ADEMPAS Comp. recub. con película 0,5 mg (Comprimido recubierto con película)

Introducción

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO


Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Adempas 0,5 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,5 mg de riociguat. Excipiente(s) con efecto conocido:
Cada comprimido recubierto contiene 37,8 mg de lactosa (como monohidrato), ver sección 4.4. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.
Comprimidos redondos y biconvexos de color blanco, de 6 mm, marcados con la cruz de Bayer en un lado y 0,5 y una "R" en el otro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)

Adempas está indicado en el tratamiento de pacientes adultos en Clase Funcional (CF) II a III de la
OMS con
· HPTEC inoperable,
· HPTEC persistente o recurrente después de tratamiento quirúrgico, para mejorar la capacidad para realizar ejercicio (ver sección 5.1).

Hipertensión arterial pulmonar (HAP)

Adempas, en monoterapia o en combinación con antagonistas de los receptores de la endotelina, está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) en Clase Funcional (CF) II a III de la OMS para mejorar la capacidad para realizar ejercicio.
Se ha demostrado eficacia en una población con HAP incluyendo etiologías de HAP idiopática o heredable, o bien HAP asociada a trastornos del tejido conjuntivo (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento sólo debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HPTEC o la HAP.

Posología

Titulación de la dosis

La dosis inicial recomendada es de 1 mg tres veces al día durante 2 semanas. Los comprimidos se deben tomar tres veces al día, cada 6 - 8 horas aproximadamente (ver sección 5.2).
La dosis se debe aumentar con incrementos de 0,5 mg tres veces al día cada 2 semanas hasta un máximo de 2,5 mg tres veces al día, si la presión arterial sistólica es ≥ 95 mm Hg y el paciente no muestra signos o síntomas de hipotensión. En algunos pacientes de HAP se puede alcanzar una respuesta adecuada de la prueba de la marcha de los 6 minutos (PM6M) con una dosis de 1,5 mg tres veces al día (ver sección 5.1). Si la presión arterial sistólica cae por debajo de 95 mm Hg, se debe mantener la dosis, siempre que el paciente no muestre signos o síntomas de hipotensión. Si en cualquier momento, durante la fase incremento de la dosis, la presión arterial sistólica es inferior a
95 mm Hg y el paciente muestra signos o síntomas de hipotensión, se debe reducir la dosis actual en
0,5 mg tres veces al día.

Dosis de mantenimiento

Se debe mantener la dosis individual establecida, a menos que se produzcan signos y síntomas de hipotensión. La dosis diaria máxima total es 7,5 mg, es decir 2,5 mg tres veces al día. Si se olvida una
dosis, se debe continuar el tratamiento con la dosis siguiente, según lo previsto.
Si no se tolera, se debe considerar una reducción de la dosis en cualquier momento.

Toma con o sin alimentos

Los comprimidos pueden tomarse generalmente con o sin alimentos. En los pacientes propensos a padecer hipotensión, como medida de precaución, no se recomienda alternar la toma de Adempas con
alimentos o en ayunas debido al aumento de los niveles plasmáticos máximos de riociguat en ayunas,
en comparación con la toma tras la ingesta de alimentos (ver sección 5.2).

Interrupción del tratamiento

En caso de que se tenga que interrumpir el tratamiento durante 3 días o más, el tratamiento se deberá reanudar con una dosis de 1 mg tres veces al día durante 2 semanas y se continuará con la pauta de
titulación de la dosis descrita anteriormente.

Poblaciones especiales

La titulación individual de la dosis al inicio del tratamiento permite el ajuste de la dosis según las necesidades del paciente.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de riociguat en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos clínicos. Los datos no clínicos muestran un efecto adverso en el hueso en
crecimiento (ver sección 5.3). Hasta que no se conozca más sobre las implicaciones de estos hallazgos
se debe evitar el uso de riociguat en niños y en adolescentes en crecimiento (ver sección 4.4).

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) existe un mayor riesgo de hipotensión y, por tanto, se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado en los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) por lo que el uso de Adempas en estos pacientes está contraindicado (ver sección 4.3). Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) mostraron una exposición mayor a este medicamento (ver sección
5.2). Se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal

Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados y no se dispone de datos de pacientes en diálisis. Por lo tanto no se recomienda el uso de
Adempas en estos pacientes (ver sección 4.4).
Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <50-30 ml/min) mostraron una exposición más elevada a este medicamento (ver sección 5.2). Existe un riesgo mayor de hipotensión en pacientes con insuficiencia renal, por lo que se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis.

Fumadores

Se aconseja a los pacientes fumadores que dejen de fumar por el riesgo de tener una menor respuesta. Las concentraciones plasmáticas de riociguat en fumadores están reducidas en comparación con los no fumadores. Puede ser necesario un incremento de la dosis hasta que se alcance la dosis máxima diaria
de 2,5 mg tres veces al día en pacientes fumadores o que empiecen a fumar durante el tratamiento (ver
secciones 4.5 y 5.2).
Puede ser necesaria una reducción de la dosis en los pacientes que dejen de fumar.

Forma de administración

Vía oral.

4.3 Contraindicaciones

- Administración concomitante con inhibidores de la PDE 5 (tales como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) (ver sección 4.5)
- Insuficiencia hepática grave (Child Pugh C).
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Embarazo (ver sección 4.6).
- Administración concomitante con nitratos o con dadores de óxido nítrico (por ejemplo, nitrito de amilo) en cualquier forma (ver sección 4.5).
- Pacientes con presión arterial sistólica < 95 mm Hg al inicio del tratamiento.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En hipertensión arterial pulmonar, los estudios con riociguat se han realizado principalmente en formas relacionadas con la HAP idiopática o heredable y HAP asociada a trastornos del tejido conjuntivo. No se recomienda el uso de riociguat en otras formas no estudiadas de HAP (ver sección
5.1).
En la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, el tratamiento de elección es la endarterectomía pulmonar, ya que es una opción potencialmente curativa. De acuerdo con la práctica médica habitual, se realizará una valoración por expertos de la opción quirúrgica antes de iniciar el tratamiento con riociguat.

Enfermedad veno-oclusiva pulmonar

Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar de forma significativa el estado cardiovascular de los pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EVOP). Por tanto, no se recomienda la administración de riociguat a estos pacientes. Si aparecieran signos de edema pulmonar, se debe considerar la posibilidad de EVOP asociada y se debe interrumpir el tratamiento con riociguat.

Hemorragia de las vías respiratorias

Los pacientes con hipertensión pulmonar tienen una mayor probabilidad de padecer hemorragias de las vías respiratorias, especialmente aquellos que reciben tratamiento anticoagulante. Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización de los pacientes en tratamiento con anticoagulantes, conforme a la práctica médica habitual.
El riesgo de hemorragia de las vías respiratorias grave o mortal puede incrementarse durante el tratamiento con riociguat, especialmente en presencia de factores de riesgo, como episodios recientes de hemoptisis grave, incluidos los tratados mediante embolización arterial bronquial. Se debe evitar el uso de riociguat en pacientes con antecedentes de hemoptisis grave o a los que se haya realizado anteriormente una embolización arterial bronquial. En caso de hemorragia de las vías respiratorias, el médico prescriptor debe evaluar periódicamente la relación beneficio-riesgo de la continuación del tratamiento.
Se produjo hemorragia grave en el 2,4% (12/490) de los pacientes que tomaban riociguat, en comparación con 0/214 de los pacientes tratados con placebo. Se produjo hemoptisis grave en el 1% (5/490) de los pacientes que tomaban riociguat en comparación con 0/214 en los pacientes tratados con placebo, incluyendo un evento con desenlace mortal. Los eventos hemorrágicos graves también
incluyeron 2 pacientes con hemorragia vaginal, 2 con hemorragia en el lugar de inserción del catéter, y
1 con hematoma subdural, 1 con hematemesis y otro con hemorragia intra-abdominal.

Hipotensión

Riociguat tiene propiedades vasodilatadoras que pueden ocasionar una disminución de la presión arterial. Antes de prescribir riociguat, los médicos deben considerar cuidadosamente si los efectos vasodilatadores podrían afectar negativamente a los pacientes con ciertas enfermedades subyacentes (p. ej., pacientes en tratamiento antihipertensivo o con hipotensión en reposo, hipovolemia, obstrucción grave de la salida del ventrículo izquierdo o disfunción autonómica).
No se debe usar riociguat en pacientes con una presión arterial sistólica inferior a 95 mm Hg (ver sección 4.3). Los pacientes mayores de 65 años presentan un riesgo aumentado de hipotensión. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre riociguat a estos pacientes.

Insuficiencia renal

Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados y no se dispone de datos de pacientes en diálisis, por lo que no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes (ver sección 4.4).
En los estudios pivotales se incluyeron pacientes con insuficiencia renal leve y moderada. Se observó una exposición aumentada a riociguat en estos pacientes (ver sección 5.2). Existe un mayor riesgo de hipotensión en estos pacientes, por lo que se debe tener cuidado durante la titulación individual de la dosis.

Insuficiencia hepática

No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C), por lo que riociguat está contraindicado en estos pacientes (ver sección 4.3). Los datos farmacocinéticos muestran que hay una mayor exposición a riociguat en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) (ver sección 5.2). Se debe tener especial cuidado durante la titulación individual de la dosis.
No existe experiencia clínica con riociguat en pacientes con niveles elevados de aminotransferasas hepáticas (> 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)) o con la bilirrubina directa elevada
(> 2 x LSN) antes de iniciar el tratamiento; por todo ello, no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes.

Fumadores

Las concentraciones plasmáticas de riociguat en fumadores están reducidas en comparación con los no fumadores. Puede ser necesario un ajuste de la dosis en pacientes que empiecen o dejen de fumar durante el tratamiento con riociguat (ver secciones 4.2 y 5.2).

Uso concomitante con otros medicamentos

· No se recomienda el uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes a través de múltiples vías del citocromo P450 (CYP ) y de la glicoproteína-P (P-gp)// proteína de resistencia al cáncer de mama ( BCRP), tales como antimicóticos tipo azol (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (p. ej., ritonavir), debido al incremento pronunciado en la exposición a riociguat (ver secciones 4.5 y 5.2).
· El uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes de la CYP1A1, tales como el inhibidor de la tirosina-cinasa erlotinib, y con inhibidores potentes de la glicoproteína-P (P-gp)/ proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), tales como el agente inmunosupresor ciclosporina A, pueden aumentar la exposición a riociguat (ver secciones 4.5 y 5.2). Estos medicamentos deben utilizarse con precaución. Se debe monitorizar la presión arterial y considerar la reducción de la dosis de riociguat.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de riociguat en niños y adolescentes de menos de 18 años. No se dispone de datos clínicos. Los datos no clínicos muestran un efecto adverso en el hueso en crecimiento (ver sección 5.3). Hasta que no se disponga de más información sobre las implicaciones
de estos hallazgos, el uso de riociguat se debe evitar en niños y adolescentes en edad de crecimiento.

Información sobre excipientes

Cada comprimido recubierto con película de 0,5 mg contiene 37,8 mg de lactosa.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones de tipo farmacodinámico

Nitratos

En un ensayo clínico la dosis más alta de Adempas (comprimidos de 2,5 mg tres veces al día) potenció el efecto hipotensor de la nitroglicerina sublingual (0,4 mg) tomada 4 y 8 horas después de la administración. Por lo tanto, está contraindicada la administración concomitante de Adempas con nitratos o dadores de óxido nítrico (tales como el nitrito de amilo) en cualquier forma (ver sección
4.3).

Inhibidores de la PDE 5

Los estudios no-clínicos en modelos animales mostraron un efecto hipotensor sistémico adicional cuando riociguat se combinó con sildenafilo o con vardenafilo. Con dosis superiores, se observaron
efectos aditivos sobre la presión arterial sistémica en algunos casos.
En un estudio de interacción exploratorio en 7 pacientes con HAP en tratamiento estable con sildenafilo (20 mg tres veces al día) la administración de dosis únicas de riociguat (0,5 mg y 1 mg secuencialmente) mostraron efectos hemodinámicos aditivos. En este estudio no se estudiaron dosis superiores a 1 mg de riociguat.
Se realizó un estudio de combinación de 12 semanas de duración, en 18 pacientes con HAP en tratamiento estable de sildenafilo (20 mg tres veces al día) y riociguat (de 1,0 mg a 2,5 mg tres veces al día) en comparación con sildenafilo solo. En la parte de extensión a largo plazo de este estudio (no controlado) el uso concomitante de sildenafilo y riociguat dio lugar a una alta tasa de interrupción del
tratamiento, debido principalmente a hipotensión. No se evidenció un efecto clínico favorable de la combinación en la población estudiada.
El uso concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE 5 (como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) está contraindicado (ver sección 4.3).

Warfarina/fenprocumon

El tratamiento concomitante de riociguat con warfarina no alteró el tiempo de protrombina inducido por el anticoagulante. Tampoco se espera que el uso concomitante de riociguat con otros derivados cumarínicos (p. ej., fenprocumon) altere el tiempo de protrombina.
Se demostró una falta de interacción farmacocinética in vivo entre riociguat y el sustrato de CYP2C9
warfarina.

Ácido acetilsalicílico

Riociguat no aumentó el tiempo de sangrado causado por el ácido acetilsalicílico ni afectó a la agregación plaquetaria en humanos.

Efectos de otras sustancias en riociguat

Riociguat se elimina principalmente por metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), excreción biliar/fecal directa del medicamento inalterado y excreción renal del fármaco inalterado por filtración glomerular.

In vitro, se ha demostrado que el ketoconazol, clasificado como un inhibidor potente del CYP3A4 y de la glicoproteína-P (P-gp) es un inhibidor mediante múltiples vías del CYP y la P-gp/proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) para el metabolismo y eliminación de riociguat (ver sección

5.2). La administración concomitante de 400 mg una vez al día de ketoconazol produjo un incremento del 150 % (intervalo hasta el 370 %) en el AUC media de riociguat y un incremento del 46 % en la Cmáx media. La semivida terminal aumentó de 7,3 a 9,2 horas y el aclaramiento total se redujo de 6,1 a
2,4 l/h.
Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de inhibidores potentes a través de múltiples vías del CYP o del P-gp/BCRP, tales como antimicóticos azoles (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir) (ver sección 4.4).
Los medicamentos que inhiben de forma potente la P-gp/BCRP, como el inmunosupresor ciclosporina A, deben usarse con precaución (ver secciones 4.4 y 5.2).
Los inhibidores de las UDP-Glicosiltransferasas (UGT) 1A1 y 1A9 pueden aumentar potencialmente la exposición del metabolito M-1 de riociguat, que es farmacológicamente activo (actividad farmacológica: 1/10 a 1/3 de riociguat).
Entre las isoformas del CYP recombinantes investigadas in vitro, CYP1A1 catalizó la formación del metabolito principal de riociguat de forma más efectiva. Se identificó la clase de los inhibidores de la tirosina-cinasa como inhibidores potentes del CYP1A1 y la potencia inhibitoria más elevada in vitro correspondió a erlotinib y gefitinib. Por tanto, las interacciones farmacológicas por inhibición de CYP1A1 podrían dar lugar a un aumento en la exposición a riociguat, especialmente en pacientes fumadores (ver sección 5.2). Los inhibidores potentes de CYP1A1 se deben utilizar con precaución (ver sección 4.4).
Riociguat muestra una solubilidad reducida a pH neutro frente a un medio ácido. La administración concomitante de medicamentos que incrementan el pH en la parte superior del tubo digestivo puede ocasionar una disminución de la biodisponibilidad por vía oral.
La administración concomitante de los antiácidos hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio redujo el AUC media de riociguat en un 34 % y la Cmáx media en un 56 % (ver sección 4.2). Los antiácidos deben tomarse como mínimo 2 horas antes o 1 hora después de riociguat.
Bosentán, descrito como un inductor moderado de CYP3A4, dio lugar una reducción del 27 % de las concentraciones plasmáticas de riociguat en estado estacionario en pacientes con HAP (ver secciones
4.1 y 5.1).
El uso concomitante de riociguat con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede originar una reducción de las concentraciones plasmáticas de riociguat.

Tabaquismo

En fumadores de cigarrillos, la exposición a riociguat se reduce en un 50 % - 60 % (ver sección 5.2), por lo que se aconseja a los pacientes que dejen de fumar (ver sección 4.2).

Efectos de riociguat sobre otras sustancias

Riociguat y su metabolito principal no son inhibidores ni inductores de las principales isoformas de CYP (incluida la CYP 3A4) ni transportadores (p. ej., P-gp/BCRP) in vitro a concentraciones plasmáticas terapéuticas. Riociguat y su metabolito principal son inhibidores potentes de la CYP1A1 in vitro. Por tanto, no se pueden descartar interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con la administración concomitante de medicamentos que se eliminan significativamente mediante biotransformación mediada por CYP1A1, tales como erlotinib o granisetrón.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos sobre el uso de riociguat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción y transferencia placentaria (ver sección 5.3). Por tanto, Adempas está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con
Adempas.

Lactancia

No se dispone de datos sobre el uso de riociguat en mujeres en periodo de lactancia. Los datos obtenidos en animales indican que riociguat se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, no se debe administrar Adempas durante la lactancia. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos para evaluar los efectos de riociguat en la fertilidad en humanos. En un estudio de toxicidad para la reproducción en ratas, se observó una reducción del peso de los testículos, pero no se observaron efectos en la fertilidad (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia de estos resultados en humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Adempas sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Se han notificado mareos, que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección
4.8). Los pacientes deben tener en cuenta cómo reaccionan a este medicamento antes de conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Adempas se ha evaluado en estudios de fase III que incluyeron 681 pacientes con
HPTEC y HAP que han recibido al menos una dosis de riociguat (ver sección 5.1).
La mayoría de las reacciones adversas están causadas por la relajación de las células musculares lisas de la vasculatura o del tracto gastrointestinal.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia , observadas en ≥ 10 % de los pacientes en tratamiento con Adempas (hasta 2,5 mg tres veces al día), fueron cefalea, mareo, dispepsia, edema periférico, náuseas, diarrea y vómitos.
Se han observado episodios de hemoptisis grave y hemorragia pulmonar, incluidos casos con desenlace mortal en pacientes con HPTEC o HAP tratados con Adempas (ver sección 4.4).
El perfil de seguridad de Adempas en pacientes con HPTEC y HAP pareció ser similar, por lo que las reacciones adversas identificadas en los estudios clínicos de 12 y 16 semanas de duración, controlados con placebo, se presentan en forma de frecuencia combinada en la tabla incluida a continuación (ver tabla 1).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con Adempas se incluyen en la tabla siguiente, mediante el sistema de clasificación de órganos MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Tabla 1. Reacciones adversas notificadas con Adempas en los ensayos clínicos de fase III

Sistema de

Clasificación de órganos MedDRA

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Gastroenteritis

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Anemia (incl. los

parámetros de laboratorio respectivos)

Trastornos del sistema

nervioso

Mareo

Cefalea

Trastornos cardíacos

Palpitaciones

Trastornos vasculares

Hipotensión

Trastornos

respiratorios, torácicos y mediastínicos

Hemoptisis

Epistaxis

Congestión nasal

Hemorragia pulmonar*

Trastornos gastrointestinales

Dispepsia

Diarrea Náuseas Vómitos

Gastritis,

Enfermedad por reflujo gastroesofágico, Disfagia,

Dolor gastrointestinal y abdominal,

Estreñimiento,

Distensión abdominal

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de administración

Edema periférico

* Se notificó hemorragia pulmonar mortal en estudios de extensión a largo plazo no controlados

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se ha notificado sobredosis involuntaria con dosis diarias totales de 9 a 25 mg de riociguat entre 2 y
32 días. Las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis inferiores (ver sección
4.8).
En caso de sobredosis, se deben adoptar las medidas de soporte habituales, según sea necesario. En caso de hipotensión acusada, podría ser necesario soporte cardiovascular activo.
Teniendo en cuenta la alta capacidad de fijación de riociguat a las proteínas plasmáticas, este medicamento no se espera que sea dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihipertensivos en hipertensión arterial pulmonar
Código ATC: C02KX05

Mecanismo de acción

Riociguat es un estimulador de la guanilato-ciclasa soluble (GCs), un enzima presente en el sistema cardiopulmonar y el receptor del óxido nítrico (NO). Cuando el NO se une a la GCs, el enzima cataliza la síntesis de la molécula señalizadora monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). El GMPc
intracelular desempeña un papel importante en el proceso de regulación que influye en el tono vascular, la proliferación, la fibrosis y la inflamación.
La hipertensión pulmonar está asociada a disfunción endotelial, síntesis alterada de NO y estimulación insuficiente de la vía NO-GCs-GMPc.
Riociguat tiene un doble mecanismo de acción. Sensibiliza la GCs al NO endógeno mediante la estabilización de la unión de NO-GCs. Riociguat también estimula directamente la GCs independientemente del NO.
Riociguat restablece la vía NO-GCs-GMPc y da lugar a un aumento en la generación de GMPc.

Efectos farmacodinámicos

Riociguat restablece la vía NO-GCs-GMPc, lo que da lugar a una mejoría significativa de la hemodinámica vascular pulmonar y a un incremento en la capacidad de ejercicio.
Existe una relación directa entre la concentración plasmática de riociguat y los parámetros hemodinámicos, como la resistencia vascular sistémica y pulmonar, la presión arterial sistólica y el gasto cardíaco.

Eficacia clínica y seguridad

Eficacia en pacientes con HPTEC

Se realizó un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multinacional y controlado con placebo (CHEST-1) en 261 pacientes adultos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) inoperable (72 %) o HPTEC persistente o recurrente tras endarterectomía pulmonar (EAP; 28 %). Durante las primeras 8 semanas, se realizó una titulación de la dosis de riociguat cada 2 semanas en función de la presión arterial sistólica del paciente y de los signos o síntomas de hipotensión hasta alcanzar la dosis óptima individual (intervalo de 0,5 mg a 2,5 mg tres veces al día), la cual se mantuvo durante 8 semanas adicionales. El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio en la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) en la última visita (semana 16) respecto al valor basal y ajustado con placebo.
En la última visita, el aumento en la PM6M en los pacientes tratados con riociguat fue de 46 m (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 25 m a 67 m; p < 0,0001), en comparación con placebo. Los resultados fueron consistentes en los subgrupos principales evaluados (análisis en la población ITT, ver tabla 2).

Tabla 2. Efectos de riociguat en la PM6M en el estudio CHEST-1 en la última visita

Población de pacientes completa

Riociguat

(n = 173)

Placebo

(n = 88)

Valor basal (m)

[DE]

342

[82]

356

[75]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

39

[79]

-6

[84]

Diferencia ajustada con placebo (m) IC del 95 %, [valor de p]

46

25 a 67 [< 0,0001]

Población de pacientes en CF III

Riociguat

(n=107)

Placebo

(n=60)

Valor basal (m)

[DE]

326

[81]

345

[73]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

38

[75]

-17

[95]

Diferencia ajustada con placebo (m)

IC del 95 %, [valor de p]

56

29 to 83

Población de pacientes en CF II

Riociguat

(n=55)

Placebo

(n=25)

Valor basal (m)

[DE]

387

[59]

386

[64]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

45

[82]

20

[51]

Diferencia ajustada con placebo (m) IC del 95 %, [valor de p]

25

-10 to 61

Población de pacientes inoperables

Riociguat

(n = 121)

Placebo

(n = 68)

Valor basal (m) [DE]

335 [83]

351 [75]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

44

[84]

-8

[88]

Diferencia ajustada con placebo (m)

IC del 95 %

54

29 a 79

Población de pacientes con HPTEC

después de EAP

Riociguat

(n = 52)

Placebo

(n = 20)

Valor basal (m)

[DE]

360

[78]

374

[72]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

27

[68]

1,8

[73]

Diferencia en la media de mínimos

cuadrados (MC) ajustada con placebo (m) IC del 95 %

27

-10 a 63

La mejoría en la capacidad para realizar ejercicio se acompañó de una mejoría en múltiples criterios secundarios clínicamente relevantes. Estos resultados estuvieron en consonancia con las mejorías observadas en parámetros hemodinámicos adicionales

Tabla 3. Efectos de riociguat en el estudio CHEST-1, en la RVP, NT-proBNP y clase funcional de la

OMS en la última visita

RVP

Riociguat

(n = 151)

Placebo

(n = 82)

Valor basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

790,7

[431,6]

779,3

[400,9]

Cambio medio respecto al valor basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

-225,7

[247,5]

23,1

[273,5]

Diferencia ajustada con placebo

(dyn·s·cm-5)

IC del 95 %, [valor de p]

-246,4

-303,3 a -189,5 [< 0,0001]

NT-proBNP

Riociguat

(n = 150)

Placebo

(n = 73)

Valor basal (ng/l)

[DE]

1508,3

[2337,8]

1705,8

[2567,2]

Cambio medio respecto al valor basal

(ng/l) [DE]

-290,7

[1716,9]

76,4

[1446,6]

Diferencia ajustada con placebo (ng/l)

IC del 95 %, [valor de p]

-444,0

-843,0 a -45,0 [< 0,0001]

Cambio en la clase funcional de la

OMS

Riociguat

(n = 173)

Placebo

(n = 87)

Mejoría

57 (32,9 %)

13 (14,9 %)

Estabilización

107 (61,8 %)

68 (78,2 %)

Empeoramiento

9 (5,2 %)

6 (6,9 %)

Valor de p

0,0026

RVP = resistencia vascular pulmonar
NT-proBNP= N-terminal pro-hormona del péptido natriurético cerebral
Los acontecimientos adversos que provocaron la interrupción del tratamiento se produjeron con una frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento (riociguat, titulación individual de la dosis (TID)
1,0-2,5 mg, 2,9%; placebo, 2,3%).

Tratamiento a largo plazo

Un estudio de extensión abierto (CHEST-2) incluyó 237 pacientes que ya habían finalizado el estudio CHEST-1. En el estudio CHEST-2, todos los pacientes recibieron una dosis individualizada de riociguat de hasta 2,5 mg tres veces al día, como máximo.
El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 12 (última observación hasta la semana 12) en CHEST-2 (28 semanas de estudio de CHEST-1 + CHEST-2) fue de 63 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 2,5 mg de riociguat y de 35 m en el grupo tratado previamente con placebo.
La probabilidad de supervivencia a 1 año fue del 97%, a los dos años del 94% y a los tres años del
88%. La supervivencia de los pacientes en CF II de la OMS en el momento basal fue a 1 año, a 2 años y a 3 años del 97%, 94% y 88%, respectivamente y para los pacientes en CF III de la OMS en el momento basal fue del 97%, 94% y 87%, respectivamente.

Eficacia en pacientes con HAP

Se realizó un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multinacional y controlado con placebo (PATENT-1) en 443 pacientes adultos con HAP (titulación individualizada de la dosis de riociguat hasta 2,5 mg tres veces al día: n = 254, placebo: n = 126, titulación “limitada” (TL) de la dosis de riociguat hasta 1,5 mg [brazo de dosis exploratoria, sin realización de pruebas estadísticas; n = 63]). Se incluyeron tanto pacientes no tratados previamente (50 %) como pre-tratados con un antagonista del receptor de la endotelina (ARE; 43 %) o un análogo de la prostaciclina (inhalado (iloprost), oral
(beraprost) o subcutáneo (teprostinil); 7 %) y con diagnóstico de HAP idiopática o heredable (63,4 %), HAP asociada a enfermedad del tejido conjuntivo (25,1 %), y cardiopatía congénita (7,9 %).
Durante las primeras 8 semanas, se realizó una titulación de la dosis de riociguat cada 2 semanas, en función de la presión arterial sistólica del paciente y de los signos o síntomas de hipotensión hasta alcanzar la dosis óptima individual (intervalo de 0,5 mg a 2,5 mg tres veces al día), la cual se mantuvo durante 4 semanas adicionales. El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio en la PM6M en la última visita (semana 12) respecto al valor basal y ajustado con placebo.
En la última visita, el aumento en la PM6M con la titulación individual de la dosis (TID) de riociguat fue de 36 m (IC del 95 %: 20 m a 52 m; p < 0,0001) en comparación con placebo. Los pacientes no tratados previamente (n = 189) mejoraron en 38 m y los pacientes tratados previamente (n = 191), en
36 m (análisis por ITT, ver tabla 4). Análisis adicionales de subgrupos exploratorios revelaron un efecto del tratamiento de 26 m (IC del 95 %: 5 m a 46 m) en los pacientes pre-tratados con ARE (n = 167) y un efecto del tratamiento de 101 m (IC del 95 %: 27 m a 176 m) en los pacientes pre- tratados con análogos de la prostaciclina (n = 27).

Tabla 4: Efectos de riociguat en la PM6M en el estudio PATENT-1 en la última visita

Población de pacientes completa

Riociguat TID (n=254)

Placebo

(n=126)

Riociguat TL (n=63)

Valor basal (m)

[DE]

361

[68]

368

[75]

363

[67]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

30

[66]

-6

[86]

31

[79]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC, [valor de p]

36

20 to 52 [<0.0001]

Población de pacientes en CF III

Riociguat TID (n=140)

Placebo

(n=58)

Riociguat TL (n=39)

Valor basal (m) [DE]

338 [70]

347 [78]

351 [68]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

31 [64]

-27 [98]

29 [94]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

58

35 to 81

Población de pacientes en CF II

Riociguat TID (n=108)

Placebo

(n=60)

Riociguat TL (n=19)

Valor basal (m) [DE]

392 [51]

393 [61]

378 [64]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

29 [69]

19 [63]

43 [50]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

10

-11 to 31

Población de pacientes no tratados previamente

Riociguat TID (n=123)

Placebo

(n=66)

Riociguat TL (n=32)

Valor basal (m)

[DE]

370

[66]

360

[80]

347

[72]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

32

[74]

-6

[88]

49

[47]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

38

14 to 62

Población de pacientes tratados previamente

Riociguat TID (n=131)

Placebo

(n=60)

Riociguat TL (n=31)

Valor basal (m) [DE]

353 [69]

376 [68]

380 [57]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

27 [58]

-5 [83]

12 [100]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

36

15 to 56

TID: Titulación individual de la dosis

TL: Titulacion ‘limitada’

La mejoría en la capacidad para realizar ejercicio se acompañó de una mejoría consistente en múltiples criterios secundarios clínicamente relevantes. Estos resultados estuvieron en consonancia con las mejorías observadas en parámetros hemodinámicos adicionales (ver tabla 5).

Tabla 5: Efectos de riociguat en el estudio PATENT-1 en la RVP y NT-proBNP en la última visita

RVP

Riociguat TID

(n = 232)

Placebo

(n = 107)

Riociguat TL (n=58)

Valor basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

791

[452,6]

834,1

[476,7]

847.8

[548.2]

Cambio medio respecto a la RVP basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

-223

[260,1]

-8,9

[316,6]

-167.8

[320.2]

Diferencia ajustada con placebo

(dyn·s·cm-5)

IC del 95 %, [valor de p]

-225,7

-281,4 a -170,1[< 0,0001]

NT-proBNP

Riociguat TID

(n = 228)

Placebo

(n = 106)

Riociguat TL (n=54)

Valor basal (ng/l)

[DE]

1026,7

[1799,2]

1228,1

[1774,9]

1189.7

[1404.7]

Cambio medio respecto al valor basal (ng/l)

[DE]

-197,9

[1721,3]

232,4

[1011,1]

-471.5

[913.0]

Diferencia ajustada con placebo (ng/l)

IC del 95 %, [valor de p]

-431,8

(-781,5 a -82,1) [< 0,0001]

Cambio en la clase funcional de la OMS

Riociguat TID

(n = 254)

Placebo

(n = 125)

Riociguat TL (n=63)

Mejoría

53 (20,9 %)

18 (14,4 %)

15 (23.8%)

Estabilización

192 (75,6 %)

89 (71,2 %)

43 (68.3%)

Empeoramiento

9 (3,6 %)

18 (14,4 %)

5 (7.9%)

Valor de p

0,0033

Los pacientes tratados con riociguat presentaron un retraso en el tiempo hasta el empeoramiento clínico significativo en comparación con los pacientes tratados con placebo (p=0,0046; prueba logarítmica estratificada) (ver tabla 6).

Tabla 6: Efectos de riociguat en el estudio PATENT-1 sobre los acontecimientos de empeoramiento clínico

Acontecimientos de empeoramiento clínico

Riociguat TID

(n = 254)

Placebo

(n = 126)

Riociguat TL

(n=63)

Pacientes con cualquier empeoramiento clínico

3 (1,2 %)

8 (6,3 %)

2 (3.2%)

Muerte

2 (0,8 %)

3 (2,4 %)

1 (1.6%)

Hospitalizaciones debidas a HP

1 (0,4 %)

4 (3,2 %)

0

Reducción en la PM6M debido a HP

1 (0,4 %)

2 (1,6 %)

1 (1.6%)

Empeoramiento persistente de la clase

funcional debido a HP

0

1 (0,8 %)

0

Inicio de un nuevo tratamiento para la HP

1 (0,4 %)

5 (4,0 %)

1 (1.6%)

Los pacientes tratados con riociguat mostraron una mejoría significativa en la puntuación de la escala de disnea de Borg CR 10 (cambio medio con respecto al valor basal [DE]: riociguat -0,4 (2), placebo
0,1 (2); p = 0,0022).
Los acontecimientos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento ocurrieron con menor frecuencia en los dos grupos de tratamiento con riociguat que en el grupo de placebo (riociguat TID
1,0-2,5 mg, 3.1%; riociguat TL 1,6%; placebo, 7,1%).

Tratamiento a largo plazo

Un estudio de extensión abierto (PATENT-2) incluyó 363 pacientes que ya habían finalizado el estudio PATENT-1 en el momento de la fecha de corte. En el estudio PATENT-2, todos los pacientes recibieron una dosis de riociguat individualizada de hasta 2,5 mg tres veces al día como máximo. El
cambio medio con respecto al valor basal en la semana 12 (última observación hasta la semana 12) en PATENT-2 (24 semanas de estudio de PATENT-1 + PATENT-2) fue de 53 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 2,5 mg de riociguat, de 42 m en el grupo previamente tratado con placebo y de 54 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 1,5 mg de riociguat.
La probabilidad de supervivencia a 1 año fue del 97%, a los dos años del 93% y a los tres años del
91%. La supervivencia en los pacientes en CF II de la OMS en el momento basal a 1, 2 y 3 años fue del 98%, 96%, y 96%, respectivamente y para los pacientes en CF III de la OMS en el momento basal fue del 96%, 91%, y 87%, respectivamente.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Adempas en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de riociguat es alta (94 %). Riociguat se absorbe rápidamente, apareciendo las concentraciones máximas (Cmáx) 1 - 1,5 horas después de la toma del comprimido. La toma con alimentos reduce ligeramente el AUC de riociguat, y la Cmáx se redujo en un 35 %.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas en humanos es alta, de aproximadamente el 95 %, siendo la albúmina sérica y la alfa-1-glicoproteina ácida los principales componentes de unión. El volumen de
distribución es moderado, con un volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente
30 l.

Metabolismo

La N-desmetilación, catalizada por CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 y CYP2J2, es la vía de biotransformación principal de riociguat, que da lugar a su principal metabolito activo circulante M-1 (actividad farmacológica: 1/10 a 1/3 de riociguat), el cual se metaboliza posteriormente a
N-glucurónido inactivo farmacológicamente.
CYP1A1 cataliza la formación del metabolito principal de riociguat en el hígado y los pulmones y se sabe que es inducible por hidrocarburos aromáticos policíclicos, los cuales, por ejemplo, están presentes en el humo del tabaco.

Eliminación

Riociguat se elimina totalmente (compuesto original y metabolitos) por vía renal (33 % - 45 %) y por vía biliar/fecal (48 % - 59 %). Aproximadamente del 4 % al 19 % de la dosis administrada se eliminó como riociguat inalterado a través de los riñones. Aproximadamente del 9 % al 44 % de la dosis administrada se encontró en forma de riociguat inalterado en las heces.
Según los datos in vitro, riociguat y su metabolito principal son sustratos de las proteínas transportadoras P-gp (glicoproteína P) y BCRP (proteína de resistencia del cáncer de mama). Con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 3 - 6 l/h, riociguat se puede clasificar como un fármaco con un aclaramiento bajo. La semivida de eliminación es de unas 7 horas en sujetos sanos y de unas
12 horas en pacientes.

Linealidad

La farmacocinética de riociguat es lineal de 0,5 a 2,5 mg. La variabilidad entre pacientes (CV) de la exposición a riociguat (AUC) entre todas las dosis es de aproximadamente el 60 %.

Poblaciones especiales

Sexo

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias por sexo en la exposición a riociguat.

Población pediátrica

No se han realizado estudios para investigar la farmacocinética de riociguat en pacientes pediátricos.

Población de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada (65 años o mayores) mostraron concentraciones plasmáticas más elevadas que los pacientes de menor edad, con valores medios del AUC aproximadamente un 40 % mayores en la población de edad avanzada, principalmente debido a la reducción (aparente) del aclaramiento total y renal.

Diferencias entre grupos étnicos

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias relevantes entre grupos étnicos.

Peso

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias relevantes debido al peso en la exposición a riociguat.

Insuficiencia hepática

En pacientes cirróticos (no fumadores) con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), el AUC media de riociguat se incrementó en un 35 % en comparación con los controles sanos, lo que está dentro de la variabilidad intraindividual normal. En pacientes cirróticos
(no fumadores) con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC media
de riociguat se incrementó en un 51 % en comparación con los controles sanos. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificados como Child Pugh C).
Los pacientes con ALT > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina > 2 x LSN no han sido estudiados (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

En general, los valores medios de exposición normalizados por peso y dosis de riociguat fueron superiores en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos con una función renal normal. Los valores correspondientes para el metabolito principal fueron mayores en los
pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos sanos. En los pacientes no fumadores
con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 80 - 50 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina < 50 - 30 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), se observó un incremento en las concentraciones plasmáticas de riociguat (AUC) del 53 %, 139 % o 54 %, respectivamente.
Los datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min son escasos y no existen datos sobre pacientes en diálisis.
Debido a la alta fijación a las proteínas plasmáticas, riociguat no se espera que sea dializable.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos específicos para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis únicas, fototoxicidad, genotoxicidad y carcinogenicidad.
Los efectos observados en estudios de toxicidad a dosis repetidas son debidos principalmente a la actividad farmacodinámica exagerada de riociguat (efectos hemodinámicos y de relajación del músculo liso).
En ratas jóvenes y adolescentes en crecimiento, se observaron efectos en la formación ósea. En ratas jóvenes, los cambios consistieron en un engrosamiento del hueso trabecular e hiperostosis y remodelación del hueso de la metáfisis y la diafisis, mientras que en ratas adolescentes se observó un aumento global de la masa ósea. No se observaron tales efectos en ratas adultas.
En un estudio de fertilidad en ratas, se produjo una reducción del peso de los testículos con una exposición sistémica aproximadamente 7 veces mayor que la exposición en humanos, aunque no se observaron efectos en la fertilidad de las ratas macho y hembra. Se observó que riociguat atravesaba moderadamente la barrera placentaria. En estudios de toxicidad para el desarrollo realizados en ratas y conejos, se observó la toxicidad para la reproducción de riociguat. En ratas, se observó un aumento de la tasa de malformaciones cardíacas, así como una reducción de la tasa de gestación debido a una reabsorción prematura con una exposición sistémica materna aproximadamente 7 veces mayor que la exposición en humanos (2,5 mg tres veces al día). En conejos, comenzando con una exposición sistémica aproximadamente 3 veces superior a la exposición en humanos (2,5 mg tres veces al día), se observaron abortos y toxicidad fetal.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

celulosa microcristalina crospovidona hipromelosa
estearato de magnesio lactosa monohidrato laurilsulfato de sodio

Cubierta pelicular

hidroxipropilcelulosa hipromelosa propilenglicol
dióxido de titanio (E171)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Envase blister de PP/Aluminio
Presentaciones: 42, 84 ó 90 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Pharma AG
13342 Berlín
Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/907/001
EU/1/13/907/002
EU/1/13/907/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Adempas 1 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 1 mg de riociguat. Excipiente(s) con efecto conocido:
Cada comprimido recubierto contiene 37,2 mg de lactosa (como monohidrato), ver sección 4.4. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.
Comprimidos redondos y biconvexos de color amarillo pálido, de 6 mm, marcados con la cruz de
Bayer en un lado y 1 y una "R" en el otro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)

Adempas está indicado en el tratamiento de pacientes adultos en Clase Funcional (CF) II a III de la
OMS con
· HPTEC inoperable,
· HPTEC persistente o recurrente después de tratamiento quirúrgico, para mejorar la capacidad para realizar ejercicio (ver sección 5.1).

Hipertensión arterial pulmonar (HAP)

Adempas, en monoterapia o en combinación con antagonistas de los receptores de la endotelina, está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) en Clase Funcional (CF) II a III de la OMS para mejorar la capacidad para realizar ejercicio.
Se ha demostrado eficacia en una población con HAP incluyendo etiologías de HAP idiopática o heredable, o bien HAP asociada a trastornos del tejido conjuntivo (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento sólo debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HPTEC o la HAP.

Posología

Titulación de la dosis

La dosis inicial recomendada es de 1 mg tres veces al día durante 2 semanas. Los comprimidos se deben tomar tres veces al día, cada 6 - 8 horas aproximadamente (ver sección 5.2).
La dosis se debe aumentar con incrementos de 0,5 mg tres veces al día cada 2 semanas hasta un máximo de 2,5 mg tres veces al día, si la presión arterial sistólica es ≥ 95 mm Hg y el paciente no muestra signos o síntomas de hipotensión. En algunos pacientes de HAP se puede alcanzar una respuesta adecuada de la prueba de la marcha de los 6 minutos (PM6M) con una dosis de 1,5 mg tres veces al día (ver sección 5.1). Si la presión arterial sistólica cae por debajo de 95 mm Hg, se debe mantener la dosis, siempre que el paciente no muestre signos o síntomas de hipotensión. Si en cualquier momento, durante la fase incremento de la dosis, la presión arterial sistólica es inferior a
95 mm Hg y el paciente muestra signos o síntomas de hipotensión, se debe reducir la dosis actual en
0,5 mg tres veces al día.

Dosis de mantenimiento

Se debe mantener la dosis individual establecida, a menos que se produzcan signos y síntomas de hipotensión. La dosis diaria máxima total es 7,5 mg, es decir 2,5 mg tres veces al día. Si se olvida una
dosis, se debe continuar el tratamiento con la dosis siguiente, según lo previsto.
Si no se tolera, se debe considerar una reducción de la dosis en cualquier momento.

Toma con o sin alimentos

Los comprimidos pueden tomarse generalmente con o sin alimentos. En los pacientes propensos a padecer hipotensión, como medida de precaución, no se recomienda alternar la toma de Adempas con
alimentos o en ayunas debido al aumento de los niveles plasmáticos máximos de riociguat en ayunas,
en comparación con la toma tras la ingesta de alimentos (ver sección 5.2).

Interrupción del tratamiento

En caso de que se tenga que interrumpir el tratamiento durante 3 días o más, el tratamiento se deberá reanudar con una dosis de 1 mg tres veces al día durante 2 semanas y se continuará con la pauta de
titulación de la dosis descrita anteriormente.

Poblaciones especiales

La titulación individual de la dosis al inicio del tratamiento permite el ajuste de la dosis según las necesidades del paciente.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de riociguat en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos clínicos. Los datos no clínicos muestran un efecto adverso en el hueso en
crecimiento (ver sección 5.3). Hasta que no se conozca más sobre las implicaciones de estos hallazgos
se debe evitar el uso de riociguat en niños y en adolescentes en crecimiento (ver sección 4.4).

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) existe un mayor riesgo de hipotensión y, por tanto, se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado en los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) por lo que el uso de Adempas en estos pacientes está contraindicado (ver sección 4.3). Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) mostraron una exposición mayor a este medicamento (ver sección
5.2). Se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal

Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados y no se dispone de datos de pacientes en diálisis. Por lo tanto no se recomienda el uso de
Adempas en estos pacientes (ver sección 4.4).
Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <50-30 ml/min) mostraron una exposición más elevada a este medicamento (ver sección 5.2). Existe un riesgo mayor de hipotensión en pacientes con insuficiencia renal, por lo que se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis.

Fumadores

Se aconseja a los pacientes fumadores que dejen de fumar por el riesgo de tener una menor respuesta. Las concentraciones plasmáticas de riociguat en fumadores están reducidas en comparación con los no fumadores. Puede ser necesario un incremento de la dosis hasta que se alcance la dosis máxima diaria
de 2,5 mg tres veces al día en pacientes fumadores o que empiecen a fumar durante el tratamiento (ver
secciones 4.5 y 5.2).
Puede ser necesaria una reducción de la dosis en los pacientes que dejen de fumar.

Forma de administración

Vía oral.

4.3 Contraindicaciones

- Administración concomitante con inhibidores de la PDE 5 (tales como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) (ver sección 4.5)
- Insuficiencia hepática grave (Child Pugh C).
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Embarazo (ver sección 4.6).
- Administración concomitante con nitratos o con dadores de óxido nítrico (por ejemplo, nitrito de amilo) en cualquier forma (ver sección 4.5).
- Pacientes con presión arterial sistólica < 95 mm Hg al inicio del tratamiento.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En hipertensión arterial pulmonar, los estudios con riociguat se han realizado principalmente en formas relacionadas con la HAP idiopática o heredable y HAP asociada a trastornos del tejido conjuntivo. No se recomienda el uso de riociguat en otras formas no estudiadas de HAP (ver sección
5.1).
En la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, el tratamiento de elección es la endarterectomía pulmonar, ya que es una opción potencialmente curativa. De acuerdo con la práctica médica habitual, se realizará una valoración por expertos de la opción quirúrgica antes de iniciar el tratamiento con riociguat.

Enfermedad veno-oclusiva pulmonar

Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar de forma significativa el estado cardiovascular de los pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EVOP). Por tanto, no se recomienda la administración de riociguat a estos pacientes. Si aparecieran signos de edema pulmonar, se debe considerar la posibilidad de EVOP asociada y se debe interrumpir el tratamiento con riociguat.

Hemorragia de las vías respiratorias

Los pacientes con hipertensión pulmonar tienen una mayor probabilidad de padecer hemorragias de las vías respiratorias, especialmente aquellos que reciben tratamiento anticoagulante. Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización de los pacientes en tratamiento con anticoagulantes, conforme a la práctica médica habitual.
El riesgo de hemorragia de las vías respiratorias grave o mortal puede incrementarse durante el tratamiento con riociguat, especialmente en presencia de factores de riesgo, como episodios recientes de hemoptisis grave, incluidos los tratados mediante embolización arterial bronquial. Se debe evitar el uso de riociguat en pacientes con antecedentes de hemoptisis grave o a los que se haya realizado anteriormente una embolización arterial bronquial. En caso de hemorragia de las vías respiratorias, el médico prescriptor deberá evaluar periódicamente la relación beneficio-riesgo de la continuación del tratamiento.
Se produjo hemorragia grave en el 2,4% (12/490) de los pacientes que tomaban riociguat, en comparación con 0/214 de los pacientes tratados con placebo. Se produjo hemoptisis grave en el 1% (5/490) de los pacientes que tomaban riociguat en comparación con 0/214 en los pacientes tratados con placebo, incluyendo un evento con desenlace mortal. Los eventos hemorrágicos graves también
incluyeron 2 pacientes con hemorragia vaginal, 2 con hemorragia en el lugar de inserción del catéter, y
1 con hematoma subdural, 1 con hematemesis y otro con hemorragia intra-abdominal.

Hipotensión

Riociguat tiene propiedades vasodilatadoras que pueden ocasionar una disminución de la presión arterial. Antes de prescribir riociguat, los médicos deben considerar cuidadosamente si los efectos vasodilatadores podrían afectar negativamente a los pacientes con ciertas enfermedades subyacentes (p. ej., pacientes en tratamiento antihipertensivo o con hipotensión en reposo, hipovolemia, obstrucción grave de la salida del ventrículo izquierdo o disfunción autonómica).
No se debe usar riociguat en pacientes con una presión arterial sistólica inferior a 95 mm Hg (ver sección 4.3). Los pacientes mayores de 65 años presentan un riesgo aumentado de hipotensión. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre riociguat a estos pacientes.

Insuficiencia renal

Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados y no se dispone de datos de pacientes en diálisis, por lo que no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes (ver sección 4.4).
En los estudios pivotales se incluyeron pacientes con insuficiencia renal leve y moderada. Se observó una exposición aumentada a riociguat en estos pacientes (ver sección 5.2). Existe un mayor riesgo de hipotensión en estos pacientes, por lo que se debe tener cuidado durante la titulación individual de la dosis.

Insuficiencia hepática

No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C), por lo que riociguat está contraindicado en estos pacientes (ver sección 4.3). Los datos farmacocinéticos muestran que hay una mayor exposición a riociguat en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) (ver sección 5.2). Se debe tener especial cuidado durante la titulación individual de la dosis.
No existe experiencia clínica con riociguat en pacientes con niveles elevados de aminotransferasas hepáticas (> 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)) o con la bilirrubina directa elevada
(> 2 x LSN) antes de iniciar el tratamiento; por todo ello, no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes.

Fumadores

Las concentraciones plasmáticas de riociguat en fumadores están reducidas en comparación con los no fumadores. Puede ser necesario un ajuste de la dosis en pacientes que empiecen o dejen de fumar durante el tratamiento con riociguat (ver secciones 4.2 y 5.2).

Uso concomitante con otros medicamentos

· No se recomienda el uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes a través de múltiples vías del citocromo P450 (CYP ) y de la glicoproteína-P (P-gp)// proteína de resistencia al cáncer de mama ( BCRP), tales como antimicóticos tipo azol (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (p. ej., ritonavir), debido al incremento pronunciado en la exposición a riociguat (ver secciones 4.5 y 5.2).
· El uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes de la CYP1A1, tales como el inhibidor de la tirosina-cinasa erlotinib, y con inhibidores potentes de la glicoproteína-P (P-gp)/ proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), tales como el agente inmunosupresor ciclosporina A, pueden aumentar la exposición a riociguat (ver secciones 4.5 y 5.2). Estos medicamentos deben utilizarse con precaución. Se debe monitorizar la presión arterial y considerar la reducción de la dosis de riociguat.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de riociguat en niños y adolescentes de menos de 18 años. No se dispone de datos clínicos. Los datos no clínicos muestran un efecto adverso en el hueso en crecimiento (ver sección 5.3). Hasta que no se disponga de más información sobre las implicaciones
de estos hallazgos, el uso de riociguat se debe evitar en niños y adolescentes en edad de crecimiento.

Información sobre excipientes

Cada comprimido recubierto con película de 1 mg contiene 37,2 mg de lactosa.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones de tipo farmacodinámico

Nitratos

En un ensayo clínico la dosis más alta de Adempas (comprimidos de 2,5 mg tres veces al día) potenció el efecto hipotensor de la nitroglicerina sublingual (0,4 mg) tomada 4 y 8 horas después de la administración. Por lo tanto, está contraindicada la administración concomitante de Adempas con nitratos o dadores de óxido nítrico (tales como el nitrito de amilo) en cualquier forma (ver sección
4.3).

Inhibidores de la PDE 5

Los estudios no-clínicos en modelos animales mostraron un efecto hipotensor sistémico adicional cuando riociguat se combinó con sildenafilo o con vardenafilo. Con dosis superiores, se observaron
efectos aditivos sobre la presión arterial sistémica en algunos casos.
En un estudio de interacción exploratorio en 7 pacientes con HAP en tratamiento estable con sildenafilo (20 mg tres veces al día) la administración de dosis únicas de riociguat (0,5 mg y 1 mg secuencialmente) mostraron efectos hemodinámicos aditivos. En este estudio no se estudiaron dosis superiores a 1 mg de riociguat.
Se realizó un estudio de combinación de 12 semanas de duración, en 18 pacientes con HAP en tratamiento estable de sildenafilo (20 mg tres veces al día) y riociguat (de 1,0 mg a 2,5 mg tres veces al día) en comparación con sildenafilo solo. En la parte de extensión a largo plazo de este estudio (no controlado) el uso concomitante de sildenafilo y riociguat dio lugar a una alta tasa de interrupción del
tratamiento, debido principalmente a hipotensión. No se evidenció un efecto clínico favorable de la combinación en la población estudiada.
El uso concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE 5 (como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) está contraindicado (ver sección 4.3).

Warfarina/fenprocumon

El tratamiento concomitante de riociguat con warfarina no alteró el tiempo de protrombina inducido por el anticoagulante. Tampoco se espera que el uso concomitante de riociguat con otros derivados cumarínicos (p. ej., fenprocumon) altere el tiempo de protrombina.
Se demostró una falta de interacción farmacocinética in vivo entre riociguat y el sustrato de CYP2C9
warfarina.

Ácido acetilsalicílico

Riociguat no aumentó el tiempo de sangrado causado por el ácido acetilsalicílico ni afectó a la agregación plaquetaria en humanos.

Efectos de otras sustancias en riociguat

Riociguat se elimina principalmente por metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), excreción biliar/fecal directa del medicamento inalterado y excreción renal del fármaco inalterado por filtración glomerular.

In vitro, se ha demostrado que el ketoconazol, clasificado como un inhibidor potente del CYP3A4 y de la glicoproteína-P (P-gp) es un inhibidor mediante múltiples vías del CYP y la P-gp/proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) para el metabolismo y eliminación de riociguat (ver sección

5.2). La administración concomitante de 400 mg una vez al día de ketoconazol produjo un incremento del 150 % (intervalo hasta el 370 %) en el AUC media de riociguat y un incremento del 46 % en la Cmáx media. La semivida terminal aumentó de 7,3 a 9,2 horas y el aclaramiento total se redujo de 6,1 a
2,4 l/h.
Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de inhibidores potentes a través de múltiples vías del CYP o del P-gp/BCRP, tales como antimicóticos azoles (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir) (ver sección 4.4).
Los medicamentos que inhiben de forma potente la P-gp/BCRP, como el inmunosupresor ciclosporina A, deben usarse con precaución (ver secciones 4.4 y 5.2).
Los inhibidores de las UDP-Glicosiltransferasas (UGT) 1A1 y 1A9 pueden aumentar potencialmente la exposición del metabolito M-1 de riociguat, que es farmacológicamente activo (actividad farmacológica: 1/10 a 1/3 de riociguat).
Entre las isoformas del CYP recombinantes investigadas in vitro, CYP1A1 catalizó la formación del metabolito principal de riociguat de forma más efectiva. Se identificó la clase de los inhibidores de la tirosina-cinasa como inhibidores potentes del CYP1A1 y la potencia inhibitoria más elevada in vitro correspondió a erlotinib y gefitinib. Por tanto, las interacciones farmacológicas por inhibición de CYP1A1 podrían dar lugar a un aumento en la exposición a riociguat, especialmente en pacientes fumadores (ver sección 5.2). Los inhibidores potentes de CYP1A1 se deben utilizar con precaución (ver sección 4.4).
Riociguat muestra una solubilidad reducida a pH neutro frente a un medio ácido. La administración concomitante de medicamentos que incrementan el pH en la parte superior del tubo digestivo puede ocasionar una disminución de la biodisponibilidad por vía oral.
La administración concomitante de los antiácidos hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio redujo el AUC media de riociguat en un 34 % y la Cmáx media en un 56 % (ver sección 4.2). Los antiácidos deben tomarse como mínimo 2 horas antes o 1 hora después de riociguat.
Bosentán, descrito como un inductor moderado de CYP3A4, dio lugar una reducción del 27 % de las concentraciones plasmáticas de riociguat en estado estacionario en pacientes con HAP (ver secciones
4.1 y 5.1).
El uso concomitante de riociguat con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede originar una reducción de las concentraciones plasmáticas de riociguat.

Tabaquismo

En fumadores de cigarrillos, la exposición a riociguat se reduce en un 50 % - 60 % (ver sección 5.2), por lo que se aconseja a los pacientes que dejen de fumar (ver sección 4.2).

Efectos de riociguat sobre otras sustancias

Riociguat y su metabolito principal no son inhibidores ni inductores de las principales isoformas de CYP (incluida la CYP 3A4) ni transportadores (p. ej., P-gp/BCRP) in vitro a concentraciones plasmáticas terapéuticas. Riociguat y su metabolito principal son inhibidores potentes de la CYP1A1 in vitro. Por tanto, no se pueden descartar interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con la administración concomitante de medicamentos que se eliminan significativamente mediante biotransformación mediada por CYP1A1, tales como erlotinib o granisetrón.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos sobre el uso de riociguat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción y transferencia placentaria (ver sección 5.3). Por tanto, Adempas está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con
Adempas.

Lactancia

No se dispone de datos sobre el uso de riociguat en mujeres en periodo de lactancia. Los datos obtenidos en animales indican que riociguat se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, no se debe administrar Adempas durante la lactancia. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos para evaluar los efectos de riociguat en la fertilidad en humanos. En un estudio de toxicidad para la reproducción en ratas, se observó una reducción del peso de los testículos, pero no se observaron efectos en la fertilidad (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia de estos resultados en humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Adempas sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Se han notificado mareos, que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección
4.8). Los pacientes deben tener en cuenta cómo reaccionan a este medicamento antes de conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Adempas se ha evaluado en estudios de fase III que incluyeron 681 pacientes con
HPTEC y HAP que han recibido al menos una dosis de riociguat (ver sección 5.1).
La mayoría de las reacciones adversas están causadas por la relajación de las células musculares lisas de la vasculatura o del tracto gastrointestinal.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, observadas en ≥ 10 % de los pacientes en tratamiento con Adempas (hasta 2,5 mg tres veces al día), fueron cefalea, mareos, dispepsia, edema periférico, náuseas, diarrea y vómitos.
Se han observado episodios de hemoptisis grave y hemorragia pulmonar, incluidos casos con desenlace mortal en pacientes con HPTEC o HAP tratados con Adempas (ver sección 4.4).
El perfil de seguridad de Adempas en pacientes con HPTEC y HAP pareció ser similar, por lo que las reacciones adversas identificadas en los estudios clínicos de 12 y 16 semanas de duración, controlados con placebo, se presentan en forma de frecuencia combinada en la tabla incluida a continuación (ver tabla 1).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con Adempas se incluyen en la tabla siguiente, mediante el sistema de clasificación de órganos MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Tabla 1. Reacciones adversas notificadas con Adempas en los ensayos clínicos de fase III

Sistema de

Clasificación de órganos MedDRA

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Gastroenteritis

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Anemia (incl. los

parámetros de laboratorio respectivos)

Trastornos del sistema

nervioso

Mareo

Cefalea

Trastornos cardíacos

Palpitaciones

Trastornos vasculares

Hipotensión

Trastornos

respiratorios, torácicos y mediastínicos

Hemoptisis

Epistaxis

Congestión nasal

Hemorragia pulmonar*

Trastornos gastrointestinales

Dispepsia

Diarrea Náuseas Vómitos

Gastritis,

Enfermedad por reflujo gastroesofágico, Disfagia,

Dolor gastrointestinal y abdominal,

Estreñimiento,

Distensión abdominal

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de administración

Edema periférico

* Se notificó hemorragia pulmonar mortal en estudios de extensión a largo plazo no controlados

Notificación de sospechas de reacciones adversas


Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se ha notificado sobredosis involuntaria con dosis diarias totales de 9 a 25 mg de riociguat entre 2 y
32 días. Las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis inferiores (ver sección
4.8).
En caso de sobredosis, se deben adoptar las medidas de soporte habituales, según sea necesario. En caso de hipotensión acusada, podría ser necesario soporte cardiovascular activo.
Teniendo en cuenta la alta capacidad de fijación de riociguat a las proteínas plasmáticas, este medicamento no se espera que sea dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihipertensivos en hipertensión arterial pulmonar
Código ATC: C02KX05

Mecanismo de acción

Riociguat es un estimulador de la guanilato-ciclasa soluble (GCs), un enzima presente en el sistema cardiopulmonar y el receptor del óxido nítrico (NO). Cuando el NO se une a la GCs, el enzima cataliza la síntesis de la molécula señalizadora monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). El GMPc
intracelular desempeña un papel importante en el proceso de regulación que influye en el tono vascular, la proliferación, la fibrosis y la inflamación.
La hipertensión pulmonar está asociada a disfunción endotelial, síntesis alterada de NO y estimulación insuficiente de la vía NO-GCs-GMPc.
Riociguat tiene un doble mecanismo de acción. Sensibiliza la GCs al NO endógeno mediante la estabilización de la unión de NO-GCs. Riociguat también estimula directamente la GCs independientemente del NO.
Riociguat restablece la vía NO-GCs-GMPc y da lugar a un aumento en la generación de GMPc.

Efectos farmacodinámicos

Riociguat restablece la vía NO-GCs-GMPc, lo que da lugar a una mejoría significativa de la hemodinámica vascular pulmonar y a un incremento en la capacidad de ejercicio.
Existe una relación directa entre la concentración plasmática de riociguat y los parámetros hemodinámicos, como la resistencia vascular sistémica y pulmonar, la presión arterial sistólica y el gasto cardíaco.

Eficacia clínica y seguridad

Eficacia en pacientes con HPTEC

Se realizó un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multinacional y controlado con placebo (CHEST-1) en 261 pacientes adultos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) inoperable (72 %) o HPTEC persistente o recurrente tras endarterectomía pulmonar (EAP; 28 %). Durante las primeras 8 semanas, se realizó una titulación de la dosis de riociguat cada 2 semanas en función de la presión arterial sistólica del paciente y de los signos o síntomas de hipotensión hasta alcanzar la dosis óptima individual (intervalo de 0,5 mg a 2,5 mg tres veces al día), la cual se mantuvo durante 8 semanas adicionales. El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio en la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) en la última visita (semana 16) respecto al valor basal y ajustado con placebo.
En la última visita, el aumento en la PM6M en los pacientes tratados con riociguat fue de 46 m (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 25 m a 67 m; p < 0,0001), en comparación con placebo. Los resultados fueron consistentes en los subgrupos principales evaluados (análisis en la población ITT, ver tabla 2).

Tabla 2. Efectos de riociguat en la PM6M en el estudio CHEST-1 en la última visita

Población de pacientes completa

Riociguat

(n = 173)

Placebo

(n = 88)

Valor basal (m)

[DE]

342

[82]

356

[75]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

39

[79]

-6

[84]

Diferencia ajustada con placebo (m) IC del 95 %, [valor de p]

46

25 a 67 [< 0,0001]

Población de pacientes en CF III

Riociguat

(n=107)

Placebo

(n=60)

Valor basal (m)

[DE]

326

[81]

345

[73]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

38

[75]

-17

[95]

Diferencia ajustada con placebo (m)

IC del 95 %, [valor de p]

56

29 to 83

Población de pacientes en CF II

Riociguat

(n=55)

Placebo

(n=25)

Valor basal (m)

[DE]

387

[59]

386

[64]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

45

[82]

20

[51]

Diferencia ajustada con placebo (m) IC del 95 %, [valor de p]

25

-10 to 61

Población de pacientes inoperables

Riociguat

(n = 121)

Placebo

(n = 68)

Valor basal (m) [DE]

335 [83]

351 [75]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

44

[84]

-8

[88]

Diferencia ajustada con placebo (m)

IC del 95 %

54

29 a 79

Población de pacientes con HPTEC

después de EAP

Riociguat

(n = 52)

Placebo

(n = 20)

Valor basal (m)

[DE]

360

[78]

374

[72]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

27

[68]

1,8

[73]

Diferencia en la media de mínimos

cuadrados (MC) ajustada con placebo (m) IC del 95 %

27

-10 a 63

La mejoría en la capacidad para realizar ejercicio se acompañó de una mejoría en múltiples criterios secundarios clínicamente relevantes. Estos resultados estuvieron en consonancia con las mejorías observadas en parámetros hemodinámicos adicionales

Tabla 3. Efectos de riociguat en el estudio CHEST-1, en la RVP, NT-proBNP y clase funcional de la

OMS en la última visita

RVP

Riociguat

(n = 151)

Placebo

(n = 82)

Valor basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

790,7

[431,6]

779,3

[400,9]

Cambio medio respecto al valor basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

-225,7

[247,5]

23,1

[273,5]

Diferencia ajustada con placebo

(dyn·s·cm-5)

IC del 95 %, [valor de p]

-246,4

-303,3 a -189,5 [< 0,0001]

NT-proBNP

Riociguat

(n = 150)

Placebo

(n = 73)

Valor basal (ng/l)

[DE]

1508,3

[2337,8]

1705,8

[2567,2]

Cambio medio respecto al valor basal

(ng/l) [DE]

-290,7

[1716,9]

76,4

[1446,6]

Diferencia ajustada con placebo (ng/l)

IC del 95 %, [valor de p]

-444,0

-843,0 a -45,0 [< 0,0001]

Cambio en la clase funcional de la

OMS

Riociguat

(n = 173)

Placebo

(n = 87)

Mejoría

57 (32,9 %)

13 (14,9 %)

Estabilización

107 (61,8 %)

68 (78,2 %)

Empeoramiento

9 (5,2 %)

6 (6,9 %)

Valor de p

0,0026

RVP = resistencia vascular pulmonar
NT-proBNP= N-terminal pro-hormona del péptido natriurético cerebral
Los acontecimientos adversos que provocaron la interrupción del tratamiento se produjeron con una frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento (riociguat, titulación individual de la dosis (TID)
1,0-2,5 mg, 2,9%; placebo, 2,3%).

Tratamiento a largo plazo

Un estudio de extensión abierto (CHEST-2) incluyó 237 pacientes que ya habían finalizado el estudio CHEST-1. En el estudio CHEST-2, todos los pacientes recibieron una dosis individualizada de riociguat de hasta 2,5 mg tres veces al día, como máximo.
El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 12 (última observación hasta la semana 12) en CHEST-2 (28 semanas de estudio de CHEST-1 + CHEST-2) fue de 63 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 2,5 mg de riociguat y de 35 m en el grupo tratado previamente con placebo.
La probabilidad de supervivencia a 1 año fue del 97%, a los dos años del 94% y a los tres años del
88%. La supervivencia de los pacientes en CF II de la OMS en el momento basal fue a 1 año, a 2 años y a 3 años del 97%, 94% y 88%, respectivamente y para los pacientes en CF III de la OMS en el momento basal fue del 97%, 94% y 87%, respectivamente.

Eficacia en pacientes con HAP

Se realizó un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multinacional y controlado con placebo (PATENT-1) en 443 pacientes adultos con HAP (titulación individualizada de la dosis de riociguat hasta 2,5 mg tres veces al día: n = 254, placebo: n = 126, titulación “limitada” (TL) de la dosis de riociguat hasta 1,5 mg [brazo de dosis exploratoria, sin realización de pruebas estadísticas; n = 63]). Se incluyeron tanto pacientes no tratados previamente (50 %) como pre-tratados con un antagonista del receptor de la endotelina (ARE; 43 %) o un análogo de la prostaciclina (inhalado (iloprost), oral
(beraprost) o subcutáneo (teprostinil); 7 %) y con diagnóstico de HAP idiopática o heredable (63,4 %), HAP asociada a enfermedad del tejido conjuntivo (25,1 %), y cardiopatía congénita (7,9 %).
Durante las primeras 8 semanas, se realizó una titulación de la dosis de riociguat cada 2 semanas, en función de la presión arterial sistólica del paciente y de los signos o síntomas de hipotensión hasta alcanzar la dosis óptima individual (intervalo de 0,5 mg a 2,5 mg tres veces al día), la cual se mantuvo durante 4 semanas adicionales. El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio en la PM6M en la última visita (semana 12) respecto al valor basal y ajustado con placebo.
En la última visita, el aumento en la PM6M con la titulación individual de la dosis (TID) de riociguat fue de 36 m (IC del 95 %: 20 m a 52 m; p < 0,0001) en comparación con placebo. Los pacientes no tratados previamente (n = 189) mejoraron en 38 m y los pacientes tratados previamente (n = 191), en
36 m (análisis por ITT, ver tabla 4). Análisis adicionales de subgrupos exploratorios revelaron un efecto del tratamiento de 26 m (IC del 95 %: 5 m a 46 m) en los pacientes pre-tratados con ARE (n = 167) y un efecto del tratamiento de 101 m (IC del 95 %: 27 m a 176 m) en los pacientes pre- tratados con análogos de la prostaciclina (n = 27).

Tabla 4: Efectos de riociguat en la PM6M en el estudio PATENT-1 en la última visita

Población de pacientes completa

Riociguat TID (n=254)

Placebo

(n=126)

Riociguat TL (n=63)

Valor basal (m)

[DE]

361

[68]

368

[75]

363

[67]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

30

[66]

-6

[86]

31

[79]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC, [valor de p]

36

20 to 52 [<0.0001]

Población de pacientes en CF III

Riociguat TID (n=140)

Placebo

(n=58)

Riociguat TL (n=39)

Valor basal (m) [DE]

338 [70]

347 [78]

351 [68]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

31 [64]

-27 [98]

29 [94]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

58

35 to 81

Población de pacientes en CF II

Riociguat TID (n=108)

Placebo

(n=60)

Riociguat TL (n=19)

Valor basal (m) [DE]

392 [51]

393 [61]

378 [64]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

29 [69]

19 [63]

43 [50]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

10

-11 to 31

Población de pacientes no tratados previamente

Riociguat TID (n=123)

Placebo

(n=66)

Riociguat TL (n=32)

Valor basal (m)

[DE]

370

[66]

360

[80]

347

[72]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

32

[74]

-6

[88]

49

[47]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

38

14 to 62

Población de pacientes tratados previamente

Riociguat TID (n=131)

Placebo

(n=60)

Riociguat TL (n=31)

Valor basal (m) [DE]

353 [69]

376 [68]

380 [57]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

27 [58]

-5 [83]

12 [100]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

36

15 to 56

TID: Titulación individual de la dosis

TL: Titulacion ‘limitada’

La mejoría en la capacidad para realizar ejercicio se acompañó de una mejoría consistente en múltiples criterios secundarios clínicamente relevantes. Estos resultados estuvieron en consonancia con las mejorías observadas en parámetros hemodinámicos adicionales (ver tabla 5).

Tabla 5: Efectos de riociguat en el estudio PATENT-1 en la RVP y NT-proBNP en la última visita

RVP

Riociguat TID

(n = 232)

Placebo

(n = 107)

Riociguat TL (n=58)

Valor basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

791

[452,6]

834,1

[476,7]

847.8

[548.2]

Cambio medio respecto a la RVP basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

-223

[260,1]

-8,9

[316,6]

-167.8

[320.2]

Diferencia ajustada con placebo

(dyn·s·cm-5)

IC del 95 %, [valor de p]

-225,7

-281,4 a -170,1[< 0,0001]

NT-proBNP

Riociguat TID

(n = 228)

Placebo

(n = 106)

Riociguat TL (n=54)

Valor basal (ng/l)

[DE]

1026,7

[1799,2]

1228,1

[1774,9]

1189.7

[1404.7]

Cambio medio respecto al valor basal (ng/l)

[DE]

-197,9

[1721,3]

232,4

[1011,1]

-471.5

[913.0]

Diferencia ajustada con placebo (ng/l)

IC del 95 %, [valor de p]

-431,8

(-781,5 a -82,1) [< 0,0001]

Cambio en la clase funcional de la OMS

Riociguat TID

(n = 254)

Placebo

(n = 125)

Riociguat TL (n=63)

Mejoría

53 (20,9 %)

18 (14,4 %)

15 (23.8%)

Estabilización

192 (75,6 %)

89 (71,2 %)

43 (68.3%)

Empeoramiento

9 (3,6 %)

18 (14,4 %)

5 (7.9%)

Valor de p

0,0033

Los pacientes tratados con riociguat presentaron un retraso en el tiempo hasta el empeoramiento clínico significativo en comparación con los pacientes tratados con placebo (p=0,0046; prueba logarítmica estratificada) (ver tabla 6).

Tabla 6: Efectos de riociguat en el estudio PATENT-1 sobre los acontecimientos de empeoramiento clínico

Acontecimientos de empeoramiento clínico

Riociguat TID

(n = 254)

Placebo

(n = 126)

Riociguat TL

(n=63)

Pacientes con cualquier empeoramiento clínico

3 (1,2 %)

8 (6,3 %)

2 (3.2%)

Muerte

2 (0,8 %)

3 (2,4 %)

1 (1.6%)

Hospitalizaciones debidas a HP

1 (0,4 %)

4 (3,2 %)

0

Reducción en la PM6M debido a HP

1 (0,4 %)

2 (1,6 %)

1 (1.6%)

Empeoramiento persistente de la clase

funcional debido a HP

0

1 (0,8 %)

0

Inicio de un nuevo tratamiento para la HP

1 (0,4 %)

5 (4,0 %)

1 (1.6%)

Los pacientes tratados con riociguat mostraron una mejoría significativa en la puntuación de la escala de disnea de Borg CR 10 (cambio medio con respecto al valor basal [DE]: riociguat -0,4 (2), placebo
0,1 (2); p = 0,0022).
Los acontecimientos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento ocurrieron con menor frecuencia en los dos grupos de tratamiento con riociguat que en el grupo de placebo (riociguat TID
1,0-2,5 mg, 3.1%; riociguat TL 1,6%; placebo, 7,1%).

Tratamiento a largo plazo

Un estudio de extensión abierto (PATENT-2) incluyó 363 pacientes que ya habían finalizado el estudio PATENT-1 en el momento de la fecha de corte. En el estudio PATENT-2, todos los pacientes recibieron una dosis de riociguat individualizada de hasta 2,5 mg tres veces al día como máximo. El
cambio medio con respecto al valor basal en la semana 12 (última observación hasta la semana 12) en PATENT-2 (24 semanas de estudio de PATENT-1 + PATENT-2) fue de 53 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 2,5 mg de riociguat, de 42 m en el grupo previamente tratado con placebo y de 54 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 1,5 mg de riociguat.
La probabilidad de supervivencia a 1 año fue del 97%, a los dos años del 93% y a los tres años del
91%. La supervivencia en los pacientes en CF II de la OMS en el momento basal a 1, 2 y 3 años fue del 98%, 96%, y 96%, respectivamente y para los pacientes en CF III de la OMS en el momento basal fue del 96%, 91%, y 87%, respectivamente.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Adempas en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de riociguat es alta (94 %). Riociguat se absorbe rápidamente, apareciendo las concentraciones máximas (Cmáx) 1 - 1,5 horas después de la toma del comprimido. La toma con alimentos reduce ligeramente el AUC de riociguat, y la Cmáx se redujo en un 35 %.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas en humanos es alta, de aproximadamente el 95 %, siendo la albúmina sérica y la alfa-1-glicoproteina ácida los principales componentes de unión. El volumen de
distribución es moderado, con un volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente
30 l.

Metabolismo

La N-desmetilación, catalizada por CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 y CYP2J2, es la vía de biotransformación principal de riociguat, que da lugar a su principal metabolito activo circulante M-1 (actividad farmacológica: 1/10 a 1/3 de riociguat), el cual se metaboliza posteriormente a
N-glucurónido inactivo farmacológicamente.
CYP1A1 cataliza la formación del metabolito principal de riociguat en el hígado y los pulmones y se sabe que es inducible por hidrocarburos aromáticos policíclicos, los cuales, por ejemplo, están presentes en el humo del tabaco.

Eliminación

Riociguat se elimina totalmente (compuesto original y metabolitos) por vía renal (33 % - 45 %) y por vía biliar/fecal (48 % - 59 %). Aproximadamente del 4 % al 19 % de la dosis administrada se eliminó como riociguat inalterado a través de los riñones. Aproximadamente del 9 % al 44 % de la dosis administrada se encontró en forma de riociguat inalterado en las heces.
Según los datos in vitro, riociguat y su metabolito principal son sustratos de las proteínas transportadoras P-gp (glicoproteína P) y BCRP (proteína de resistencia del cáncer de mama). Con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 3 - 6 l/h, riociguat se puede clasificar como un fármaco con un aclaramiento bajo. La semivida de eliminación es de unas 7 horas en sujetos sanos y de unas
12 horas en pacientes.

Linealidad

La farmacocinética de riociguat es lineal de 0,5 a 2,5 mg. La variabilidad entre pacientes (CV) de la exposición a riociguat (AUC) entre todas las dosis es de aproximadamente el 60 %.

Poblaciones especiales

Sexo

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias por sexo en la exposición a riociguat.

Población pediátrica

No se han realizado estudios para investigar la farmacocinética de riociguat en pacientes pediátricos.

Población de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada (65 años o mayores) mostraron concentraciones plasmáticas más elevadas que los pacientes de menor edad, con valores medios del AUC aproximadamente un 40 % mayores en la población de edad avanzada, principalmente debido a la reducción (aparente) del aclaramiento total y renal.

Diferencias entre grupos étnicos

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias relevantes entre grupos étnicos.

Peso

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias relevantes debido al peso en la exposición a riociguat.

Insuficiencia hepática

En pacientes cirróticos (no fumadores) con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), el AUC media de riociguat se incrementó en un 35 % en comparación con los controles sanos, lo que está dentro de la variabilidad intraindividual normal. En pacientes cirróticos
(no fumadores) con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC media
de riociguat se incrementó en un 51 % en comparación con los controles sanos. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificados como Child Pugh C).
Los pacientes con ALT > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina > 2 x LSN no han sido estudiados (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

En general, los valores medios de exposición normalizados por peso y dosis de riociguat fueron superiores en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos con una función renal normal. Los valores correspondientes para el metabolito principal fueron mayores en los
pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos sanos. En los pacientes no fumadores
con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 80 - 50 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina < 50 - 30 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), se observó un incremento en las concentraciones plasmáticas de riociguat (AUC) del 53 %, 139 % o 54 %, respectivamente.
Los datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min son escasos y no existen datos sobre pacientes en diálisis.
Debido a la alta fijación a las proteínas plasmáticas, riociguat no se espera que sea dializable.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos específicos para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis únicas, fototoxicidad, genotoxicidad y carcinogenicidad.
Los efectos observados en estudios de toxicidad a dosis repetidas son debidos principalmente a la actividad farmacodinámica exagerada de riociguat (efectos hemodinámicos y de relajación del músculo liso).
En ratas jóvenes y adolescentes en crecimiento, se observaron efectos en la formación ósea. En ratas jóvenes, los cambios consistieron en un engrosamiento del hueso trabecular e hiperostosis y remodelación del hueso de la metáfisis y la diafisis, mientras que en ratas adolescentes se observó un aumento global de la masa ósea. No se observaron tales efectos en ratas adultas.
En un estudio de fertilidad en ratas, se produjo una reducción del peso de los testículos con una exposición sistémica aproximadamente 7 veces mayor que la exposición en humanos, aunque no se observaron efectos en la fertilidad de las ratas macho y hembra. Se observó que riociguat atravesaba moderadamente la barrera placentaria. En estudios de toxicidad para el desarrollo realizados en ratas y conejos, se observó la toxicidad para la reproducción de riociguat. En ratas, se observó un aumento de la tasa de malformaciones cardíacas, así como una reducción de la tasa de gestación debido a una reabsorción prematura con una exposición sistémica materna aproximadamente 7 veces mayor que la exposición en humanos (2,5 mg tres veces al día). En conejos, comenzando con una exposición sistémica aproximadamente 3 veces superior a la exposición en humanos (2,5 mg tres veces al día), se observaron abortos y toxicidad fetal.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

celulosa microcristalina crospovidona hipromelosa
estearato de magnesio lactosa monohidrato laurilsulfato de sodio

Cubierta pelicular

hidroxipropilcelulosa hipromelosa propilenglicol
dióxido de titanio (E171)
óxido de hierro amarillo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Envase blister de PP/Aluminio
Presentaciones: 42, 84 ó 90 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Pharma AG
13342 Berlín
Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Adempas 1,5 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 1,5 mg de riociguat. Excipiente(s) con efecto conocido:
Cada comprimido recubierto contiene 36,8 mg de lactosa (como monohidrato), ver sección 4.4. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.
Comprimidos redondos y biconvexos de color amarillo anaranjado, de 6 mm, marcados con la cruz de
Bayer en un lado y 1,5 y una "R" en el otro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)

Adempas está indicado en el tratamiento de pacientes adultos en Clase Funcional (CF) II a III de la
OMS con
· HPTEC inoperable,
· HPTEC persistente o recurrente después de tratamiento quirúrgico, para mejorar la capacidad para realizar ejercicio (ver sección 5.1).

Hipertensión arterial pulmonar (HAP)

Adempas, en monoterapia o en combinación con antagonistas de los receptores de la endotelina, está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) en Clase Funcional (CF) II a III de la OMS para mejorar la capacidad para realizar ejercicio.
Se ha demostrado eficacia en una población con HAP incluyendo etiologías de HAP idiopática o heredable, o bien HAP asociada a trastornos del tejido conjuntivo (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento sólo debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HPTEC o la HAP.

Posología

Titulación de la dosis

La dosis inicial recomendada es de 1 mg tres veces al día durante 2 semanas. Los comprimidos se deben tomar tres veces al día, cada 6 - 8 horas aproximadamente (ver sección 5.2).
La dosis se debe aumentar con incrementos de 0,5 mg tres veces al día cada 2 semanas hasta un máximo de 2,5 mg tres veces al día, si la presión arterial sistólica es ≥ 95 mm Hg y el paciente no muestra signos o síntomas de hipotensión. En algunos pacientes de HAP se puede alcanzar una respuesta adecuada de la prueba de la marcha de los 6 minutos (PM6M) con una dosis de 1,5 mg tres veces al día (ver sección 5.1). Si la presión arterial sistólica cae por debajo de 95 mm Hg, se debe mantener la dosis, siempre que el paciente no muestre signos o síntomas de hipotensión. Si en cualquier momento, durante la fase incremento de la dosis, la presión arterial sistólica es inferior a
95 mm Hg y el paciente muestra signos o síntomas de hipotensión, se debe reducir la dosis actual en
0,5 mg tres veces al día.

Dosis de mantenimiento

Se debe mantener la dosis individual establecida, a menos que se produzcan signos y síntomas de hipotensión. La dosis diaria máxima total es 7,5 mg, es decir 2,5 mg tres veces al día. Si se olvida una
dosis, se debe continuar el tratamiento con la dosis siguiente, según lo previsto.
Si no se tolera, se debe considerar una reducción de la dosis en cualquier momento.

Toma con o sin alimentos

Los comprimidos pueden tomarse generalmente con o sin alimentos. En los pacientes propensos a padecer hipotensión, como medida de precaución, no se recomienda alternar la toma de Adempas con
alimentos o en ayunas debido al aumento de los niveles plasmáticos máximos de riociguat en ayunas,
en comparación con la toma tras la ingesta de alimentos (ver sección 5.2).

Interrupción del tratamiento

En caso de que se tenga que interrumpir el tratamiento durante 3 días o más, el tratamiento se deberá reanudar con una dosis de 1 mg tres veces al día durante 2 semanas y se continuará con la pauta de
titulación de la dosis descrita anteriormente.

Poblaciones especiales

La titulación individual de la dosis al inicio del tratamiento permite el ajuste de la dosis según las necesidades del paciente.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de riociguat en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos clínicos. Los datos no clínicos muestran un efecto adverso en el hueso en
crecimiento (ver sección 5.3). Hasta que no se conozca más sobre las implicaciones de estos hallazgos
se debe evitar el uso de riociguat en niños y en adolescentes en crecimiento (ver sección 4.4).

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) existe un mayor riesgo de hipotensión y, por tanto, se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado en los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) por lo que el uso de Adempas en estos pacientes está contraindicado (ver sección 4.3). Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) mostraron una exposición mayor a este medicamento (ver sección
5.2). Se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal

Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados y no se dispone de datos de pacientes en diálisis. Por lo tanto no se recomienda el uso de
Adempas en estos pacientes (ver sección 4.4).
Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <50-30 ml/min) mostraron una exposición más elevada a este medicamento (ver sección 5.2). Existe un riesgo mayor de hipotensión en pacientes con insuficiencia renal, por lo que se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis.

Fumadores

Se aconseja a los pacientes fumadores que dejen de fumar por el riesgo de tener una menor respuesta. Las concentraciones plasmáticas de riociguat en fumadores están reducidas en comparación con los no fumadores. Puede ser necesario un incremento de la dosis hasta que se alcance la dosis máxima diaria
de 2,5 mg tres veces al día en pacientes fumadores o que empiecen a fumar durante el tratamiento (ver
secciones 4.5 y 5.2).
Puede ser necesaria una reducción de la dosis en los pacientes que dejen de fumar.

Forma de administración

Vía oral.

4.3 Contraindicaciones

- Administración concomitante con inhibidores de la PDE 5 (tales como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) (ver sección 4.5)
- Insuficiencia hepática grave (Child Pugh C).
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Embarazo (ver sección 4.6).
- Administración concomitante con nitratos o con dadores de óxido nítrico (por ejemplo, nitrito de amilo) en cualquier forma (ver sección 4.5).
- Pacientes con presión arterial sistólica < 95 mm Hg al inicio del tratamiento.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En hipertensión arterial pulmonar, los estudios con riociguat se han realizado principalmente en formas relacionadas con la HAP idiopática o heredable y HAP asociada a trastornos del tejido conjuntivo. No se recomienda el uso de riociguat en otras formas no estudiadas de HAP (ver sección
5.1).
En la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, el tratamiento de elección es la endarterectomía pulmonar, ya que es una opción potencialmente curativa. De acuerdo con la práctica médica habitual, se realizará una valoración por expertos de la opción quirúrgica antes de iniciar el tratamiento con riociguat.

Enfermedad veno-oclusiva pulmonar

Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar de forma significativa el estado cardiovascular de los pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EVOP). Por tanto, no se recomienda la administración de riociguat a estos pacientes. Si aparecieran signos de edema pulmonar, se debe considerar la posibilidad de EVOP asociada y se debe interrumpir el tratamiento con riociguat.

Hemorragia de las vías respiratorias

Los pacientes con hipertensión pulmonar tienen una mayor probabilidad de padecer hemorragias de las vías respiratorias, especialmente aquellos que reciben tratamiento anticoagulante. Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización de los pacientes en tratamiento con anticoagulantes, conforme a la práctica médica habitual.
El riesgo de hemorragia de las vías respiratorias grave o mortal puede incrementarse durante el tratamiento con riociguat, especialmente en presencia de factores de riesgo, como episodios recientes de hemoptisis grave, incluidos los tratados mediante embolización arterial bronquial. Se debe evitar el uso de riociguat en pacientes con antecedentes de hemoptisis grave o a los que se haya realizado anteriormente una embolización arterial bronquial. En caso de hemorragia de las vías respiratorias, el médico prescriptor deberá evaluar periódicamente la relación beneficio-riesgo de la continuación del tratamiento.
Se produjo hemorragia grave en el 2,4% (12/490) de los pacientes que tomaban riociguat, en comparación con 0/214 de los pacientes tratados con placebo. Se produjo hemoptisis grave en el 1% (5/490) de los pacientes que tomaban riociguat en comparación con 0/214 en los pacientes tratados con placebo, incluyendo un evento con desenlace mortal. Los eventos hemorrágicos graves también
incluyeron 2 pacientes con hemorragia vaginal, 2 con hemorragia en el lugar de inserción del catéter, y
1 con hematoma subdural, 1 con hematemesis y otro con hemorragia intra-abdominal.

Hipotensión

Riociguat tiene propiedades vasodilatadoras que pueden ocasionar una disminución de la presión arterial. Antes de prescribir riociguat, los médicos deben considerar cuidadosamente si los efectos vasodilatadores podrían afectar negativamente a los pacientes con ciertas enfermedades subyacentes (p. ej., pacientes en tratamiento antihipertensivo o con hipotensión en reposo, hipovolemia, obstrucción grave de la salida del ventrículo izquierdo o disfunción autonómica).
No se debe usar riociguat en pacientes con una presión arterial sistólica inferior a 95 mm Hg (ver sección 4.3). Los pacientes mayores de 65 años presentan un riesgo aumentado de hipotensión. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre riociguat a estos pacientes.

Insuficiencia renal

Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados y no se dispone de datos de pacientes en diálisis, por lo que no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes (ver sección 4.4).
En los estudios pivotales se incluyeron pacientes con insuficiencia renal leve y moderada. Se observó una exposición aumentada a riociguat en estos pacientes (ver sección 5.2). Existe un mayor riesgo de hipotensión en estos pacientes, por lo que se debe tener cuidado durante la titulación individual de la dosis.

Insuficiencia hepática

No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C), por lo que riociguat está contraindicado en estos pacientes (ver sección 4.3). Los datos farmacocinéticos muestran que hay una mayor exposición a riociguat en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) (ver sección 5.2). Se debe tener especial cuidado durante la titulación individual de la dosis.
No existe experiencia clínica con riociguat en pacientes con niveles elevados de aminotransferasas hepáticas (> 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)) o con la bilirrubina directa elevada
(> 2 x LSN) antes de iniciar el tratamiento; por todo ello, no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes.

Fumadores

Las concentraciones plasmáticas de riociguat en fumadores están reducidas en comparación con los no fumadores. Puede ser necesario un ajuste de la dosis en pacientes que empiecen o dejen de fumar durante el tratamiento con riociguat (ver secciones 4.2 y 5.2).

Uso concomitante con otros medicamentos

· No se recomienda el uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes a través de múltiples vías del citocromo P450 (CYP ) y de la glicoproteína-P (P-gp)// proteína de resistencia al cáncer de mama ( BCRP), tales como antimicóticos tipo azol (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (p. ej., ritonavir), debido al incremento pronunciado en la exposición a riociguat (ver secciones 4.5 y 5.2).
· El uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes de la CYP1A1, tales como el inhibidor de la tirosina-cinasa erlotinib, y con inhibidores potentes de la glicoproteína-P (P-gp)/ proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), tales como el agente inmunosupresor ciclosporina A, pueden aumentar la exposición a riociguat (ver secciones 4.5 y 5.2). Estos medicamentos deben utilizarse con precaución. Se debe monitorizar la presión arterial y considerar la reducción de la dosis de riociguat.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de riociguat en niños y adolescentes de menos de 18 años. No se dispone de datos clínicos. Los datos no clínicos muestran un efecto adverso en el hueso en crecimiento (ver sección 5.3). Hasta que no se disponga de más información sobre las implicaciones
de estos hallazgos, el uso de riociguat se debe evitar en niños y adolescentes en edad de crecimiento.

Información sobre excipientes

Cada comprimido recubierto con película de 1,5 mg contiene 36,8 mg de lactosa.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones de tipo farmacodinámico

Nitratos

En un ensayo clínico la dosis más alta de Adempas (comprimidos de 2,5 mg tres veces al día) potenció el efecto hipotensor de la nitroglicerina sublingual (0,4 mg) tomada 4 y 8 horas después de la administración. Por lo tanto, está contraindicada la administración concomitante de Adempas con nitratos o dadores de óxido nítrico (tales como el nitrito de amilo) en cualquier forma (ver sección
4.3).

Inhibidores de la PDE 5

Los estudios no-clínicos en modelos animales mostraron un efecto hipotensor sistémico adicional cuando riociguat se combinó con sildenafilo o con vardenafilo. Con dosis superiores, se observaron
efectos aditivos sobre la presión arterial sistémica en algunos casos.
En un estudio de interacción exploratorio en 7 pacientes con HAP en tratamiento estable con sildenafilo (20 mg tres veces al día) la administración de dosis únicas de riociguat (0,5 mg y 1 mg secuencialmente) mostraron efectos hemodinámicos aditivos. En este estudio no se estudiaron dosis superiores a 1 mg de riociguat.
Se realizó un estudio de combinación de 12 semanas de duración, en 18 pacientes con HAP en tratamiento estable de sildenafilo (20 mg tres veces al día) y riociguat (de 1,0 mg a 2,5 mg tres veces al día) en comparación con sildenafilo solo. En la parte de extensión a largo plazo de este estudio (no controlado) el uso concomitante de sildenafilo y riociguat dio lugar a una alta tasa de interrupción del
tratamiento, debido principalmente a hipotensión. No se evidenció un efecto clínico favorable de la combinación en la población estudiada.
El uso concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE 5 (como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) está contraindicado (ver sección 4.3).

Warfarina/fenprocumon

El tratamiento concomitante de riociguat con warfarina no alteró el tiempo de protrombina inducido por el anticoagulante. Tampoco se espera que el uso concomitante de riociguat con otros derivados cumarínicos (p. ej., fenprocumon) altere el tiempo de protrombina.
Se demostró una falta de interacción farmacocinética in vivo entre riociguat y el sustrato de CYP2C9
warfarina.

Ácido acetilsalicílico

Riociguat no aumentó el tiempo de sangrado causado por el ácido acetilsalicílico ni afectó a la agregación plaquetaria en humanos.

Efectos de otras sustancias en riociguat

Riociguat se elimina principalmente por metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), excreción biliar/fecal directa del medicamento inalterado y excreción renal del fármaco inalterado por filtración glomerular.

In vitro, se ha demostrado que el ketoconazol, clasificado como un inhibidor potente del CYP3A4 y de la glicoproteína-P (P-gp) es un inhibidor mediante múltiples vías del CYP y la P-gp/proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) para el metabolismo y eliminación de riociguat (ver sección

5.2). La administración concomitante de 400 mg una vez al día de ketoconazol produjo un incremento del 150 % (intervalo hasta el 370 %) en el AUC media de riociguat y un incremento del 46 % en la Cmáx media. La semivida terminal aumentó de 7,3 a 9,2 horas y el aclaramiento total se redujo de 6,1 a
2,4 l/h.
Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de inhibidores potentes a través de múltiples vías del CYP o del P-gp/BCRP, tales como antimicóticos azoles (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir) (ver sección 4.4).
Los medicamentos que inhiben de forma potente la P-gp/BCRP, como el inmunosupresor ciclosporina A, deben usarse con precaución (ver secciones 4.4 y 5.2).
Los inhibidores de las UDP-Glicosiltransferasas (UGT) 1A1 y 1A9 pueden aumentar potencialmente la exposición del metabolito M-1 de riociguat, que es farmacológicamente activo (actividad farmacológica: 1/10 a 1/3 de riociguat).
Entre las isoformas del CYP recombinantes investigadas in vitro, CYP1A1 catalizó la formación del metabolito principal de riociguat de forma más efectiva. Se identificó la clase de los inhibidores de la tirosina-cinasa como inhibidores potentes del CYP1A1 y la potencia inhibitoria más elevada in vitro correspondió a erlotinib y gefitinib. Por tanto, las interacciones farmacológicas por inhibición de CYP1A1 podrían dar lugar a un aumento en la exposición a riociguat, especialmente en pacientes fumadores (ver sección 5.2). Los inhibidores potentes de CYP1A1 se deben utilizar con precaución (ver sección 4.4).
Riociguat muestra una solubilidad reducida a pH neutro frente a un medio ácido. La administración concomitante de medicamentos que incrementan el pH en la parte superior del tubo digestivo puede ocasionar una disminución de la biodisponibilidad por vía oral.
La administración concomitante de los antiácidos hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio redujo el AUC media de riociguat en un 34 % y la Cmáx media en un 56 % (ver sección 4.2). Los antiácidos deben tomarse como mínimo 2 horas antes o 1 hora después de riociguat.
Bosentán, descrito como un inductor moderado de CYP3A4, dio lugar una reducción del 27 % de las concentraciones plasmáticas de riociguat en estado estacionario en pacientes con HAP (ver secciones
4.1 y 5.1).
El uso concomitante de riociguat con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede originar una reducción de las concentraciones plasmáticas de riociguat.

Tabaquismo

En fumadores de cigarrillos, la exposición a riociguat se reduce en un 50 % - 60 % (ver sección 5.2), por lo que se aconseja a los pacientes que dejen de fumar (ver sección 4.2).

Efectos de riociguat sobre otras sustancias

Riociguat y su metabolito principal no son inhibidores ni inductores de las principales isoformas de CYP (incluida la CYP 3A4) ni transportadores (p. ej., P-gp/BCRP) in vitro a concentraciones plasmáticas terapéuticas. Riociguat y su metabolito principal son inhibidores potentes de la CYP1A1 in vitro. Por tanto, no se pueden descartar interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con la administración concomitante de medicamentos que se eliminan significativamente mediante biotransformación mediada por CYP1A1, tales como erlotinib o granisetrón.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos sobre el uso de riociguat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción y transferencia placentaria (ver sección 5.3). Por tanto, Adempas está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con
Adempas.

Lactancia

No se dispone de datos sobre el uso de riociguat en mujeres en periodo de lactancia. Los datos obtenidos en animales indican que riociguat se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, no se debe administrar Adempas durante la lactancia. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos para evaluar los efectos de riociguat en la fertilidad en humanos. En un estudio de toxicidad para la reproducción en ratas, se observó una reducción del peso de los testículos, pero no se observaron efectos en la fertilidad (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia de estos resultados en humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Adempas sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Se han notificado mareos, que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección
4.8). Los pacientes deben tener en cuenta cómo reaccionan a este medicamento antes de conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Adempas se ha evaluado en estudios de fase III que incluyeron 681 pacientes con
HPTEC y HAP que han recibido al menos una dosis de riociguat (ver sección 5.1).
La mayoría de las reacciones adversas están causadas por la relajación de las células musculares lisas de la vasculatura o del tracto gastrointestinal.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, observadas en ≥ 10 % de los pacientes en tratamiento con Adempas (hasta 2,5 mg tres veces al día), fueron cefalea, mareos, dispepsia, edema periférico, náuseas, diarrea y vómitos.
Se han observado episodios de hemoptisis grave y hemorragia pulmonar, incluidos casos con desenlace mortal en pacientes con HPTEC o HAP tratados con Adempas (ver sección 4.4).
El perfil de seguridad de Adempas en pacientes con HPTEC y HAP pareció ser similar, por lo que las reacciones adversas identificadas en los estudios clínicos de 12 y 16 semanas de duración, controlados con placebo, se presentan en forma de frecuencia combinada en la tabla incluida a continuación (ver tabla 1).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con Adempas se incluyen en la tabla siguiente, mediante el sistema de clasificación de órganos MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Tabla 1. Reacciones adversas notificadas con Adempas en los ensayos clínicos de fase III

Sistema de

Clasificación de órganos MedDRA

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Gastroenteritis

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Anemia (incl. los

parámetros de laboratorio respectivos)

Trastornos del sistema

nervioso

Mareo

Cefalea

Trastornos cardíacos

Palpitaciones

Trastornos vasculares

Hipotensión

Trastornos

respiratorios, torácicos y mediastínicos

Hemoptisis

Epistaxis

Congestión nasal

Hemorragia pulmonar*

Trastornos gastrointestinales

Dispepsia

Diarrea Náuseas Vómitos

Gastritis,

Enfermedad por reflujo gastroesofágico, Disfagia,

Dolor gastrointestinal y abdominal,

Estreñimiento,

Distensión abdominal

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de administración

Edema periférico

* Se notificó hemorragia pulmonar mortal en estudios de extensión a largo plazo no controlados

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se ha notificado sobredosis involuntaria con dosis diarias totales de 9 a 25 mg de riociguat entre 2 y
32 días. Las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis inferiores (ver sección
4.8).
En caso de sobredosis, se deben adoptar las medidas de soporte habituales, según sea necesario. En caso de hipotensión acusada, podría ser necesario soporte cardiovascular activo.
Teniendo en cuenta la alta capacidad de fijación de riociguat a las proteínas plasmáticas, este medicamento no se espera que sea dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihipertensivos en hipertensión arterial pulmonar
Código ATC: C02KX05

Mecanismo de acción

Riociguat es un estimulador de la guanilato-ciclasa soluble (GCs), un enzima presente en el sistema cardiopulmonar y el receptor del óxido nítrico (NO). Cuando el NO se une a la GCs, el enzima cataliza la síntesis de la molécula señalizadora monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). El GMPc
intracelular desempeña un papel importante en el proceso de regulación que influye en el tono vascular, la proliferación, la fibrosis y la inflamación.
La hipertensión pulmonar está asociada a disfunción endotelial, síntesis alterada de NO y estimulación insuficiente de la vía NO-GCs-GMPc.
Riociguat tiene un doble mecanismo de acción. Sensibiliza la GCs al NO endógeno mediante la estabilización de la unión de NO-GCs. Riociguat también estimula directamente la GCs independientemente del NO.
Riociguat restablece la vía NO-GCs-GMPc y da lugar a un aumento en la generación de GMPc.

Efectos farmacodinámicos

Riociguat restablece la vía NO-GCs-GMPc, lo que da lugar a una mejoría significativa de la hemodinámica vascular pulmonar y a un incremento en la capacidad de ejercicio.
Existe una relación directa entre la concentración plasmática de riociguat y los parámetros hemodinámicos, como la resistencia vascular sistémica y pulmonar, la presión arterial sistólica y el gasto cardíaco.

Eficacia clínica y seguridad

Eficacia en pacientes con HPTEC

Se realizó un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multinacional y controlado con placebo (CHEST-1) en 261 pacientes adultos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) inoperable (72 %) o HPTEC persistente o recurrente tras endarterectomía pulmonar (EAP; 28 %). Durante las primeras 8 semanas, se realizó una titulación de la dosis de riociguat cada 2 semanas en función de la presión arterial sistólica del paciente y de los signos o síntomas de hipotensión hasta alcanzar la dosis óptima individual (intervalo de 0,5 mg a 2,5 mg tres veces al día), la cual se mantuvo durante 8 semanas adicionales. El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio en la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) en la última visita (semana 16) respecto al valor basal y ajustado con placebo.
En la última visita, el aumento en la PM6M en los pacientes tratados con riociguat fue de 46 m (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 25 m a 67 m; p < 0,0001), en comparación con placebo. Los resultados fueron consistentes en los subgrupos principales evaluados (análisis en la población ITT, ver tabla 2).

Tabla 2. Efectos de riociguat en la PM6M en el estudio CHEST-1 en la última visita

Población de pacientes completa

Riociguat

(n = 173)

Placebo

(n = 88)

Valor basal (m)

[DE]

342

[82]

356

[75]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

39

[79]

-6

[84]

Diferencia ajustada con placebo (m) IC del 95 %, [valor de p]

46

25 a 67 [< 0,0001]

Población de pacientes en CF III

Riociguat

(n=107)

Placebo

(n=60)

Valor basal (m)

[DE]

326

[81]

345

[73]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

38

[75]

-17

[95]

Diferencia ajustada con placebo (m)

IC del 95 %, [valor de p]

56

29 to 83

Población de pacientes en CF II

Riociguat

(n=55)

Placebo

(n=25)

Valor basal (m)

[DE]

387

[59]

386

[64]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

45

[82]

20

[51]

Diferencia ajustada con placebo (m) IC del 95 %, [valor de p]

25

-10 to 61

Población de pacientes inoperables

Riociguat

(n = 121)

Placebo

(n = 68)

Valor basal (m) [DE]

335 [83]

351 [75]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

44

[84]

-8

[88]

Diferencia ajustada con placebo (m)

IC del 95 %

54

29 a 79

Población de pacientes con HPTEC

después de EAP

Riociguat

(n = 52)

Placebo

(n = 20)

Valor basal (m)

[DE]

360

[78]

374

[72]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

27

[68]

1,8

[73]

Diferencia en la media de mínimos

cuadrados (MC) ajustada con placebo (m) IC del 95 %

27

-10 a 63

La mejoría en la capacidad para realizar ejercicio se acompañó de una mejoría en múltiples criterios secundarios clínicamente relevantes. Estos resultados estuvieron en consonancia con las mejorías observadas en parámetros hemodinámicos adicionales

Tabla 3. Efectos de riociguat en el estudio CHEST-1, en la RVP, NT-proBNP y clase funcional de la

OMS en la última visita

RVP

Riociguat

(n = 151)

Placebo

(n = 82)

Valor basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

790,7

[431,6]

779,3

[400,9]

Cambio medio respecto al valor basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

-225,7

[247,5]

23,1

[273,5]

Diferencia ajustada con placebo

(dyn·s·cm-5)

IC del 95 %, [valor de p]

-246,4

-303,3 a -189,5 [< 0,0001]

NT-proBNP

Riociguat

(n = 150)

Placebo

(n = 73)

Valor basal (ng/l)

[DE]

1508,3

[2337,8]

1705,8

[2567,2]

Cambio medio respecto al valor basal

(ng/l) [DE]

-290,7

[1716,9]

76,4

[1446,6]

Diferencia ajustada con placebo (ng/l)

IC del 95 %, [valor de p]

-444,0

-843,0 a -45,0 [< 0,0001]

Cambio en la clase funcional de la

OMS

Riociguat

(n = 173)

Placebo

(n = 87)

Mejoría

57 (32,9 %)

13 (14,9 %)

Estabilización

107 (61,8 %)

68 (78,2 %)

Empeoramiento

9 (5,2 %)

6 (6,9 %)

Valor de p

0,0026

RVP = resistencia vascular pulmonar
NT-proBNP= N-terminal pro-hormona del péptido natriurético cerebral
Los acontecimientos adversos que provocaron la interrupción del tratamiento se produjeron con una frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento (riociguat, titulación individual de la dosis (TID)
1,0-2,5 mg, 2,9%; placebo, 2,3%).

Tratamiento a largo plazo

Un estudio de extensión abierto (CHEST-2) incluyó 237 pacientes que ya habían finalizado el estudio CHEST-1. En el estudio CHEST-2, todos los pacientes recibieron una dosis individualizada de riociguat de hasta 2,5 mg tres veces al día, como máximo.
El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 12 (última observación hasta la semana 12) en CHEST-2 (28 semanas de estudio de CHEST-1 + CHEST-2) fue de 63 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 2,5 mg de riociguat y de 35 m en el grupo tratado previamente con placebo.
La probabilidad de supervivencia a 1 año fue del 97%, a los dos años del 94% y a los tres años del
88%. La supervivencia de los pacientes en CF II de la OMS en el momento basal fue a 1 año, a 2 años y a 3 años del 97%, 94% y 88%, respectivamente y para los pacientes en CF III de la OMS en el momento basal fue del 97%, 94% y 87%, respectivamente.

Eficacia en pacientes con HAP

Se realizó un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multinacional y controlado con placebo (PATENT-1) en 443 pacientes adultos con HAP (titulación individualizada de la dosis de riociguat hasta 2,5 mg tres veces al día: n = 254, placebo: n = 126, titulación “limitada” (TL) de la dosis de riociguat hasta 1,5 mg [brazo de dosis exploratoria, sin realización de pruebas estadísticas; n = 63]). Se incluyeron tanto pacientes no tratados previamente (50 %) como pre-tratados con un antagonista del receptor de la endotelina (ARE; 43 %) o un análogo de la prostaciclina (inhalado (iloprost), oral
(beraprost) o subcutáneo (teprostinil); 7 %) y con diagnóstico de HAP idiopática o heredable (63,4 %), HAP asociada a enfermedad del tejido conjuntivo (25,1 %), y cardiopatía congénita (7,9 %).
Durante las primeras 8 semanas, se realizó una titulación de la dosis de riociguat cada 2 semanas, en función de la presión arterial sistólica del paciente y de los signos o síntomas de hipotensión hasta alcanzar la dosis óptima individual (intervalo de 0,5 mg a 2,5 mg tres veces al día), la cual se mantuvo durante 4 semanas adicionales. El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio en la PM6M en la última visita (semana 12) respecto al valor basal y ajustado con placebo.
En la última visita, el aumento en la PM6M con la titulación individual de la dosis (TID) de riociguat fue de 36 m (IC del 95 %: 20 m a 52 m; p < 0,0001) en comparación con placebo. Los pacientes no tratados previamente (n = 189) mejoraron en 38 m y los pacientes tratados previamente (n = 191), en
36 m (análisis por ITT, ver tabla 4). Análisis adicionales de subgrupos exploratorios revelaron un efecto del tratamiento de 26 m (IC del 95 %: 5 m a 46 m) en los pacientes pre-tratados con ARE (n = 167) y un efecto del tratamiento de 101 m (IC del 95 %: 27 m a 176 m) en los pacientes pre- tratados con análogos de la prostaciclina (n = 27).

Tabla 4: Efectos de riociguat en la PM6M en el estudio PATENT-1 en la última visita

Población de pacientes completa

Riociguat TID (n=254)

Placebo

(n=126)

Riociguat TL (n=63)

Valor basal (m)

[DE]

361

[68]

368

[75]

363

[67]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

30

[66]

-6

[86]

31

[79]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC, [valor de p]

36

20 to 52 [<0.0001]

Población de pacientes en CF III

Riociguat TID (n=140)

Placebo

(n=58)

Riociguat TL (n=39)

Valor basal (m) [DE]

338 [70]

347 [78]

351 [68]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

31 [64]

-27 [98]

29 [94]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

58

35 to 81

Población de pacientes en CF II

Riociguat TID (n=108)

Placebo

(n=60)

Riociguat TL (n=19)

Valor basal (m) [DE]

392 [51]

393 [61]

378 [64]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

29 [69]

19 [63]

43 [50]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

10

-11 to 31

Población de pacientes no tratados previamente

Riociguat TID (n=123)

Placebo

(n=66)

Riociguat TL (n=32)

Valor basal (m)

[DE]

370

[66]

360

[80]

347

[72]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

32

[74]

-6

[88]

49

[47]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

38

14 to 62

Población de pacientes tratados previamente

Riociguat TID (n=131)

Placebo

(n=60)

Riociguat TL (n=31)

Valor basal (m) [DE]

353 [69]

376 [68]

380 [57]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

27 [58]

-5 [83]

12 [100]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

36

15 to 56

TID: Titulación individual de la dosis

TL: Titulacion ‘limitada’

La mejoría en la capacidad para realizar ejercicio se acompañó de una mejoría consistente en múltiples criterios secundarios clínicamente relevantes. Estos resultados estuvieron en consonancia con las mejorías observadas en parámetros hemodinámicos adicionales (ver tabla 5).

Tabla 5: Efectos de riociguat en el estudio PATENT-1 en la RVP y NT-proBNP en la última visita

RVP

Riociguat TID

(n = 232)

Placebo

(n = 107)

Riociguat TL (n=58)

Valor basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

791

[452,6]

834,1

[476,7]

847.8

[548.2]

Cambio medio respecto a la RVP basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

-223

[260,1]

-8,9

[316,6]

-167.8

[320.2]

Diferencia ajustada con placebo

(dyn·s·cm-5)

IC del 95 %, [valor de p]

-225,7

-281,4 a -170,1[< 0,0001]

NT-proBNP

Riociguat TID

(n = 228)

Placebo

(n = 106)

Riociguat TL (n=54)

Valor basal (ng/l)

[DE]

1026,7

[1799,2]

1228,1

[1774,9]

1189.7

[1404.7]

Cambio medio respecto al valor basal (ng/l)

[DE]

-197,9

[1721,3]

232,4

[1011,1]

-471.5

[913.0]

Diferencia ajustada con placebo (ng/l)

IC del 95 %, [valor de p]

-431,8

(-781,5 a -82,1) [< 0,0001]

Cambio en la clase funcional de la OMS

Riociguat TID

(n = 254)

Placebo

(n = 125)

Riociguat TL (n=63)

Mejoría

53 (20,9 %)

18 (14,4 %)

15 (23.8%)

Estabilización

192 (75,6 %)

89 (71,2 %)

43 (68.3%)

Empeoramiento

9 (3,6 %)

18 (14,4 %)

5 (7.9%)

Valor de p

0,0033

Los pacientes tratados con riociguat presentaron un retraso en el tiempo hasta el empeoramiento clínico significativo en comparación con los pacientes tratados con placebo (p=0,0046; prueba logarítmica estratificada) (ver tabla 6).

Tabla 6: Efectos de riociguat en el estudio PATENT-1 sobre los acontecimientos de empeoramiento clínico

Acontecimientos de empeoramiento clínico

Riociguat TID

(n = 254)

Placebo

(n = 126)

Riociguat TL

(n=63)

Pacientes con cualquier empeoramiento clínico

3 (1,2 %)

8 (6,3 %)

2 (3.2%)

Muerte

2 (0,8 %)

3 (2,4 %)

1 (1.6%)

Hospitalizaciones debidas a HP

1 (0,4 %)

4 (3,2 %)

0

Reducción en la PM6M debido a HP

1 (0,4 %)

2 (1,6 %)

1 (1.6%)

Empeoramiento persistente de la clase

funcional debido a HP

0

1 (0,8 %)

0

Inicio de un nuevo tratamiento para la HP

1 (0,4 %)

5 (4,0 %)

1 (1.6%)

Los pacientes tratados con riociguat mostraron una mejoría significativa en la puntuación de la escala de disnea de Borg CR 10 (cambio medio con respecto al valor basal [DE]: riociguat -0,4 (2), placebo
0,1 (2); p = 0,0022).
Los acontecimientos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento ocurrieron con menor frecuencia en los dos grupos de tratamiento con riociguat que en el grupo de placebo (riociguat TID
1,0-2,5 mg, 3.1%; riociguat TL 1,6%; placebo, 7,1%).

Tratamiento a largo plazo

Un estudio de extensión abierto (PATENT-2) incluyó 363 pacientes que ya habían finalizado el estudio PATENT-1 en el momento de la fecha de corte. En el estudio PATENT-2, todos los pacientes recibieron una dosis de riociguat individualizada de hasta 2,5 mg tres veces al día como máximo. El
cambio medio con respecto al valor basal en la semana 12 (última observación hasta la semana 12) en PATENT-2 (24 semanas de estudio de PATENT-1 + PATENT-2) fue de 53 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 2,5 mg de riociguat, de 42 m en el grupo previamente tratado con placebo y de 54 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 1,5 mg de riociguat.
La probabilidad de supervivencia a 1 año fue del 97%, a los dos años del 93% y a los tres años del
91%. La supervivencia en los pacientes en CF II de la OMS en el momento basal a 1, 2 y 3 años fue del 98%, 96%, y 96%, respectivamente y para los pacientes en CF III de la OMS en el momento basal fue del 96%, 91%, y 87%, respectivamente.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Adempas en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de riociguat es alta (94 %). Riociguat se absorbe rápidamente, apareciendo las concentraciones máximas (Cmáx) 1 - 1,5 horas después de la toma del comprimido. La toma con alimentos reduce ligeramente el AUC de riociguat, y la Cmáx se redujo en un 35 %.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas en humanos es alta, de aproximadamente el 95 %, siendo la albúmina sérica y la alfa-1-glicoproteina ácida los principales componentes de unión. El volumen de
distribución es moderado, con un volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente
30 l.

Metabolismo

La N-desmetilación, catalizada por CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 y CYP2J2, es la vía de biotransformación principal de riociguat, que da lugar a su principal metabolito activo circulante M-1 (actividad farmacológica: 1/10 a 1/3 de riociguat), el cual se metaboliza posteriormente a
N-glucurónido inactivo farmacológicamente.
CYP1A1 cataliza la formación del metabolito principal de riociguat en el hígado y los pulmones y se sabe que es inducible por hidrocarburos aromáticos policíclicos, los cuales, por ejemplo, están presentes en el humo del tabaco.

Eliminación

Riociguat se elimina totalmente (compuesto original y metabolitos) por vía renal (33 % - 45 %) y por vía biliar/fecal (48 % - 59 %). Aproximadamente del 4 % al 19 % de la dosis administrada se eliminó como riociguat inalterado a través de los riñones. Aproximadamente del 9 % al 44 % de la dosis administrada se encontró en forma de riociguat inalterado en las heces.
Según los datos in vitro, riociguat y su metabolito principal son sustratos de las proteínas transportadoras P-gp (glicoproteína P) y BCRP (proteína de resistencia del cáncer de mama). Con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 3 - 6 l/h, riociguat se puede clasificar como un fármaco con un aclaramiento bajo. La semivida de eliminación es de unas 7 horas en sujetos sanos y de unas
12 horas en pacientes.

Linealidad

La farmacocinética de riociguat es lineal de 0,5 a 2,5 mg. La variabilidad entre pacientes (CV) de la exposición a riociguat (AUC) entre todas las dosis es de aproximadamente el 60 %.

Poblaciones especiales

Sexo

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias por sexo en la exposición a riociguat.

Población pediátrica

No se han realizado estudios para investigar la farmacocinética de riociguat en pacientes pediátricos.

Población de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada (65 años o mayores) mostraron concentraciones plasmáticas más elevadas que los pacientes de menor edad, con valores medios del AUC aproximadamente un 40 % mayores en la población de edad avanzada, principalmente debido a la reducción (aparente) del aclaramiento total y renal.

Diferencias entre grupos étnicos

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias relevantes entre grupos étnicos.

Peso

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias relevantes debido al peso en la exposición a riociguat.

Insuficiencia hepática

En pacientes cirróticos (no fumadores) con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), el AUC media de riociguat se incrementó en un 35 % en comparación con los controles sanos, lo que está dentro de la variabilidad intraindividual normal. En pacientes cirróticos
(no fumadores) con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC media
de riociguat se incrementó en un 51 % en comparación con los controles sanos. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificados como Child Pugh C).
Los pacientes con ALT > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina > 2 x LSN no han sido estudiados (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

En general, los valores medios de exposición normalizados por peso y dosis de riociguat fueron superiores en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos con una función renal normal. Los valores correspondientes para el metabolito principal fueron mayores en los
pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos sanos. En los pacientes no fumadores
con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 80 - 50 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina < 50 - 30 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), se observó un incremento en las concentraciones plasmáticas de riociguat (AUC) del 53 %, 139 % o 54 %, respectivamente.
Los datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min son escasos y no existen datos sobre pacientes en diálisis.
Debido a la alta fijación a las proteínas plasmáticas, riociguat no se espera que sea dializable.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos específicos para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis únicas, fototoxicidad, genotoxicidad y carcinogenicidad.
Los efectos observados en estudios de toxicidad a dosis repetidas son debidos principalmente a la actividad farmacodinámica exagerada de riociguat (efectos hemodinámicos y de relajación del músculo liso).
En ratas jóvenes y adolescentes en crecimiento, se observaron efectos en la formación ósea. En ratas jóvenes, los cambios consistieron en un engrosamiento del hueso trabecular e hiperostosis y remodelación del hueso de la metáfisis y la diafisis, mientras que en ratas adolescentes se observó un aumento global de la masa ósea. No se observaron tales efectos en ratas adultas.
En un estudio de fertilidad en ratas, se produjo una reducción del peso de los testículos con una exposición sistémica aproximadamente 7 veces mayor que la exposición en humanos, aunque no se observaron efectos en la fertilidad de las ratas macho y hembra. Se observó que riociguat atravesaba moderadamente la barrera placentaria. En estudios de toxicidad para el desarrollo realizados en ratas y conejos, se observó la toxicidad para la reproducción de riociguat. En ratas, se observó un aumento de la tasa de malformaciones cardíacas, así como una reducción de la tasa de gestación debido a una reabsorción prematura con una exposición sistémica materna aproximadamente 7 veces mayor que la exposición en humanos (2,5 mg tres veces al día). En conejos, comenzando con una exposición sistémica aproximadamente 3 veces superior a la exposición en humanos (2,5 mg tres veces al día), se observaron abortos y toxicidad fetal.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

celulosa microcristalina crospovidona hipromelosa
estearato de magnesio lactosa monohidrato laurilsulfato de sodio

Cubierta pelicular

hidroxipropilcelulosa hipromelosa propilenglicol
dióxido de titanio (E171)
óxido de hierro amarillo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Envase blister de PP/Aluminio
Presentaciones: 42, 84 ó 90 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Pharma AG
13342 Berlín
Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/907/007
EU/1/13/907/008
EU/1/13/907/009

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Adempas 2 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 2 mg de riociguat. Excipiente(s) con efecto conocido:
Cada comprimido recubierto contiene 36,3 mg de lactosa (como monohidrato), ver sección 4.4. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.
Comprimidos redondos y biconvexos de color naranja pálido, de 6 mm, marcados con la cruz de Bayer en un lado y 2 y una "R" en el otro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)

Adempas está indicado en el tratamiento de pacientes adultos en Clase Funcional (CF) II a III de la
OMS con
· HPTEC inoperable,
· HPTEC persistente o recurrente después de tratamiento quirúrgico, para mejorar la capacidad para realizar ejercicio (ver sección 5.1).

Hipertensión arterial pulmonar (HAP)

Adempas, en monoterapia o en combinación con antagonistas de los receptores de la endotelina, está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) en Clase Funcional (CF) II a III de la OMS para mejorar la capacidad para realizar ejercicio.
Se ha demostrado eficacia en una población con HAP incluyendo etiologías de HAP idiopática o heredable, o bien HAP asociada a trastornos del tejido conjuntivo (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento sólo debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HPTEC o la HAP.

Posología

Titulación de la dosis

La dosis inicial recomendada es de 1 mg tres veces al día durante 2 semanas. Los comprimidos se deben tomar tres veces al día, cada 6 - 8 horas aproximadamente (ver sección 5.2).
La dosis se debe aumentar con incrementos de 0,5 mg tres veces al día cada 2 semanas hasta un máximo de 2,5 mg tres veces al día, si la presión arterial sistólica es ≥ 95 mm Hg y el paciente no muestra signos o síntomas de hipotensión. En algunos pacientes de HAP se puede alcanzar una respuesta adecuada de la prueba de la marcha de los 6 minutos (PM6M) con una dosis de 1,5 mg tres veces al día (ver sección 5.1). Si la presión arterial sistólica cae por debajo de 95 mm Hg, se debe mantener la dosis, siempre que el paciente no muestre signos o síntomas de hipotensión. Si en cualquier momento, durante la fase incremento de la dosis, la presión arterial sistólica es inferior a
95 mm Hg y el paciente muestra signos o síntomas de hipotensión, se debe reducir la dosis actual en
0,5 mg tres veces al día.

Dosis de mantenimiento

Se debe mantener la dosis individual establecida, a menos que se produzcan signos y síntomas de hipotensión. La dosis diaria máxima total es 7,5 mg, es decir 2,5 mg tres veces al día. Si se olvida una
dosis, se debe continuar el tratamiento con la dosis siguiente, según lo previsto.
Si no se tolera, se debe considerar una reducción de la dosis en cualquier momento.

Toma con o sin alimentos

Los comprimidos pueden tomarse generalmente con o sin alimentos. En los pacientes propensos a padecer hipotensión, como medida de precaución, no se recomienda alternar la toma de Adempas con
alimentos o en ayunas debido al aumento de los niveles plasmáticos máximos de riociguat en ayunas,
en comparación con la toma tras la ingesta de alimentos (ver sección 5.2).

Interrupción del tratamiento

En caso de que se tenga que interrumpir el tratamiento durante 3 días o más, el tratamiento se deberá reanudar con una dosis de 1 mg tres veces al día durante 2 semanas y se continuará con la pauta de
titulación de la dosis descrita anteriormente.

Poblaciones especiales

La titulación individual de la dosis al inicio del tratamiento permite el ajuste de la dosis según las necesidades del paciente.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de riociguat en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos clínicos. Los datos no clínicos muestran un efecto adverso en el hueso en
crecimiento (ver sección 5.3). Hasta que no se conozca más sobre las implicaciones de estos hallazgos
se debe evitar el uso de riociguat en niños y en adolescentes en crecimiento (ver sección 4.4).

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) existe un mayor riesgo de hipotensión y, por tanto, se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado en los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) por lo que el uso de Adempas en estos pacientes está contraindicado (ver sección 4.3). Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) mostraron una exposición mayor a este medicamento (ver sección
5.2). Se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal

Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados y no se dispone de datos de pacientes en diálisis. Por lo tanto no se recomienda el uso de
Adempas en estos pacientes (ver sección 4.4).
Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <50-30 ml/min) mostraron una exposición más elevada a este medicamento (ver sección 5.2). Existe un riesgo mayor de hipotensión en pacientes con insuficiencia renal, por lo que se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis.

Fumadores

Se aconseja a los pacientes fumadores que dejen de fumar por el riesgo de tener una menor respuesta. Las concentraciones plasmáticas de riociguat en fumadores están reducidas en comparación con los no fumadores. Puede ser necesario un incremento de la dosis hasta que se alcance la dosis máxima diaria
de 2,5 mg tres veces al día en pacientes fumadores o que empiecen a fumar durante el tratamiento (ver
secciones 4.5 y 5.2).
Puede ser necesaria una reducción de la dosis en los pacientes que dejen de fumar.

Forma de administración

Vía oral.

4.3 Contraindicaciones

- Administración concomitante con inhibidores de la PDE 5 (tales como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) (ver sección 4.5)
- Insuficiencia hepática grave (Child Pugh C).
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Embarazo (ver sección 4.6).
- Administración concomitante con nitratos o con dadores de óxido nítrico (por ejemplo, nitrito de amilo) en cualquier forma (ver sección 4.5).
- Pacientes con presión arterial sistólica < 95 mm Hg al inicio del tratamiento.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En hipertensión arterial pulmonar, los estudios con riociguat se han realizado principalmente en formas relacionadas con la HAP idiopática o heredable y HAP asociada a trastornos del tejido conjuntivo. No se recomienda el uso de riociguat en otras formas no estudiadas de HAP (ver sección
5.1).
En la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, el tratamiento de elección es la endarterectomía pulmonar, ya que es una opción potencialmente curativa. De acuerdo con la práctica médica habitual, se realizará una valoración por expertos de la opción quirúrgica antes de iniciar el tratamiento con riociguat.

Enfermedad veno-oclusiva pulmonar

Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar de forma significativa el estado cardiovascular de los pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EVOP). Por tanto, no se recomienda la administración de riociguat a estos pacientes. Si aparecieran signos de edema pulmonar, se debe considerar la posibilidad de EVOP asociada y se debe interrumpir el tratamiento con riociguat.

Hemorragia de las vías respiratorias

Los pacientes con hipertensión pulmonar tienen una mayor probabilidad de padecer hemorragias de las vías respiratorias, especialmente aquellos que reciben tratamiento anticoagulante. Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización de los pacientes en tratamiento con anticoagulantes, conforme a la práctica médica habitual.
El riesgo de hemorragia de las vías respiratorias grave o mortal puede incrementarse durante el tratamiento con riociguat, especialmente en presencia de factores de riesgo, como episodios recientes de hemoptisis grave, incluidos los tratados mediante embolización arterial bronquial. Se debe evitar el uso de riociguat en pacientes con antecedentes de hemoptisis grave o a los que se haya realizado anteriormente una embolización arterial bronquial. En caso de hemorragia de las vías respiratorias, el médico prescriptor debe evaluar periódicamente la relación beneficio-riesgo de la continuación del tratamiento.
Se produjo hemorragia grave en el 2,4% (12/490) de los pacientes que tomaban riociguat, en comparación con 0/214 de los pacientes tratados con placebo. Se produjo hemoptisis grave en el 1% (5/490) de los pacientes que tomaban riociguat en comparación con 0/214 en los pacientes tratados con placebo, incluyendo un evento con desenlace mortal. Los eventos hemorrágicos graves también
incluyeron 2 pacientes con hemorragia vaginal, 2 con hemorragia en el lugar de inserción del catéter, y
1 con hematoma subdural, 1 con hematemesis y otro con hemorragia intra-abdominal.

Hipotensión

Riociguat tiene propiedades vasodilatadoras que pueden ocasionar una disminución de la presión arterial. Antes de prescribir riociguat, los médicos deben considerar cuidadosamente si los efectos vasodilatadores podrían afectar negativamente a los pacientes con ciertas enfermedades subyacentes (p. ej., pacientes en tratamiento antihipertensivo o con hipotensión en reposo, hipovolemia, obstrucción grave de la salida del ventrículo izquierdo o disfunción autonómica).
No se debe usar riociguat en pacientes con una presión arterial sistólica inferior a 95 mm Hg (ver sección 4.3). Los pacientes mayores de 65 años presentan un riesgo aumentado de hipotensión. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre riociguat a estos pacientes.

Insuficiencia renal

Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados y no se dispone de datos de pacientes en diálisis, por lo que no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes (ver sección 4.4).
En los estudios pivotales se incluyeron pacientes con insuficiencia renal leve y moderada. Se observó una exposición aumentada a riociguat en estos pacientes (ver sección 5.2). Existe un mayor riesgo de hipotensión en estos pacientes, por lo que se debe tener cuidado durante la titulación individual de la dosis.

Insuficiencia hepática

No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C), por lo que riociguat está contraindicado en estos pacientes (ver sección 4.3). Los datos farmacocinéticos muestran que hay una mayor exposición a riociguat en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) (ver sección 5.2). Se debe tener especial cuidado durante la titulación individual de la dosis.
No existe experiencia clínica con riociguat en pacientes con niveles elevados de aminotransferasas hepáticas (> 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)) o con la bilirrubina directa elevada
(> 2 x LSN) antes de iniciar el tratamiento; por todo ello, no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes.

Fumadores

Las concentraciones plasmáticas de riociguat en fumadores están reducidas en comparación con los no fumadores. Puede ser necesario un ajuste de la dosis en pacientes que empiecen o dejen de fumar durante el tratamiento con riociguat (ver secciones 4.2 y 5.2).

Uso concomitante con otros medicamentos

· No se recomienda el uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes a través de múltiples vías del citocromo P450 (CYP ) y de la glicoproteína-P (P-gp)// proteína de resistencia al cáncer de mama ( BCRP), tales como antimicóticos tipo azol (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (p. ej., ritonavir), debido al incremento pronunciado en la exposición a riociguat (ver secciones 4.5 y 5.2).
· El uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes de la CYP1A1, tales como el inhibidor de la tirosina-cinasa erlotinib, y con inhibidores potentes de la glicoproteína-P (P-gp)/ proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), tales como el agente inmunosupresor ciclosporina A, pueden aumentar la exposición a riociguat (ver secciones 4.5 y 5.2). Estos medicamentos deben utilizarse con precaución. Se debe monitorizar la presión arterial y considerar la reducción de la dosis de riociguat.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de riociguat en niños y adolescentes de menos de 18 años. No se dispone de datos clínicos. Los datos no clínicos muestran un efecto adverso en el hueso en crecimiento (ver sección 5.3). Hasta que no se disponga de más información sobre las implicaciones
de estos hallazgos, el uso de riociguat se debe evitar en niños y adolescentes en edad de crecimiento.

Información sobre excipientes

Cada comprimido recubierto con película de 2 mg contiene 36,3 mg de lactosa.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones de tipo farmacodinámico

Nitratos

En un ensayo clínico la dosis más alta de Adempas (comprimidos de 2,5 mg tres veces al día) potenció el efecto hipotensor de la nitroglicerina sublingual (0,4 mg) tomada 4 y 8 horas después de la administración. Por lo tanto, está contraindicada la administración concomitante de Adempas con nitratos o dadores de óxido nítrico (tales como el nitrito de amilo) en cualquier forma (ver sección
4.3).

Inhibidores de la PDE 5

Los estudios no-clínicos en modelos animales mostraron un efecto hipotensor sistémico adicional cuando riociguat se combinó con sildenafilo o con vardenafilo. Con dosis superiores, se observaron
efectos aditivos sobre la presión arterial sistémica en algunos casos.
En un estudio de interacción exploratorio en 7 pacientes con HAP en tratamiento estable con sildenafilo (20 mg tres veces al día) la administración de dosis únicas de riociguat (0,5 mg y 1 mg secuencialmente) mostraron efectos hemodinámicos aditivos. En este estudio no se estudiaron dosis superiores a 1 mg de riociguat.
Se realizó un estudio de combinación de 12 semanas de duración, en 18 pacientes con HAP en tratamiento estable de sildenafilo (20 mg tres veces al día) y riociguat (de 1,0 mg a 2,5 mg tres veces al día) en comparación con sildenafilo solo. En la parte de extensión a largo plazo de este estudio (no controlado) el uso concomitante de sildenafilo y riociguat dio lugar a una alta tasa de interrupción del
tratamiento, debido principalmente a hipotensión. No se evidenció un efecto clínico favorable de la combinación en la población estudiada.
El uso concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE 5 (como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) está contraindicado (ver sección 4.3).

Warfarina/fenprocumon

El tratamiento concomitante de riociguat con warfarina no alteró el tiempo de protrombina inducido por el anticoagulante. Tampoco se espera que el uso concomitante de riociguat con otros derivados cumarínicos (p. ej., fenprocumon) altere el tiempo de protrombina.
Se demostró una falta de interacción farmacocinética in vivo entre riociguat y el sustrato de CYP2C9
warfarina.

Ácido acetilsalicílico

Riociguat no aumentó el tiempo de sangrado causado por el ácido acetilsalicílico ni afectó a la agregación plaquetaria en humanos.

Efectos de otras sustancias en riociguat

Riociguat se elimina principalmente por metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), excreción biliar/fecal directa del medicamento inalterado y excreción renal del fármaco inalterado por filtración glomerular.

In vitro, se ha demostrado que el ketoconazol, clasificado como un inhibidor potente del CYP3A4 y de la glicoproteína-P (P-gp) es un inhibidor mediante múltiples vías del CYP y la P-gp/proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) para el metabolismo y eliminación de riociguat (ver sección

5.2). La administración concomitante de 400 mg una vez al día de ketoconazol produjo un incremento del 150 % (intervalo hasta el 370 %) en el AUC media de riociguat y un incremento del 46 % en la Cmáx media. La semivida terminal aumentó de 7,3 a 9,2 horas y el aclaramiento total se redujo de 6,1 a
2,4 l/h.
Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de inhibidores potentes a través de múltiples vías del CYP o del P-gp/BCRP, tales como antimicóticos azoles (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir) (ver sección 4.4).
Los medicamentos que inhiben de forma potente la P-gp/BCRP, como el inmunosupresor ciclosporina A, deben usarse con precaución (ver secciones 4.4 y 5.2).
Los inhibidores de las UDP-Glicosiltransferasas (UGT) 1A1 y 1A9 pueden aumentar potencialmente la exposición del metabolito M-1 de riociguat, que es farmacológicamente activo (actividad farmacológica: 1/10 a 1/3 de riociguat).
Entre las isoformas del CYP recombinantes investigadas in vitro, CYP1A1 catalizó la formación del metabolito principal de riociguat de forma más efectiva. Se identificó la clase de los inhibidores de la tirosina-cinasa como inhibidores potentes del CYP1A1 y la potencia inhibitoria más elevada in vitro correspondió a erlotinib y gefitinib. Por tanto, las interacciones farmacológicas por inhibición de CYP1A1 podrían dar lugar a un aumento en la exposición a riociguat, especialmente en pacientes fumadores (ver sección 5.2). Los inhibidores potentes de CYP1A1 se deben utilizar con precaución (ver sección 4.4).
Riociguat muestra una solubilidad reducida a pH neutro frente a un medio ácido. La administración concomitante de medicamentos que incrementan el pH en la parte superior del tubo digestivo puede ocasionar una disminución de la biodisponibilidad por vía oral.
La administración concomitante de los antiácidos hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio redujo el AUC media de riociguat en un 34 % y la Cmáx media en un 56 % (ver sección 4.2). Los antiácidos deben tomarse como mínimo 2 horas antes o 1 hora después de riociguat.
Bosentán, descrito como un inductor moderado de CYP3A4, dio lugar una reducción del 27 % de las concentraciones plasmáticas de riociguat en estado estacionario en pacientes con HAP (ver secciones
4.1 y 5.1).
El uso concomitante de riociguat con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede originar una reducción de las concentraciones plasmáticas de riociguat.

Tabaquismo

En fumadores de cigarrillos, la exposición a riociguat se reduce en un 50 % - 60 % (ver sección 5.2), por lo que se aconseja a los pacientes que dejen de fumar (ver sección 4.2).

Efectos de riociguat sobre otras sustancias

Riociguat y su metabolito principal no son inhibidores ni inductores de las principales isoformas de CYP (incluida la CYP 3A4) ni transportadores (p. ej., P-gp/BCRP) in vitro a concentraciones plasmáticas terapéuticas. Riociguat y su metabolito principal son inhibidores potentes de la CYP1A1 in vitro. Por tanto, no se pueden descartar interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con la administración concomitante de medicamentos que se eliminan significativamente mediante biotransformación mediada por CYP1A1, tales como erlotinib o granisetrón.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos sobre el uso de riociguat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción y transferencia placentaria (ver sección 5.3). Por tanto, Adempas está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con
Adempas.

Lactancia

No se dispone de datos sobre el uso de riociguat en mujeres en periodo de lactancia. Los datos obtenidos en animales indican que riociguat se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, no se debe administrar Adempas durante la lactancia. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos para evaluar los efectos de riociguat en la fertilidad en humanos. En un estudio de toxicidad para la reproducción en ratas, se observó una reducción del peso de los testículos, pero no se observaron efectos en la fertilidad (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia de estos resultados en humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Adempas sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Se han notificado mareos, que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección
4.8). Los pacientes deben tener en cuenta cómo reaccionan a este medicamento antes de conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Adempas se ha evaluado en estudios de fase III que incluyeron 681 pacientes con
HPTEC y HAP que han recibido al menos una dosis de riociguat (ver sección 5.1).
La mayoría de las reacciones adversas están causadas por la relajación de las células musculares lisas de la vasculatura o del tracto gastrointestinal.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, observadas en ≥ 10 % de los pacientes en tratamiento con Adempas (hasta 2,5 mg tres veces al día), fueron cefalea, mareos, dispepsia, edema periférico, náuseas, diarrea y vómitos.
Se han observado episodios de hemoptisis grave y hemorragia pulmonar, incluidos casos con desenlace mortal en pacientes con HPTEC o HAP tratados con Adempas (ver sección 4.4).
El perfil de seguridad de Adempas en pacientes con HPTEC y HAP pareció ser similar, por lo que las reacciones adversas identificadas en los estudios clínicos de 12 y 16 semanas de duración, controlados con placebo, se presentan en forma de frecuencia combinada en la tabla incluida a continuación (ver tabla 1).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con Adempas se incluyen en la tabla siguiente, mediante el sistema de clasificación de órganos MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Tabla 1. Reacciones adversas notificadas con Adempas en los ensayos clínicos de fase III

Sistema de

Clasificación de órganos MedDRA

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Gastroenteritis

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Anemia (incl. los

parámetros de laboratorio respectivos)

Trastornos del sistema

nervioso

Mareo

Cefalea

Trastornos cardíacos

Palpitaciones

Trastornos vasculares

Hipotensión

Trastornos

respiratorios, torácicos y mediastínicos

Hemoptisis

Epistaxis

Congestión nasal

Hemorragia pulmonar*

Trastornos gastrointestinales

Dispepsia

Diarrea Náuseas Vómitos

Gastritis,

Enfermedad por reflujo gastroesofágico, Disfagia,

Dolor gastrointestinal y abdominal,

Estreñimiento,

Distensión abdominal

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de administración

Edema periférico

* Se notificó hemorragia pulmonar mortal en estudios de extensión a largo plazo no controlados

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se ha notificado sobredosis involuntaria con dosis diarias totales de 9 a 25 mg de riociguat entre 2 y
32 días. Las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis inferiores (ver sección
4.8).
En caso de sobredosis, se deben adoptar las medidas de soporte habituales, según sea necesario. En caso de hipotensión acusada, podría ser necesario soporte cardiovascular activo.
Teniendo en cuenta la alta capacidad de fijación de riociguat a las proteínas plasmáticas, este medicamento no se espera que sea dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihipertensivos en hipertensión arterial pulmonar
Código ATC: C02KX05

Mecanismo de acción

Riociguat es un estimulador de la guanilato-ciclasa soluble (GCs), un enzima presente en el sistema cardiopulmonar y el receptor del óxido nítrico (NO). Cuando el NO se une a la GCs, el enzima cataliza la síntesis de la molécula señalizadora monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). El GMPc
intracelular desempeña un papel importante en el proceso de regulación que influye en el tono vascular, la proliferación, la fibrosis y la inflamación.
La hipertensión pulmonar está asociada a disfunción endotelial, síntesis alterada de NO y estimulación insuficiente de la vía NO-GCs-GMPc.
Riociguat tiene un doble mecanismo de acción. Sensibiliza la GCs al NO endógeno mediante la estabilización de la unión de NO-GCs. Riociguat también estimula directamente la GCs independientemente del NO.
Riociguat restablece la vía NO-GCs-GMPc y da lugar a un aumento en la generación de GMPc.

Efectos farmacodinámicos

Riociguat restablece la vía NO-GCs-GMPc, lo que da lugar a una mejoría significativa de la hemodinámica vascular pulmonar y a un incremento en la capacidad de ejercicio.
Existe una relación directa entre la concentración plasmática de riociguat y los parámetros hemodinámicos, como la resistencia vascular sistémica y pulmonar, la presión arterial sistólica y el gasto cardíaco.

Eficacia clínica y seguridad

Eficacia en pacientes con HPTEC

Se realizó un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multinacional y controlado con placebo (CHEST-1) en 261 pacientes adultos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) inoperable (72 %) o HPTEC persistente o recurrente tras endarterectomía pulmonar (EAP; 28 %). Durante las primeras 8 semanas, se realizó una titulación de la dosis de riociguat cada 2 semanas en función de la presión arterial sistólica del paciente y de los signos o síntomas de hipotensión hasta alcanzar la dosis óptima individual (intervalo de 0,5 mg a 2,5 mg tres veces al día), la cual se mantuvo durante 8 semanas adicionales. El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio en la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) en la última visita (semana 16) respecto al valor basal y ajustado con placebo.
En la última visita, el aumento en la PM6M en los pacientes tratados con riociguat fue de 46 m (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 25 m a 67 m; p < 0,0001), en comparación con placebo. Los resultados fueron consistentes en los subgrupos principales evaluados (análisis en la población ITT, ver tabla 2).

Tabla 2. Efectos de riociguat en la PM6M en el estudio CHEST-1 en la última visita

Población de pacientes completa

Riociguat

(n = 173)

Placebo

(n = 88)

Valor basal (m)

[DE]

342

[82]

356

[75]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

39

[79]

-6

[84]

Diferencia ajustada con placebo (m) IC del 95 %, [valor de p]

46

25 a 67 [< 0,0001]

Población de pacientes en CF III

Riociguat

(n=107)

Placebo

(n=60)

Valor basal (m)

[DE]

326

[81]

345

[73]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

38

[75]

-17

[95]

Diferencia ajustada con placebo (m)

IC del 95 %, [valor de p]

56

29 to 83

Población de pacientes en CF II

Riociguat

(n=55)

Placebo

(n=25)

Valor basal (m)

[DE]

387

[59]

386

[64]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

45

[82]

20

[51]

Diferencia ajustada con placebo (m) IC del 95 %, [valor de p]

25

-10 to 61

Población de pacientes inoperables

Riociguat

(n = 121)

Placebo

(n = 68)

Valor basal (m) [DE]

335 [83]

351 [75]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

44

[84]

-8

[88]

Diferencia ajustada con placebo (m)

IC del 95 %

54

29 a 79

Población de pacientes con HPTEC

después de EAP

Riociguat

(n = 52)

Placebo

(n = 20)

Valor basal (m)

[DE]

360

[78]

374

[72]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

27

[68]

1,8

[73]

Diferencia en la media de mínimos

cuadrados (MC) ajustada con placebo (m) IC del 95 %

27

-10 a 63

La mejoría en la capacidad para realizar ejercicio se acompañó de una mejoría en múltiples criterios secundarios clínicamente relevantes. Estos resultados estuvieron en consonancia con las mejorías observadas en parámetros hemodinámicos adicionales

Tabla 3. Efectos de riociguat en el estudio CHEST-1, en la RVP, NT-proBNP y clase funcional de la

OMS en la última visita

RVP

Riociguat

(n = 151)

Placebo

(n = 82)

Valor basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

790,7

[431,6]

779,3

[400,9]

Cambio medio respecto al valor basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

-225,7

[247,5]

23,1

[273,5]

Diferencia ajustada con placebo

(dyn·s·cm-5)

IC del 95 %, [valor de p]

-246,4

-303,3 a -189,5 [< 0,0001]

NT-proBNP

Riociguat

(n = 150)

Placebo

(n = 73)

Valor basal (ng/l)

[DE]

1508,3

[2337,8]

1705,8

[2567,2]

Cambio medio respecto al valor basal

(ng/l) [DE]

-290,7

[1716,9]

76,4

[1446,6]

Diferencia ajustada con placebo (ng/l)

IC del 95 %, [valor de p]

-444,0

-843,0 a -45,0 [< 0,0001]

Cambio en la clase funcional de la

OMS

Riociguat

(n = 173)

Placebo

(n = 87)

Mejoría

57 (32,9 %)

13 (14,9 %)

Estabilización

107 (61,8 %)

68 (78,2 %)

Empeoramiento

9 (5,2 %)

6 (6,9 %)

Valor de p

0,0026

RVP = resistencia vascular pulmonar
NT-proBNP= N-terminal pro-hormona del péptido natriurético cerebral
Los acontecimientos adversos que provocaron la interrupción del tratamiento se produjeron con una frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento (riociguat, titulación individual de la dosis (TID)
1,0-2,5 mg, 2,9%; placebo, 2,3%).

Tratamiento a largo plazo

Un estudio de extensión abierto (CHEST-2) incluyó 237 pacientes que ya habían finalizado el estudio CHEST-1. En el estudio CHEST-2, todos los pacientes recibieron una dosis individualizada de riociguat de hasta 2,5 mg tres veces al día, como máximo.
El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 12 (última observación hasta la semana 12) en CHEST-2 (28 semanas de estudio de CHEST-1 + CHEST-2) fue de 63 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 2,5 mg de riociguat y de 35 m en el grupo tratado previamente con placebo.
La probabilidad de supervivencia a 1 año fue del 97%, a los dos años del 94% y a los tres años del
88%. La supervivencia de los pacientes en CF II de la OMS en el momento basal fue a 1 año, a 2 años y a 3 años del 97%, 94% y 88%, respectivamente y para los pacientes en CF III de la OMS en el momento basal fue del 97%, 94% y 87%, respectivamente.

Eficacia en pacientes con HAP

Se realizó un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multinacional y controlado con placebo (PATENT-1) en 443 pacientes adultos con HAP (titulación individualizada de la dosis de riociguat hasta 2,5 mg tres veces al día: n = 254, placebo: n = 126, titulación “limitada” (TL) de la dosis de riociguat hasta 1,5 mg [brazo de dosis exploratoria, sin realización de pruebas estadísticas; n = 63]). Se incluyeron tanto pacientes no tratados previamente (50 %) como pre-tratados con un antagonista del receptor de la endotelina (ARE; 43 %) o un análogo de la prostaciclina (inhalado (iloprost), oral
(beraprost) o subcutáneo (teprostinil); 7 %) y con diagnóstico de HAP idiopática o heredable (63,4 %), HAP asociada a enfermedad del tejido conjuntivo (25,1 %), y cardiopatía congénita (7,9 %).
Durante las primeras 8 semanas, se realizó una titulación de la dosis de riociguat cada 2 semanas, en función de la presión arterial sistólica del paciente y de los signos o síntomas de hipotensión hasta alcanzar la dosis óptima individual (intervalo de 0,5 mg a 2,5 mg tres veces al día), la cual se mantuvo durante 4 semanas adicionales. El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio en la PM6M en la última visita (semana 12) respecto al valor basal y ajustado con placebo.
En la última visita, el aumento en la PM6M con la titulación individual de la dosis (TID) de riociguat fue de 36 m (IC del 95 %: 20 m a 52 m; p < 0,0001) en comparación con placebo. Los pacientes no tratados previamente (n = 189) mejoraron en 38 m y los pacientes tratados previamente (n = 191), en
36 m (análisis por ITT, ver tabla 4). Análisis adicionales de subgrupos exploratorios revelaron un efecto del tratamiento de 26 m (IC del 95 %: 5 m a 46 m) en los pacientes pre-tratados con ARE (n = 167) y un efecto del tratamiento de 101 m (IC del 95 %: 27 m a 176 m) en los pacientes pre- tratados con análogos de la prostaciclina (n = 27).

Tabla 4: Efectos de riociguat en la PM6M en el estudio PATENT-1 en la última visita

Población de pacientes completa

Riociguat TID (n=254)

Placebo

(n=126)

Riociguat TL (n=63)

Valor basal (m)

[DE]

361

[68]

368

[75]

363

[67]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

30

[66]

-6

[86]

31

[79]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC, [valor de p]

36

20 to 52 [<0.0001]

Población de pacientes en CF III

Riociguat TID (n=140)

Placebo

(n=58)

Riociguat TL (n=39)

Valor basal (m) [DE]

338 [70]

347 [78]

351 [68]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

31 [64]

-27 [98]

29 [94]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

58

35 to 81

Población de pacientes en CF II

Riociguat TID (n=108)

Placebo

(n=60)

Riociguat TL (n=19)

Valor basal (m) [DE]

392 [51]

393 [61]

378 [64]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

29 [69]

19 [63]

43 [50]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

10

-11 to 31

Población de pacientes no tratados previamente

Riociguat TID (n=123)

Placebo

(n=66)

Riociguat TL (n=32)

Valor basal (m)

[DE]

370

[66]

360

[80]

347

[72]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

32

[74]

-6

[88]

49

[47]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

38

14 to 62

Población de pacientes tratados previamente

Riociguat TID (n=131)

Placebo

(n=60)

Riociguat TL (n=31)

Valor basal (m) [DE]

353 [69]

376 [68]

380 [57]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

27 [58]

-5 [83]

12 [100]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

36

15 to 56

TID: Titulación individual de la dosis

TL: Titulacion ‘limitada’

La mejoría en la capacidad para realizar ejercicio se acompañó de una mejoría consistente en múltiples criterios secundarios clínicamente relevantes. Estos resultados estuvieron en consonancia con las mejorías observadas en parámetros hemodinámicos adicionales (ver tabla 5).

Tabla 5: Efectos de riociguat en el estudio PATENT-1 en la RVP y NT-proBNP en la última visita

RVP

Riociguat TID

(n = 232)

Placebo

(n = 107)

Riociguat TL (n=58)

Valor basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

791

[452,6]

834,1

[476,7]

847.8

[548.2]

Cambio medio respecto a la RVP basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

-223

[260,1]

-8,9

[316,6]

-167.8

[320.2]

Diferencia ajustada con placebo

(dyn·s·cm-5)

IC del 95 %, [valor de p]

-225,7

-281,4 a -170,1[< 0,0001]

NT-proBNP

Riociguat TID

(n = 228)

Placebo

(n = 106)

Riociguat TL (n=54)

Valor basal (ng/l)

[DE]

1026,7

[1799,2]

1228,1

[1774,9]

1189.7

[1404.7]

Cambio medio respecto al valor basal (ng/l)

[DE]

-197,9

[1721,3]

232,4

[1011,1]

-471.5

[913.0]

Diferencia ajustada con placebo (ng/l)

IC del 95 %, [valor de p]

-431,8

(-781,5 a -82,1) [< 0,0001]

Cambio en la clase funcional de la OMS

Riociguat TID

(n = 254)

Placebo

(n = 125)

Riociguat TL (n=63)

Mejoría

53 (20,9 %)

18 (14,4 %)

15 (23.8%)

Estabilización

192 (75,6 %)

89 (71,2 %)

43 (68.3%)

Empeoramiento

9 (3,6 %)

18 (14,4 %)

5 (7.9%)

Valor de p

0,0033

Los pacientes tratados con riociguat presentaron un retraso en el tiempo hasta el empeoramiento clínico significativo en comparación con los pacientes tratados con placebo (p=0,0046; prueba logarítmica estratificada) (ver tabla 6).

Tabla 6: Efectos de riociguat en el estudio PATENT-1 sobre los acontecimientos de empeoramiento clínico

Acontecimientos de empeoramiento clínico

Riociguat TID

(n = 254)

Placebo

(n = 126)

Riociguat TL

(n=63)

Pacientes con cualquier empeoramiento clínico

3 (1,2 %)

8 (6,3 %)

2 (3.2%)

Muerte

2 (0,8 %)

3 (2,4 %)

1 (1.6%)

Hospitalizaciones debidas a HP

1 (0,4 %)

4 (3,2 %)

0

Reducción en la PM6M debido a HP

1 (0,4 %)

2 (1,6 %)

1 (1.6%)

Empeoramiento persistente de la clase

funcional debido a HP

0

1 (0,8 %)

0

Inicio de un nuevo tratamiento para la HP

1 (0,4 %)

5 (4,0 %)

1 (1.6%)

Los pacientes tratados con riociguat mostraron una mejoría significativa en la puntuación de la escala de disnea de Borg CR 10 (cambio medio con respecto al valor basal [DE]: riociguat -0,4 (2), placebo
0,1 (2); p = 0,0022).
Los acontecimientos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento ocurrieron con menor frecuencia en los dos grupos de tratamiento con riociguat que en el grupo de placebo (riociguat TID
1,0-2,5 mg, 3.1%; riociguat TL 1,6%; placebo, 7,1%).

Tratamiento a largo plazo

Un estudio de extensión abierto (PATENT-2) incluyó 363 pacientes que ya habían finalizado el estudio PATENT-1 en el momento de la fecha de corte. En el estudio PATENT-2, todos los pacientes recibieron una dosis de riociguat individualizada de hasta 2,5 mg tres veces al día como máximo. El
cambio medio con respecto al valor basal en la semana 12 (última observación hasta la semana 12) en PATENT-2 (24 semanas de estudio de PATENT-1 + PATENT-2) fue de 53 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 2,5 mg de riociguat, de 42 m en el grupo previamente tratado con placebo y de 54 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 1,5 mg de riociguat.
La probabilidad de supervivencia a 1 año fue del 97%, a los dos años del 93% y a los tres años del
91%. La supervivencia en los pacientes en CF II de la OMS en el momento basal a 1, 2 y 3 años fue del 98%, 96%, y 96%, respectivamente y para los pacientes en CF III de la OMS en el momento basal fue del 96%, 91%, y 87%, respectivamente.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Adempas en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de riociguat es alta (94 %). Riociguat se absorbe rápidamente, apareciendo las concentraciones máximas (Cmáx) 1 - 1,5 horas después de la toma del comprimido. La toma con alimentos reduce ligeramente el AUC de riociguat, y la Cmáx se redujo en un 35 %.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas en humanos es alta, de aproximadamente el 95 %, siendo la albúmina sérica y la alfa-1-glicoproteina ácida los principales componentes de unión. El volumen de
distribución es moderado, con un volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente
30 l.

Metabolismo

La N-desmetilación, catalizada por CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 y CYP2J2, es la vía de biotransformación principal de riociguat, que da lugar a su principal metabolito activo circulante M-1 (actividad farmacológica: 1/10 a 1/3 de riociguat), el cual se metaboliza posteriormente a
N-glucurónido inactivo farmacológicamente.
CYP1A1 cataliza la formación del metabolito principal de riociguat en el hígado y los pulmones y se sabe que es inducible por hidrocarburos aromáticos policíclicos, los cuales, por ejemplo, están presentes en el humo del tabaco.

Eliminación

Riociguat se elimina totalmente (compuesto original y metabolitos) por vía renal (33 % - 45 %) y por vía biliar/fecal (48 % - 59 %). Aproximadamente del 4 % al 19 % de la dosis administrada se eliminó como riociguat inalterado a través de los riñones. Aproximadamente del 9 % al 44 % de la dosis administrada se encontró en forma de riociguat inalterado en las heces.
Según los datos in vitro, riociguat y su metabolito principal son sustratos de las proteínas transportadoras P-gp (glicoproteína P) y BCRP (proteína de resistencia del cáncer de mama). Con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 3 - 6 l/h, riociguat se puede clasificar como un fármaco con un aclaramiento bajo. La semivida de eliminación es de unas 7 horas en sujetos sanos y de unas
12 horas en pacientes.

Linealidad

La farmacocinética de riociguat es lineal de 0,5 a 2,5 mg. La variabilidad entre pacientes (CV) de la exposición a riociguat (AUC) entre todas las dosis es de aproximadamente el 60 %.

Poblaciones especiales

Sexo

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias por sexo en la exposición a riociguat.

Población pediátrica

No se han realizado estudios para investigar la farmacocinética de riociguat en pacientes pediátricos.

Población de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada (65 años o mayores) mostraron concentraciones plasmáticas más elevadas que los pacientes de menor edad, con valores medios del AUC aproximadamente un 40 % mayores en la población de edad avanzada, principalmente debido a la reducción (aparente) del aclaramiento total y renal.

Diferencias entre grupos étnicos

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias relevantes entre grupos étnicos.

Peso

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias relevantes debido al peso en la exposición a riociguat.

Insuficiencia hepática

En pacientes cirróticos (no fumadores) con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), el AUC media de riociguat se incrementó en un 35 % en comparación con los controles sanos, lo que está dentro de la variabilidad intraindividual normal. En pacientes cirróticos
(no fumadores) con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC media
de riociguat se incrementó en un 51 % en comparación con los controles sanos. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificados como Child Pugh C).
Los pacientes con ALT > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina > 2 x LSN no han sido estudiados (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

En general, los valores medios de exposición normalizados por peso y dosis de riociguat fueron superiores en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos con una función renal normal. Los valores correspondientes para el metabolito principal fueron mayores en los
pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos sanos. En los pacientes no fumadores
con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 80 - 50 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina < 50 - 30 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), se observó un incremento en las concentraciones plasmáticas de riociguat (AUC) del 53 %, 139 % o 54 %, respectivamente.
Los datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min son escasos y no existen datos sobre pacientes en diálisis.
Debido a la alta fijación a las proteínas plasmáticas, riociguat no se espera que sea dializable.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos específicos para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis únicas, fototoxicidad, genotoxicidad y carcinogenicidad.
Los efectos observados en estudios de toxicidad a dosis repetidas son debidos principalmente a la actividad farmacodinámica exagerada de riociguat (efectos hemodinámicos y de relajación del músculo liso).
En ratas jóvenes y adolescentes en crecimiento, se observaron efectos en la formación ósea. En ratas jóvenes, los cambios consistieron en un engrosamiento del hueso trabecular e hiperostosis y remodelación del hueso de la metáfisis y la diafisis, mientras que en ratas adolescentes se observó un aumento global de la masa ósea. No se observaron tales efectos en ratas adultas.
En un estudio de fertilidad en ratas, se produjo una reducción del peso de los testículos con una exposición sistémica aproximadamente 7 veces mayor que la exposición en humanos, aunque no se observaron efectos en la fertilidad de las ratas macho y hembra. Se observó que riociguat atravesaba moderadamente la barrera placentaria. En estudios de toxicidad para el desarrollo realizados en ratas y conejos, se observó la toxicidad para la reproducción de riociguat. En ratas, se observó un aumento de la tasa de malformaciones cardíacas, así como una reducción de la tasa de gestación debido a una reabsorción prematura con una exposición sistémica materna aproximadamente 7 veces mayor que la exposición en humanos (2,5 mg tres veces al día). En conejos, comenzando con una exposición sistémica aproximadamente 3 veces superior a la exposición en humanos (2,5 mg tres veces al día), se observaron abortos y toxicidad fetal.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

celulosa microcristalina crospovidona hipromelosa
estearato de magnesio lactosa monohidrato laurilsulfato de sodio

Cubierta pelicular

hidroxipropilcelulosa hipromelosa propilenglicol
dióxido de titanio (E171) óxido de hierro rojo (E172) óxido de hierro amarillo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Envase blister de PP/Aluminio
Presentaciones: 42, 84 ó 90 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Pharma AG
13342 Berlín
Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Adempas 2,5 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de riociguat. Excipiente(s) con efecto conocido:
Cada comprimido recubierto contiene 35,8 mg de lactosa (como monohidrato), ver la sección 4.4. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.
Comprimidos redondos y biconvexos de color rojo anaranjado, de 6 mm, marcados con la cruz de
Bayer en un lado y 2,5 y una "R" en el otro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)

Adempas está indicado en el tratamiento de pacientes adultos en Clase Funcional (CF) II a III de la
OMS con
· HPTEC inoperable,
· HPTEC persistente o recurrente después de tratamiento quirúrgico, para mejorar la capacidad para realizar ejercicio (ver sección 5.1).

Hipertensión arterial pulmonar (HAP)

Adempas, en monoterapia o en combinación con antagonistas de los receptores de la endotelina, está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) en Clase Funcional (CF) II a III de la OMS para mejorar la capacidad para realizar ejercicio.
Se ha demostrado eficacia en una población con HAP incluyendo etiologías de HAP idiopática o heredable, o bien HAP asociada a trastornos del tejido conjuntivo (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento sólo debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HPTEC o la HAP.

Posología

Titulación de la dosis

La dosis inicial recomendada es de 1 mg tres veces al día durante 2 semanas. Los comprimidos se deben tomar tres veces al día, cada 6 - 8 horas aproximadamente (ver sección 5.2).
La dosis se debe aumentar con incrementos de 0,5 mg tres veces al día cada 2 semanas hasta un máximo de 2,5 mg tres veces al día, si la presión arterial sistólica es ≥ 95 mm Hg y el paciente no muestra signos o síntomas de hipotensión. En algunos pacientes de HAP se puede alcanzar una respuesta adecuada de la prueba de la marcha de los 6 minutos (PM6M) con una dosis de 1,5 mg tres veces al día (ver sección 5.1). Si la presión arterial sistólica cae por debajo de 95 mm Hg, se debe mantener la dosis, siempre que el paciente no muestre signos o síntomas de hipotensión. Si en cualquier momento, durante la fase incremento de la dosis, la presión arterial sistólica es inferior a
95 mm Hg y el paciente muestra signos o síntomas de hipotensión, se debe reducir la dosis actual en
0,5 mg tres veces al día.

Dosis de mantenimiento

Se debe mantener la dosis individual establecida, a menos que se produzcan signos y síntomas de hipotensión. La dosis diaria máxima total es 7,5 mg, es decir 2,5 mg tres veces al día. Si se olvida una
dosis, se debe continuar el tratamiento con la dosis siguiente, según lo previsto.
Si no se tolera, se debe considerar una reducción de la dosis en cualquier momento.

Toma con o sin alimentos

Los comprimidos pueden tomarse generalmente con o sin alimentos. En los pacientes propensos a padecer hipotensión, como medida de precaución, no se recomienda alternar la toma de Adempas con
alimentos o en ayunas debido al aumento de los niveles plasmáticos máximos de riociguat en ayunas,
en comparación con la toma tras la ingesta de alimentos (ver sección 5.2).

Interrupción del tratamiento

En caso de que se tenga que interrumpir el tratamiento durante 3 días o más, el tratamiento se deberá reanudar con una dosis de 1 mg tres veces al día durante 2 semanas y se continuará con la pauta de
titulación de la dosis descrita anteriormente.

Poblaciones especiales

La titulación individual de la dosis al inicio del tratamiento permite el ajuste de la dosis según las necesidades del paciente.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de riociguat en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos clínicos. Los datos no clínicos muestran un efecto adverso en el hueso en
crecimiento (ver sección 5.3). Hasta que no se conozca más sobre las implicaciones de estos hallazgos
se debe evitar el uso de riociguat en niños y en adolescentes en crecimiento (ver sección 4.4).

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) existe un mayor riesgo de hipotensión y, por tanto, se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado en los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) por lo que el uso de Adempas en estos pacientes está contraindicado (ver sección 4.3). Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) mostraron una exposición mayor a este medicamento (ver sección
5.2). Se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal

Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados y no se dispone de datos de pacientes en diálisis. Por lo tanto no se recomienda el uso de
Adempas en estos pacientes (ver sección 4.4).
Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <50-30 ml/min) mostraron una exposición más elevada a este medicamento (ver sección 5.2). Existe un riesgo mayor de hipotensión en pacientes con insuficiencia renal, por lo que se debe proceder con precaución durante la titulación individual de la dosis.

Fumadores

Se aconseja a los pacientes fumadores que dejen de fumar por el riesgo de tener una menor respuesta. Las concentraciones plasmáticas de riociguat en fumadores están reducidas en comparación con los no fumadores. Puede ser necesario un incremento de la dosis hasta que se alcance la dosis máxima diaria
de 2,5 mg tres veces al día en pacientes fumadores o que empiecen a fumar durante el tratamiento (ver
secciones 4.5 y 5.2).
Puede ser necesaria una reducción de la dosis en los pacientes que dejen de fumar.

Forma de administración

Vía oral.

4.3 Contraindicaciones

- Administración concomitante con inhibidores de la PDE 5 (tales como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) (ver sección 4.5)
- Insuficiencia hepática grave (Child Pugh C).
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Embarazo (ver sección 4.6).
- Administración concomitante con nitratos o con dadores de óxido nítrico (por ejemplo, nitrito de amilo) en cualquier forma (ver sección 4.5).
- Pacientes con presión arterial sistólica < 95 mm Hg al inicio del tratamiento.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En hipertensión arterial pulmonar, los estudios con riociguat se han realizado principalmente en formas relacionadas con la HAP idiopática o heredable y HAP asociada a trastornos del tejido conjuntivo. No se recomienda el uso de riociguat en otras formas no estudiadas de HAP (ver sección
5.1).
En la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, el tratamiento de elección es la endarterectomía pulmonar, ya que es una opción potencialmente curativa. De acuerdo con la práctica médica habitual, se realizará una valoración por expertos de la opción quirúrgica antes de iniciar el tratamiento con riociguat.

Enfermedad veno-oclusiva pulmonar

Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar de forma significativa el estado cardiovascular de los pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EVOP). Por tanto, no se recomienda la administración de riociguat a estos pacientes. Si aparecieran signos de edema pulmonar, se debe considerar la posibilidad de EVOP asociada y se debe interrumpir el tratamiento con riociguat.

Hemorragia de las vías respiratorias

Los pacientes con hipertensión pulmonar tienen una mayor probabilidad de padecer hemorragias de las vías respiratorias, especialmente aquellos que reciben tratamiento anticoagulante. Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización de los pacientes en tratamiento con anticoagulantes, conforme a la práctica médica habitual.
El riesgo de hemorragia de las vías respiratorias grave o mortal puede incrementarse durante el tratamiento con riociguat, especialmente en presencia de factores de riesgo, como episodios recientes de hemoptisis grave, incluidos los tratados mediante embolización arterial bronquial. Se debe evitar el uso de riociguat en pacientes con antecedentes de hemoptisis grave o a los que se haya realizado anteriormente una embolización arterial bronquial. En caso de hemorragia de las vías respiratorias, el médico prescriptor debe evaluar periódicamente la relación beneficio-riesgo de la continuación del tratamiento.
Se produjo hemorragia grave en el 2,4% (12/490) de los pacientes que tomaban riociguat, en comparación con 0/214 de los pacientes tratados con placebo. Se produjo hemoptisis grave en el 1% (5/490) de los pacientes que tomaban riociguat en comparación con 0/214 en los pacientes tratados con placebo, incluyendo un evento con desenlace mortal. Los eventos hemorrágicos graves también
incluyeron 2 pacientes con hemorragia vaginal, 2 con hemorragia en el lugar de inserción del catéter, y
1 con hematoma subdural, 1 con hematemesis y otro con hemorragia intra-abdominal.

Hipotensión

Riociguat tiene propiedades vasodilatadoras que pueden ocasionar una disminución de la presión arterial. Antes de prescribir riociguat, los médicos deben considerar cuidadosamente si los efectos vasodilatadores podrían afectar negativamente a los pacientes con ciertas enfermedades subyacentes (p. ej., pacientes en tratamiento antihipertensivo o con hipotensión en reposo, hipovolemia, obstrucción grave de la salida del ventrículo izquierdo o disfunción autonómica).
No se debe usar riociguat en pacientes con una presión arterial sistólica inferior a 95 mm Hg (ver sección 4.3). Los pacientes mayores de 65 años presentan un riesgo aumentado de hipotensión. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre riociguat a estos pacientes.

Insuficiencia renal

Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados y no se dispone de datos de pacientes en diálisis, por lo que no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes (ver sección 4.4).
En los estudios pivotales se incluyeron pacientes con insuficiencia renal leve y moderada. Se observó una exposición aumentada a riociguat en estos pacientes (ver sección 5.2). Existe un mayor riesgo de hipotensión en estos pacientes, por lo que se debe tener cuidado durante la titulación individual de la dosis.

Insuficiencia hepática

No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C), por lo que riociguat está contraindicado en estos pacientes (ver sección 4.3). Los datos farmacocinéticos muestran que hay una mayor exposición a riociguat en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) (ver sección 5.2). Se debe tener especial cuidado durante la titulación individual de la dosis.
No existe experiencia clínica con riociguat en pacientes con niveles elevados de aminotransferasas hepáticas (> 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)) o con la bilirrubina directa elevada
(> 2 x LSN) antes de iniciar el tratamiento; por todo ello, no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes.

Fumadores

Las concentraciones plasmáticas de riociguat en fumadores están reducidas en comparación con los no fumadores. Puede ser necesario un ajuste de la dosis en pacientes que empiecen o dejen de fumar durante el tratamiento con riociguat (ver secciones 4.2 y 5.2).

Uso concomitante con otros medicamentos

· No se recomienda el uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes a través de múltiples vías del citocromo P450 (CYP ) y de la glicoproteína-P (P-gp)// proteína de resistencia al cáncer de mama ( BCRP), tales como antimicóticos tipo azol (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (p. ej., ritonavir), debido al incremento pronunciado en la exposición a riociguat (ver secciones 4.5 y 5.2).
· El uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes de la CYP1A1, tales como el inhibidor de la tirosina-cinasa erlotinib, y con inhibidores potentes de la glicoproteína-P (P-gp)/ proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), tales como el agente inmunosupresor ciclosporina A, pueden aumentar la exposición a riociguat (ver secciones 4.5 y 5.2). Estos medicamentos deben utilizarse con precaución. Se debe monitorizar la presión arterial y considerar la reducción de la dosis de riociguat.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de riociguat en niños y adolescentes de menos de 18 años. No se dispone de datos clínicos. Los datos no clínicos muestran un efecto adverso en el hueso en crecimiento (ver sección 5.3). Hasta que no se disponga de más información sobre las implicaciones
de estos hallazgos, el uso de riociguat se debe evitar en niños y adolescentes en edad de crecimiento.

Información sobre excipientes

Cada comprimido recubierto con película de 2,5 mg contiene 35,8 mg de lactosa.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones de tipo farmacodinámico

Nitratos

En un ensayo clínico la dosis más alta de Adempas (comprimidos de 2,5 mg tres veces al día) potenció el efecto hipotensor de la nitroglicerina sublingual (0,4 mg) tomada 4 y 8 horas después de la administración. Por lo tanto, está contraindicada la administración concomitante de Adempas con nitratos o dadores de óxido nítrico (tales como el nitrito de amilo) en cualquier forma (ver sección
4.3).

Inhibidores de la PDE 5

Los estudios no-clínicos en modelos animales mostraron un efecto hipotensor sistémico adicional cuando riociguat se combinó con sildenafilo o con vardenafilo. Con dosis superiores, se observaron
efectos aditivos sobre la presión arterial sistémica en algunos casos.
En un estudio de interacción exploratorio en 7 pacientes con HAP en tratamiento estable con sildenafilo (20 mg tres veces al día) la administración de dosis únicas de riociguat (0,5 mg y 1 mg secuencialmente) mostraron efectos hemodinámicos aditivos. En este estudio no se estudiaron dosis superiores a 1 mg de riociguat.
Se realizó un estudio de combinación de 12 semanas de duración, en 18 pacientes con HAP en tratamiento estable de sildenafilo (20 mg tres veces al día) y riociguat (de 1,0 mg a 2,5 mg tres veces al día) en comparación con sildenafilo solo. En la parte de extensión a largo plazo de este estudio (no controlado) el uso concomitante de sildenafilo y riociguat dio lugar a una alta tasa de interrupción del
tratamiento, debido principalmente a hipotensión. No se evidenció un efecto clínico favorable de la combinación en la población estudiada.
El uso concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE 5 (como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) está contraindicado (ver sección 4.3).

Warfarina/fenprocumon

El tratamiento concomitante de riociguat con warfarina no alteró el tiempo de protrombina inducido por el anticoagulante. Tampoco se espera que el uso concomitante de riociguat con otros derivados cumarínicos (p. ej., fenprocumon) altere el tiempo de protrombina.
Se demostró una falta de interacción farmacocinética in vivo entre riociguat y el sustrato de CYP2C9
warfarina.

Ácido acetilsalicílico

Riociguat no aumentó el tiempo de sangrado causado por el ácido acetilsalicílico ni afectó a la agregación plaquetaria en humanos.

Efectos de otras sustancias en riociguat

Riociguat se elimina principalmente por metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), excreción biliar/fecal directa del medicamento inalterado y excreción renal del fármaco inalterado por filtración glomerular.

In vitro, se ha demostrado que el ketoconazol, clasificado como un inhibidor potente del CYP3A4 y de la glicoproteína-P (P-gp) es un inhibidor mediante múltiples vías del CYP y la P-gp/proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) para el metabolismo y eliminación de riociguat (ver sección

5.2). La administración concomitante de 400 mg una vez al día de ketoconazol produjo un incremento del 150 % (intervalo hasta el 370 %) en el AUC media de riociguat y un incremento del 46 % en la Cmáx media. La semivida terminal aumentó de 7,3 a 9,2 horas y el aclaramiento total se redujo de 6,1 a
2,4 l/h.
Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de inhibidores potentes a través de múltiples vías del CYP o del P-gp/BCRP, tales como antimicóticos azoles (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir) (ver sección 4.4).
Los medicamentos que inhiben de forma potente la P-gp/BCRP, como el inmunosupresor ciclosporina A, deben usarse con precaución (ver secciones 4.4 y 5.2).
Los inhibidores de las UDP-Glicosiltransferasas (UGT) 1A1 y 1A9 pueden aumentar potencialmente la exposición del metabolito M-1 de riociguat, que es farmacológicamente activo (actividad farmacológica: 1/10 a 1/3 de riociguat).
Entre las isoformas del CYP recombinantes investigadas in vitro, CYP1A1 catalizó la formación del metabolito principal de riociguat de forma más efectiva. Se identificó la clase de los inhibidores de la tirosina-cinasa como inhibidores potentes del CYP1A1 y la potencia inhibitoria más elevada in vitro correspondió a erlotinib y gefitinib. Por tanto, las interacciones farmacológicas por inhibición de CYP1A1 podrían dar lugar a un aumento en la exposición a riociguat, especialmente en pacientes fumadores (ver sección 5.2). Los inhibidores potentes de CYP1A1 se deben utilizar con precaución (ver sección 4.4).
Riociguat muestra una solubilidad reducida a pH neutro frente a un medio ácido. La administración concomitante de medicamentos que incrementan el pH en la parte superior del tubo digestivo puede ocasionar una disminución de la biodisponibilidad por vía oral.
La administración concomitante de los antiácidos hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio redujo el AUC media de riociguat en un 34 % y la Cmáx media en un 56 % (ver sección 4.2). Los antiácidos deben tomarse como mínimo 2 horas antes o 1 hora después de riociguat.
Bosentán, descrito como un inductor moderado de CYP3A4, dio lugar una reducción del 27 % de las concentraciones plasmáticas de riociguat en estado estacionario en pacientes con HAP (ver secciones
4.1 y 5.1).
El uso concomitante de riociguat con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede originar una reducción de las concentraciones plasmáticas de riociguat.

Tabaquismo

En fumadores de cigarrillos, la exposición a riociguat se reduce en un 50 % - 60 % (ver sección 5.2), por lo que se aconseja a los pacientes que dejen de fumar (ver sección 4.2).

Efectos de riociguat sobre otras sustancias

Riociguat y su metabolito principal no son inhibidores ni inductores de las principales isoformas de CYP (incluida la CYP 3A4) ni transportadores (p. ej., P-gp/BCRP) in vitro a concentraciones plasmáticas terapéuticas. Riociguat y su metabolito principal son inhibidores potentes de la CYP1A1 in vitro. Por tanto, no se pueden descartar interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con la administración concomitante de medicamentos que se eliminan significativamente mediante biotransformación mediada por CYP1A1, tales como erlotinib o granisetrón.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos sobre el uso de riociguat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción y transferencia placentaria (ver sección 5.3). Por tanto, Adempas está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con
Adempas.

Lactancia

No se dispone de datos sobre el uso de riociguat en mujeres en periodo de lactancia. Los datos obtenidos en animales indican que riociguat se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, no se debe administrar Adempas durante la lactancia. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos para evaluar los efectos de riociguat en la fertilidad en humanos. En un estudio de toxicidad para la reproducción en ratas, se observó una reducción del peso de los testículos, pero no se observaron efectos en la fertilidad (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia de estos resultados en humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Adempas sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Se han notificado mareos, que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección
4.8). Los pacientes deben tener en cuenta cómo reaccionan a este medicamento antes de conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Adempas se ha evaluado en estudios de fase III que incluyeron 681 pacientes con
HPTEC y HAP que han recibido al menos una dosis de riociguat (ver sección 5.1).
La mayoría de las reacciones adversas están causadas por la relajación de las células musculares lisas de la vasculatura o del tracto gastrointestinal.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, observadas en ≥ 10 % de los pacientes en tratamiento con Adempas (hasta 2,5 mg tres veces al día), fueron cefalea, mareos, dispepsia, edema periférico, náuseas, diarrea y vómitos.
Se han observado episodios de hemoptisis grave y hemorragia pulmonar, incluidos casos con desenlace mortal en pacientes con HPTEC o HAP tratados con Adempas (ver sección 4.4).
El perfil de seguridad de Adempas en pacientes con HPTEC y HAP pareció ser similar, por lo que las reacciones adversas identificadas en los estudios clínicos de 12 y 16 semanas de duración, controlados con placebo, se presentan en forma de frecuencia combinada en la tabla incluida a continuación (ver tabla 1).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con Adempas se incluyen en la tabla siguiente, mediante el sistema de clasificación de órganos MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Tabla 1. Reacciones adversas notificadas con Adempas en los ensayos clínicos de fase III

Sistema de

Clasificación de órganos MedDRA

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Infecciones e

infestaciones

Gastroenteritis

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Anemia (incl. los

parámetros de laboratorio respectivos)

Trastornos del sistema

nervioso

Mareo

Cefalea

Trastornos cardíacos

Palpitaciones

Trastornos vasculares

Hipotensión

Trastornos

respiratorios, torácicos y mediastínicos

Hemoptisis

Epistaxis

Congestión nasal

Hemorragia pulmonar*

Trastornos gastrointestinales

Dispepsia

Diarrea Náuseas Vómitos

Gastritis,

Enfermedad por reflujo gastroesofágico, Disfagia,

Dolor gastrointestinal y abdominal,

Estreñimiento,

Distensión abdominal

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de administración

Edema periférico

* Se notificó hemorragia pulmonar mortal en estudios de extensión a largo plazo no controlados

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se ha notificado sobredosis involuntaria con dosis diarias totales de 9 a 25 mg de riociguat entre 2 y
32 días. Las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis inferiores (ver sección
4.8).
En caso de sobredosis, se deben adoptar las medidas de soporte habituales, según sea necesario. En caso de hipotensión acusada, podría ser necesario soporte cardiovascular activo.
Teniendo en cuenta la alta capacidad de fijación de riociguat a las proteínas plasmáticas, este medicamento no se espera que sea dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihipertensivos en hipertensión arterial pulmonar
Código ATC: C02KX05

Mecanismo de acción

Riociguat es un estimulador de la guanilato-ciclasa soluble (GCs), un enzima presente en el sistema cardiopulmonar y el receptor del óxido nítrico (NO). Cuando el NO se une a la GCs, el enzima cataliza la síntesis de la molécula señalizadora monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). El GMPc
intracelular desempeña un papel importante en el proceso de regulación que influye en el tono vascular, la proliferación, la fibrosis y la inflamación.
La hipertensión pulmonar está asociada a disfunción endotelial, síntesis alterada de NO y estimulación insuficiente de la vía NO-GCs-GMPc.
Riociguat tiene un doble mecanismo de acción. Sensibiliza la GCs al NO endógeno mediante la estabilización de la unión de NO-GCs. Riociguat también estimula directamente la GCs independientemente del NO.
Riociguat restablece la vía NO-GCs-GMPc y da lugar a un aumento en la generación de GMPc.

Efectos farmacodinámicos

Riociguat restablece la vía NO-GCs-GMPc, lo que da lugar a una mejoría significativa de la hemodinámica vascular pulmonar y a un incremento en la capacidad de ejercicio.
Existe una relación directa entre la concentración plasmática de riociguat y los parámetros hemodinámicos, como la resistencia vascular sistémica y pulmonar, la presión arterial sistólica y el gasto cardíaco.

Eficacia clínica y seguridad

Eficacia en pacientes con HPTEC

Se realizó un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multinacional y controlado con placebo (CHEST-1) en 261 pacientes adultos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) inoperable (72 %) o HPTEC persistente o recurrente tras endarterectomía pulmonar (EAP; 28 %). Durante las primeras 8 semanas, se realizó una titulación de la dosis de riociguat cada 2 semanas en función de la presión arterial sistólica del paciente y de los signos o síntomas de hipotensión hasta alcanzar la dosis óptima individual (intervalo de 0,5 mg a 2,5 mg tres veces al día), la cual se mantuvo durante 8 semanas adicionales. El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio en la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) en la última visita (semana 16) respecto al valor basal y ajustado con placebo.
En la última visita, el aumento en la PM6M en los pacientes tratados con riociguat fue de 46 m (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 25 m a 67 m; p < 0,0001), en comparación con placebo. Los resultados fueron consistentes en los subgrupos principales evaluados (análisis en la población ITT, ver tabla 2).

Tabla 2. Efectos de riociguat en la PM6M en el estudio CHEST-1 en la última visita

Población de pacientes completa

Riociguat

(n = 173)

Placebo

(n = 88)

Valor basal (m)

[DE]

342

[82]

356

[75]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

39

[79]

-6

[84]

Diferencia ajustada con placebo (m) IC del 95 %, [valor de p]

46

25 a 67 [< 0,0001]

Población de pacientes en CF III

Riociguat

(n=107)

Placebo

(n=60)

Valor basal (m)

[DE]

326

[81]

345

[73]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

38

[75]

-17

[95]

Diferencia ajustada con placebo (m)

IC del 95 %, [valor de p]

56

29 to 83

Población de pacientes en CF II

Riociguat

(n=55)

Placebo

(n=25)

Valor basal (m)

[DE]

387

[59]

386

[64]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

45

[82]

20

[51]

Diferencia ajustada con placebo (m) IC del 95 %, [valor de p]

25

-10 to 61

Población de pacientes inoperables

Riociguat

(n = 121)

Placebo

(n = 68)

Valor basal (m) [DE]

335 [83]

351 [75]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

44

[84]

-8

[88]

Diferencia ajustada con placebo (m)

IC del 95 %

54

29 a 79

Población de pacientes con HPTEC

después de EAP

Riociguat

(n = 52)

Placebo

(n = 20)

Valor basal (m)

[DE]

360

[78]

374

[72]

Cambio medio respecto al valor basal (m)

[DE]

27

[68]

1,8

[73]

Diferencia en la media de mínimos

cuadrados (MC) ajustada con placebo (m) IC del 95 %

27

-10 a 63

La mejoría en la capacidad para realizar ejercicio se acompañó de una mejoría en múltiples criterios secundarios clínicamente relevantes. Estos resultados estuvieron en consonancia con las mejorías observadas en parámetros hemodinámicos adicionales

Tabla 3. Efectos de riociguat en el estudio CHEST-1, en la RVP, NT-proBNP y clase funcional de la

OMS en la última visita

RVP

Riociguat

(n = 151)

Placebo

(n = 82)

Valor basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

790,7

[431,6]

779,3

[400,9]

Cambio medio respecto al valor basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

-225,7

[247,5]

23,1

[273,5]

Diferencia ajustada con placebo

(dyn·s·cm-5)

IC del 95 %, [valor de p]

-246,4

-303,3 a -189,5 [< 0,0001]

NT-proBNP

Riociguat

(n = 150)

Placebo

(n = 73)

Valor basal (ng/l)

[DE]

1508,3

[2337,8]

1705,8

[2567,2]

Cambio medio respecto al valor basal

(ng/l) [DE]

-290,7

[1716,9]

76,4

[1446,6]

Diferencia ajustada con placebo (ng/l)

IC del 95 %, [valor de p]

-444,0

-843,0 a -45,0 [< 0,0001]

Cambio en la clase funcional de la

OMS

Riociguat

(n = 173)

Placebo

(n = 87)

Mejoría

57 (32,9 %)

13 (14,9 %)

Estabilización

107 (61,8 %)

68 (78,2 %)

Empeoramiento

9 (5,2 %)

6 (6,9 %)

Valor de p

0,0026

RVP = resistencia vascular pulmonar
NT-proBNP= N-terminal pro-hormona del péptido natriurético cerebral
Los acontecimientos adversos que provocaron la interrupción del tratamiento se produjeron con una frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento (riociguat, titulación individual de la dosis (TID)
1,0-2,5 mg, 2,9%; placebo, 2,3%).

Tratamiento a largo plazo

Un estudio de extensión abierto (CHEST-2) incluyó 237 pacientes que ya habían finalizado el estudio CHEST-1. En el estudio CHEST-2, todos los pacientes recibieron una dosis individualizada de riociguat de hasta 2,5 mg tres veces al día, como máximo.
El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 12 (última observación hasta la semana 12) en CHEST-2 (28 semanas de estudio de CHEST-1 + CHEST-2) fue de 63 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 2,5 mg de riociguat y de 35 m en el grupo tratado previamente con placebo.
La probabilidad de supervivencia a 1 año fue del 97%, a los dos años del 94% y a los tres años del
88%. La supervivencia de los pacientes en CF II de la OMS en el momento basal fue a 1 año, a 2 años y a 3 años del 97%, 94% y 88%, respectivamente y para los pacientes en CF III de la OMS en el momento basal fue del 97%, 94% y 87%, respectivamente.

Eficacia en pacientes con HAP

Se realizó un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multinacional y controlado con placebo (PATENT-1) en 443 pacientes adultos con HAP (titulación individualizada de la dosis de riociguat hasta 2,5 mg tres veces al día: n = 254, placebo: n = 126, titulación “limitada” (TL) de la dosis de riociguat hasta 1,5 mg [brazo de dosis exploratoria, sin realización de pruebas estadísticas; n = 63]). Se incluyeron tanto pacientes no tratados previamente (50 %) como pre-tratados con un antagonista del receptor de la endotelina (ARE; 43 %) o un análogo de la prostaciclina (inhalado (iloprost), oral
(beraprost) o subcutáneo (teprostinil); 7 %) y con diagnóstico de HAP idiopática o heredable (63,4 %), HAP asociada a enfermedad del tejido conjuntivo (25,1 %), y cardiopatía congénita (7,9 %).
Durante las primeras 8 semanas, se realizó una titulación de la dosis de riociguat cada 2 semanas, en función de la presión arterial sistólica del paciente y de los signos o síntomas de hipotensión hasta alcanzar la dosis óptima individual (intervalo de 0,5 mg a 2,5 mg tres veces al día), la cual se mantuvo durante 4 semanas adicionales. El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio en la PM6M en la última visita (semana 12) respecto al valor basal y ajustado con placebo.
En la última visita, el aumento en la PM6M con la titulación individual de la dosis (TID) de riociguat fue de 36 m (IC del 95 %: 20 m a 52 m; p < 0,0001) en comparación con placebo. Los pacientes no tratados previamente (n = 189) mejoraron en 38 m y los pacientes tratados previamente (n = 191), en
36 m (análisis por ITT, ver tabla 4). Análisis adicionales de subgrupos exploratorios revelaron un efecto del tratamiento de 26 m (IC del 95 %: 5 m a 46 m) en los pacientes pre-tratados con ARE (n = 167) y un efecto del tratamiento de 101 m (IC del 95 %: 27 m a 176 m) en los pacientes pre- tratados con análogos de la prostaciclina (n = 27).

Tabla 4: Efectos de riociguat en la PM6M en el estudio PATENT-1 en la última visita

Población de pacientes completa

Riociguat TID (n=254)

Placebo

(n=126)

Riociguat TL (n=63)

Valor basal (m)

[DE]

361

[68]

368

[75]

363

[67]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

30

[66]

-6

[86]

31

[79]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC, [valor de p]

36

20 to 52 [<0.0001]

Población de pacientes en CF III

Riociguat TID (n=140)

Placebo

(n=58)

Riociguat TL (n=39)

Valor basal (m) [DE]

338 [70]

347 [78]

351 [68]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

31 [64]

-27 [98]

29 [94]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

58

35 to 81

Población de pacientes en CF II

Riociguat TID (n=108)

Placebo

(n=60)

Riociguat TL (n=19)

Valor basal (m) [DE]

392 [51]

393 [61]

378 [64]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

29 [69]

19 [63]

43 [50]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

10

-11 to 31

Población de pacientes no tratados previamente

Riociguat TID (n=123)

Placebo

(n=66)

Riociguat TL (n=32)

Valor basal (m)

[DE]

370

[66]

360

[80]

347

[72]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

32

[74]

-6

[88]

49

[47]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

38

14 to 62

Población de pacientes tratados previamente

Riociguat TID (n=131)

Placebo

(n=60)

Riociguat TL (n=31)

Valor basal (m) [DE]

353 [69]

376 [68]

380 [57]

Cambio medio respecto al valor basal

(m) [DE]

27 [58]

-5 [83]

12 [100]

Diferencia ajustada con placebo (m)

95% IC

36

15 to 56

TID: Titulación individual de la dosis

TL: Titulacion ‘limitada’

La mejoría en la capacidad para realizar ejercicio se acompañó de una mejoría consistente en múltiples criterios secundarios clínicamente relevantes. Estos resultados estuvieron en consonancia con las mejorías observadas en parámetros hemodinámicos adicionales (ver tabla 5).

Tabla 5: Efectos de riociguat en el estudio PATENT-1 en la RVP y NT-proBNP en la última visita

RVP

Riociguat TID

(n = 232)

Placebo

(n = 107)

Riociguat TL (n=58)

Valor basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

791

[452,6]

834,1

[476,7]

847.8

[548.2]

Cambio medio respecto a la RVP basal

(dyn·s·cm-5) [DE]

-223

[260,1]

-8,9

[316,6]

-167.8

[320.2]

Diferencia ajustada con placebo

(dyn·s·cm-5)

IC del 95 %, [valor de p]

-225,7

-281,4 a -170,1[< 0,0001]

NT-proBNP

Riociguat TID

(n = 228)

Placebo

(n = 106)

Riociguat TL (n=54)

Valor basal (ng/l)

[DE]

1026,7

[1799,2]

1228,1

[1774,9]

1189.7

[1404.7]

Cambio medio respecto al valor basal (ng/l)

[DE]

-197,9

[1721,3]

232,4

[1011,1]

-471.5

[913.0]

Diferencia ajustada con placebo (ng/l)

IC del 95 %, [valor de p]

-431,8

(-781,5 a -82,1) [< 0,0001]

Cambio en la clase funcional de la OMS

Riociguat TID

(n = 254)

Placebo

(n = 125)

Riociguat TL (n=63)

Mejoría

53 (20,9 %)

18 (14,4 %)

15 (23.8%)

Estabilización

192 (75,6 %)

89 (71,2 %)

43 (68.3%)

Empeoramiento

9 (3,6 %)

18 (14,4 %)

5 (7.9%)

Valor de p

0,0033

Los pacientes tratados con riociguat presentaron un retraso en el tiempo hasta el empeoramiento clínico significativo en comparación con los pacientes tratados con placebo (p=0,0046; prueba logarítmica estratificada) (ver tabla 6).

Tabla 6: Efectos de riociguat en el estudio PATENT-1 sobre los acontecimientos de empeoramiento clínico

Acontecimientos de empeoramiento clínico

Riociguat TID

(n = 254)

Placebo

(n = 126)

Riociguat TL

(n=63)

Pacientes con cualquier empeoramiento clínico

3 (1,2 %)

8 (6,3 %)

2 (3.2%)

Muerte

2 (0,8 %)

3 (2,4 %)

1 (1.6%)

Hospitalizaciones debidas a HP

1 (0,4 %)

4 (3,2 %)

0

Reducción en la PM6M debido a HP

1 (0,4 %)

2 (1,6 %)

1 (1.6%)

Empeoramiento persistente de la clase

funcional debido a HP

0

1 (0,8 %)

0

Inicio de un nuevo tratamiento para la HP

1 (0,4 %)

5 (4,0 %)

1 (1.6%)

Los pacientes tratados con riociguat mostraron una mejoría significativa en la puntuación de la escala de disnea de Borg CR 10 (cambio medio con respecto al valor basal [DE]: riociguat -0,4 (2), placebo
0,1 (2); p = 0,0022).
Los acontecimientos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento ocurrieron con menor frecuencia en los dos grupos de tratamiento con riociguat que en el grupo de placebo (riociguat TID
1,0-2,5 mg, 3.1%; riociguat TL 1,6%; placebo, 7,1%).

Tratamiento a largo plazo

Un estudio de extensión abierto (PATENT-2) incluyó 363 pacientes que ya habían finalizado el estudio PATENT-1 en el momento de la fecha de corte. En el estudio PATENT-2, todos los pacientes recibieron una dosis de riociguat individualizada de hasta 2,5 mg tres veces al día como máximo. El
cambio medio con respecto al valor basal en la semana 12 (última observación hasta la semana 12) en PATENT-2 (24 semanas de estudio de PATENT-1 + PATENT-2) fue de 53 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 2,5 mg de riociguat, de 42 m en el grupo previamente tratado con placebo y de 54 m en el grupo previamente tratado con 1,0 - 1,5 mg de riociguat.
La probabilidad de supervivencia a 1 año fue del 97%, a los dos años del 93% y a los tres años del
91%. La supervivencia en los pacientes en CF II de la OMS en el momento basal a 1, 2 y 3 años fue del 98%, 96%, y 96%, respectivamente y para los pacientes en CF III de la OMS en el momento basal fue del 96%, 91%, y 87%, respectivamente.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Adempas en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de riociguat es alta (94 %). Riociguat se absorbe rápidamente, apareciendo las concentraciones máximas (Cmáx) 1 - 1,5 horas después de la toma del comprimido. La toma con alimentos reduce ligeramente el AUC de riociguat, y la Cmáx se redujo en un 35 %.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas en humanos es alta, de aproximadamente el 95 %, siendo la albúmina sérica y la alfa-1-glicoproteina ácida los principales componentes de unión. El volumen de
distribución es moderado, con un volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente
30 l.

Metabolismo

La N-desmetilación, catalizada por CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 y CYP2J2, es la vía de biotransformación principal de riociguat, que da lugar a su principal metabolito activo circulante M-1 (actividad farmacológica: 1/10 a 1/3 de riociguat), el cual se metaboliza posteriormente a
N-glucurónido inactivo farmacológicamente.
CYP1A1 cataliza la formación del metabolito principal de riociguat en el hígado y los pulmones y se sabe que es inducible por hidrocarburos aromáticos policíclicos, los cuales, por ejemplo, están presentes en el humo del tabaco.

Eliminación

Riociguat se elimina totalmente (compuesto original y metabolitos) por vía renal (33 % - 45 %) y por vía biliar/fecal (48 % - 59 %). Aproximadamente del 4 % al 19 % de la dosis administrada se eliminó como riociguat inalterado a través de los riñones. Aproximadamente del 9 % al 44 % de la dosis administrada se encontró en forma de riociguat inalterado en las heces.
Según los datos in vitro, riociguat y su metabolito principal son sustratos de las proteínas transportadoras P-gp (glicoproteína P) y BCRP (proteína de resistencia del cáncer de mama). Con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 3 - 6 l/h, riociguat se puede clasificar como un fármaco con un aclaramiento bajo. La semivida de eliminación es de unas 7 horas en sujetos sanos y de unas
12 horas en pacientes.

Linealidad

La farmacocinética de riociguat es lineal de 0,5 a 2,5 mg. La variabilidad entre pacientes (CV) de la exposición a riociguat (AUC) entre todas las dosis es de aproximadamente el 60 %.

Poblaciones especiales

Sexo

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias por sexo en la exposición a riociguat.

Población pediátrica

No se han realizado estudios para investigar la farmacocinética de riociguat en pacientes pediátricos.

Población de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada (65 años o mayores) mostraron concentraciones plasmáticas más elevadas que los pacientes de menor edad, con valores medios del AUC aproximadamente un 40 % mayores en la población de edad avanzada, principalmente debido a la reducción (aparente) del aclaramiento total y renal.

Diferencias entre grupos étnicos

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias relevantes entre grupos étnicos.

Peso

Los datos farmacocinéticos no muestran diferencias relevantes debido al peso en la exposición a riociguat.

Insuficiencia hepática

En pacientes cirróticos (no fumadores) con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), el AUC media de riociguat se incrementó en un 35 % en comparación con los controles sanos, lo que está dentro de la variabilidad intraindividual normal. En pacientes cirróticos
(no fumadores) con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC media
de riociguat se incrementó en un 51 % en comparación con los controles sanos. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificados como Child Pugh C).
Los pacientes con ALT > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina > 2 x LSN no han sido estudiados (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

En general, los valores medios de exposición normalizados por peso y dosis de riociguat fueron superiores en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos con una función renal normal. Los valores correspondientes para el metabolito principal fueron mayores en los
pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos sanos. En los pacientes no fumadores
con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 80 - 50 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina < 50 - 30 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), se observó un incremento en las concentraciones plasmáticas de riociguat (AUC) del 53 %, 139 % o 54 %, respectivamente.
Los datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min son escasos y no existen datos sobre pacientes en diálisis.
Debido a la alta fijación a las proteínas plasmáticas, riociguat no se espera que sea dializable.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos específicos para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis únicas, fototoxicidad, genotoxicidad y carcinogenicidad.
Los efectos observados en estudios de toxicidad a dosis repetidas son debidos principalmente a la actividad farmacodinámica exagerada de riociguat (efectos hemodinámicos y de relajación del músculo liso).
En ratas jóvenes y adolescentes en crecimiento, se observaron efectos en la formación ósea. En ratas jóvenes, los cambios consistieron en un engrosamiento del hueso trabecular e hiperostosis y remodelación del hueso de la metáfisis y la diafisis, mientras que en ratas adolescentes se observó un aumento global de la masa ósea. No se observaron tales efectos en ratas adultas.
En un estudio de fertilidad en ratas, se produjo una reducción del peso de los testículos con una exposición sistémica aproximadamente 7 veces mayor que la exposición en humanos, aunque no se observaron efectos en la fertilidad de las ratas macho y hembra. Se observó que riociguat atravesaba moderadamente la barrera placentaria. En estudios de toxicidad para el desarrollo realizados en ratas y conejos, se observó la toxicidad para la reproducción de riociguat. En ratas, se observó un aumento de la tasa de malformaciones cardíacas, así como una reducción de la tasa de gestación debido a una reabsorción prematura con una exposición sistémica materna aproximadamente 7 veces mayor que la exposición en humanos (2,5 mg tres veces al día). En conejos, comenzando con una exposición sistémica aproximadamente 3 veces superior a la exposición en humanos (2,5 mg tres veces al día), se observaron abortos y toxicidad fetal.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

celulosa microcristalina crospovidona hipromelosa
estearato de magnesio lactosa monohidrato laurilsulfato de sodio

Cubierta pelicular

hidroxipropilcelulosa hipromelosa propilenglicol
dióxido de titanio (E171) óxido de hierro rojo (E172) óxido de hierro amarillo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Envase blister de PP/Aluminio
Presentaciones: 42, 84 ó 90 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Pharma AG
13342 Berlín
Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/907/013
EU/1/13/907/014
EU/1/13/907/015

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

ANEXO II

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Bayer Pharma AG
51368 Leverkusen
Alemania

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará el primer informe periódico de seguridad para este medicamento en un plazo de 6 meses después de la autorización. Posteriormente, el titular de la autorización de comercialización presentará informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, (párrafo 7), de la Directiva 2001/83/CE y publicados en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

· Plan de Gestión de Riesgos (PGR)
El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.
Se debe presentar un PGR actualizado:
· A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.
· Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).
Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden presentar conjuntamente.

ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERIOR

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO


Adempas 0,5 mg comprimidos recubiertos con película

Adempas 1 mg comprimidos recubiertos con película

Adempas 1,5 mg comprimidos recubiertos con película

Adempas 2 mg comprimidos recubiertos con película

Adempas 2,5 mg comprimidos recubiertos con película


riociguat

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)


Cada comprimido recubierto con película contiene 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg o 2,5 mg de riociguat.

3. LISTA DE EXCIPIENTES


Contiene lactosa. Para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE


42 comprimidos recubiertos con película
84 comprimidos recubiertos con película

90 comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD



CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


Bayer Pharma AG
13342 Berlín
Alemania

Bayer (logo)

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Adempas 0,5 mg - envase de 42 comprimidos recubiertos con película - EU/1/13/907/001

Adempas 0,5 mg - envase de 84 comprimidos recubiertos con película - EU/1/13/907/002

Adempas 0,5 mg - envase de 90 comprimidos recubiertos con película - EU/1/13/907/003

Adempas 1 mg - envase de 42 comprimidos recubiertos con película - EU/1/13/907/004

Adempas 1 mg - envase de 84 comprimidos recubiertos con película - EU/1/13/907/005

Adempas 1 mg - envase de 90 comprimidos recubiertos con película - EU/1/13/907/006

Adempas 1,5 mg - envase de 42 comprimidos recubiertos con película - EU/1/13/907/007

Adempas 1,5 mg - envase de 84 comprimidos recubiertos con película - EU/1/13/907/008

Adempas 1,5 mg - envase de 90 comprimidos recubiertos con película - EU/1/13/907/009

Adempas 2 mg - envase de 42 comprimidos recubiertos con película - EU/1/13/907/010

Adempas 2 mg - envase de 84 comprimidos recubiertos con película - EU/1/13/907/011

Adempas 2 mg - envase de 90 comprimidos recubiertos con película - EU/1/13/907/012

Adempas 2,5 mg - envase de 42 comprimidos recubiertos con película - EU/1/13/907/013

Adempas 2,5 mg - envase de 84 comprimidos recubiertos con película - EU/1/13/907/014

Adempas 2,5 mg - envase de 90 comprimidos recubiertos con película - EU/1/13/907/015

13. NÚMERO DE LOTE



Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN


Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE


Adempas 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg o 2,5 mg

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

BLÍSTER – ENVASES DE 42, 84, 90 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO


Adempas 0,5 mg comprimidos recubiertos con película

Adempas 1 mg comprimidos recubiertos con película

Adempas 1,5 mg comprimidos recubiertos con película

Adempas 2 mg comprimidos recubiertos con película

Adempas 2,5 mg comprimidos recubiertos con película


riociguat

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer (logo)

3. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

4. NÚMERO DE LOTE


Lote

5. OTROS

LUN MAR MIÉ JUE VIE SÁB DOM

B. PROSPECTO

Prospecto: Información para el usuario

Adempas 0,5 mg comprimidos recubiertos con película Adempas 1 mg comprimidos recubiertos con película Adempas 1,5 mg comprimidos recubiertos con película Adempas 2 mg comprimidos recubiertos con película Adempas 2,5 mg comprimidos recubiertos con película

riociguat

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

− Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

− Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

− Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

− Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4

Contenido del prospecto:

1. Qué es Adempas y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Adempas
3. Cómo tomar Adempas
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Adempas
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Adempas y para qué se utiliza

Adempas contiene el principio activo riociguat. Riociguat es un estimulador de la guanilato-ciclasa (GCs) que actúa ensanchando las arterias pulmonares (los vasos sanguíneos que conectan el corazón con los pulmones) facilitando al corazón el bombeo de sangre a los pulmones. Adempas se utiliza en el tratamiento de ciertas formas de hipertensión pulmonar en adultos, una enfermedad en la que estos vasos sanguíneos se estrechan haciendo más difícil para el corazón el bombeo de sangre a través de ellos y provoca un aumento de la presión arterial en estos vasos. Debido a que el corazón necesita esforzarse más de lo normal, las personas con hipertensión pulmonar se sienten cansadas, mareadas y con dificultad para respirar. Al ensanchar las arterias estrechadas, Adempas mejora su capacidad para realizar actividad física.
Adempas se utiliza en estos dos tipos de hipertensión pulmonar:
· Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)
En la HPTEC, los vasos sanguíneos del pulmón se bloquean o estrechan con coágulos sanguíneos. Adempas se puede usar en pacientes con HPTEC en los que no se puede realizar una
intervención quirúrgica o tras cirugía en aquellos pacientes en los que persiste la hipertensión
pulmonar o ésta vuelve a producirse.
· Ciertos tipos de Hipertensión arterial pulmonar (HAP)
En la HAP, la pared de los vasos sanguíneos de los pulmones están engrosados y los vasos se han estrechado. Adempas solo está indicado en algunas formas de HAP, como por ejemplo la HAP
idiopática (en la que se desconoce la causa de la HAP), HAP heredable y HAP causada por
trastornos del tejido conjuntivo). Su médico comprobará estos aspectos. Adempas puede tomarse solo o junto con otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la HAP.

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Adempas

No tome Adempas:

− si está tomando determinados medicamentos denominados inhibidores de la PDE-5 (tales como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo). Estos medicamentos se utilizan para tratar la presión arterial
elevada en los vasos sanguíneos pulmonares (HAP) o la disfunción eréctil
− si tiene problemas graves de hígado (insuficiencia hepática grave, Child Pugh C)
− si es alérgico a riociguat o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento
(incluidos en la sección 6)

− si está embarazada

− si está tomando nitratos o dadores de óxido nítrico en cualquier forma, tales como nitrito de amilo (“drogas recreativas”); medicamentos frecuentemente utilizados para tratar la presión arterial elevada, el dolor en el pecho o enfermedades del corazón.
− si tiene la presión arterial baja (presión arterial sistólica <95 mm Hg) antes de iniciar el tratamiento con este medicamento
Si le aplica alguna de estas circunstancias, hable primero con su médico y no tome Adempas.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Adempas si:
· ha padecido recientemente una hemorragia pulmonar grave o si ha recibido tratamiento para detener una tos con sangre (embolización arterial bronquial)
· está tomando medicamentos para hacer la sangre menos espesa (anticoagulantes) ya que esto puede causar un sangrado en los pulmones. Su médico le realizará un seguimiento de forma periódica.
· siente dificultad para respirar durante el tratamiento con este medicamento, ya que puede
estar causada por una acumulación de líquido en los pulmones. Hable con su médico si le ocurre esto.
· tiene problemas de corazón o de circulación.
· tiene más de 65 años.
· sus riñones no funcionan correctamente (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o si está en diálisis, ya que no se recomienda el uso de este medicamento.
· tiene problemas de hígado moderados (insuficiencia hepática Child Pugh B)
· empieza o deja de fumar durante el tratamiento con este medicamento, porque puede influir en el nivel de riociguat en sangre.
Adempas solo está indicado en determinados tipos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) ver sección 1. No hay experiencia del uso de Adempas en otros tipos de HAP, por lo que no se
recomienda su uso en otros tipos de HAP. Su médico determinará si Adempas es adecuado para usted.

Niños y adolescentes

El uso de Adempas no está recomendado en niños y adolescentes (menores de 18 años).

Uso de Adempas con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento, en particular, medicamentos utilizados para el tratamiento de:

− Presión arterial elevada o enfermedades del corazón (como los nitratos o nitrito de amilo) en cualquier forma, ya que no debe tomar estos medicamentos junto con Adempas.

− Presión arterial elevada en los vasos sanguíneos de los pulmones (las arterias pulmonares) ya que no debe tomar ciertos medicamentos (sildenafilo o tadalafilo) junto con Adempas. Otros

medicamentos para la presión arterial elevada en los vasos sanguíneos pulmonares (HAP) como
bosentán e iloprost pueden utilizarse con Adempas, pero debe informar de ello a su médico.

− Disfunción eréctil (como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) ya que no debe tomar estos medicamentos junto con Adempas.

− Infecciones por hongos (como ketoconazol, itraconazol)

− Infección por VIH (como ritonavir)

− Epilepsia (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital)

− Depresión (hierba de San Juan)

− Prevención del rechazo de órganos trasplantados (ciclosporina)

− Dolor muscular o articular (ácido niflumico)

− Cáncer (como erlotinib, gefitinib)

− Molestias del estómago o acidez (antiácidos, como el hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio). Estos medicamentos antiácidos deben tomarse, al menos, dos horas antes o una hora después de la toma de Adempas.

− Náuseas, vómitos (como granisetrón)

Tabaquismo

Si usted fuma, es recomendable que deje de hacerlo porque el fumar reduce la eficacia de estos comprimidos. Informe a su médico si fuma o si deja de fumar durante el tratamiento.

Embarazo y lactancia

Embarazo

No tome Adempas durante el embarazo. Si existe la posibilidad de que pueda quedarse embarazada, utilice métodos anticonceptivos fiables mientras tome estos comprimidos. Es también aconsejable realizar pruebas de embarazo mensuales. Si está embarazada, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar este
medicamento.

Lactancia

Si está dando el pecho o tiene intención de dar el pecho, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento, ya que podría perjudicar a su bebé. Su médico decidirá si debe interrumpir la lactancia o bien interrumpir el tratamiento con Adempas.

Conducción y uso de máquinas

Adempas influye de forma moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puede causar efectos adversos como mareo. Antes de conducir o de usar máquinas debe conocer los efectos adversos de este medicamento (ver sección 4).

Adempas contiene lactosa

Si un médico le ha indicado que padece intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.

3. Cómo tomar Adempas

Siga exactamente las instrucciones de administración indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
El tratamiento solo debe ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HPTEC o la HAP. Durante las primeras semanas de tratamiento, será necesario que el médico le controle la presión arterial a intervalos regulares. Adempas está disponible en diferentes dosis y, mediante la comprobación de su presión arterial al principio del tratamiento, su médico se asegurará de que está tomando la dosis adecuada.

Dosis

La dosis inicial recomendada es 1 comprimido de 1 mg, tres veces al día durante 2 semanas.
Los comprimidos deben tomarse 3 veces al día, aproximadamente cada 6 u 8 horas. Pueden tomarse generalmente con o sin alimentos.
Sin embargo, si usted es propenso a tener la presión arterial baja (hipotensión) no debe alternar la toma de Adempas con o sin alimentos porque ello puede afectar a la forma en que usted reaccione a este medicamento.
Su médico aumentará la dosis cada 2 semanas hasta un máximo de 2,5 mg tres veces al día (dosis máxima diaria de 7,5 mg), a menos que experimente algún efecto adverso o presión arterial muy baja. En este caso, su médico le recetará la dosis más elevada de Adempas con la que se encuentre bien. Para algunos pacientes, dosis inferiores tomadas tres veces al día puede ser suficiente; su médico determinará la dosis óptima.

Consideraciones especiales para los pacientes con problemas renales o hepáticos

Debe informar a su médico si padece problemas renales o hepáticos. Podría necesitar un ajuste de la dosis.
Si tiene problemas graves de hígado (Child Pugh C), no tome Adempas.

Pacientes de 65 años y mayores

Si tiene 65 años o más, su médico ajustará con más precisión la dosis que debe tomar de Adempas ya que tiene un mayor riesgo de presentar presión arterial baja.

Consideraciones especiales para los pacientes que fuman

Debe informar a su médico si empieza a fumar o deja de hacerlo durante el tratamiento con este medicamento, ya que necesitará un ajuste de la dosis.

Si toma más Adempas del que debe

Si toma más comprimidos de los que debe y experimenta algún efecto adverso (ver sección 4) informe a su médico. Si se produce una caída brusca de la presión arterial (que puede hacer que se sienta
mareado), podría necesitar atención médica inmediata.

Si olvidó tomar Adempas

No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Si olvida tomar una dosis, continúe con la dosis siguiente, según lo previsto.

Si interrumpe el tratamiento con Adempas

No deje de tomar este medicamento sin comentarlo antes con su médico, ya que este medicamento previene la progresión de la enfermedad. Si se tiene que interrumpir el tratamiento durante 3 días o más, informe a su médico antes de reanudar el tratamiento.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Los efectos adversos más graves son:
· tos con sangre (efecto adverso frecuente)
· hemorragia pulmonar aguda que puede provocar una tos con sangre (efecto adverso poco frecuente).
Si esto sucede, contacte con su médico inmediatamente, ya que podría necesitar tratamiento médico urgente.

Listado general de posibles efectos adversos:

Muy frecuentes: pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas

- dolor de cabeza
- mareo
- indigestión
- hinchazón de las extremidades
- diarrea
- náuseas o vómitos

Frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas

- inflamación en el sistema digestivo
- disminución del número de glóbulos rojos (anemia) que se traduce en palidez cutánea, debilidad o dificultad para respirar
- sensación de latido cardíaco irregular, fuerte o acelerado
- sensación de mareo o desmayo al ponerse de pie (provocado por la presión arterial baja)
- tos con sangre
- hemorragia nasal
- dificultad para respirar por la nariz
- dolor en el estómago, el intestino o el abdomen
- ardor de estómago
- dificultad para tragar
- estreñimiento
- hinchazón abdominal

Poco frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas

- hemorragia pulmonar aguda. Contacte con su médico inmediatamente, ya que podría necesitar tratamiento médico urgente.

Comunicación de efectos adversos


Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También pude comunicarlos
directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Adempas

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños. Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el blíster y en el envase después de "CAD". La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Adempas

- El principio activo es riociguat.
Cada comprimido contiene 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg o 2,5 mg de riociguat.
- Los demás componentes son:

Núcleo del comprimido: celulosa microcristalina, crospovidona, hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio y laurilsulfato de sodio (ver la parte final de la sección 2 para más información sobre la lactosa).

Cubierta pelicular*: hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, propilenglicol y dióxido de titanio

(E171).
*los comprimidos de 1 mg, 1,5 mg, 2 mg y 2,5 mg también contienen: óxido de hierro amarillo
(E172)
*los comprimidos de 2 mg y 2,5 mg también contienen: óxido de hierro rojo (E172)

Aspecto del producto y contenido del envase

Adempas es un comprimido recubierto con película:
· Comprimido de 0,5 mg: comprimidos redondos y biconvexos de color blanco, de 6 mm, marcados con la cruz de Bayer en un lado y 0,5 y una "R" en el otro.
· Comprimido de 1 mg: comprimidos redondos y biconvexos de color amarillo pálido, de 6 mm, marcados con la cruz de Bayer en un lado y 1 y una "R" en el otro.
· Comprimido de 1,5 mg: comprimidos redondos y biconvexos de color amarillo anaranjado, de
6 mm, marcados con la cruz de Bayer en un lado y 1,5 y una "R" en el otro.
· Comprimido de 2 mg: comprimidos redondos y biconvexos de color naranja pálido, de 6 mm, marcados con la cruz de Bayer en un lado y 2 y una "R" en el otro.
· Comprimido de 2,5 mg: comprimidos redondos y biconvexos de color rojo anaranjado, de
6 mm, marcados con la cruz de Bayer en un lado y 2,5 y una "R" en el otro.
Están disponibles en envases de:
· 42 comprimidos: dos blísteres con calendario transparentes de 21 comprimidos cada uno.
· 84 comprimidos: cuatro blísteres con calendario transparentes de 21 comprimidos cada uno.
· 90 comprimidos: cinco blísteres transparentes de 18 comprimidos cada uno. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización

Bayer Pharma AG
13342 Berlín
Alemania

Responsable de la fabricación

Bayer Pharma AG
51368 Leverkusen
Alemania
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización (el listado de representantes locales se incluye al final de este prospecto):

België / Belgique / Belgien

Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

????????

????? ???????? ???? ???. +359 02 81 401 01

?eská republika

Bayer s.r.o.
Tel: +420 266 101 111

Danmark

Bayer A/S
Tlf: +45-45 23 50 00

Deutschland

Bayer Vital GmbH
Tel: +49-(0)214-30 513 48

Eesti

Bayer OÜ
Tel: +372 655 85 65

Ελλ?δα

Bayer Ελλ?ς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30 210 618 75 00

España

Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00

France

Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Hrvatska

Bayer d.o.o.
Tel: + 385-(0)1-6599 900

Ireland

Bayer Limited
Tel: +353 1 299 93 13

Ísland

Icepharma hf.
Sími: +354 540 80 00

Italia

Bayer S.p.A.
Tel: +39-02-397 81

Κ?προς

NOVAGEM Limited
Τηλ: +357 22 48 38 58

Latvija

SIA Bayer
Tel: +371 67 84 55 63

Lietuva

UAB Bayer
Tel. +370 5 23 36 868

Luxembourg / Luxemburg

Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Magyarország Bayer Hungária Kft. Tel.:+36-14 87-41 00

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05

Nederland

Bayer B.V.
Tel: +31-(0)297-28 06 66

Norge

Bayer AS
Tlf. +47 24 11 18 00

Österreich

Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0

Polska

Bayer Sp. z o.o.
Tel.: +48-22-572 35 00

Portugal

Bayer Portugal S.A.
Tel: +351-21-416 42 00

România

SC Bayer SRL
Tel: +40 21 528 59 00

Slovenija

Bayer d. o. o.
Tel.: +386-(0)1-58 14 400

Slovenská republika

Bayer, spol. s r.o.
Tel: +421 2 59 21 31 11

Suomi/Finland

Bayer Oy
Puh/Tel: +358-20 785 21

Sverige

Bayer AB
Tel: +46-(0)8-580 223 00

United Kingdom

Bayer plc
Tel: +44 (0)1635-56 30 00

Fecha de la última revisión de este prospecto: MM/AAAA

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos (EMA): http://www.ema.europa.eu.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios