ningún ajuste de
dosis de apixaban en administración concomitante con inhibidores menos potentes del CYP3A4 y/o la
P-gp.

Inductores del CYP3A4 y de la P-gp

La administración concomitante de apixaban con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 y de la P-gp, produjo disminuciones aproximadas del 54% y 42% en el AUC medio y en la Cmax, respectivamente. El uso concomitante de apixaban con otros inductores potentes del CYP3A4 y de la
P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) también puede causar una disminución en la concentración plasmática de apixaban. No es necesario ningún ajuste de dosis durante el tratamiento concomitante con dichos medicamentos. No obstante, los inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp deben administrarse concomitantemente con precaución (ver sección 4.4).

Anticoagulantes, Inhibidores de la agregación plaquetaria y AINEs

Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver sección 4.3).
Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con apixaban (dosis única de 5 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa.
No hubo interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas evidentes cuando se administró apixaban con 325 mg de AAS una vez al día.
La administración concomitante con clopidogrel (75 mg una vez al día) o con el tratamiento combinado de 75 mg de clopidogrel y 162 mg de AAS una vez al día en ensayos de Fase I no mostró un aumento relevante en los parámetros estándar del tiempo de sangrado ni mayor inhibición de la agregación plaquetaria, en comparación con la administración de estos medicamentos antiplaquetarios sin apixaban. El aumento de los valores en las pruebas de coagulación (TP, INR, y TTPa) fue consistente con los efectos del apixaban solo.
Naproxeno (500 mg), un inhibidor de la P-gp, aumentó el AUC medio y la Cmax de apixaban 1,5 y 1,6 veces, respectivamente. Se observaron los correspondientes aumentos en las pruebas de coagulación
de apixaban. No se observaron cambios en el efecto de naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico y tampoco se observó ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de apixaban y naproxeno.
A pesar de estos datos, puede haber individuos con una respuesta farmacodinámica más pronunciada cuando se coadministran fármacos antiplaquetarios con apixaban. Eliquis se debe administrar con precaución cuando se administra concomitantemente con AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico) dado que estos medicamentos normalmente aumentan el riesgo de sangrado. Se notificó un aumento significativo en el riesgo de sangrado con la administración triple de apixaban, AAS y clopidogrel en un ensayo clínico en pacientes con síndrome coronario agudo (ver sección 4.4.).
No se recomienda el uso concomitante de Eliquis con medicamentos asociados con sangrados graves, como: agentes trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, tienopiridinas (por ejemplo, clopidogrel), dipiridamol, dextrano, y sulfinpirazona.

Otros tratamientos concomitantes

No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró apixaban con atenolol o famotidina. La administración concomitante de 10 mg
de apixaban con 100 mg de atenolol no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de apixaban. Después de la administración concomitante de los dos medicamentos el
AUC medio y la Cmax de apixaban fueron el 15% y 18% más bajos que cuando se administró apixaban solo. La administración de 10 mg de apixaban con 40 mg de famotidina no produjo ningún efecto sobre el AUC o la Cmax de apixaban.

Efecto de apixaban sobre otros medicamentos

Los ensayos in vitro de apixaban no mostraron ningún efecto inhibidor sobre la actividad de
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50>45 ?M) y mostraron
un bajo efecto inhibidor sobre la actividad del CYP2C19 (IC50>20 ?M) con concentraciones que son significativamente mayores a las concentraciones plamáticas máximas observadas en los pacientes. Apixaban no indujo al CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentración de hasta 20 ?M. Por lo tanto, no es de esperar que apixaban altere la eliminación metabólica de los medicamentos administrados concomitantemente que se metabolizan por estas enzimas. Apixaban no es un inhibidor significativo de la P-gp.
En los ensayos en individuos sanos, como se describe a continuación, apixaban no alteró significativamente la farmacocinética de digoxina, naproxeno o atenolol.

Digoxina: La administración concomitante de apixaban (20 mg una vez al día) y digoxina (0,25 mg

una vez al día), un sustrato de la P-gp, no afectó el AUC ni la Cmax de digoxina. Por lo tanto, apixaban no inhibe el transporte de sustrato mediado por P-gp.
Naproxeno: La administración concomitante de dosis únicas de apixaban (10 mg) y naproxeno (500 mg), un AINE utilizado frecuentemente, no tuvo ningún efecto sobre el AUC o la Cmax de naproxeno.

Atenolol: La administración concomitante de dosis únicas de apixaban (10 mg) y atenolol (100 mg), un beta-bloqueante común, no alteró la famacocinética de atenolol.

Carbón activado

La administración de carbón activado reduce la exposición a apixaban (ver sección 4.9).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos sobre la utilización de apixaban en mujeres embarazadas. Los ensayos en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva. No se recomienda
apixaban durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si apixaban o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos disponibles en los ensayos con animales han mostrado que apixaban se excreta en la leche. En la leche de ratas se
observó una alta relación de leche/plasma materno (Cmax alrededor de 8, AUC alrededor de 30), posiblemente debido al transporte activo en la leche. No se puede excluir un riesgo en recién nacidos y lactantes.
Debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o si interrumpir/suspender el tratamiento con apixaban.

Fertilidad

En los ensayos con animales a los que se les administró apixaban no se observaron efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Eliquis no tiene ninguna influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de apixaban se ha investigado en 5.924 pacientes incluidos en estudios de prevención del
TEV y 11.886 pacientes incluidos en estudios de FANV, con una exposición total media al fármaco de
20 días y 1,7 años respectivamente
En estudios de prevención del TEV, en total el 11% de los pacientes tratados con 2,5 mg de apixaban dos veces al día presentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas frecuentes fueron anemia, hemorragias, contusiones y nauseas.
En los dos estudios Fase III de FANV, el 24,4% (apixaban vs warfarina) y 9,6% (apixaban vs aspirina) de los pacientes, tratados con apixaban (5 mg o 2,5 mg) dos veces al día, presentaron reacciones adversas.
Las reacciones adversas frecuentes fueron epistaxis, contusión, hematuria, hematomas, hemorragia ocular, y hemorragia gastrointestinal.
La incidencia global de reacciones adversas relacionadas con sangrado con apixaban fue del 24,3% en el estudio de apixaban frente a warfarina y el 9,6% en el estudio de apixaban frente a aspirina (ver sección 5.1).
En el estudio de apixaban frente a warfarina la incidencia de sangrado gastrointestinal mayor según ISTH (incluyendo sangrado del tracto gastrointestinal superior, del tracto gastrointestinal inferior, y sangrado rectal) fue de 0,76%/año con apixaban. La incidencia de sangrado ocular mayor según ISTH fue de 0,18%/año con apixaban.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 1 se presentan las reacciones adversas según la clasificación de sistemas y órganos y según la frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 y <
1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100); raras (≥ 1/10000 y < 1/1000); muy raras (< 1/10000);
desconocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles) tanto para la prevención del TEV
como para la FANV.

Clasificación de órganos del sistema

MedDRA

Prevención TEV

FANV

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (incluyendo anemia post-operatoria y

hemorrágica y los respectivos parámetros de laboratorio)

Frecuentes

-

Trombocitopenia (incluyendo disminución del

recuento de plaquetas)

Poco frecuentes

-

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (incluyendo rash cutáneo,

reacciones anafilácticas y edema alérgico)

-

Poco frecuentes

Hipersensibilidad

Raras

-

Trastornos del sistema nervioso

Hemorragia cerebral, otras hemorragias

intracraneales o intraespinales (incluyendo hematoma subdural, hemorragia

subaracnoidea, y hematoma espinal)

-

Poco frecuentes

Trastornos oculares

Hemorrragia ocular incluyendo hemorragia

conjuntival)

-

Frecuentes

Hemorrragia ocular (incluyendo hemorragia

conjuntival)

Raras

-

Clasificación de órganos del sistema

MedDRA

Prevención TEV

FANV

Trastornos vasculares

Hemorragia (incluyendo hematoma y

hemorragia vaginal y uretral)

Frecuentes

-

Otras hemorragias, hematomas

-

Frecuentes

Hipotensión (incluyendo hipotensión durante

la intervención)

Poco frecuentes

-

Hemorragia intra-abdominal

-

Poco frecuentes

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis

Poco frecuentes

Frecuentes

Hemoptisis

Raras

-

Hemorragia del tracto respiratorio (incluyendo

hemorragia pulmonar alveolar, hemorragia laríngea y hemorragia faríngea)

-

Raras

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Frecuentes

-

Hemorragia gastrointestinal (incluyendo

hematemesis y melena), hemorragia rectal, sangrado gingival

-

Frecuentes

Hemorragia gastrointestinal (incluyendo

hematemesis y melena), hematoquecia

Poco frecuentes

-

Hemorragia hemorroidal, hematoquecia,

hemorragia bucal

-

Poco frecuentes

Hemorragia rectal, sangrado gingival

Raras

-

Hemorragia retroperitoneal

-

Raras

Trastornos hepatobiliares

Aumento de las transaminasas (incluyendo

aumento de alanina aminotransferasa y alanina aminotransferasa anormal), aspartato

aminotransferasa elevada, gamma- glutamil

transferasa elevada, prueba de función hepática anormal, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la bilirrubina sérica)

Poco frecuentes

-

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Hemorragia muscular

Raras

-

Trastornos renales y urinarios

Hematuria

-

Frecuentes

Hematuria (incluyendo los respectivos

parámetros de laboratorio)

Poco frecuentes

-

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Hemorragia vaginal normal, hemorragia

urogenital

-

Poco frecuentes

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Sangrado en sitio quirúrgico

-

Poco frecuentes

Exploraciones complementarias

Sangre oculta en heces positiva

-

Poco frecuentes

Clasificación de órganos del sistema

MedDRA

Prevención TEV

FANV

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Hematoma

Frecuentes

Frecuentes

Hemorragia post-procedimiento (incluyendo

hematoma post-operatorio, hemorragia de la herida, hematoma del vaso en el sitio de la

punción y hemorragia en el sitio del cateter),

secreción de la herida, hemorragia en el sitio de la incisión (incluyendo hematoma en el

sitio de la incisión), hemorragia operatoria

Poco frecuentes

-

Hemorragia traumática, hemorragia post-

operatoria, hemorragia en el lugar de la incisión

-

Poco frecuentes

El uso de Eliquis puede asociarse a un incremento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, lo que puede producir anemia post-hemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia (ver sección 4.4 y sección 5.1)

4.9 Sobredosis

No se dispone de un antídoto para Eliquis. Una sobredosis de apixaban puede producir un riesgo más elevado de sangrado. En caso de producirse complicaciones hemorrágicas, se debe interrumpir el tratamiento e investigar el origen del sangrado. Debe considerarse la instauración del tratamiento apropiado (por ejemplo, hemostasis quirúrgica o la transfusión de plasma fresco congelado).
En los ensayos clínicos controlados, tras administrar apixaban por vía oral a individuos sanos a dosis de hasta 50 mg diarios durante un periodo de 3 a 7 días (25 mg dos veces al día durante 7 días o 50 mg una vez al día durante 3 días) no hubo ninguna reacción adversa clínicamente relevante.
En voluntarios sanos, la administración de carbón activado a las 2 y 6 horas después de la ingestión de una dosis de 20 mg de apixaban redujo la AUC media de apixaban en un 50% y 27% respectivamente, y no tuvo impacto en la Cmax. La semivida de eliminación de apixaban disminuyó de 13,4 horas cuando se administró apixaban solo a 5,3 horas y 4,9 horas respectivamente, cuando se administró carbón activado a las 2 y 6 horas de la administración de apixaban. Por tanto, la administración de carbón activado puede utilizarse para manejar la sobredosis o ingestión accidental de apixaban.
Si el sangrado pusiera en peligro la vida del paciente y no se pudiera controlar con las medidas anteriores, puede considerarse la administración de factor VIIa recombinante. Sin embargo, actualmente no hay experiencia con el uso de factor VIIa recombinante en pacientes que reciben apixaban. Debe considerarse la redosificación del factor VIIa recombinante y ajustar la dosis dependiendo de la mejoría del sangrado.
Dependiendo de la disponibilidad local, debe considerarse la posibilidad de consultar a un experto en coagulación en caso de sangrados mayores.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores directos del factor Xa, código ATC : B01AF02

Mecanismo de acción

Apixaban es un potente inhibidor oral reversible, directo y altamente selectivo del factor Xa. No requiere antitrombina III para la actividad antitrombótica. Apixaban inhibe el factor Xa libre y ligado
al coágulo, y la actividad protombinasa. Apixaban no tienen efectos directos sobre la agregación plaquetaria sino que inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir el factor Xa, apixaban previene tanto la formación de trombina como la formación de trombos. Los ensayos preclínicos de apixaban en modelos animales demostraron la eficacia antitrombótica en la prevención de trombosis arterial y venosa a dosis que conservaron la hemostasis.

Efectos farmacodinámicos

Los efectos farmacodinámicos de apixaban reflejan el mecanismo de acción (inhibición del factor Xa). Como resultado de la inhibición del factor Xa, apixaban prolonga las pruebas de coagulación como el
tiempo de protrombina (TP), INR y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Los cambios
observados en estas pruebas de coagulación con el uso de la dosis terapéutica son pequeños y están sujetos a un alto grado de variabilidad. No se recomiendan para evaluar los efectos farmacodinámicos de apixaban.
Apixaban también ha demostrado la actividad anti-Factor Xa de forma evidente por la disminución de la actividad enzimática del Factor Xa en múltiples kits comerciales anti-Factor Xa, aunque los resultados difieren entre los kits. En los ensayos clínicos solo hay datos disponibles para el ensayo cromogénico de Rotachrom Heparin, cuyos resultados se presentan más abajo. La actividad anti- Factor Xa presenta una estrecha relación directa y lineal con la concentración plasmática de apixaban, alcanzando los valores máximos al mismo tiempo que las concentraciones plasmáticas máximas de apixaban. La relación entre la concentración plasmática y la actividad anti-factor Xa de apixaban es lineal en un amplio rango de dosis de apixaban y la precisión del ensayo Rotachrom está dentro de los límites aceptables para el uso en laboratorio clínico. Cuando se mide a través de la actividad anti- factor Xa, los cambios de concentraciones de apixaban observados tras administrar distintas dosis están mejor correlacionados y son menos variables que cuando se mide con las pruebas de coagulación.
En pacientes tratados con 2,5 mg de apixaban dos veces al día después de cirugía electiva de reemplazo de rodilla o cadera, la actividad anti-factor Xa pico y valle en estado estacionario con dosis de 2,5 mg de apixaban dos veces al día es de 1,3 UI/ml (percentil 5/95 0,67-2,4 UI/ml) y 0,84 UI/ml (percentil 5/95 0,37-1,8 UI/ml), respectivamente, lo que demuestra una fluctuación de menos de 1,6 veces en la actividad anti-factor Xa máxima a mínima en el intervalo de dosis.
En pacientes con fibrilación auricular (FA), la actividad anti-factor Xa pico y valle en estado estacionario con dosis de 5 mg de apixaban dos veces al día es de 2,55 UI (percentil 5/95 1,36-4,79
UI/ml) y 1,54 UI/ml (percentil 5/95 0,61 - 3,43 UI/ml), respectivamente. En pacientes con FA que cumplen los criterios para una reducción de dosis a 2,5 mg dos veces al día, los valores anti-factor Xa
pico y valle son 1,84 UI/ml (percentil 5/95 1,02 - 3,29 UI/ml) y 1,18 UI/ml (percentil 5/95 0,51-
2,42 UI/ml), respectivamente.
Aunque el tratamiento con apixaban no requiere una monitorización rutinaria de exposición a apixaban, el ensayo anti-factor Xa de Rotachrom® puede ser útil en situaciones excepcionales en las que conocer la exposición a apixaban puede ayudar en decisiones clínicas, por ejemplo, sobredosis y cirugía de emergencia.

Eficacia clínica y seguridad

Prevención del TEV en cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla

El programa clínico de apixaban se diseñó para demostrar la eficacia y seguridad en la prevención de los eventos del tromboembolismo venoso (TEV) en una amplio rango de pacientes adultos sometidos a
cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla. Un total de 8.464 pacientes fueron aleatorizados en dos ensayos multinacionales, doble ciego y pivotales que compararon 2,5 mg de apixaban
administrado dos veces al día por vía oral (4.236 pacientes) con 40 mg de enoxaparina una vez al día
(4.228 pacientes). En este total se incluyeron 1.262 pacientes (618 en el grupo de apixaban) mayores de 75 años, 1.004 pacientes (499 en el grupo de apixaban) de peso corporal bajo (≤60 kg), 1.495 pacientes (743 en el grupo de apixaban) con el IMC ≥33 kg/m2, y 415 pacientes (203 en el grupo de apixaban) con insuficiencia renal moderada.
El ensayo ADVANCE-3 incluyó a 5.407 pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera y el ensayo ADVANCE-2 incluyó a 3.057 pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de rodilla. Los sujetos recibieron bien 2,5 mg de apixaban dos veces al día por vía oral (po bid) o bien
40 mg de enoxaparina administrada una vez al día por vía subcutanea (sc od). La dosis inicial de apixaban se administró entre 12 y 24 horas después de la intervención quirúrgica mientras que la
administración de enoxaparina se inició de 9 a 15 horas antes de la intervención. Tanto apixaban como
enoxaparina fueron administrados durante un periodo de 32 a 38 días en el ensayo de ADVANCE-3 y durante un periodo de 10 a 14 días en el ensayo ADVANCE-2.
Basándose en el historial médico de los pacientes en la población estudiada del ADVANCE-3 y del ADVANCE-2 (8.464 pacientes), el 46% tenía hipertensión, el 10% tenía hiperlipidemia, el 9% tenía diabetes y el 8% tenía enfermedad arterial coronaria.
Apixaban demostró una disminución estadísticamente significativa en la variable primaria, compuesta por eventos de TEV totales/ muertes por cualquier causa, y en la variable TEV Mayor, compuesta por TVP proximal, EP no mortal y muerte relacionada con TEV, comparado con enoxaparina tanto en la cirugía electiva de reemplazo de cadera como en la cirugía electiva de reemplazo de rodilla (ver
Tabla 2).
Tabla 2: Resultados de eficacia de los ensayos pivotales de fase III

Ensayo

ADVANCE-3 (cadera)

ADVANCE-2 (rodilla)

Tratamiento de ensayo

Dosis

Duración del tratamiento

Apixaban

2,5 mg po bid

35 ± 3 d

Enoxaparin

a

40 mg sc od

35 ± 3 d

valor p

Apixaban

2,5 mg po bid

12 ± 2 d

Enoxaparin

a

40 mg sc od

12 ± 2 d

valor p

Número de eventos de TEV totales/ muertes por cualquier causa

Número de acontecimientos

/sujetos

Índice de acontecimientos

27/1949

1,39%

74/1917

3,86%

<0,000

1

147/976

15,06%

243/997

24,37%

<0,000

1

Riesgo Relativo

95% IC

0,36

(0,22;

0,54)

<0,000

1

0,62

(0,51; 0,74)

<0,000

1

TEV Mayor

Número de acontecimientos

/sujetos

Índice de acontecimientos

10/2199

0,45%

25/2195

1,14%

0,0107

13/1195

1,09%

26/1199

2,17%

0,0373

Riesgo Relativo

95% IC

0,40

(0,15;

0,80)

0,0107

0,50

(0,26; 0,97)

0,0373

Las variables de seguridad de sangrado mayor, compuesta por sangrado mayor y sangrado no mayor clínicamente relevante (NMCR), y de todos los sangrados mostraron tasas similares para los pacientes tratados con 2,5 mg de apixaban en comparación con pacientes tratados con 40 mg de enoxaparina
(ver Tabla 3). Todos los criterios de sangrado incluyeron sangrado en el sitio quirúrgico.
Tabla 3: Resultados de sangrado de los ensayos pivotales de Fase III*

ADVANCE-3

ADVANCE-2

Apixaban

2,5 mg po bid

35 ± 3 d

Enoxaparina

40 mg sc od

35 ± 3 d

Apixaban

2,5 mg po bid

12 ± 2 d

Enoxaparina

40 mg sc od

12 ± 2 d

Total tratados

n = 2673

n = 2659

n = 1501

n = 1508

Periodo de tratamiento 1

Mayor

22 (0,8%)

18 (0,7%)

9 (0,6%)

14 (0,9%)

Mortal

0

0

0

0

Mayor + NMCR

129 (4,8%)

134 (5,0%)

53 (3,5%)

72 (4,8%)

Todos

313 (11,7%)

334 (12,6%)

104 (6,9%)

126 (8,4%)

Periodo de tratamiento post-cirugía 2

Mayor

9 (0,3%)

11 (0,4%)

4 (0,3%)

9 (0,6%)

Mortal

0

0

0

0

Mayor + NMCR

96 (3,6%)

115 (4,3%)

41 (2,7%)

56 (3,7%)

Todos

261 (9,8%)

293 (11,0%)

89 (5,9%)

103 (6,8%)

* Todos los criterios de sangrado incluyeron sangrado en el sitio quirúrgico
1 Incluye los acontecimientos que ocurrieron después de la primera dosis de enoxaparina (antes de la cirugía)
2 Incluye los acontecimientos que ocurrieron después de la primera dosis de apixaban (después de la
cirugía)
La incidencia global de reacciones adversas de sangrado, anemia y anormalidades de transaminasas (por ejemplo: niveles de alanina aminotransferasa) fue numéricamente más baja en pacientes tratados con apixaban que en pacientes tratados con enoxaparina, en los ensayos fase II y fase III de cirugía electiva de reemplazo de cadera y rodilla.
En el ensayo de cirugía de reemplazo de rodilla durante el periodo de tratamiento previsto, se diagnosticaron 4 casos de embolismo pulmonar (PE) en el brazo de apixaban frente a ningún caso en el brazo de enoxaparina. No se ha encontrado explicación para este mayor número de PE.

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no-valvular

(FANV)

En el programa clínico se aleatorizaron un total de 23.799 pacientes (ARISTOTLE: apixaban frente a warfarina, AVERROES: apixaban frente a AAS) incluyendo 11.927 aleatorizados a apixaban. El
programa se diseñó para demostrar la eficacia y seguridad de apixaban para la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y uno o más factores
adicionales de riesgo, tales como:
· ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) previos
· edad ≥ 75 años
· hipertensión
· diabetes mellitus
· insuficiencia cardiaca sintomática ≥ Clase 2 escala New York Heart Association (NYHA)

ESTUDIO ARISTOTLE

En el estudio ARISTOTLE se aleatorizaron un total de 18.201 pacientes a un tratamiento doble-ciego con 5 mg de apixaban dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en pacientes seleccionados [4,7%],
ver sección 4.2) o warfarina (objetivo de INR 2,0-3,0), los pacientes recibieron el fármaco de estudio
durante una media de 20 meses.
La edad media fue de 69,1 años, el índice CHADS2 medio fue 2,1; y el 18,9 % de los pacientes habían sufrido previamente un ictus o ataque isquémico transitorio.
En el estudio, apixaban consiguió una superioridad estadísticamente significativa en la variable primaria de prevención del ictus (hemorrágico o isquémico) y de la embolia sistémica (ver Tabla 4) en comparación con warfarina.
Tabla 4: Resultados de eficacia en pacientes con fibrilación auricular en el estudio ARISTOTLE

Apixaban

N=9120

n (%/año)

Warfarina

N=9081

n (%/año)

Cociente de riesgos (95% IC)

Valor-p

Ictus o embolia sistémica

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66; 0,95)

0,0114

Ictus

Isquémico o no especificado

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74; 1,13)

Hemorrágico

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35; 0,75)

Embolia sistémica

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44; 1,75)

Para pacientes aleatorizados a warfarina, el porcentaje medio del tiempo en rango terapéutico (TTR) (INR 2-3) fue de un 66 %.
Apixaban demostró una reducción del ictus y embolia sistémica en comparación con warfarina a lo
largo de los diferentes niveles de TTR; en el cuartil superior de TTR con respecto al centro, el cociente de riesgos de apixaban frente a warfarina fue 0,73 (95% IC; 0,38; 1,40).
Las variables secundarias principales de sangrado mayor y muerte por cualquier causa se ensayaron en una estrategia jerárquica pre-especificada para controlar el error tipo 1 global en el ensayo. También se consiguió una superioridad estadísticamente significativa en las variables secundarias principales,
tanto de sangrado mayor como de muerte por cualquier causa (ver Tabla 5). Cuanto mejor es el control en la monitorización del INR, disminuyen los beneficios observados para apixaban en comparación
con warfarina en lo relativo a muerte por cualquier causa.
Tabla 5: Variables secundarias en pacientes con fibrilación auricular en el estudio ARISTOTLE

Apixaban

N = 9088 n (%/año)

Warfarina

N = 9052 n (%/año)

Cociente de riesgos (95% IC)

Valor-p

Sangrado

Mayor*

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60; 0,80)

< 0,0001

Fatal

10 (0,06)

37 (0,24)

Intracraneal

52 (0,33)

122 (0,80)

Mayor + NMCR

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

< 0,0001

Todos

2356 (18,1)

3060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

< 0,0001

Otras variables

Muerte por

cualquier causa

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

Infarto de

miocardio

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

*Sangrado mayor definido según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis
(ISTH).
En el estudio ARISTOTLE la tasa de discontinuación total debido a reacciones adversas fue del 1,8%
para apixaban y 2,6% para warfarina.
Los resultados de eficacia para los subgrupos pre-especificados, incluyendo el índice CHADS2, edad, peso corporal, sexo, estado de la función renal, ictus o AIT previos, y diabetes, fueron consistentes con los resultados de eficacia primaria para la población global estudiada en el ensayo.
La incidencia de sangrado gastrointestinal mayor ISHT (incluyendo sangrado gastrointestinal superior, inferior y rectal) fue 0,76%/año con apixaban y 0,86%/año con warfarina.
Los resultados de sangrado mayor para los grupos pre-especificados, incluyendo el índice CHADS2, edad, peso corporal, sexo, estado de la función renal, ictus o AIT previos, y diabetes, fueron consistentes con los resultados para la población global estudiada en el ensayo.

ESTUDIO AVERROES

En el estudio AVERROES un total de 5.598 pacientes considerados por los investigadores como intolerantes a los antagonistas de vitamina K (AVK), fueron aleatorizados al tratamiento con 5 mg de
apixaban dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en los pacientes seleccionados [6,4%], ver
sección 4.2) o a AAS. El AAS fue administrado en una dosis diaria de 81 mg (64%), 162 mg (26,9%),
243 mg (2,1%), o 324 mg (6,6%) a criterio del investigador. Los pacientes recibieron el fármaco de estudio durante una media de 14 meses. La edad media fue de 69,9 años, el índice CHADS2 medio fue
2,0 y el 13,6% de los pacientes habían sufrido previamente un ictus o ataque isquémico transitorio.
En el ensayo AVERROES las razones más comunes de intolerancia a la terapia con AVK incluían incapacidad/imposibilidad para conseguir valores INR dentro del intervalo requerido (42,6%), pacientes que rechazaron el tratamiento con AVK (37,4%), índice CHADS2 = 1 junto a la recomendación del médico para no usar AVK (21,3%), pacientes en los que no se podía asegurar la adherencia a las instrucciones del tratamiento con AVK (15,0%), y dificultad real o potencial para contactar al paciente en caso de un cambio urgente de la dosis (11,7%).
El ensayo AVERROES fue interrumpido prematuramente basándose en una recomendación del Comité independiente de Monitorización de Datos (Data Monitoring Committee ) debido a la clara evidencia de reducción del ictus y embolia sistémica con un perfil de seguridad aceptable.
En el ensayo AVERROES la tasa global de discontinuación debido a reacciones adversas fue del 1,5%
para apixaban y 1,3% para AAS.
En el estudio, apixaban consiguió una superioridad estadísticamente significativa en la variable de eficacia primaria de prevención de ictus (hemorrágico, isquémico o no especificado) y de la embolia sistémica (ver Tabla 6) en comparación con AAS.
Tabla 6: Resultados de eficacia en pacientes con fibrilación auricular en el estudio AVERROES

Apixaban

N = 2807 n (%/año)

AAS

N = 2791 n (%/año)

Cociente de riesgos (95% IC)

Valor-p

Ictus o embolia sistémica*

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32; 0,62)

< 0,0001

Ictus

Isquémico o no

especificado

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31; 0,63)

Hemorrágico

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24; 1,88)

Embolia sistémica

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03; 0,68)

Ictus, embolia sistémica, IM, o muerte vascular *

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53; 0,83)

0,003

Infarto de miocardio

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50; 1,48)

Muerte vascular

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65; 1,17)

Muerte por cualquier causa

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62; 1,02)

0,068

* Evaluados siguiendo una estrategia de ensayo secuencial para controlar el error tipo 1 global en el
ensayo
† Variable secundaria
No hubo diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de sangrado mayor entre apixaban y
AAS (ver Tabla 7).
Tabla 7: Eventos de sangrado en pacients con fibrilación auricular en el estudio AVERROES

Apixaban

N = 2798 n(%/año)

ASA

N = 2780 n (%/año)

Cociente de riesgos

(95% IC)

Valor-p

Mayor*

45 (1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45)

0,0716

Fatal, n

5 (0,16)

5 (0,16)

Intracraneal, n

11 (0,34)

11 (0,35)

Mayor + NMCR

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78)

0,0144

Todos

325 (10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53)

0,0017

*Sangrado mayor definido según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis
(ISTH).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de ensayos con Eliquis en uno o más subgrupos de la población pediátrica en embolismo venoso y arterial y trombosis (ver sección 4.2 Información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de apixaban es aproximadamente del 50% para dosis de hasta 10 mg. Apixaban se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmax) 3 a 4 horas después de tomar el comprimido. La ingesta de alimentos no afecta el AUC ni la Cmax de apixaban a dosis de
10 mg. Apixaban puede tomarse con o sin alimentos.
Apixaban muestra una farmacocinética lineal con incrementos proporcionales a la dosis cuando se administra a dosis orales de hasta 10 mg. Con dosis de ?25 mg, apixaban presenta una absorción limitada por la disolución, con biodisponibilidad reducida. Los parámetros de exposición de apixaban exhiben una variabilidad de baja a moderada que se refleja en una variabilidad intra e intersujeto de
~20% CV y ~30% CV, respectivamente.

Distribución

La unión a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 87%. El volumen de distribución (Vss) es de aproximadamente 21 litros.

Biotransformación y eliminación

Apixaban tienen múltiples vías de eliminación. De la dosis de apixaban administrada en humanos se recuperó aproximadamente el 25% como metabolitos, y la mayor parte se eliminó en las heces. La excreción renal de apixaban supone aproximadamente el 27% del aclaramiento total. Se observaron contribuciones adicionales de excreción biliar e intestinal directa en los ensayos clínicos y no clínicos, respectivamente.
Apixaban tiene un aclaramiento total de alrededor de 3,3 l/h y una semivida de aproximadamente
12 horas.
Las principales rutas de biotransformación son O-demetilación e hidroxilación en la fracción 3- oxopiperidinil. Apixaban es metabolizado principalmente por el CYP3A4/5 con contribuciones menores de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, y 2J2. Apixaban en forma inalterada es el compuesto más importante relacionado con el fármaco en el plasma humano y no hay presencia de metabolitos activos circulantes. Apixaban es un sustrato de las proteínas transportadoras, la P-gp y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal no causó ningún impacto sobre la concentración máxima de apixaban. Se observó un aumento de la exposición de apixaban correlacionado con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones del aclaramiento de creatinina. En personas con
insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51-80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min), o grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min), las concentraciones plasmáticas de apixaban (AUC) aumentaron el 16, 29 y 44 % respectivamente,
comparado con personas con aclaramiento de creatinina normal. La insuficiencia renal no tuvo ningún efecto manifiesto sobre la relación entre la concentración plasmática y la actividad anti-factor Xa de apixaban.

Insuficiencia hepática

En un ensayo comparando 8 sujetos con insuficiencia hepática leve, con una puntuación de Child Pugh A de 5 (n=6) y de 6 (n=2) y 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada, con una puntuación de Child Pugh B de 7 (n=6) y de 8 (n=2), con 16 individuos control sanos, ni la farmacocinética ni la farmacodinamia de una dosis única de 5 mg de apixaban se vieron alteradas en los sujetos con insuficiencia hepática. Los cambios en la actividad anti-factor Xa e INR fueron comparables entre los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada y los sujetos sanos.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada (más de 65 años) presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes más jóvenes, con unos valores medios del AUC que fueron aproximadamente un
32% superiores y sin diferencia en Cmax.

Sexo

La exposición a apixaban fue aproximadamente un 18% más alta en mujeres que en hombres.

Origen étnico y raza

Los resultados de los ensayos de Fase I no mostraron diferencias perceptibles en la farmacocinética de apixaban entre individuos Blancos/Caucásicos, Asiáticos y Negros/Afroamericanos. Los hallazgos de
un análisis farmacocinético de población en pacientes que recibieron apixaban fueron generalmente
coherentes con los resultados de los ensayos de Fase I.

Peso corporal

Comparado con la exposición a apixaban en individuos con peso corporal de 65 a 85 kg, el peso corporal >120 kg fue asociado con una exposición aproximadamente un 30% más baja y el peso corporal <50 kg fue asociado con una exposición aproximadamente un 30% más alta.

Relación farmacocinética / farmacodinámica

Se ha evaluado la relación farmacocinética / farmacodinamia (PK/PD) entre la concentración plasmática de apixaban y diversas variables PD (actividad anti-factor Xa, INR, tiempo de protrombina, TTPa) después de la administración de un amplio rango de dosis (de 0,5 a 50 mg). La mejor forma de describir la relación entre la concentración de apixaban y la actividad anti-factor Xa es a través de un modelo lineal. La relación PK/PD observada en pacientes que recibieron apixaban fue coherente con
la relación establecida en individuos sanos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para los seres humanos, a partir de los ensayos convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, fertilidad y desarrollo embriofetal, y toxicidad en animales juveniles.
Los principales efectos observados en los ensayos de toxicidad de dosis repetida fueron aquellos relacionados con la acción farmacodinámica de apixaban en los parámetros de coagulación sanguínea. En los ensayos de toxicidad el aumento de la tendencia al sangrado fue mínimo o inexistente. Sin embargo, como esto puede deberse a una menor sensibilidad de las especies no clínicas en comparación con los humanos, este resultado debe interpretarse con precaución al extrapolarse a los humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Lactosa anhidra
Celulosa microcristalina (E460) Croscarmelosa sódica
Laurilsulfato de sodio
Estearato de magnesio (E470b)

Cubierta pelicular: Lactosa monohidrato Hipromelosa (E464) Dióxido de titanio (E171) Triacetina (E1518)

Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de Aluminio-PVC/PVdC. Envases con 10, 20, 60 y 168 comprimidos recubiertos con película.
Blísteres unidosis perforados de Aluminio-PVC/PVdC con 60x1 ó 100x1 comprimidos recubiertos con película.
Puede que sólo estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH
Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/691/001
EU/1/11/691/002
EU/1/11/691/003
EU/1/11/691/004
EU/1/11/691/005
EU/1/11/691/013

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 18 de Mayo de 2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eliquis 5 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 5,0 mg de apixaban. Excipientes con efecto conocido:
Cada comprimido recubierto con película de 5 mg contiene 102,86 mg de lactosa (ver sección 4.4).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película
Comprimidos de color rosa, ovalados, con 894 grabado en una cara y 5 en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no- valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo tales como ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) previos; edad ≥ 75 años; hipertensión; diabetes mellitus; insuficiencia cardiaca sintomática (≥ Clase 2 escala NYHA).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada de Eliquis es de 5 mg administrados dos veces al día por vía oral.

Reducción de dosis

La dosis recomendada de Eliquis es 2,5 mg administrados dos veces al día para pacientes con FANV y al menos dos de las siguientes características: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg, o creatinina
sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoles/l).
El tratamiento debe continuarse a largo plazo.

Dosis omitidas

Si se omite una dosis, el paciente debe tomar Eliquis inmediatamente y continuar con la toma dos veces al día como antes.

Cambio de tratamiento

El cambio de tratamiento con anticoagulantes parenterales a apixaban (y viceversa) puede hacerse en la siguiente dosis programada (ver sección 4.5).

Cambio de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) a Eliquis

Cuando cambie el tratamiento de antagonistas de la vitamina K (AVK) a Eliquis, discontinue el tratamiento con warfarina u otro tratamiento con AVK e inicie el tratamiento con Eliquis cuando la
Ratio Internacional Normalizado (INR) sea < 2,0.

Cambio de tratamiento con Eliquis a antagonistas de la vitamina K (AVK)

Cuando cambie el tratamiento con Eliquis a tratamiento con AVK, continúe con la administración de Eliquis durante al menos dos días después de empezar el tratamiento con AVK. Después de 2 días de coadministración de Eliquis con AVK, mida el INR antes de la próxima dosis programada de Eliquis. Continúe la coadministración de Eliquis y AVK hasta que el INR sea ≥ 2,0.

Insuficiencia renal

Debido a la ausencia de experiencia clínica en pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no se recomienda apixaban en estos pacientes (ver secciones 4.4 y
5.2).
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2). Los pacientes con creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoles/l) asociada a edad ≥ 80 años o peso corporal ≤ 60 kg deben recibir una dosis menor de apixaban, de 2,5 mg administrados dos veces al día. Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min) deben recibir una dosis menor de apixaban, de 2,5 mg administrados dos veces al día.

Insuficiencia hepática

Eliquis está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de sangrado (ver sección 4.3).
No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4. y 5.2).
Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B). No es necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.4 y 5.2).
Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con valores elevados de enzimas hepáticas (GOT/GPT >2xLSN) o bilirrubina total ≥1,5xLSN. Por tanto, Eliquis debe utilizarse con precaución en esta población (ver secciones 4.4 y 5.2). Antes de iniciar el tratamiento con Eliquis, se debe medir la función hepática.

Peso corporal

No se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis (ver

Reducción de dosis al inicio de la sección 4.2).

Sexo

No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis (ver

Reducción de dosis al inicio de la sección 4.2).

Población Pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eliquis en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.

Forma de administración

Uso oral.
Eliquis debe ingerirse con agua, con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
· Sangrado activo, clínicamente significativo.
· Hepatopatía, asociada a coagulopatía y a riesgo de sangrado clínicamente relevante (ver sección
5.2).
· Lesión o patología si se considera que supone un riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede incluir una úlcera gastrointestinal existente o reciente; presencia de neoplasmas malignos con alto riesgo de sangrado; daño cerebral o espinal reciente; reciente cirugía cerebral, espinal u oftálmica; reciente hemorragia intracraneal; sospecha o conocimiento de varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares; o grandes anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales.
· Tratamiento concomitante con cualquier otro agente anticoagulante como heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparinas (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxaban, dabigatran, etc.), excepto en circunstancias de cambio de tratamiento de estos a apixaban y viceversa (ver sección
4.2) o cuando las heparinas no fraccionadas se administren a las dosis necesarias para mantener abierto un catéter central venoso o arterial (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Riesgo de hemorragia

Como en el caso de otros anticoagulantes, se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que toman
Eliquis y muestren cualquier signo de sangrado. Se recomienda utilizar con precaución en situaciones clínicas con un riesgo aumentado de hemorragia. Se debe interrumpir la administración de Eliquis en el caso de una hemorragia grave (ver secciones 4.8 y 4.9). Aunque el tratamiento con apixaban no requiere una monitorización rutinaria de exposición a apixaban, el ensayo Rotachrom® anti-factor Xa
puede ser útil en situaciones excepcionales en las que conocer la exposición a apixaban permita ayudar en decisiones clínicas, por ejemplo, sobredosis y cirugía de emergencia (ver sección 5.1).

Interacción con otros medicamentos que afectan a la hemostasia

Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver sección 4.3).
El uso concomitante de Eliquis con agentes antiplaquetarios puede aumentar el riesgo de sangrado (ver sección 4.5). Se debe tener cuidado si los pacientes reciben tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo ácido acetilsalicílico.
Después de una cirugía no se recomienda el uso concomitante con Eliquis de otros inhibidores de la agregación plaquetaria (ver sección 4.5).
En pacientes con fibrilación auricular y condiciones que requieran mono o doble terapia con fármacos antiplaquetarios, se debe hacer una cuidadosa evaluación de los potenciales beneficios frente a los potenciales riesgos antes de coadministrar este tratamiento.
En un ensayo clínico en pacientes con fibrilación auricular, el uso concomitante de AAS incrementó las tasas de sangrado mayor con respecto a las de apixaban, de un 1,8% al año a un 3,4% al año, y
aumentó el riesgo de sangrado con respecto al de warfarina, de un 2,7% al año a un 4,6% al año. En este ensayo clínico, hubo un uso limitado (2,1%) de doble terapia con fármacos antiplaquetarios.
En un ensayo clínico en pacientes con síndrome coronario agudo de alto riesgo, caracterizados por múltiples comorbilidades cardiacas y no cardiacas, y que recibieron AAS solo o combinación de AAS con clopidogrel, se observó un aumento significativo del riesgo de sangrado mayor clasificado según clasificación ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) para apixaban (5,13% al año) en comparación con el placebo (2,04% al año).

Uso de agente trombolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo

Hay experiencia muy limitada con el uso de agentes trombolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo en pacientes a los que se administró apixaban.

Cirugía y procedimientos invasivos

Eliquis debe discontinuarse al menos 48 horas antes de una cirugía electiva o procedimientos invasivos con un riesgo moderado o elevado de sangrado. Esto incluye intervenciones para las que no
puede excluirse la probabilidad de sangrado clínicamente significativo, o para las que el riesgo de
sangrado es inaceptable.
Eliquis debe discontinuarse al menos 24 horas antes de la cirugía electiva o procedimientos invasivos con un riesgo bajo de sangrado. Esto incluye intervenciones para las cuales se espera que cualquier sangrado producido sea mínimo, no-crítico por la localización o fácilmente controlable.
Si no puede retrasarse la cirugía o los procedimientos invasivos, deben tomarse las precauciones apropiadas, teniendo en consideración el riesgo aumentado de sangrado. Este riesgo de sangrado debe sopesarse con respecto a la urgencia de la intervención.
El tratamiento con apixaban debe reiniciarse tan pronto como sea posible, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una hemostasis adecuada.

Interrupción temporal

La interrupción de anticoagulantes, incluyendo Eliquis, por motivos de sangrado activo, cirugía electiva, o procedimientos invasivos coloca a los pacientes en un riesgo aumentado de trombosis.
Deben evitarse periodos sin tratamiento y si la anticoagulación con Eliquis debe discontinuarse
temporalmente por cualquier razón, el tratamiento debe reinstaurarse lo antes posible.

Insuficiencia renal

Como no hay experiencia clínica en pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no se recomienda apixaban en estos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2).
No es necesario un ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 4.2 y 5.2).
Los pacientes con creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoles/l), asociada a edad ≥ 80 años o peso corporal ≤ 60 kg deben recibir una dosis menor de apixaban, de 2,5 mg administrados dos veces al día. Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min) deben recibir una dosis menor de apixaban, de 2,5 mg administrados dos veces al día (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

La coadministración de Eliquis con AAS debe realizarse con precaución en pacientes de edad avanzada, a causa del potencial aumento en el riesgo de sangrado.

Insuficiencia hepática

Eliquis está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y riesgo de sangrado clínicamente relevante (ver sección 4.3).
No se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).
Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A
o B) (ver secciones 4.2 y 5.2).
Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con valores elevados de enzimas hepáticas (GOT/GPT >2xLSN) o bilirrubina total ≥1,5xLSN. Por tanto, Eliquis debe utilizarse con precaución en esta población (ver sección 5.2). Antes de iniciar el tratamiento con Eliquis, se debe medir la función hepática.

Interacción con los inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y de la P-glicoproteína (P-gp)

No se recomienda el uso de Eliquis en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, tales como antimicóticos azólicos (p.ej. ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa de VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos medicamentos pueden duplicar la exposición a apixaban (ver sección 4.5) o aumentarla aun más en presencia de factores adicionales que aumentan la exposición a apixaban (por ejemplo insuficiencia renal grave).

Interacción con los inductores del CYP3A4 y de la P-gp

La administración concomitante de Eliquis con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) puede causar una reducción de ~50% en la exposición a apixaban. En un ensayo clínico en pacientes con fibrilación auricular, se observó una disminución de la eficacia y un mayor riesgo de sangrado cuando se coadministraba apixaban junto con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, en comparación a cuando se administraba solamente apixaban. Los inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp deben co-administrarse con precaución (ver sección 4.5).

Parámetros de laboratorio

Las pruebas de coagulación (p. ej. TP, INR, y TTPa) se vieron afectadas como se esperaba, debido al mecanismo de acción de apixaban. Los cambios observados en estas pruebas de coagulación
utilizando la dosis terapéutica son pequeños y están sujetos a un alto grado de variabilidad (ver sección
5.1).

Información acerca de los excipientes

Eliquis contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de mala absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp

La administración concomitante de apixaban con ketoconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP3A4 y de la P-gp, aumentó 2 veces el AUC medio de apixaban y aumentó 1,6 veces
la Cmax media de apixaban.
No se recomienda el uso de Eliquis en los pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp como los antimicóticos azólicos (ejemplo: ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa de VIH (por ejemplo ritonavir) (ver sección 4.4).
Se espera que principios activos que no se consideran inhibidores potentes ni de CYP3A4 ni de la P- gp (por ejemplo diltiazem, naproxeno, amiodarona, verapamilo, y quinidina) aumenten en menor grado la concentración plasmática de apixaban. De hecho, diltiazem (360 mg una vez al día),
considerado un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor débil de la P-gp, aumentó 1,4 veces el AUC medio de apixaban y aumentó 1,3 veces la Cmax. Naproxeno (500 mg, en única dosis), un inhibidor de la P-gp pero no del CYP3A4, aumentó 1,5 veces y 1,6 veces el AUC medio y la Cmax de apixaban, respectivamente. No es necesario ningún ajuste de dosis de apixaban en administración concomitante con inhibidores menos potentes del CYP3A4 y/o la P-gp.

Inductores del CYP3A4 y de la P-gp

La administración concomitante de apixaban con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 y de la P-gp, produjo disminuciones aproximadas del 54% y 42% en el AUC medio y en la Cmax, respectivamente. El uso concomitante de apixaban con otros inductores potentes del CYP3A4 y de la
P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) también puede causar una disminución en la concentración plasmática de apixaban. No es necesario ningún ajuste de dosis durante el tratamiento concomitante con dichos medicamentos. No obstante, los inductores
potentes del CYP3A4 y de la P-gp deben administrarse concomitantemente con precaución (ver sección 4.4).

Anticoagulantes, Inhibidores de la agregación plaquetaria y AINEs

Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver sección 4.3).
Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con apixaban (dosis única de 5 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa.
No hubo interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas evidentes cuando se administró apixaban con 325 mg de AAS una vez al día.
La administración concomitante con clopidogrel (75 mg una vez al día) o con el tratamiento combinado de 75 mg de clopidogrel y 162 mg de AAS una vez al día en ensayos de Fase I no mostró un aumento relevante en los parámetros estándar del tiempo de sangrado ni mayor inhibición de la agregación plaquetaria, en comparación con la administración de estos medicamentos antiplaquetarios sin apixaban. El aumento de los valores en las pruebas de coagulación (TP, INR, y TTPa) fue consistente con los efectos del apixaban solo.
Naproxeno (500 mg), un inhibidor de la P-gp, aumentó el AUC medio y la Cmax de apixaban 1,5 y 1,6 veces, respectivamente. Se observaron los correspondientes aumentos en las pruebas de coagulación
de apixaban. No se observaron cambios en el efecto de naproxeno sobre la agregación plaquetaria
inducida por ácido araquidónico y tampoco se observó ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de apixaban y naproxeno.
A pesar de estos datos, puede haber individuos con una respuesta farmacodinámica más pronunciada cuando se coadministran fármacos antiplaquetarios con apixaban. Eliquis se debe administrar con precaución cuando se administra concomitantemente con AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico) dado que estos medicamentos normalmente aumentan el riesgo de sangrado. Se notificó un aumento significativo en el riesgo de sangrado con la administración triple de apixaban, AAS y clopidogrel en un ensayo clínico en pacientes con síndrome coronario agudo (ver sección 4.4.).
No se recomienda el uso concomitante de Eliquis con medicamentos asociados con sangrados graves, como: agentes trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, tienopiridinas (por ejemplo, clopidogrel), dipiridamol, dextrano, y sulfinpirazona.

Otros tratamientos concomitantes

No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró apixaban con atenolol o famotidina. La administración concomitante de 10 mg
de apixaban con 100 mg de atenolol no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de apixaban. Después de la administración concomitante de los dos medicamentos el
AUC medio y la Cmax de apixaban fueron el 15% y 18% más bajos que cuando se administró apixaban solo. La administración de 10 mg de apixaban con 40 mg de famotidina no produjo ningún efecto sobre el AUC o la Cmax de apixaban.

Efecto de apixaban sobre otros medicamentos

Los ensayos in vitro de apixaban no mostraron ningún efecto inhibidor sobre la actividad de
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50>45 ?M) y mostraron
un bajo efecto inhibidor sobre la actividad del CYP2C19 (IC50>20 ?M) con concentraciones que son significativamente mayores a las concentraciones plamáticas máximas observadas en los pacientes.
Apixaban no indujo al CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentración de hasta 20 ?M. Por lo tanto, no es de esperar que apixaban altere la eliminación metabólica de los medicamentos
administrados concomitantemente que se metabolizan por estas enzimas. Apixaban no es un inhibidor significativo de la P-gp.
En los ensayos en individuos sanos, como se describe a continuación, apixaban no alteró significativamente la farmacocinética de digoxina, naproxeno o atenolol.

Digoxina: La administración concomitante de apixaban (20 mg una vez al día) y digoxina (0,25 mg

una vez al día), un sustrato de la P-gp, no afectó el AUC ni la Cmax de digoxina. Por lo tanto, apixaban no inhibe el transporte de sustrato mediado por P-gp.
Naproxeno: La administración concomitante de dosis únicas de apixaban (10 mg) y naproxeno (500 mg), un AINE utilizado frecuentemente, no tuvo ningún efecto sobre el AUC o la Cmax de naproxeno.

Atenolol: La administración concomitante de dosis únicas de apixaban (10 mg) y atenolol (100 mg), un beta-bloqueante común, no alteró la famacocinética de atenolol.

Carbón activado

La administración de carbón activado reduce la exposición a apixaban (ver sección 4.9).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos sobre la utilización de apixaban en mujeres embarazadas. Los ensayos en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva. No se recomienda apixaban durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si apixaban o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos disponibles en los ensayos con animales han mostrado que apixaban se excreta en la leche. En la leche de ratas se observó una alta relación de leche/plasma materno (Cmax alrededor de 8, AUC alrededor de 30), posiblemente debido al transporte activo en la leche. No se puede excluir un riesgo en recién nacidos y lactantes.
Debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o si interrumpir/suspender el tratamiento con apixaban.

Fertilidad

En los ensayos con animales a los que se les administró apixaban no se observaron efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Eliquis no tiene ninguna influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de apixaban se ha investigado en 11.886 pacientes incluidos en estudios de FANV, tratados con una exposición total media al fármaco de 1,7 años.
En los dos estudios Fase III, el 24,4% (apixaban vs warfarina) y 9,6% (apixaban vs aspirina) de los pacientes, tratados con apixaban (5 mg o 2,5 mg) dos veces al día, presentaron reacciones adversas.
Las reacciones adversas frecuentes fueron epistaxis, contusión, hematuria, hematomas, hemorragia ocular, y hemorragia gastrointestinal.
La incidencia global de reacciones adversas relacionadas con sangrado con apixaban fue del 24,3% en el estudio de apixaban frente a warfarina y el 9,6% en el estudio de apixaban frente a aspirina (ver sección 5.1).
En el estudio de apixaban frente a warfarina la incidencia de sangrado gastrointestinal mayor según ISTH (incluyendo sangrado del tracto gastrointestinal superior, del tracto gastrointestinal inferior, y sangrado rectal) fue de 0,76%/año con apixaban. La incidencia de sangrado ocular mayor según ISTH fue de 0,18%/año con apixaban.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 1 se presentan las reacciones adversas según la clasificación de sistemas y órganos y según la frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 y
< 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100); raras (≥ 1/10000 y < 1/1000); muy raras (< 1/10000);
desconocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

FANV

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (incluyendo rash cutáneo, reacciones anafilácticas y

edema alérgico)

Poco frecuentes

Trastornos del sistema nervioso

Hemorragia cerebral, otras hemorragias intracraneales o intraespinales

(incluyendo hematoma subdural, hemorragia subaracnoidea, y hematoma espinal)

Poco frecuentes

Trastornos oculares

Hemorrragia ocular incluyendo hemorragia conjuntival)

Frecuentes

Trastornos vasculares

Otras hemorragias, hematomas

Frecuentes

Hemorragia intra-abdominal

Poco frecuentes

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis

Frecuentes

Hemorragia del tracto respiratorio (incluyendo hemorragia pulmonar

alveolar, hemorragia laríngea y hemorragia faríngea)

Raras

Trastornos gastrointestinales

Hemorragia gastrointestinal (incluyendo hematemesis y melena),

hemorragia rectal, sangrado gingival

Frecuentes

Hemorragia hemorroidal, hematoquecia, hemorragia bucal

Poco frecuentes

Hemorragia retroperitoneal

Raras

Trastornos renales y urinarios

Hematuria

Frecuentes

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Hemorragia vaginal normal, hemorragia urogenital

Poco frecuentes

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Sangrado en sitio quirúrgico

Poco frecuentes

Exploraciones complementarias

Sangre oculta en heces positiva

Poco frecuentes

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Hematoma

Frecuentes

Hemorragia traumática, hemorragia post-operatoria, hemorragia en el

lugar de la incisión

Poco frecuentes

El uso de Eliquis puede asociarse a un incremento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, lo que puede producir anemia post-hemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia (ver sección 4.4 y sección 5.1)

4.9 Sobredosis

No se dispone de un antídoto para Eliquis. Una sobredosis de apixaban puede producir un riesgo más elevado de sangrado. En caso de producirse complicaciones hemorrágicas, se debe interrumpir el
tratamiento e investigar el origen del sangrado. Debe considerarse la instauración del tratamiento apropiado (por ejemplo, hemostasis quirúrgica o la transfusión de plasma fresco congelado).
En los ensayos clínicos controlados, tras administrar apixaban por vía oral a individuos sanos a dosis de hasta 50 mg diarios durante un periodo de 3 a 7 días (25 mg dos veces al día durante 7 días o 50 mg una vez al día durante 3 días) no hubo ninguna reacción adversa clínicamente relevante.
En voluntarios sanos, la administración de carbón activado a las 2 y 6 horas después de la ingestión de una dosis de 20 mg de apixaban redujo la AUC media de apixaban en un 50% y 27% respectivamente, y no tuvo impacto en la Cmax. La semivida de eliminación de apixaban disminuyó de 13,4 horas cuando se administró apixaban solo a 5,3 horas y 4,9 horas respectivamente, cuando se administró carbón activado a las 2 y 6 horas de la administración de apixaban. Por tanto, la administración de carbón activado puede utilizarse para manejar la sobredosis o ingestión accidental de apixaban.
Si el sangrado pusiera en peligro la vida del paciente y no se pudiera controlar con las medidas anteriores, puede considerarse la administración de factor VIIa recombinante. Sin embargo, actualmente no hay experiencia con el uso de factor VIIa recombinante en pacientes que reciben apixaban. Debe considerarse la redosificación del factor VIIa recombinante y ajustar la dosis dependiendo de la mejoría del sangrado.
Dependiendo de la disponibilidad local, debe considerarse la posibilidad de consultar a un experto en coagulación en caso de sangrados mayores.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores directos del factor Xa, código ATC: B01AF02

Mecanismo de acción

Apixaban es un potente inhibidor oral reversible, directo y altamente selectivo del factor Xa. No requiere antitrombina III para la actividad antitrombótica. Apixaban inhibe el factor Xa libre y ligado
al coágulo, y la actividad protombinasa. Apixaban no tienen efectos directos sobre la agregación
plaquetaria sino que inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir el factor Xa, apixaban previene tanto la formación de trombina como la formación de trombos.
Los ensayos preclínicos de apixaban en modelos animales demostraron la eficacia antitrombótica en la
prevención de trombosis arterial y venosa a dosis que conservaron la hemostasis.

Efectos farmacodinámicos

Los efectos farmacodinámicos de apixaban reflejan el mecanismo de acción (inhibición del factor Xa). Como resultado de la inhibición del factor Xa, apixaban prolonga las pruebas de coagulación como el tiempo de protrombina (TP), INR y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Los cambios observados en estas pruebas de coagulación con el uso de la dosis terapéutica son pequeños y están sujetos a un alto grado de variabilidad. No se recomiendan para evaluar los efectos farmacodinámicos de apixaban.
Apixaban también ha demostrado la actividad anti-Factor Xa de forma evidente por la disminución de la actividad enzimática del Factor Xa en múltiples kits comerciales anti-Factor Xa, aunque los resultados difieren entre los kits. En los ensayos clínicos solo hay datos disponibles para el ensayo cromogénico de Rotachrom Heparin, cuyos resultados se presentan más abajo. La actividad anti- Factor Xa presenta una estrecha relación directa y lineal con la concentración plasmática de apixaban, alcanzando los valores máximos al mismo tiempo que las concentraciones plasmáticas máximas de apixaban. La relación entre la concentración plasmática y la actividad anti-factor Xa de apixaban es lineal en un amplio rango de dosis de apixaban y la precisión del ensayo Rotachrom está dentro de los límites aceptables para el uso en laboratorio clínico. Cuando se mide a través de la actividad anti- factor Xa, los cambios de concentraciones de apixaban observados tras administrar distintas dosis
están mejor correlacionados y son menos variables que cuando se mide con las pruebas de coagulación.
En pacientes con fibrilación auricular (FA), la actividad anti-factor Xa pico y valle en estado estacionario con dosis de 5 mg de apixaban dos veces al día es de 2,55 UI (percentil 5/95 1,36-4,79
UI/ml) y 1,54 UI/ml (percentil 5/95 0,61 - 3,43 UI/ml), respectivamente. En pacientes con FA que cumplen los criterios para una reducción de dosis a 2,5 mg dos veces al día, los valores anti-factor Xa pico y valle son 1,84 UI/ml (percentil 5/95 1,02 - 3,29 UI/ml) y 1,18 UI/ml (percentil 5/95 0,51-
2,42 UI/ml), respectivamente.
Aunque el tratamiento con apixaban no requiere una monitorización rutinaria de exposición a apixaban, el ensayo anti-factor Xa de Rotachrom® puede ser útil en situaciones excepcionales en las que conocer la exposición a apixaban puede ayudar en decisiones clínicas, por ejemplo, sobredosis y cirugía de emergencia.

Eficacia clínica y seguridad

En el programa clínico se aleatorizaron un total de 23.799 pacientes (ARISTOTLE: apixaban frente a warfarina, AVERROES: apixaban frente a AAS) incluyendo 11.927 aleatorizados a apixaban. El
programa se diseñó para demostrar la eficacia y seguridad de apixaban para la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y uno o más factores
adicionales de riesgo, tales como:
· ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) previos
· edad ≥ 75 años
· hipertensión
· diabetes mellitus
· insuficiencia cardiaca sintomática ≥ Clase 2 escala New York Heart Association (NYHA)

ESTUDIO ARISTOTLE

En el estudio ARISTOTLE se aleatorizaron un total de 18.201 pacientes a un tratamiento doble-ciego con 5 mg de apixaban dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en pacientes seleccionados [4,7%],
ver sección 4.2) o warfarina (objetivo de INR 2,0-3,0), los pacientes recibieron el fármaco de estudio
durante una media de 20 meses.
La edad media fue de 69,1 años, el índice CHADS2 medio fue 2,1; y el 18,9 % de los pacientes habían sufrido previamente un ictus o ataque isquémico transitorio.
En el estudio, apixaban consiguió una superioridad estadísticamente significativa en la variable primaria de prevención del ictus (hemorrágico o isquémico) y de la embolia sistémica (ver Tabla 2) en comparación con warfarina.
Tabla 2: Resultados de eficacia en pacientes con fibrilación auricular en el estudio ARISTOTLE

Apixaban

N=9120

n (%/año)

Warfarina

N=9081

n (%/año)

Cociente de riesgos (95% IC)

Valor-p

Ictus o embolia sistémica

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66; 0,95)

0,0114

Ictus

Isquémico o no especificado

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74; 1,13)

Hemorrágico

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35; 0,75)

Embolia sistémica

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44; 1,75)

Para pacientes aleatorizados a warfarina, el porcentaje medio del tiempo en rango terapéutico (TTR) (INR 2-3) fue de un 66 %.
Apixaban demostró una reducción del ictus y embolia sistémica en comparación con warfarina a lo largo de los diferentes niveles de TTR; en el cuartil superior de TTR con respecto al centro, el cociente de riesgos de apixaban frente a warfarina fue 0,73 (95% IC; 0,38; 1,40).
Las variables secundarias principales de sangrado mayor y muerte por cualquier causa se ensayaron en una estrategia jerárquica pre-especificada para controlar el error tipo 1 global en el ensayo. También se consiguió una superioridad estadísticamente significativa en las variables secundarias principales,
tanto de sangrado mayor como de muerte por cualquier causa (ver Tabla 3). Cuanto mejor es el control en la monitorización del INR, disminuyen los beneficios observados para apixaban en comparación
con warfarina en lo relativo a muerte por cualquier causa.
Tabla 3: Variables secundarias en pacientes con fibrilación auricular en el estudio ARISTOTLE

Apixaban

N = 9088 n (%/año)

Warfarina

N = 9052 n (%/año)

Cociente de

riesgos (95% IC)

Valor-p

Sangrado

Mayor*

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60; 0,80)

< 0,0001

Fatal

10 (0,06)

37 (0,24)

Intracraneal

52 (0,33)

122 (0,80)

Mayor + NMCR†

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

< 0,0001

Todos

2356 (18,1)

3060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

< 0,0001

Otras variables

Muerte por

cualquier causa

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

Infarto de

miocardio

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

*Sangrado mayor definido según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis
(ISTH).
† Sangrado no-mayor clínicamente relevante
En el estudio ARISTOTLE la tasa de discontinuación total debido a reacciones adversas fue del 1,8%
para apixaban y 2,6% para warfarina.
Los resultados de eficacia para los subgrupos pre-especificados, incluyendo el índice CHADS2, edad, peso corporal, sexo, estado de la función renal, ictus o AIT previos, y diabetes, fueron consistentes con los resultados de eficacia primaria para la población global estudiada en el ensayo.
La incidencia de sangrado gastrointestinal mayor ISHT (incluyendo sangrado gastrointestinal superior, inferior y rectal) fue 0,76%/año con apixaban y 0,86%/año con warfarina.
Los resultados de sangrado mayor para los grupos pre-especificados, incluyendo el índice CHADS2, edad, peso corporal, sexo, estado de la función renal, ictus o AIT previos, y diabetes, fueron consistentes con los resultados para la población global estudiada en el ensayo.

ESTUDIO AVERROES

En el estudio AVERROES un total de 5.598 pacientes considerados por los investigadores como intolerantes a los antagonistas de vitamina K (AVK), fueron aleatorizados al tratamiento con 5 mg de
apixaban dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en los pacientes seleccionados [6,4%], ver
sección 4.2) o a AAS. El AAS fue administrado en una dosis diaria de 81 mg (64%), 162 mg (26,9%),
243 mg (2,1%), o 324 mg (6,6%) a criterio del investigador. Los pacientes recibieron el fármaco de estudio durante una media de 14 meses. La edad media fue de 69,9 años, el índice CHADS2 medio fue
2,0 y el 13,6% de los pacientes habían sufrido previamente un ictus o ataque isquémico transitorio.
En el ensayo AVERROES las razones más comunes de intolerancia a la terapia con AVK incluían incapacidad/imposibilidad para conseguir valores INR dentro del intervalo requerido (42,6%), pacientes que rechazaron el tratamiento con AVK (37,4%), índice CHADS2 = 1 junto a la recomendación del médico para no usar AVK (21,3%), pacientes en los que no se podía asegurar la adherencia a las instrucciones del tratamiento con AVK (15,0%), y dificultad real o potencial para contactar al paciente en caso de un cambio urgente de la dosis (11,7%).
El ensayo AVERROES fue interrumpido prematuramente basándose en una recomendación del Comité independiente de Monitorización de Datos (Data Monitoring Committee ) debido a la clara evidencia de reducción del ictus y embolia sistémica con un perfil de seguridad aceptable.
En el ensayo AVERROES la tasa global de discontinuación debido a reacciones adversas fue del 1,5%
para apixaban y 1,3% para AAS.
En el estudio, apixaban consiguió una superioridad estadísticamente significativa en la variable de eficacia primaria de prevención de ictus (hemorrágico, isquémico o no especificado) y de la embolia sistémica (ver Tabla 4) en comparación con AAS.
Tabla 4: Resultados de eficacia en pacientes con fibrilación auricular en el estudio AVERROES

Apixaban

N = 2807 n (%/año)

AAS

N = 2791 n (%/año)

Cociente de riesgos (95% IC)

Valor-p

Ictus o embolia sistémica*

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32; 0,62)

< 0,0001

Ictus

Isquémico o no

especificado

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31; 0,63)

Hemorrágico

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24; 1,88)

Embolia sistémica

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03; 0,68)

Ictus, embolia sistémica, IM, o muerte vascular *

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53; 0,83)

0,003

Infarto de miocardio

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50; 1,48)

Muerte vascular

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65; 1,17)

Muerte por cualquier causa

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62; 1,02)

0,068

* Evaluados siguiendo una estrategia de ensayo secuencial para controlar el error tipo 1 global en el
ensayo
† Variable secundaria
No hubo diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de sangrado mayor entre apixaban y
AAS (ver Tabla 5).
Tabla 5: Eventos de sangrado en pacients con fibrilación auricular en el estudio AVERROES

Apixaban

N = 2798 n(%/año)

ASA

N = 2780 n (%/año)

Cociente de riesgos

(95% IC)

Valor-p

Mayor*

45 (1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45)

0,0716

Fatal, n

5 (0,16)

5 (0,16)

Intracraneal, n

11 (0,34)

11 (0,35)

Mayor + NMCR†

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78)

0,0144

Todos

325 (10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53)

0,0017

*Sangrado mayor definido según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis
(ISTH).
† Sangrado no-mayor clínicamente relevante

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de ensayos con Eliquis en uno o más subgrupos de la población pediátrica en embolismo venoso y arterial
y trombosis (ver sección 4.2 Información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de apixaban es aproximadamente del 50% para dosis de hasta 10 mg. Apixaban se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmax) 3 a 4 horas después de tomar el comprimido. La ingesta de alimentos no afecta el AUC ni la Cmax de apixaban a dosis de
10 mg. Apixaban puede tomarse con o sin alimentos.
Apixaban muestra una farmacocinética lineal con incrementos proporcionales a la dosis cuando se administra a dosis orales de hasta 10 mg. Con dosis de ?25 mg, apixaban presenta una absorción limitada por la disolución, con biodisponibilidad reducida. Los parámetros de exposición de apixaban exhiben una variabilidad de baja a moderada que se refleja en una variabilidad intra e intersujeto de
~20% CV y ~30% CV, respectivamente.

Distribución

La unión a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 87%. El volumen de distribución (Vss) es de aproximadamente 21 litros.

Biotransformación y eliminación

Apixaban tienen múltiples vías de eliminación. De la dosis de apixaban administrada en humanos se recuperó aproximadamente el 25% como metabolitos, y la mayor parte se eliminó en las heces. La
excreción renal de apixaban supone aproximadamente el 27% del aclaramiento total. Se observaron
contribuciones adicionales de excreción biliar e intestinal directa en los ensayos clínicos y no clínicos, respectivamente.
Apixaban tiene un aclaramiento total de alrededor de 3,3 l/h y una semivida de aproximadamente
12 horas.
Las principales rutas de biotransformación son O-demetilación e hidroxilación en la fracción 3- oxopiperidinil. Apixaban es metabolizado principalmente por el CYP3A4/5 con contribuciones menores de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, y 2J2. Apixaban en forma inalterada es el compuesto más importante relacionado con el fármaco en el plasma humano y no hay presencia de metabolitos activos circulantes. Apixaban es un sustrato de las proteínas transportadoras, la P-gp y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal no causó ningún impacto sobre la concentración máxima de apixaban. Se observó un aumento de la exposición de apixaban correlacionado con la disminución de la función
renal, evaluada mediante las determinaciones del aclaramiento de creatinina. En personas con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51-80 ml/min), moderada (aclaramiento de
creatinina de 30-50 ml/min), o grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min), las concentraciones plasmáticas de apixaban (AUC) aumentaron el 16, 29 y 44 % respectivamente,
comparado con personas con aclaramiento de creatinina normal. La insuficiencia renal no tuvo ningún efecto manifiesto sobre la relación entre la concentración plasmática y la actividad anti-factor Xa de apixaban.

Insuficiencia hepática

En un ensayo comparando 8 sujetos con insuficiencia hepática leve, con una puntuación de Child Pugh A de 5 (n=6) y de 6 (n=2) y 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada, con una puntuación de Child Pugh B de 7 (n=6) y de 8 (n=2), con 16 individuos control sanos, ni la farmacocinética ni la farmacodinamia de una dosis única de 5 mg de apixaban se vieron alteradas en los sujetos con insuficiencia hepática. Los cambios en la actividad anti-factor Xa e INR fueron comparables entre los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada y los sujetos sanos.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada (más de 65 años) presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes más jóvenes, con unos valores medios del AUC que fueron aproximadamente un
32% superiores y sin diferencia en Cmax.

Sexo

La exposición a apixaban fue aproximadamente un 18% más alta en mujeres que en hombres.

Origen étnico y raza

Los resultados de los ensayos de Fase I no mostraron diferencias perceptibles en la farmacocinética de apixaban entre individuos Blancos/Caucásicos, Asiáticos y Negros/Afroamericanos. Los hallazgos de
un análisis farmacocinético de población en pacientes que recibieron apixaban fueron generalmente
coherentes con los resultados de los ensayos de Fase I.

Peso corporal

Comparado con la exposición a apixaban en individuos con peso corporal de 65 a 85 kg, el peso corporal >120 kg fue asociado con una exposición aproximadamente un 30% más baja y el peso corporal <50 kg fue asociado con una exposición aproximadamente un 30% más alta.

Relación farmacocinética / farmacodinámica

Se ha evaluado la relación farmacocinética / farmacodinamia (PK/PD) entre la concentración plasmática de apixaban y diversas variables PD (actividad anti-factor Xa, INR, tiempo de protrombina, TTPa) después de la administración de un amplio rango de dosis (de 0,5 a 50 mg). La mejor forma de describir la relación entre la concentración de apixaban y la actividad anti-factor Xa es a través de un modelo lineal. La relación PK/PD observada en pacientes que recibieron apixaban fue coherente con
la relación establecida en individuos sanos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para los seres humanos, a partir de los ensayos convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, fertilidad y desarrollo embriofetal, y toxicidad en animales juveniles.
Los principales efectos observados en los ensayos de toxicidad de dosis repetida fueron aquellos relacionados con la acción farmacodinámica de apixaban en los parámetros de coagulación sanguínea. En los ensayos de toxicidad el aumento de la tendencia al sangrado fue mínimo o inexistente. Sin embargo, como esto puede deberse a una menor sensibilidad de las especies no clínicas en comparación con los humanos, este resultado debe interpretarse con precaución al extrapolarse a los humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Lactosa anhidra
Celulosa microcristalina (E460) Croscarmelosa sódica Laurilsulfato de sodio
Estearato de magnesio (E470b)

Cubierta pelicular: Lactosa monohidrato Hipromelosa (E464) Dióxido de titanio (E171) Triacetina (E1518)

Óxido de hierro rojo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de Aluminio-PVC/PVdC. Envases con 14, 20, 56, 60, 168 y 200comprimidos recubiertos con película.
Blísteres unidosis perforados de Aluminio-PVC/PVdC con 100x1 comprimidos recubiertos con película.
Puede que sólo estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH
Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/691/006
EU/1/11/691/007
EU/1/11/691/008
EU/1/11/691/009
EU/1/11/691/010
EU/1/11/691/011
EU/1/11/691/012

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 18 de Mayo de 2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Bristol-Myers Squibb Sr.l. Loc. Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR) Italia

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sistema de Farmacovigilancia

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe asegurar que el Sistema de
Farmacovigilancia, tal y como se describe en el Módulo 1.8.1. de la Autorización de Comercialización, esté instaurado y en funcionamiento antes de que el medicamento se comercialice y durante el tiempo que permanezca en el mercado.

Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades de farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia, de acuerdo con el PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y cualquier actualización posterior del PGR acordada por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP).
De acuerdo con la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgos para medicamentos de uso humano, el PGR actualizado se debe presentar junto con el siguiente Informe Periódico de Seguridad (IPS).
Además, se debe presentar un PGR actualizado:
· Cuando se reciba nueva información que pueda afectar a las especificaciones de seguridad vigentes, al Plan de Farmacovigilancia o a las actividades de minimización de riesgos
· Dentro de los 60 días posteriores a la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos)
· A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.
· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) proporcionará un pack educacional dirigido a todos los médicos que puedan prescribir/utilizar Eliquis, antes del lanzamiento de la nueva indicación para la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgos.
Este pack educacional tiene por objetivo incrementar el conocimiento sobre el potencial riesgo de sangrado durante el tratamiento con Eliquis y proporcionar una guía sobre cómo manejar este riesgo. El TAC debe acordar el contenido y el formato del material educacional, junto con un plan de comunicación, con la autoridad nacional competente en cada Estado Miembro antes de la distribución de dicho pack educacional en su territorio.
El pack educacional para el médico debe contener:
· La Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto
· Guía de Prescripción
· Tarjetas de Alerta al Paciente
La Guía de Prescripción debe contener los siguientes mensajes clave de seguridad:
· Detalles de las poblaciones con un riesgo potencial de sangrado más alto
· Recomendaciones para el ajuste de dosis en poblaciones de riesgo, incluyendo pacientes con insuficiencia renal o hepática
· Instrucciones relativas al cambio de tratamiento con Eliquis o otro tratamiento y viceversa
· Instrucciones respecto a procedimientos quirúrgicos o invasivos, y la discontinuación temporal del tratamiento
· Gestión de los casos de sobredosis y hemorragia
· El uso de pruebas de coagulación y su interpretación
· Que se debe facilitar a todos los pacientes una Tarjeta de alerta al paciente y se les debe aconsejar sobre:

- Signos o síntomas de sangrado y cuando es necesario solicitar la atención de un profesional sanitario

- La importancia de la adherencia al tratamiento

- La necesidad de llevar la Tarjeta de alerta al paciente con ellos en todo momento

- La necesidad de informar a los profesionales sanitarios de que están tomando Eliquis si necesitan someterse a a un procedimiento quirúrgico o invasivo.

La Tarjeta de alerta al paciente debe contener los siguientes mensajes clave de seguridad:
· Signos o síntomas de sangrado y cuando es necesario solicitar la atención de un profesional sanitario
· La importancia de la adherencia al tratamiento
· La necesidad de llevar la Tarjeta de alerta al paciente con ellos en todo momento
· La necesidad de informar a los profesionales sanitarios de que están tomando Eliquis si necesitan someterse a un procedimiento quirúrgico o invasivo.

ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

ENVASE

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



Eliquis 2,5 mg comprimidos recubiertos con película apixaban

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)


Cada comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de apixaban

3. LISTA DE EXCIPIENTES


Contiene lactosa. Ver información adicional en el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

10 comprimidos recubiertos con película
20 comprimidos recubiertos con película
60 comprimidos recubiertos con película
60 x 1 comprimido recubierto con película
100 x1 comprimido recubierto con película

168 comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD



CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH

Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/691/001
EU/1/11/691/002
EU/1/11/691/003
EU/1/11/691/004
EU/1/11/691/005

EU/1/11/691/013

13. NÚMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE


Eliquis 2,5 mg

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

Blíster

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



Eliquis 2,5 mg comprimidos recubiertos con película apixaban

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

3. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

4. NÚMERO DE LOTE


Lote

5. OTROS

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



Eliquis 2,5 mg comprimidos recubiertos con película apixaban

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

3. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

4. NÚMERO DE LOTE


Lote

5. OTROS

Sol como símbolo
Luna como símbolo

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

ENVASE

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



Eliquis 5 mg comprimidos recubiertos con película apixaban

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)


Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de apixaban

3. LISTA DE EXCIPIENTES


Contiene lactosa. Ver información adicional en el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

14 comprimidos recubiertos con película
20 comprimidos recubiertos con película
56 comprimidos recubiertos con película
60 comprimido recubierto con película
100x1 comprimido recubierto con película
168 comprimidos recubiertos con película

200 comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD



CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH

Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/691/006
EU/1/11/691/007
EU/1/11/691/008
EU/1/11/691/009
EU/1/11/691/010
EU/1/11/691/011

EU/1/11/691/012

13. NÚMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN


MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE


Eliquis 5 mg

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

Blíster

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



Eliquis 5 mg comprimidos recubiertos con película apixaban

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

3. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

4. NÚMERO DE LOTE


Lote

5. OTROS

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



Eliquis 5 mg comprimidos recubiertos con película apixaban

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

3. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

4. NÚMERO DE LOTE


Lote

5. OTROS

Sol como símbolo
Luna como símbolo

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el usuario

Eliquis 2,5 mg comprimidos recubiertos con película

apixaban

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento porque contiene información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se
trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto.

Contenido del prospecto:

1. Qué es Eliquis y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Eliquis
3. Cómo tomar Eliquis
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Eliquis
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Eliquis y para qué se utiliza

Eliquis contiene el principio activo apixaban y pertenece a un grupo de medicamentos llamados anticoagulantes. Este medicamento ayuda a prevenir la formación de coágulos de sangre al bloquear el Factor Xa, un elemento importante de la coagulación de la sangre.
Eliquis se usa en adultos:
· para prevenir la formación de coágulos de sangre (trombosis venosa profunda [TVP]) después de una operación de reemplazo de cadera o rodilla. Después de una operación de cadera o
rodilla usted puede tener un mayor riesgo de que se le formen coágulos de sangre en las venas
de las piernas. Esto puede causar hinchazón en las piernas, con o sin dolor. Si un coágulo de sangre viaja de la pierna a sus pulmones, puede impedir el flujo de sangre, causando dificultad para respirar, con o sin dolor de pecho. Esta condición médica (embolismo pulmonar) puede suponer un riesgo para su vida y requiere atención médica inmediata.
· para prevenir la formación de un cóagulo sanguíneo en el corazón en pacientes con un latido irregular del corazón (fibrilación auricular) y al menos un factor de riesgo adicional. Los coágulos sanguíneos se pueden desprender, moverse hasta el cerebro y provocar un ictus, o moverse a otros órganos evitando una correcta irrigación del mismo (también conocida como embolia sistémica). Un ictus puede tener riesgo para la vida y requiere atención médica inmediata.

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Eliquis

No tome Eliquis

· si es alérgico a apixaban o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento
(incluidos en la sección 6)
· si sangra excesivamente
· si tiene una enfermedad en un órgano del cuerpo que aumente el riesgo de sangrado grave
(como una úlcera activa o reciente del estómago o intestino, o hemorragia cerebral reciente)
· si padece una enfermedad del hígado que aumente el riesgo de sangrado (coagulopatía hepática)
· si está tomando medicamentos para prevenir la coagulación de la sangre (por ejemplo warfarina, rivaroxaban, dabigatrán o heparina), excepto cuando cambie de tratamiento anticoagulante o mientras tenga una vía arterial o venosa y sea tratado con heparina para mantener esa vía abierta.

Advertencias y precauciones

Informe a su médico antes de tomar este medicamento si presenta alguna de estas condiciones:

· un riesgo aumentado de sangrado, como por ejemplo:

· trastornos hemorrágicos, incluyendo situaciones que resulten en una disminución de la actividad plaquetaria

· presión arterial muy alta, no controlada por tratamiento médico

· una enfermedad renal grave o si está sometido a diálisis
· un problema de hígado o historial de problemas de hígado. Eliquis se utilizará con precaución en pacientes con señales de alteración en la función del hígado
· tuvo un catéter o recibió una inyección en la columna vertebral (para anestesia o alivio del dolor), su médico le indicará que deje pasar un mínimo de 5 horas después de retirar el catéter

antes de tomar Eliquis

Si necesita una intervención quirúrgica o un proceso que pueda provocar un sangrado, su médico le indicará suspender temporalmente la toma de este medicamento durante un tiempo. Si no está seguro de si una intervención puede provocar un sangrado, consulte a su médico.

Niños y adolescentes

No se recomienda el uso de Eliquis en niños y adolescentes de menos de 18 años de edad.

Uso de Eliquis con otros medicamentos

Informe a su médico, farmaceútico o enfermero si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar otros medicamentos.

Algunos medicamentos pueden aumentar los efectos de Eliquis y algunos medicamentos pueden disminuir sus efectos. Su médico decidirá si debe ser tratado con Eliquis si está tomando estos medicamentos y si debe mantenerse bajo observación más estrecha.
Los siguientes medicamentos pueden aumentar los efectos de Eliquis e incrementar la posibilidad de una hemorragia no deseada:
· algunos medicamentos para las infecciones fúngicas (por ejemplo, ketoconazol, etc)
· algunos medicamentos antivirales para el VIH / SIDA (por ejemplo, ritonavir)
· otros medicamentos para reducir la coagulación de la sangre (por ejemplo, enoxaparina, etc)

· antiinflamatorios o medicamentos para aliviar el dolor (por ejemplo, aspirina o naproxeno).

En especial si es usted mayor de 75 años y toma aspirina, existe una mayor probabilidad de sufrir sangrado.

· medicamentos para la presión arterial alta o problemas de corazón (por ejemplo, diltiazem)

Los siguientes medicamentos pueden reducir la capacidad de Eliquis de prevenir la formación de coágulos de sangre.

· medicamentos para el tratamiento de la epilepsia o convulsiones (por ejemplo, fenitoína, etc)

· Hierba de San Juan (un medicamento a base de plantas para el tratamiento de la depresión)

· medicamentos para tratar la tuberculosis u otras infecciones (por ejemplo, rifampicina)

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmaceútico antes de utilizar este medicamento.
Se desconocen los efectos de Eliquis sobre el embarazo y el feto. No debe tomar Eliquis si está embarazada. Informe inmediatamente a su médico si se queda embarazada mientras toma Eliquis.
Se desconoce si Eliquis se excreta en la leche humana. Pregunte a su médico o farmaceútico antes de tomar este medicamento durante la lactancia. Ellos le indicarán si interrumpir la lactancia o si dejar de tomar o no empezar a tomar Eliquis.

Conducción y uso de máquinas

Eliquis no tiene ninguna influencia sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Eliquis contiene lactosa (un tipo de azúcar).

Si su médico le ha dicho que tiene una intolerancia a ciertos azúcares, hable con él antes de tomar este medicamento.

3. Cómo tomar Eliquis

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico, farmaceútico o enfermero.

Dosificación

La dosis recomendada es un comprimido dos veces al día, por ejemplo, un comprimido por la mañana y un comprimido por la noche. Trate de tomar los comprimidos a las mismas horas cada día para conseguir mejor efecto del tratamiento.
Tome el comprimido con agua. Eliquis puede tomarse con o sin alimentos.

Tome Eliquis de acuerdo a las siguientes recomendaciones:

Para prevenir la formación de coágulos de sangre en operaciones de sustitución de cadera o rodilla. La dosis recomendada de Eliquis es de un comprimido de Eliquis 2,5 mg dos veces al día.

Debe tomar el primer comprimido entre 12 a 24 horas después de la operación.
Si se ha sometido a una cirugía mayor de cadera, generalmente tomará los comprimidos durante un periodo de 32 a 38 días.
Si se ha sometido a una cirugía mayor de rodilla, generalmente tomará los comprimidos durante un
periodo de 10 a 14 días.

Para prevenir la formación de un coágulo de sangre en el corazón de los pacientes con un latido irregular del corazón y al menos un factor de riesgo adicional.

La dosis recomendada de Eliquis es de un comprimido de Eliquis 5 mg dos veces al día.
La dosis recomendada es de un comprimido de Eliquis 2,5 mg dos veces al día sí:
· tiene la función renal gravemente disminuida
· le aplican dos o más de los siguientes factores:

· sus resultados de los análisis de sangre sugieren un pobre funcionamiento del riñón (el valor de creatinina sérica es de 1,5 mg/dl (133 micromoles/l) o superior)

· tiene una edad igual o superior a 80 años

· su peso es igual o inferior a 60 kg

Su médico puede cambiar su tratamiento anticoagulante tal como se indica a continuación:

· Cambio de Eliquis a medicamentos anticoagulantes
Deje de tomar Eliquis. Inicie el tratamiento con los medicamentos anticoagulantes (por ejemplo heparina) en el momento que tenga que tomar el próximo comprimido.
· Cambio de medicamentos anticoagulantes a Eliquis
Deje de tomar medicamentos anticoagulantes. Inicie el tratamiento con Eliquis en el momento que tenga que tomar la próxima dosis de un medicamento anticoagulante, y entonces continúe con normalidad.
· Cambio de un tratamiento con anticoagulantes que contiene antagonistas de la Vitamina K (por ejemplo warfarina) a Eliquis
Deje de tomar el medicamento que contiene un antagonista de la Vitamina K. Su médico necesitará realizarle análisis de sangre e indicarle cuando empezar a tomar Eliquis.
· Cambio del tratamiento con Eliquis a un tratamiento anticoagulante que contienen un antagonista de la Vitamina K (por ejemplo warfarina).
Si su médico le indica que debe empezar a tomar un medicamento que contiene un antagonista de la Vitamina K, continúe tomando Eliquis durante al menos 2 días después de su primera
dosis del medicamento que contienen un antagonista de la Vitamina K. Su médico necesitará
realizarle análisis de sangre e indicarle cuando dejar de tomar Eliquis.

Si toma más Eliquis del que debe

Informe inmediatamente a su médico si ha tomado una dosis mayor que la dosis recetada de Eliquis. Lleve el envase del medicamento a su médico, aunque no queden comprimidos.

Si toma más Eliquis que la dosis recomendada, puede aumentar el riesgo de sangrado. Si ocurre una hemorragia, pueden ser necesarias una cirugía o transfusiones de sangre.

Si olvidó tomar Eliquis

· Tome el comprimido en cuanto se acuerde y

· tome el siguiente comprimido de Eliquis a la hora habitual

· después, siga tomando el medicamento, como de costumbre

Si tiene dudas sobre qué hacer o si olvidó tomar más de una dosis, pregunte a su médico, farmaceútico o enfermero.

Si interrumpe el tratamiento con Eliquis

No interrumpa el tratamiento con Eliquis sin hablar primero con su médico, porque el riesgo de
desarrollar un coágulo de sangre puede ser mayor si interrumpe el tratamiento demasiado pronto.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmaceútico o enfermero.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, Eliquis puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Eliquis puede administrarse en dos enfermedades distintas. Los efectos adversos conocidos y la frecuencia con que se producen pueden ser distintos y por tanto se indican por separado a continuación. Para ambas condiciones, el efecto adverso más frecuente de Eliquis es el sangrado, que puede poner en peligro la vida del paciente y requiere atención médica inmediata.

Los siguientes efectos adversos se han notificado cuando se toma Eliquis en la prevención de la formación de coágulos sanguíneos en las operaciones de reemplazo de cadera o rodilla.

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

· Anemia, que puede causar cansancio o palidez
· Sangrado que incluye:

· sangre en la orina (que mancha la orina de color rosa o rojo)

· hematoma e hinchazón

· sangrado vaginal

· Náuseas (sensación de malestar)

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas)

· Disminución del número de plaquetas en sangre (que puede afectar la coagulación)
· Sangrado que incluye:

· sangrado después de su operación que incluye hematoma e hinchazón, secreción de sangre o líquido procedente de la herida/incisión quirúrgica (supuración)

· sangrado del estómago, el intestino o sangre en las heces

· sangre en la orina

· sangrado de la nariz

· Presión arterial baja que puede producir desvanecimiento o latido de corazón más rápido
· Los análisis de sangre pueden mostrar:
· función anormal del hígado
· aumento de algunas enzimas del hígado
· aumento de la bilirrubina, un producto derivado de los glóbulos rojos de la sangre, que puede causar coloración amarilla de la piel y los ojos.

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1000 personas)

· Reaciones alérgicas (hipersensibilidad) que pueden causar: hinchazón de la cara, labios, boca, lengua y/o garganta y dificultad para respirar. Informe a su médico inmediatamente si sufre cualquiera de estos síntomas.
· Sangrado:
· en un músculo
· en los ojos
· de las encías y tos con sangre
· del recto

Los siguientes efectos adversos se han notificado cuando se toma Eliquis para prevenir la formación de coágulos sanguíneos en el corazón en pacientes con latido irregular del corazón y al menos un factor de riesgo adicional.

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

Sangrado incluyendo:
· en los ojos
· en el estómago, intestino o sangre oscura/negra en las heces
· sangre en la orina o en las pruebas de laboratorio
· de la nariz
· de las encías
· hematoma e hinchazón

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas)

Sangrado incluyendo:
· en el cerebro o la columna espinal
· en la boca o tos con sangre
· en el abdomen, recto o vagina
· sangre brillante/roja en las heces
· sangrado después de una operación que incluye hematoma e hinchazón, secreción de sangre o líquido procedente de la herida/incisión quirúrgica (supuración) o lugar de inyección
· reacciones alérgicas (hipersensibilidad) que puede producir: hinchazón de la cara, labios, boca, lengua y/o garganta y dificultad para respirar. Contacte con su médico inmediatamente si experimenta alguno de estos síntomas.

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1000 personas)

· sangrado en los pulmones o la garganta
· sangrado dentro del espacio detrás de la cavidad abdominal
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto.

5. Conservación de Eliquis

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el estuche y en cada blíster, después de “CAD”. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Eliquis

· El principio activo es apixaban. Cada comprimido contiene 2,5 mg de apixaban.
· Los demás componentes son:
· Núcleo del comprimido: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio (E470b).
· Recubrimiento pelicular: lactosa monohidrato, hipromelosa (E464), dióxido de titanio
(E171), triacetin, óxido de hierro amarillo (E172).

Aspecto del producto y contenido del envase

Los comprimidos recubiertos con película son redondos, de color amarillo, y llevan grabados “893” en una cara, y “2½” en la otra.
· Se presentan blísteres dentro de estuches que contienen 10, 20, 60 y 168 comprimidos recubiertos con película.
· También están disponibles blísteres unidosis que se presentan en envases clínicos que contienen
60 x 1 y 100 x 1 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH
Reino Unido

Responsable de la fabricación

Bristol-Myers Squibb S.r.l. Loc. Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italia
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/Belgien

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A.
Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/Luxemburg

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A.
Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

????????

??????? ?????????? ????, ???? ????????
???.: +359 2 970 4333

Magyarország

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi
Kft.
Tel.: + 36 1 301 9700

?eská republika

Bristol-Myers Squibb spol s r.o. Tel: + 420 221 016 111

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd.
Tel : + 356 21 22 01 74

Danmark

Bristol-Myers Squibb
Tlf: + 45 45 93 05 06

Nederland

Bristol-Myers Squibb B.V.
Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA
Tel: + 49 89 121 42-0

Norge

Bristol-Myers Squibb Norway Ltd
Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 6 405 328

Österreich

Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλ?δα

BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 2106074300

Polska

Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 5796666

España

Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00

France

Bristol-Myers Squibb SARL
Tél: + 33 (0)810 410 500

România

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi
Kft.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd
Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podruznica za svetovanje s podro?ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organiza?ná zlozka
Tel: +421-2-3355 5500

Italia

Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) AB
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Κ?προς

BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E Τηλ: + 357 800 92666

Sverige

Bristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL fili?le Latvij?
Tel: +371 670 35 775

United Kingdom

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd
Tel: + 44 (0800) 731 1736

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000

Fecha de la última revisión de este prospecto:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Prospecto: información para el usuario

Eliquis 5 mg comprimidos recubiertos con película

apixaban

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento porque contiene información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se
trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto.

Contenido del prospecto:

1. Qué es Eliquis y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Eliquis
3. Cómo tomar Eliquis
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Eliquis
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Eliquis y para qué se utiliza

Eliquis contiene el principio activo apixaban y pertenece a un grupo de medicamentos llamados anticoagulantes. Este medicamento ayuda a prevenir la formación de coágulos de sangre al bloquear el Factor Xa, un elemento importante de la coagulación de la sangre.
Eliquis se usa en adultos:
· para prevenir la formación de un cóagulo sanguíneo en el corazón en pacientes con un latido irregular del corazón (fibrilación auricular) y al menos un factor de riesgo adicional. Los
coágulos sanguíneos se pueden desprender, moverse hasta el cerebro y provocar un ictus, o
moverse a otros órganos evitando una correcta irrigación del mismo (también conocida como embolia sistémica). Un ictus puede tener riesgo para la vida y requiere atención médica inmediata.

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Eliquis

No tome Eliquis

· si es alérgico a apixaban o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento
(incluidos en la sección 6)
· si sangra excesivamente
· si tiene una enfermedad en un órgano del cuerpo que aumente el riesgo de sangrado grave
(como una úlcera activa o reciente del estómago o intestino, o hemorragia cerebral reciente)
· si padece una enfermedad del hígado que aumente el riesgo de sangrado (coagulopatía hepática)
· si está tomando medicamentos para prevenir la coagulación de la sangre (por ejemplo warfarina, rivaroxaban, dabigatrán o heparina), excepto cuando cambie de tratamiento anticoagulante o mientras tenga una vía arterial o venosa y sea tratado con heparina para
mantener esa vía abierta.

Advertencias y precauciones

Informe a su médico antes de tomar este medicamento si presenta alguna de estas condiciones:

· un riesgo aumentado de sangrado, como por ejemplo:

· trastornos hemorrágicos, incluyendo situaciones que resulten en una disminución de la actividad plaquetaria

· presión arterial muy alta, no controlada por tratamiento médico

· una enfermedad renal grave o si está sometido a diálisis
· un problema de hígado o historial de problemas de hígado. Eliquis se utilizará con precaución en pacientes con señales de alteración en la función del hígado
Si necesita una intervención quirúrgica o un proceso que pueda provocar un sangrado, su médico le indicará suspender temporalmente la toma de este medicamento durante un tiempo. Si no está seguro de si una intervención puede provocar un sangrado, consulte a su médico.

Niños y adolescentes

No se recomienda el uso de Eliquis en niños y adolescentes de menos de 18 años de edad.

Uso de Eliquis con otros medicamentos

Informe a su médico, farmaceútico o enfermero si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar otros medicamentos.

Algunos medicamentos pueden aumentar los efectos de Eliquis y algunos medicamentos pueden disminuir sus efectos. Su médico decidirá si debe ser tratado con Eliquis si está tomando estos medicamentos y si debe mantenerse bajo observación más estrecha.
Los siguientes medicamentos pueden aumentar los efectos de Eliquis e incrementar la posibilidad de una hemorragia no deseada:
· algunos medicamentos para las infecciones fúngicas (por ejemplo, ketoconazol, etc)
· algunos medicamentos antivirales para el VIH / SIDA (por ejemplo, ritonavir)
· otros medicamentos para reducir la coagulación de la sangre (por ejemplo, enoxaparina, etc)
· antiinflamatorios o medicamentos para aliviar el dolor (por ejemplo, aspirina o naproxeno).
En especial si es usted mayor de 75 años y toma aspirina, existe una mayor probabilidad de sufrir sangrado.
· medicamentos para la presión arterial alta o problemas de corazón (por ejemplo, diltiazem)
Los siguientes medicamentos pueden reducir la capacidad de Eliquis de prevenir la formación de coágulos de sangre.
· medicamentos para el tratamiento de la epilepsia o convulsiones (por ejemplo, fenitoína, etc)
· Hierba de San Juan (un medicamento a base de plantas para el tratamiento de la depresión)
· medicamentos para tratar la tuberculosis u otras infecciones (por ejemplo, rifampicina)

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmaceútico antes de utilizar este medicamento.
Se desconocen los efectos de Eliquis sobre el embarazo y el feto. No debe tomar Eliquis si está embarazada. Informe inmediatamente a su médico si se queda embarazada mientras toma Eliquis.
Se desconoce si Eliquis se excreta en la leche humana. Pregunte a su médico o farmaceútico antes de tomar este medicamento durante la lactancia. Ellos le indicarán si interrumpir la lactancia o si dejar de tomar o no empezar a tomar Eliquis.

Conducción y uso de máquinas

Eliquis no tiene ninguna influencia sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Eliquis contiene lactosa (un tipo de azúcar).

Si su médico le ha dicho que tiene una intolerancia a ciertos azúcares, hable con él antes de tomar este medicamento.

3. Cómo tomar Eliquis

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico, farmaceútico o enfermero.

Dosificación

La dosis recomendada es un comprimido dos veces al día, por ejemplo, un comprimido por la mañana y un comprimido por la noche. Trate de tomar los comprimidos a las mismas horas cada día para conseguir mejor efecto del tratamiento.
Tome el comprimido con agua. Eliquis puede tomarse con o sin alimentos.
La dosis recomendada de Eliquis es de un comprimido de Eliquis 5 mg dos veces al día. La dosis recomendada es de un comprimido de Eliquis 2,5 mg dos veces al día sí:
· tiene la función renal gravemente disminuida
· le aplican dos o más de los siguientes factores:
· sus resultados de los análisis de sangre sugieren un pobre funcionamiento del riñón (el valor de creatinina sérica es de 1,5 mg/dl (133 micromoles/l) o superior)
· tiene una edad igual o superior a 80 años
· su peso es igual o inferior a 60 kg

Su médico puede cambiar su tratamiento anticoagulante tal como se indica a continuación:

· Cambio de Eliquis a medicamentos anticoagulantes
Deje de tomar Eliquis. Inicie el tratamiento con los medicamentos anticoagulantes (por ejemplo heparina) en el momento que tenga que tomar el próximo comprimido.
· Cambio de medicamentos anticoagulantes a Eliquis
Deje de tomar medicamentos anticoagulantes. Inicie el tratamiento con Eliquis en el momento que tenga que tomar la próxima dosis de un medicamento anticoagulante, y entonces continúe con normalidad.
· Cambio de un tratamiento con anticoagulantes que contiene antagonistas de la Vitamina K (por ejemplo warfarina) a Eliquis
Deje de tomar el medicamento que contiene un antagonista de la Vitamina K. Su médico necesitará realizarle análisis de sangre e indicarle cuando empezar a tomar Eliquis.
· Cambio del tratamiento con Eliquis a un tratamiento anticoagulante que contienen un antagonista de la Vitamina K (por ejemplo warfarina).
Si su médico le indica que debe empezar a tomar un medicamento que contiene un antagonista de la Vitamina K, continúe tomando Eliquis durante al menos 2 días después de su primera dosis del medicamento que contienen un antagonista de la Vitamina K. Su médico necesitará realizarle análisis de sangre e indicarle cuando dejar de tomar Eliquis.

Si toma más Eliquis del que debe

Informe inmediatamente a su médico si ha tomado una dosis mayor que la dosis recetada de Eliquis. Lleve el envase del medicamento a su médico, aunque no queden comprimidos.

Si toma más Eliquis que la dosis recomendada, puede aumentar el riesgo de sangrado. Si ocurre una hemorragia, pueden ser necesarias una cirugía o transfusiones de sangre.

Si olvidó tomar Eliquis

· Tome el comprimido en cuanto se acuerde y

· tome el siguiente comprimido de Eliquis a la hora habitual

· después, siga tomando el medicamento, como de costumbre

Si tiene dudas sobre qué hacer o si olvidó tomar más de una dosis, pregunte a su médico, farmaceútico o enfermero.

Si interrumpe el tratamiento con Eliquis

No interrumpa el tratamiento con Eliquis sin hablar primero con su médico, porque el riesgo de desarrollar un coágulo de sangre puede ser mayor si interrumpe el tratamiento demasiado pronto.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmaceútico o enfermero.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, Eliquis puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. El efecto adverso más frecuente de Eliquis es el sangrado, que puede poner en peligro la vida del paciente y requiere atención médica inmediata.

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

Sangrado incluyendo:
· en los ojos
· en el estómago, intestino o sangre oscura/negra en las heces
· sangre en la orina o en las pruebas de laboratorio
· de la nariz
· de las encías
· hematoma e hinchazón

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas)

Sangrado incluyendo:
· en el cerebro o la columna espinal
· en la boca o tos con sangre
· en el abdomen, recto o vagina
· sangre brillante/roja en las heces
· sangrado después de una operación que incluye hematoma e hinchazón, secreción de sangre o líquido procedente de la herida/incisión quirúrgica (supuración) o lugar de inyección
· reacciones alérgicas (hipersensibilidad) que puede producir: hinchazón de la cara, labios, boca, lengua y/o garganta y dificultad para respirar. Contacte con su médico inmediatamente si experimenta alguno de estos síntomas.

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1000 personas)

· sangrado en los pulmones o la garganta
· sangrado dentro del espacio detrás de la cavidad abdominal
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto.

5. Conservación de Eliquis

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el estuche y en cada blíster, después de “CAD”. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Eliquis

· El principio activo es apixaban. Cada comprimido contiene 5 mg de apixaban.
· Los demás componentes son:
· Núcleo del comprimido: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio (E470b).
· Recubrimiento pelicular: lactosa monohidrato, hipromelosa (E464), dióxido de titanio
(E171), triacetin, óxido de hierro rojo (E172).

Aspecto del producto y contenido del envase

Los comprimidos recubiertos con película son ovales, de color rosa , y llevan grabados “894” en una cara, y “5” en la otra.
· Se presentan blísteres dentro de estuches que contienen 14, 20, 56, 60, 168 y 200 comprimidos recubiertos con película.
· También están disponibles blísteres unidosis que se presentan en envases clínicos que contienen
100 x 1 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH
Reino Unido

Responsable de la fabricación

Bristol-Myers Squibb S.r.l. Loc. Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR) Italia
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/Belgien

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/Luxemburg

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

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???.: +359 2 970 4333

Magyarország

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi
Kft.
Tel.: + 36 1 301 9700

?eská republika

Bristol-Myers Squibb spol s r.o
Tel: + 420 221 016 111

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd.
Tel : + 356 21 22 01 74

Danmark

Bristol-Myers Squibb
Tlf: + 45 45 93 05 06

Nederland

Bristol-Myers Squibb B.V.
Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: + 49 89 121 42-0

Norge

Bristol-Myers Squibb Norway Ltd
Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 6 405 328

Österreich

Bristol-Myers Squibb GesmbH
Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλ?δα

BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Τηλ: + 30 2016074300

Polska

Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 5796666

España

Bristol-Myers Squibb, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal

Bristol-Myers Squibb, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00

France

Bristol-Myers Squibb SARL
Tél: + 33 (0)810 410 500

România

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi
Kft.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd
Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd
Pfizer, podruznica za svetovanje s podro?ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organiza?ná zlozka
Tel: +421-2-3355 5500

Italia

Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) AB
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Κ?προς

BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E Τηλ: + 357 800 92666

Sverige

Bristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL fili?le Latvij?
Tel: +371 670 35 775

United Kingdom

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd
Tel: + 44 (0800) 731 1736

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000

Fecha de la última revisión de este prospecto: {MM/AAAA}.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

ANEXO IV

CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS POR LOS QUE SE RECOMIENDA LA MODIFICACIÓN DE LOS TÉRMINOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Conclusiones científicas

Teniendo en cuenta el Informe de Evaluación del PRAC (Comité Europeo de Farmacovigilancia) sobre el IPS (Informe Periódico de Seguridad) para apixaban, las conclusiones científicas del PRAC son las siguientes:
La contraindicación en una lesión o patología que supone un riesgo significativo de sangrado mayor que está actualmente en vigor para Eliquis no permite ejercer un juicio médico, especialmente respecto a la prevención de TEV en la indicación de cirugía, donde no debe excluirse que un paciente reciba
uno de los nuevos anticoagulantes por sufrir, por ejemplo, una malformación AV o un aneurisma. Esta preocupación se revisó durante el periodo del IPS en perspectiva con el perfil de seguridad de Eliquis, y fue tenida en cuenta por el PRAC.
Por tanto, se requiere que la contraindicación sobre lesiones y patologías se revise ligeramente permitiendo al médico prescriptor un espacio para el juicio clínico sobre cuándo considerar las lesiones y patologías listadas como contraindicaciones absolutas.
La consulta potencial a un experto en coagulación puede ser una consideración obvia para la mayoría de los médicos de urgencia que tratan complicaciones de sangrado mayor por una sobredosis con un anticoagulante. No obstante, una recomendación específica en el Resumen de Características del Producto o Ficha Técnica puede ser de ayuda para médicos menos experimentados, además de que tener una recomendación en el Resumen de Características del Producto o Ficha Técnica de Pradaxa y no tenerla en Xarelto y Eliquis puede llevar a confusión.
Por tanto, se sugiere actualizar las secciones 4.3 y 4.9 de la Ficha Técnica para actualizar la información relativa al riesgo de sangrado y manejo del sangrado.
El CHMP (Comité de Medicamentos de Uso Humano) está de acuerdo con las conclusiones científicas realizadas por el PRAC.

Motivos por los que se recomienda la modificación de los términos de la Autorización de

Comercialización

De acuerdo con las conclusiones científicas para Eliquis, el CHMP opina que el balance beneficio- riesgo del medicamento que contiene el principio activo apixaban es favorable, sujeto a los cambios propuestos en la información del producto.
El CHMP recomienda que se modifiquen los términos de la Autorización de Comercialización.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios